PT1251832E - Forma de dosagem constituída por invólucro-e-núcleo que conduz a uma libertação do fármaco de ordem zero - Google Patents

Description

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Descrição "Forma de dosagem constituída por invólucro-e-núcleo que conduz a uma libertação do fármaco de ordem zero"

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO 1. Campo da Invenção A presente insere-se no sector farmacêutico comum e refere-se, em particular, a formulações para fármacos que beneficiam de um tempo prolongado de libertação controlada no estômago e no tracto gastrointestinal (GI) superior e de uma oportunidade melhorada de absorção no estômago e no tracto GI superior em vez de nas partes inferiores do tracto GI. Um objectivo da presente invenção é a libertação de fármacos de uma maneira controlada durante um intervalo de tempo prolongado. Um outro objectivo é aumentar o tempo de libertação no estômago de fármacos que são absorvidos de preferência no tracto GI superior e, deste modo, conseguir um efeito terapêutico superior e mais prolongado com efeitos secundários potencialmente diminuídos. Isto reduzirá a frequência da administração necessária e permitirá uma utilização mais eficaz dos fármacos e um tratamento mais eficaz de perturbações da área estomacal. Um terceiro objectivo é minimizar tanto a desactivação do fármaco no tracto inferior como os efeitos do fármaco sobre a flora intestinal inferior. 2. Descrição da Técnica Anterior

Os fármacos que se administram sob a forma de comprimidos ou cápsulas convencionais atingem os fluidos corporais com uma velocidade que é inicialmente muito elevada, seguida por um declínio rápido. Para muitos 2 fármacos, este padrão de libertação tem como resultado uma overdose transitória, seguida por um longo intervalo de tempo de dosagem insuficiente. Isto constitui um padrão de utilidade clinica limitada. Os padrões de libertação aperfeiçoados disponibilizaram-se primeiramente nos anos 70 com a introdução de diversos sistemas de libertação controlada. Esses sistemas reduziram a quantidade de fármaco libertado imediatamente após a dosagem e prolongaram o período de tempo durante o qual a libertação do fármaco prossegue, minimizando desse modo tanto os efeitos de overdose como os de dose insuficiente. Esses aperfeiçoamentos proporcionaram medicação eficaz com efeitos secundários reduzidos, tendo-se alcançado esses resultados com uma frequência de dosagem reduzida.

Muitos desses sistemas de libertação controlada utilizam matrizes poliméricas hidrófilas que proporcionam niveis úteis de controlo para a libertação de fármacos. Tais matrizes não proporcionam o controlo adequado sobre a libertação do fármaco mas, pelo contrário, proporcionam um padrão de libertação que é aproximadamente uma cinética em função da raiz quadrada-do-tempo em que a quantidade total de fármaco libertado é aproximadamente proporcional à raiz quadrada do tempo decorrido. Com este padrão de libertação em um meio aquoso, grande parte do fármaco da matriz de muitas dessas formulações liberta-se para um meio aquoso durante a primeira hora.

Os benefícios de uma velocidade de libertação constante no que toca ao prolongamento da eficácia terapêutica enquanto se minimizam os efeitos secundários encontram-se bem estabelecidos. É do conhecimento geral na especialidade que se pode obter uma velocidade de libertação quase constante 3 que simula a cinética de ordem zero envolvendo o núcleo de um comprimido com uma membrana ou revestimento. As membranas ou revestimentos descritos na técnica constituem tipicamente 1 a 5% do peso do comprimido. