BG107372A - Препарати със забавено действие на хинолонови антибиотици и метод за получаването им - Google Patents

Препарати със забавено действие на хинолонови антибиотици и метод за получаването им Download PDF

Info

Publication number
BG107372A
BG107372A BG107372A BG10737202A BG107372A BG 107372 A BG107372 A BG 107372A BG 107372 A BG107372 A BG 107372A BG 10737202 A BG10737202 A BG 10737202A BG 107372 A BG107372 A BG 107372A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
preparation
mixture
quinolone
ciprofloxacin
active compound
Prior art date
Application number
BG107372A
Other languages
English (en)
Other versions
BG65914B1 (bg
Inventor
Venkata-Rangarao Kanikanti
Wolfgang Weber
Peter Deuringer
Jan-Olav Henck
Heino STAB
Takaaki Nishioka
Yoshifumi Katakawa
Chika Taniguchi
Hitoshi Ichihashi
Original Assignee
Bayer Healthcare Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Healthcare Ag filed Critical Bayer Healthcare Ag
Publication of BG107372A publication Critical patent/BG107372A/bg
Publication of BG65914B1 publication Critical patent/BG65914B1/bg

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates

Abstract

Изобретението се отнася до орално приложим препарат, включващ хинолонов антибиотик, който освобождава забавено активното съединение. Предпочитаното изпълнение на изобретението се отнася до препарати,съдържащи смес от хинолонова свободна база и тяхнасол, като особено предпочитани са смеси от ципрофлоксацин хидрохлорид и ципрофлоксацин бетаин.

Description

Област на техниката
Изобретението се отнася до твърди, орално приложими матрични препарати от хинолонови антибиотици, притежаващи забавено действие и до метод за получаването им.
Предшестващо състояние на техниката
Активни вещества от хинолоновата група се прилагат от много години като широкоспектърни антибиотици и на пазаря се намират разнообразни форми на приложение като таблетки, инфузионни разтвори, капки за очи и други.
За много лекарствени средства - както и за хинолоновата група са желателни формулировки, които след еднократно приложение на ден осигуряват контролирано, продължителнодействащо и равномерно освобождаване на активната съставка. По този начин, концентрациите от желаното активно съединение в плазмата (по-долу наречено плазмено ниво) и лечебното действие се поддържат за по-дълъг период от време без съществени отклонения. Формулировки, които освобождават активното съединение по този начин за сравнително по-продължителен период от време, се наричат препарати с забавено-освобождаване или контролирано освобождаване (CR).
• 9 · « • · · • · • · • · • · · · · ·
Много трудно е обаче разработването на орално приложими •хинолонови препарати които, при все че се прилагат само веднаж дневно, да гарантират достатъчно висока антибиотична активност; поради което пациентът трябва да приема най-малко две дози дневно. Желателно е обаче, честотата на приемане на такива хинолонови антибиотици да се намали до веднаж дневно.
Принципно са известни различни техники за получаване на препаративни форми с контролирано освобождаване на активното вещество. Така, често е желателно препаратът да се остави за сравнително продължителен период от време в стомаха с оглед да стане възможно отлагане на бързото и цялостно резорбиране на активното съединение в резорбционния прозорец (т. е. секция в стомашночревния тракт, в която настъпва резорбирането). Времето на престояване в стомаха зависи обаче много от вида и хранителната стойност на намиращата се в стомаха храна (S.S.Davis in G. Hardy et al., Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract, Ellis Holwood Ltd., Chichester, England 1989). C оглед да се удължи времето на престояването в стомаха, са изпитани различни способи които или
a) увеличават плътността на препарата (ЕР-А- 265 061),
b) използват специални добавки като амониев миристат които, както е известно, забавят по-нататъшния транспорт на препаратите в стомашночревния тракт (R. Groening; G. Heung, Int. J. Pharm. 56, 111 (1989)),
c) използват се препарати, които набъбват в стомаха (балонни таблетки) (Agyilirah et al., Int. J. Pharm., 75, 241 (1991)),
d) използват се препарати, които имат голямо пространствено разширение (ЕР-А- 235 718) или
e) използване на биоадхезивни препарати, които с предпочитание се прикрепят към мукозните мембрани на стомашночревния тракт (R. Khosla, S. S. Davis, J. Pharm. Pharmacol. 39, 47 (1987)).
При други техники на забавено освобождаване се използва матрица от хидрофилни полимери и, ако е подходящо, фармацевтични помощни сридства, в които е включено активното съединение. Във водна среда полимера се надува за да даде гел, който след това или бавно еродира (заедно със трудно разтворимото активно съединение) или дифундира през (добре разтворимото) активно съединение. Полимерът може да е хидрофилен, хидрофобен или смесено хидрофилен/хидрофобен. Понастоящем са много популярни матрични таблетки, тъй като са сравнително икономически изгодни и мното добре поносими и могат да се произвеждат в налична апаратура.
Друг метод се състои в използването на буферирани рНчувствителни покрития, които позволяват контролирано освобождаване в определени сектори на стомашночревния тракт.
Един технически усложнен метод се състои в използването на осмотични системи (OROS), който функционират съгласно следния принцип: през една водопропусклива мембрана прониква бавно вода в таблетката, което води до набъбване на съдържащото се там воднонабъбващото вещество. Получаващото се поради увеличения обем налягане изтласква от таблетката активното вещество през предвидения за тази цел отвор.
Всички тези техники имат недостатъци, по-специално скъпоструващи и усложнени методи на получаване, интер- и интраиндивидуални различия или зависимост на желаното действие от положнието на телото.
При получаването на препарати със забавено освобождаване трябва във всеки случай да се внимава, къде може да стане резорбирането на активното вещество. Колкото е по-малък резорбционния прозорец толкова е по-трудно получаването на препарат със забавено действие. Хинолони като например ципрофлоксацин, се резорбират предимно в горната част на тънките черва
·. ·. .: .··. .··..··.
; : · · ·*4·: : .*
.......:· .:.. *..*.:..
(дванадесетопръстника), значително по-малка е резорбцията в долната част на тънките черва и в дебелото черво (S. Harder et al., Br. J. Clin. Pharmacol. 30, 35 - 39 (1990)). Поради това активното вещество трябва да бъде освободено, за да има максимална биодостъпност, преди препаратът да е напуснал този резопционен прозорец. Освен това трябва да се вземе под внимание и силното влияние на pH на околната среда върху разтворимостта на хинолоновите активни вещества, тя намалява с повишаване на pH.
Предмет на изобретението е поради това, да се разработи достъпна формулировка със забавено освобождаванеа на хинолонови антибиотици, която само при еднократно дневно приложение осигурява достатъчно лечебно въздействие.
Техническа същност на изобретението
Изобретението се отнася до орално приложим антибиотичен матричнен препарат съдържащ хинолоново активно вещество, характеризиращ се с това, че освобождава 80 % от активното съединение както в 0.1 N хпороводородна киселина така и в ацетатан буфер при pH 4.5 съгласно изпитанието описано в US фармакопея XXIV в Paddle-Test (метода с лопатки) при 50 разбърквания в минута при 37° С в продължение на 1 до 4 часа. За да се възпрепятства изплуването на таблетката при теста, тя може да се постави в телен кафез, както например е описано в японската фармакопея.
Понятието „хинолоново активно съединение“ обхваща в контекста на настоящето изобретение групата на използваните като противоинфекционни вещества с хинолонов основен скелет съединения, по-специално хинолонови карбоксилни киселини. Предпочитани хинолонови активни съединения включват ципрофлоксацин, оламуфлоксацин, клинафлоксацин, тровафлоксацин, кадрофлоксацин, алатрофлоксацин мезилат, гатифлоксацин, руфлоксацин, спарфлоксацин, • · · ·_·· · • ·· г «>··· • · · · · · · ··· ··· ··· 99 9 · ,. .··.
левофлоксацин, ирлоксацин, грепафлоксацин, моксифлоксацин, прулифлоксацин, пазухлоксацин, гемифлоксацин, ситафлоксацин, тозулфлоксацин, амифлоксацин, ломефлоксацин, R-ломефлоксацин и нитрозоксацин-А. Предпочитаното хинолоново активно вещество е ципрофлоксацин и неговите хидрати.
Понятието „хинолоново активно съединение“ обхваща в контекста на настоящето изобретение също и хинолонови производни, които едва в телото освобождават активното вещество (така наречените пролекарства), например естери на хинолонова карбоксилна киселина.
Съгласно предпочитано изпълнение препаратът съгласно изобретението съдържа като активно вещество комбинация, предимно смес, от две различни хинолонови производни. Пример на такова изпълнение съгласно изобретението е препарат, които като активно вещество съдържа смес от две различни хинолонови соли.
Предпочитана форма на изпълнение се отнася до формулировки, които съдържат като активно вещество смес от свободна хинолонова база и нейна сол. Особено предпочитани са смеси от ципрофлоксацин хидрохлорид и ципрофлоксацин бетаин.
Ципрофлоксацин хидрохлорид е примерно добре разтворим при ниски стойности на pH; разтворимостта обаче значително се намалява при pH-стойността на стомашночревния тракт (> 6.5). Установено бе обаче, че смеси от ципрофлоксацин хидрохлорид и свободната ципрофлоксацин база (бетаин) в тегловно съотношение от 1 : 20 до 20 : 1, по-специално 1 : 10 до 10 : 1 се освобождават от формулировката в голяма степен независимо от pH (в границите на pH от 1 до 4.5). Също такъв ефект може да се постигне когато се използват смеси от други производни, например соли, бази или пролекарства от активното съединение. Смеси от стереоизомери съгласно изобретението не попадат в понятието „комбинация от две различни хинолонови производни“, за разлика от смеси от хидрат и анхидрат.
·· ·· · · · · · · ·.
• · · · · ·· • · · · ·(»·*« • · · · ν · · ♦ .............. ....
Едно по-особено изпълнение съгласно изобретението се отнася до ‘матрични таблетки. Предпочитаните матрични таблетки съдържат част със забавено освобождаване (CR част) и една бързо освобождаваща част (IR част). Подходящи полимери за забавено освобождаване за матрицата са подходящи набъбващи във вода полимери, например полизахариди като нишестета и нишестени производни (царевично, пшеничено, оризово и картофено нишесте, карбоксиметил нишестета, натриеви нишестени глюколати), целулозни етери като алкилцелулоза, хидроксиалкилцелулози, карбоксиалкилцелулози и тяхни алкалнометални соли (метил-, хидроксиметил-, хидроксиетил-, хидроксипропил- и натрива карбоксиметилцелулози, напречноомрежавени карбоксиметилцелулози), декстрини, дестран, пектин, полиози, гума арабика, трагаканта, карагенан, галактоманани като гуарова гума, алгин, алгинова киселина и алгинати, полипептиди и протеин като желатин и казеин, освен това хитинови производни като хитозан, напълно синтетични полимери като (мет-)акрилова киселина - съполимери (метилметакрилатни и хидроксиметилметакрилатни-съполимери), поливинилов алкохол, неомрежавен поливинилпиролидон и винилпиролидон-съполимери и смеси на споменатите съединения. Тъй като набъбващите във вода полимери образуват гел в присъствие на вода, те могат да бъдат назовани също „образуващи гел полимери“.
Многовискозни полимери често се използват при препарати със забавено освобождаване. В настоящето изобретение бе обаче намерено, че малковискозни полимери повлияват благоприятно на поведението на освобождаване на препаратите. По принцип всички хидрофилни полимери с малък вискозитет могат да се използват за целите на забавеното освобождаване. Понятието „малковискозни“ в контекста на настоящето изобретение означава (явен) вискозитет от 5 до 400 mPa.s (сп), предимно максимално 65 сп, по-специално максимално
сп, измерен при използването на ротационен вискозиметър като 2 тегл. % воден разтвор при 20° С.
Особено предпочитана е хидроксипропил метил целулоза (НРМС). Особено предпочитана е НРМС съгласно US фармакопея XXIV със спецификация 2910, т.е. с метокси съдържание 28 до 30 тегловни % и хидроксипропокси съдържание 7 до 12 тегловни %, например Метолоза® 60 SH (Shinetsu, Japan) е особено предпочитана. Желаната степен на забавяне на формулировката може да се нагласи чрез избора на вискозитет и количеството на НРМС.
Препочитаната НРМС има вискозитет 5 до 400 сп, с предпочитание най-много 75 сп и по-специално най-много 50 сп (във всеки от случайте измерен при използването на ротационен вискозиметър като 2 тегл. % воден разтвор при 20° С).
Съдържанието на хидрофилния полимер, предимно на НРМС, може да варира в широки граници. С предпочитание обаче се използва 1 тегловна част хидрофилен полимер на 2 до 20, с предпочитание 5 до 15 тегловни части от активното съединение.
С оглед да се осигури освобождаването на активното съединение от дозиращата форма също и в тънките черва и да се поддържа pH в найвъншния слой и в околната среда на препарата в кисели граници и с това да се намали колкото е възможно повече риска от утаяване на активното съединение при по-високо pH на течността в тънките черва, в препарата може да се включи органична киселина (ако има налична, предимно в частта със забавено освобождаване); по този начин активното вещество се получава във форма, която е по-достъпна за резорбиране. За целта, предпачитаните органични киселини имат от 2 до 10 въглеродни атоми и от 1 до 4 карбоксилни групи, например оцетна киселина, малонова киселина, янтарна киселина, фумарова киселина, винена киселина и лимонена киселина.
Освен активно вещество, хидрофилните със забавено Освобождаване полимери и евент/ално органичната киселина, препаратите съгласно изобретението могат да съдържат също така дезинтегратори, например напречноомрежавен поливинилпиролидон като ©Kollidon CL, плъзгащи вещества, например колоидален силиций като ©аеросил, хидрирано растително масло, стеаринова киселина, талк или смеси от тях, смазващи вещества, например магнезиев стеарат и също така, ако е подходящо, други спомагателни вещества. Пълзащите и смазващи вещества се включват в гранулите преди фазата на таблетиране.
Таблетките могат да се покрият с оглед, ако това е подходящо, да се маскира горчивия вкус на активното вещество, да се защити активното вещество от влияние на светлината и/или таблетката да стане по-естетична. Покриването може да се извърши например чрез напръскване на водна суспензия от: образуващи филм вещества например НРМС, омекотители, например полиетиленгликол и светлинаразпръскващи и светлина-абсорбиращи пигменти, например титанов диоксид. За изсушаване на водата през време на покриването може да се направлява върху слоя таблетки горещ въздух.
С описаните съставки могат да се получат препарати със забавено освобождаване. Заедно с частта за забавено действие (CRчастта), може да се вложи и бързо освобождаваща част (IR-част) за да се постигне бързо вливане и по-високо плазмено ниво. Под бързо освобождаващи (IR-) препарати се подразбират в контекста на настоящето изобретение такива, които освобождават активното вещество съгласно U.S. фармакопея XXIV- метода с лопатки, толкова бързо, колкото се желае, с предпочитание за 3 минути до по-малко от 60 минути. Бързото освобождаване може да се контролира в известни граници чрез вариране на състава, например чрез вариране на съдържанието на дезинтегратора или на параметрите при получаването.
Бързо-освобождаващата част на препарата съгласно изобретението не е необходимо непременно да съдържа две различна хинолонови производни.
Възможно е да се получат комбинирани препарати, които в единична дозираща форма съдържат препарати с различни профили на освобождаване; така могат да се използват препарати притежаващи различни профили на освобождаване с оглед точно по време да се контролира плазменото ниво. „Комбинирани препарати“ по смисъла на изобретението се разбират не само единични дозиращи форми (т.н. фиксираните комбинации), и комбинирани опаковки, които съдържат отделени един от друг препарати, притежаващи различен профил на освобождаване (kit of parts), но също така IR или CR части, които могат да се прилагат едновременно или по различно време, доколкото се използват за лечение или профилактика на една и съща болест.
Изобретението се отнася също така до комбиниран препарат, който има една бързо освобождаваща част и една част със забавено освобождаване, например под формата на двуслойна таблетка.
Бързо освобождаващата част може да съдържа примерно хинолоново активно вещество (например ципрофлоксацин хидрохлорид и w ципрофлоксацин бетаин), дезинтегратор (например напречноомрежавен пиролидон като ©Kollidon CL), плъзгащи вещества (колоидален силициев диоксид, например аеросил®) и смазващи вещества (например магнезиев стеарат) и, ако е подходящо, органична киселина или други спомагателни вещества. Частта със забавено освобождаване може да съдържа активно съединение (например ципрофлоксацин хидрохлорид и ципрофлоксацин бетаин), забавящия освобождаването полимер (например НРМС с малък вискозитет), органична киселина (например янтарна киселина), плъзгащо вещество (например колоидален силициев диоксид) и смазващо вещество (например магнезиев стеарат) и евентуално други спомагателни вещества. Изходните вещества за бързо _ _ * · · · • ·· ···· · · · » • · · · · ·· • ·· · * in· · ·· • · · · 1V · ·· ··· ··· ······· ···· освобождаващата и за забавящата част могат да са гранулирани преди таблетирането (например при използването на техники за мокро или сухо гранулиране). Гранулатьт може да се смеси с плъзгащи и смазващи вещества и готовия за компримиране гранулат за двата слоя може (например при използване на обичайни двуслойно таблетиращи машини) да даде двуслойни таблетки. Една част от плъзгащото вещество може също да се гранулира.
Тъй като прибавянето на органична киселина увеличава скоростта на освобождаване на активното съединение, по-специално на ципрофлоксацин хидрохлорид и - бетаин, може да е препоръчително органичната киселина да се смеси в IR частта.
Препаратите със забавено освобождаване съгласно изобретението е целесъобразно да съдържат 500 до 1000 мг активно вещество, изчислено като бенаин за единична дозираща форма. „Единична дозираща форма“ се разбира, че означава такива препарати, които се дават за единичен прием, например таблетки, дражета или капсули.
За получаването на препарати със забавено освобождаване съгласно изобретението с IR и CR част, може да се използва примерно следния метод: за получаването на IR частта активното съединение (за предпочитане смес от две производни) се смесва с дезинтегратор, поспециално Kollidon CL, и се гранулира, смесва се с плъзгащо вещество, по-специално аерозол, и със смазващо вещество, по-специално магнезиев стеарат, с оглед да се получат готови за компримиране IR гранули.
За получаване на чаена със забавено освобождаване, активното съединение (като смес от две производни) се смесва с киселина, например янтарна киселина, и образуващ гел полимер, по-специално НРМС, и се гранулира. Тези CR гранули се смесват с плъзгащо вещество, по-специално аеросил, и смазващо вещество, по-специално магнезиев • · ♦ · · ·« • · · · · · • ·· · ·!·]·.
• · · · 1 1 · · ··· ··· ♦·· ···· ·· стеарат, с оглед да се получат готови за компримиране CR -гранули. ‘Готовите за компримиране CR -гранули и IR -гранулите се таблетират ?като се използва обичайна двуслойна таблетираща машина за да се получат двуслойни таблетки. Получените таблетки могат да се покрият с покритие.
Примери за изпълнение на изобретението
Следващите примери са предвидени да илюстрират предмета на изобретението с помощта на двуслойни таблетки, без с това да го ограничават.
Пример 1
количество в мг използвани съставки
366.70 ципрофлоксацин хидрохлорид
41.70 ципрофлоксацин бетаин
46.700 Kollidon CL**
4.30 аеросил 200***
4.70 магнезиев стеарат
464.10 общо за IR частта
302.70 ципрофлоксацин хидрохлорид
464.30 ципрофлоксацин бетаин
125.40 янтарна киселина
103.10 хидроксипропилметилцелулоза 50 сп*
5.20 аеросил 200***
9.30 магнезиев стеарат
1010.00 общо за CR частта
18.00 хидроксипропилметилцелулоза 15 сп*
6.00 титанов диоксид
6.00 полиетиленгликол 400****
30.00 покритие общо
23 х 9.5 мм продълговати таблетки
* вискозитет, при всеки от случайте измерен като 2 тегловно %-ен разтвор във вода при 20° С ** напречноомрежавен поливинилпиролидон *** колоидален силициев диоксид с повърхностна площ 200 м2/г **★* посоченото число се отнася до средното молекулно тегло
Пример 2
количество в мг използвани съставки
183.40 ципрофлоксацин хидрохлорид
20.90 ципрофлоксацин бетаин
22.30 Kollidon CL
2.30 магнезиев стеарат
1.10 аеросил 200
230.00 общо за IR частта
151.40 ципрофлоксацин хидрохлорид
232.10 ципрофлоксацин бетаин
65.10 янтарна киселина
52.30 хидроксипропилметилцелулоза 15 сп
7.60 магнезиев стеарат
2.60 аеросил 200
510.00 общо за CR частта
12.00 хидроксипропилметилцелулоза 15 сп
4.00 полиетиленгликол 400
4.00 титанов диоксид
20.00 покритие общо
19 х 8 мм продълговати таблетки
Пример 3 • ·
количество в мг използвани съставки
183.40 ципрофлоксацин хидрохлорид
20.90 ципрофлоксацин бетаин
22.30 Kollidon CL
2.30 магнезиев стеарат
1.10 аеросил 200
230.00 общо за IR частта
151.40 ципрофлоксацин хидрохлорид
232.10 ципрофлоксацин бетаин
65.10 янтарна киселина
73.00 хидроксипропилметилцелулоза 15 сп
10.70 магнезиев стеарат
2.70 аеросил 200
535.00 общо за CR частта
12.00 хидроксипропилметилцелулоза 15 сп
4.00 полиетиленгликол 3350
4.00 титанов диоксид
20.00 покритие общо
19 х 8 мм продълговати таблетки
Пример 4
количество в мг използвани съставки
183.40 ципрофлоксацин хидрохлорид
20.90 ципрофлоксацин бетаин
22.30 Kollidon CL
2.30 магнезиев стеарат
1.10 аеросил 200
230.00 общо за IR частта
151.40 ципрофлоксацин хидрохлорид
количество в мг използвани съставки
232.10 ципрофлоксацин бетаин
64.00 янтарна киселина
72.00 хидроксипропилметилцелулоза 50 сп
7.90 магнезиев стеарат
2.60 аеросил 200
530.00 общо за CR частта
12.00 хидроксипропилметилцелулоза 15 сп
4.00 полиетиленгликол 400
4.00 титанов диоксид
20.00 покритие общо
19 х 8 мм продълговати таблетки
Пример 5
количество в мг използвани съставки
262.00 ципрофлоксацин хидрохлорид
29.80 ципрофлоксацин бетаин
8.90 янтарна киселина
42.20 Kollidon CL
1.80 аеросил 200
5.30 магнезиев стеарат
350.00 общо за IR частта
116.40 ципрофлоксацин хидрохлорид
178.50 ципрофлоксацин бетаин
134.00 янтарна киселина
87.80 хидроксипропилметилцелулоза 15 сп
2.70 аеросил 200
10.60 магнезиев стеарат
530.00 общо за CR частта
количество в мг използвани съставки
12.00 хидроксипропилметилцелулоза 15 сп
4.00 полиетиленгликол 400
4.00 титанов диоксид
30.00 покритие общо
19 х 8 мм продълговати таблетки
Пример 6
количество в мг използвани съставки
183.40 ципрофлоксацин хидрохлорид
20.90 ципрофлоксацин бетаин
6.20 янтарна киселина
24.70 Kollidon CL
1.20 аеросил 200
3.60 магнезиев стеарат
240.00 общо за IR частта
151.40 ципрофлоксацин хидрохлорид
232.10 ципрофлоксацин бетаин
174.00 янтарна киселина
95.70 хидроксипропилметилцелулоза 15 сп
3.40 аеросил 200
13.40 магнезиев стеарат
670.00 общо за CR частта
12.00 хидроксипропилметилцелулоза 15 сп
4.00 полиетиленгликол 400
4.00 титанов диоксид
20.00 покритие общо
19 х 8 мм продълговати таблетки
Пример 7
количество в мг използвани съставки
366.70 ципрофлоксацин хидрохлорид
41.70 ципрофлоксацин бетаин
46.60 Kollidon CL
3.70 магнезиев стеарат
2.30 аеросил 200
462.00 общо за IR частта
302.70 ципрофлоксацин хидрохлорид
464.30 ципрофлоксацин бетаин
125.30 янтарна киселина
103.00 хидроксипропилметилцелулоза 15 сп
20.50 магнезиев стеарат
5.20 аеросил 200
1021.00 общо за CR частта
18.00 хидроксипропилметилцелулоза 15 сп
6.00 полиетиленгликол 3350
6.00 титанов диоксид
30.00 покритие общо
23 х 9.5 мм продълговати таблетки
Сравнителен пример А
количество в мг използвани съставки
357.00 ципрофлоксацин бетаин
58.00 Kollidon CL
6.00 магнезиев стеарат
4.00 аеросил 200
425.00 общо за IR частта
833.00 ципрофлоксацин бетаин
108.00 янтарна киселина
• ·
количество в мг използвани съставки
108.00 хидроксипропилметилцелулоза 50 сп
16.00 магнезиев стеарат
10.00 аеросил 200
1075.00 общо за CR частта
18.00 хидроксипропилметилцелулоза 15 сп
6.00 полиетиленгликол 400
6.00 титанов диоксид
30.00 покритие общо
23 х 9.5 мм продълговати таблетки
Сравнителен пример В
количество в мг използвани съставки
357.00 ципрофлоксацин бетаин
58.00 Kollidon CL
6.00 магнезиев стеарат
4.00 аеросил 200
425.00 общо за IR частта
833.00 ципрофлоксацин бетаин
108.00 янтарна киселина
108.00 хидроксипропилметилцелулоза 3 сп
16.00 магнезиев стеарат
10.00 аеросил 200
1075.00 общо за CR частта
18.00 хидроксипропилметилцелулоза 15 сп
6.00 полиетиленгликол 400
6.00 титанов диоксид
30.00 покритие общо
23 х 9.5 мм продълговати таблетки
* · · · · · * ·· · • · · · · · · .:. .:. * .:..:1 : ·* ··· ♦ · · ······· ·· · «··
B 0.1 N HCI разтвор или в ацетатен буфер при pH 4.5, препаратите 'съгласно примери 1 до 7 в обичайни апарат/ри за освобождаване (U. S. .тест с лопатки) показват в голяма степен независещо от pH освобождаване, докато препаратите от сравнителните примери А и В показват силна зависимост от pH.

Claims (12)

  1. Патентни претенции
    1. Орално приложим антибиотичен матричен препарат съдържащ хинолоново активно съединение, характеризиращ се с това, че освобождава 80 % от активното съединение както в 0.1 N хлороводородна киселина, така и в ацетатен буфер при pH 4.5 съгласно US фармакопея XXIV в Paddle-Test (метода с лопатки) при 50 разбърквания в минута при 37° С в продължение на 1 до 4 часа.
  2. 2. Орално приложим препарат съдържащ хинолонов антибиотик, характеризиращ се с това, че съдържа смес от
    a) гел-образуващ полимер с вискозитет от 5 до 400 сп, измерен на 2 тегловно %-ен воден разтвор при 20° С и
    b) смес от най-малко две производни на хиналонов антибиотик.
  3. 3. Орално приложим препарат съдържащ хинолонов антибиотик, характеризиращ се с това, че съдържа смес от
    a) набъбващ във вода полимер и
    b) смес от най-малко две производни на хиналонов антибиотик.
  4. 4. Препарат съгласно претенции от 1 до 3, характеризиращ се с това, че съдържа като смес от две производни на хинолонов антибиотик смес от една сол със свободната база.
  5. 5. Препарат съгласно претенции от 1 до 4, характеризиращ се с това, че съдържа като смес от две производни на хинолонов антибиотик смес от две соли.
    • ·· · ····«
  6. 6. Препарат съгласно претенции от 1 до 5, характеризиращ се с това, че хиналоновия антибиотик е ципрофлоксацин.
    *
  7. 7. Препарат съгласно претенции от 1 до 6, характеризиращ се с това, че двете производни са ципрофлоксацин хидрохлорид и ципрофлоксацин бетаин.
  8. 8. Препарат съгласно претенции от 1 до 7, характеризиращ се с това, че образуващия гел полимер е хидроксипропилметилцелулоза с вискозитет най-много 75 сп, измерен на 2 тегл. % воден разтвор при 20°
  9. 9. Препарат съгласно претенции от 1 до 8, характеризиращ се с това, че хидроксипропилметилцелулозата има вискозитет най-много 50 сп, измерен на 2 тегл. % воден разтвор при 20° С.
  10. 10. Препарат съгласно претенции от 1 до 9, характеризиращ се с това, че препарата е комбиниран препарат съдържащ една бързоосвобождаваща (IR) част и една забавено освобождаваща (CR) част.
    т'
  11. 11. Препарат съгласно претенции от 1 до 10, характеризиращ се с това, че съдържа 2 до 20 тегловни части активна смес на една тегловна част хидроксипропилметилцелулоза.
  12. 12. Метод за получаване на препарат съгласно претенции 1 до 11, характеризиращ се с това, че една част от активното съединение се смесва с дезинтегратор, гранулира се и се смесва с плъзгащо и смазващо вещество (IR-частта) и • · ··♦ · ·· • · ·*···*· ♦·· ··· ··· ···· it ···· друга част от активното съединение се смесва с киселина и ' хидроксипропилметилцелулоза, гранулира се и се смесва с плъзгащо и ,· смазващо вещества (CR-частта), и IR и CR частите се таблетират и получената комбинирана таблетка след това се покрива с покритие.
    f а
BG107372A 2000-06-26 2002-12-11 Препарати със забавено действие на хинолонови антибиотици и метод за получаването им BG65914B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10031043A DE10031043A1 (de) 2000-06-26 2000-06-26 Retardzubereitungen von Chinolonantibiotika und Verfahren zu ihrer Herstellung
PCT/EP2001/006695 WO2002000219A1 (de) 2000-06-26 2001-06-13 Retard-zubereitungen von chinolon-antibiotika und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG107372A true BG107372A (bg) 2003-09-30
BG65914B1 BG65914B1 (bg) 2010-05-31

Family

ID=7646816

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107372A BG65914B1 (bg) 2000-06-26 2002-12-11 Препарати със забавено действие на хинолонови антибиотици и метод за получаването им

Country Status (41)

Country Link
US (3) US7709022B2 (bg)
EP (1) EP1296685B1 (bg)
JP (1) JP4958373B2 (bg)
KR (1) KR100939617B1 (bg)
CN (1) CN1273138C (bg)
AR (1) AR029688A1 (bg)
AT (1) ATE355062T1 (bg)
AU (1) AU2001270573A1 (bg)
BG (1) BG65914B1 (bg)
BR (1) BRPI0111911B8 (bg)
CA (1) CA2414271C (bg)
CU (1) CU23264B7 (bg)
CY (1) CY1107574T1 (bg)
CZ (1) CZ301812B6 (bg)
DE (2) DE10031043A1 (bg)
DK (1) DK1296685T3 (bg)
DO (1) DOP2001000199A (bg)
EE (1) EE04992B1 (bg)
ES (1) ES2282270T3 (bg)
GT (1) GT200100126A (bg)
HK (1) HK1058479A1 (bg)
HN (1) HN2001000132A (bg)
HR (1) HRP20030050B1 (bg)
HU (1) HU229806B1 (bg)
IL (2) IL153333A0 (bg)
MA (1) MA25761A1 (bg)
MX (1) MXPA02012727A (bg)
MY (1) MY140994A (bg)
NO (1) NO325415B1 (bg)
NZ (1) NZ523352A (bg)
PE (1) PE20020207A1 (bg)
PL (1) PL203710B1 (bg)
PT (1) PT1296685E (bg)
RU (1) RU2332204C2 (bg)
SI (1) SI1296685T1 (bg)
SK (1) SK287384B6 (bg)
SV (1) SV2002000505A (bg)
TW (1) TWI279232B (bg)
UA (1) UA83616C2 (bg)
WO (1) WO2002000219A1 (bg)
ZA (1) ZA200210350B (bg)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10031043A1 (de) * 2000-06-26 2002-02-14 Bayer Ag Retardzubereitungen von Chinolonantibiotika und Verfahren zu ihrer Herstellung
AU2003237056A1 (en) * 2002-06-25 2004-01-06 Micro Science Tech Co., Ltd. Polymer resin formulation having anti-microbial or anti-cogulability and preparation method thereof
KR101173696B1 (ko) * 2003-02-10 2012-08-13 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트 플루오로퀴놀론의 국소 적용에 의한 호흡 기관의 세균성질환의 치료
US7638138B2 (en) * 2003-02-21 2009-12-29 Translational Research, Ltd. Compositions for nasal administration of pharmaceuticals
KR100974482B1 (ko) 2003-03-27 2010-08-10 가부시키가이샤 바이오악티스 비강용 분말 약제 투약 장치
WO2005011682A1 (ja) * 2003-08-04 2005-02-10 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. 経口徐放性錠剤
US7943585B2 (en) * 2003-12-22 2011-05-17 Sandoz, Inc. Extended release antibiotic composition
US20050287213A1 (en) * 2004-06-28 2005-12-29 Wong Patrick S Dosage forms for low solubility and or low dissolution rate free acid pharmaceutical agents
US20080206329A1 (en) * 2004-12-03 2008-08-28 Sanjay Verma Modified Release Ciprofloxacin Compositions
PL1868581T3 (pl) * 2005-04-11 2012-08-31 Abbvie Inc Kompozycje farmaceutyczne słabo rozpuszczalnych leków o polepszonych profilach rozpuszczania
EP1880722B1 (en) * 2006-07-19 2010-03-17 Tabuk Pharmaceutical Manufacturing Co. Pharmaceutical compositions of ciprofloxacin
US8337817B2 (en) 2006-12-26 2012-12-25 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Preparation for transnasal application
BRPI0908596A2 (pt) * 2008-03-21 2015-09-15 Mylan Pharmaceuticals Inc formulação e composição farmacêutica de liberação prolongada
KR101697800B1 (ko) 2009-02-13 2017-01-18 로마크 레버러토리즈, 엘.씨. 니타족사니드의 서방성 제약 제형
JP2012526726A (ja) * 2009-05-15 2012-11-01 株式会社新日本科学 薬物動態が改善された鼻腔内用薬学的組成物
US11033624B2 (en) * 2010-06-02 2021-06-15 Novaflux Inc. Medical item for prevention and treatment of ear infection
CN102247313A (zh) * 2010-06-11 2011-11-23 北京润德康医药技术有限公司 一种以莫西沙星为活性成分的口服缓释固体制剂
WO2015168642A1 (en) 2014-05-02 2015-11-05 Labib Mohamed E Drug-releasing device usable in mucosal body cavities
US11744967B2 (en) 2017-09-26 2023-09-05 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Intranasal delivery devices

Family Cites Families (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2951792A (en) 1959-11-18 1960-09-06 Smith Kline French Lab Sustained release pharmaceutical tablets
FR2100858B1 (bg) 1970-07-03 1975-06-06 Daiichi Seiyaku Co
US4122157A (en) * 1977-03-04 1978-10-24 Richardson-Merrell Inc. Nitrofurantoin sustained release tablet
US4293539A (en) 1979-09-12 1981-10-06 Eli Lilly And Company Controlled release formulations and method of treatment
FR2470599A1 (fr) 1979-12-07 1981-06-12 Panoz Donald Perfectionnements apportes aux procedes de preparation de formes galeniques a action retard et a liberation programmee et formes galeniques de medicaments ainsi obtenus
DE3142854A1 (de) 1981-10-29 1983-05-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-chinolin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
US4370313A (en) 1981-10-26 1983-01-25 Eaton Laboratories, Inc. Nitrofurantoin dosage form
US4369172A (en) 1981-12-18 1983-01-18 Forest Laboratories Inc. Prolonged release therapeutic compositions based on hydroxypropylmethylcellulose
US4530928A (en) 1982-01-13 1985-07-23 Merck & Co., Inc. Quinoline carboxylic acid complexes with guanidinium carbonate
US4440740A (en) 1982-04-26 1984-04-03 Merck & Co., Inc. α-Keto aldehydes as enhancing agents of gastro-intestinal drug absorption
US4443428A (en) * 1982-06-21 1984-04-17 Euroceltique, S.A. Extended action controlled release compositions
IT1198386B (it) 1982-07-06 1988-12-21 Lepetit Spa Un prodotto a rilascio protratto contenente il suloctidile
IL70071A (en) 1982-11-01 1987-12-31 Merrell Dow Pharma Multilayered sustained release pharmaceutical tablets having non-uniform distribution of active ingredient
US4478822A (en) 1983-05-16 1984-10-23 Merck & Co., Inc. Drug delivery system utilizing thermosetting gels
US4639458A (en) 1985-01-22 1987-01-27 Merck & Co., Inc. Tablet and formulation
NL8500724A (nl) 1985-03-13 1986-10-01 Univ Groningen Inrichtingen voor geregelde afgifte van werkzame stoffen, alsmede werkwijze ter vervaardiging daarvan.
FR2585246A1 (fr) 1985-07-26 1987-01-30 Cortial Procede d'obtention de formes pharmaceutiques solides a liberation prolongee
US5188840A (en) 1985-09-26 1993-02-23 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Slow-release pharmaceutical agent
US4734285A (en) 1985-10-28 1988-03-29 The Dow Chemical Company Sustained release compositions
IT1188212B (it) 1985-12-20 1988-01-07 Paolo Colombo Sistema per il rilascio a velocita' controllata di sostanze attive
US5286754A (en) * 1986-01-21 1994-02-15 Bayer Aktiengesellschaft Pharmaceutical formulations of ciprofloxacin
DE3601566A1 (de) * 1986-01-21 1987-07-23 Bayer Ag Pharmazeutische zubereitungen von ciprofloxacin
JPS62195323A (ja) * 1986-02-24 1987-08-28 Eisai Co Ltd 胃内滞留型粒子
ATE71293T1 (de) 1986-09-18 1992-01-15 London Pharmacy Innovation Arzneiformulierung.
US4869908A (en) 1987-01-09 1989-09-26 K.V. Pharmaceutical Co. Fibre formulations
US4786503A (en) 1987-04-06 1988-11-22 Alza Corporation Dosage form comprising parallel lamine
US5200193A (en) 1987-04-22 1993-04-06 Mcneilab, Inc. Pharmaceutical sustained release matrix and process
DE3720757A1 (de) 1987-06-24 1989-01-05 Bayer Ag Dhp-manteltablette
US5472710A (en) * 1988-04-16 1995-12-05 Schwarz Pharma Ag Pharmaceutical preparation to be administered orally with controlled release of active substance and method for its manufacture
US5032406A (en) 1989-02-21 1991-07-16 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Dual-action tablet
US5007790A (en) 1989-04-11 1991-04-16 Depomed Systems, Inc. Sustained-release oral drug dosage form
US5085865A (en) 1989-04-12 1992-02-04 Warner-Lambert Company Sustained release pharmaceutical preparations containing an analgesic and a decongestant
DK469989D0 (da) 1989-09-22 1989-09-22 Bukh Meditec Farmaceutisk praeparat
IT1237904B (it) 1989-12-14 1993-06-18 Ubaldo Conte Compresse a rilascio a velocita' controllata delle sostanze attive
JPH0624959A (ja) * 1991-10-04 1994-02-01 Bayer Yakuhin Kk 胃内浮遊型薬物徐放性固形製剤
DE4200821A1 (de) * 1992-01-15 1993-07-22 Bayer Ag Geschmacksmaskierte pharmazeutische mittel
JP2958731B2 (ja) * 1992-02-14 1999-10-06 日本特殊陶業株式会社 酸化アルミニウム基焼結体及びその製造方法
US5582837A (en) 1992-03-25 1996-12-10 Depomed, Inc. Alkyl-substituted cellulose-based sustained-release oral drug dosage forms
IT1255522B (it) 1992-09-24 1995-11-09 Ubaldo Conte Compressa per impiego terapeutico atta a cedere una o piu' sostanze attive con differenti velocita'
IT1256393B (it) 1992-11-17 1995-12-04 Inverni Della Beffa Spa Forme matriciali multistrato per il rilascio controllato di principi attivi
JP2686215B2 (ja) 1993-04-28 1997-12-08 信越化学工業株式会社 徐放性錠剤
IT1264696B1 (it) 1993-07-09 1996-10-04 Applied Pharma Res Forme farmaceutiche destinate alla somministrazione orale in grado di rilasciare sostanze attive a velocita' controllata e differenziata
DE4406424A1 (de) * 1994-02-28 1995-08-31 Bayer Ag Expandierbare Arzneiformen
US5464633A (en) 1994-05-24 1995-11-07 Jagotec Ag Pharmaceutical tablets releasing the active substance after a definite period of time
US5900425A (en) 1995-05-02 1999-05-04 Bayer Aktiengesellschaft Pharmaceutical preparations having controlled release of active compound and processes for their preparation
CN1048628C (zh) 1995-07-06 2000-01-26 东北制药总厂 环丙沙星注射液的制备方法
US5705190A (en) * 1995-12-19 1998-01-06 Abbott Laboratories Controlled release formulation for poorly soluble basic drugs
IT1282650B1 (it) 1996-02-19 1998-03-31 Jagotec Ag Compressa farmaceutica,caratterizzata da elevato aumento di volume a contatto con liquidi biologici
US5972389A (en) 1996-09-19 1999-10-26 Depomed, Inc. Gastric-retentive, oral drug dosage forms for the controlled-release of sparingly soluble drugs and insoluble matter
US5891474A (en) 1997-01-29 1999-04-06 Poli Industria Chimica, S.P.A. Time-specific controlled release dosage formulations and method of preparing same
WO1998055107A1 (en) 1997-06-06 1998-12-10 Depomed, Inc. Gastric-retentive oral drug dosage forms for controlled release of highly soluble drugs
IN186245B (bg) 1997-09-19 2001-07-14 Ranbaxy Lab Ltd
DE59804823D1 (de) * 1997-09-25 2002-08-22 Bayer Ag Arzneimittelformulierung mit kontrollierter wirkstofffreisetzung
PA8466701A1 (es) * 1998-01-21 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Comprimido de mesilato de trovafloxacino
AU758324B2 (en) 1998-09-14 2003-03-20 Ranbaxy Laboratories Limited Orally administered controlled drug delivery system providing temporal and spatial control
EP1242057A2 (en) 1999-11-02 2002-09-25 DepoMed, Inc. Pharmacological inducement of the fed mode for enhanced drug administration to the stomach
PT1251832E (pt) 2000-02-04 2007-01-31 Depomed Inc Forma de dosagem constituída por invólucro-e-núcleo que conduz a uma libertação do fármaco de ordem zero
US6488962B1 (en) 2000-06-20 2002-12-03 Depomed, Inc. Tablet shapes to enhance gastric retention of swellable controlled-release oral dosage forms
DE10031043A1 (de) * 2000-06-26 2002-02-14 Bayer Ag Retardzubereitungen von Chinolonantibiotika und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6780057B2 (en) * 2001-12-21 2004-08-24 Intel Corporation Coaxial dual pin sockets for high speed I/O applications

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200210350B (en) 2004-02-10
EE200200707A (et) 2004-08-16
HUP0300953A3 (en) 2009-04-28
PT1296685E (pt) 2007-05-31
NZ523352A (en) 2004-08-27
UA83616C2 (uk) 2008-08-11
KR100939617B1 (ko) 2010-02-01
NO20026160D0 (no) 2002-12-20
MA25761A1 (fr) 2003-04-01
US20040024018A1 (en) 2004-02-05
DE10031043A1 (de) 2002-02-14
AR029688A1 (es) 2003-07-10
PL203710B1 (pl) 2009-11-30
BRPI0111911B8 (pt) 2021-05-25
IL153333A0 (en) 2003-07-06
HRP20030050B1 (en) 2011-07-31
US8187632B2 (en) 2012-05-29
EP1296685A1 (de) 2003-04-02
DK1296685T3 (da) 2007-05-07
BR0111911A (pt) 2003-05-13
DE50112123D1 (de) 2007-04-12
CA2414271A1 (en) 2002-12-23
US7780986B2 (en) 2010-08-24
SK18212002A3 (sk) 2003-04-01
TWI279232B (en) 2007-04-21
JP4958373B2 (ja) 2012-06-20
KR20030023883A (ko) 2003-03-20
BRPI0111911B1 (pt) 2015-08-25
EE04992B1 (et) 2008-04-15
HRP20030050A2 (en) 2004-06-30
US7709022B2 (en) 2010-05-04
CZ20024216A3 (cs) 2003-04-16
CZ301812B6 (cs) 2010-06-30
CN1273138C (zh) 2006-09-06
CY1107574T1 (el) 2013-03-13
NO20026160L (no) 2002-12-20
WO2002000219A1 (de) 2002-01-03
MY140994A (en) 2010-02-12
EP1296685B1 (de) 2007-02-28
SK287384B6 (sk) 2010-08-09
HK1058479A1 (en) 2004-05-21
ES2282270T3 (es) 2007-10-16
AU2001270573A1 (en) 2002-01-08
US20070065509A1 (en) 2007-03-22
GT200100126A (es) 2002-01-31
SV2002000505A (es) 2002-12-02
HN2001000132A (es) 2001-09-11
RU2332204C2 (ru) 2008-08-27
NO325415B1 (no) 2008-04-21
PL360632A1 (en) 2004-09-20
BG65914B1 (bg) 2010-05-31
HUP0300953A2 (hu) 2003-08-28
JP2004504278A (ja) 2004-02-12
HU229806B1 (en) 2014-07-28
ATE355062T1 (de) 2006-03-15
DOP2001000199A (es) 2002-05-15
PE20020207A1 (es) 2002-04-27
CU23264B7 (es) 2008-03-14
IL153333A (en) 2010-05-31
CA2414271C (en) 2005-09-27
SI1296685T1 (sl) 2007-06-30
MXPA02012727A (es) 2003-05-14
CN1438889A (zh) 2003-08-27
US20070237824A1 (en) 2007-10-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8187632B2 (en) Sustained-release preparations of quinolone antibiotics
AU741361B2 (en) Modified release matrix formulation of cefaclor and cephalexin
CZ155498A3 (cs) Farmaceutický prostředek s řízeným uvolňováním, způsob jeho výroby a použití polyethylenoxidu
JPH11505542A (ja) 毎日一回投与するための、非晶質活性成分の一定のかつ制御された放出を行う三相型医薬製剤
EP2726064B1 (en) Controlled release oral dosage form comprising oxycodone
US20130059003A1 (en) Sustained release donepezil formulations
US20030133978A1 (en) Pharmaceutical formulations
EP2010158B1 (en) Controlled release formulations comprising uncoated discrete unit(s) and an extended release matrix
EP1434570B1 (en) Pharmaceutical formulations for the controlled release of 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methanesulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisoquinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)quinazoline
AU2008229994B2 (en) Sustained-Release Preparations Of Quinolone Antibiotics And Method For Preparation Thereof
EP4251154A1 (en) Sustained release formulation compositions comprising propiverine
US20080206338A1 (en) Controlled release formulations of an alpha-adrenergic receptor antagonist
GB2334212A (en) Modified release matrix formulation for cefaclor and cephalexin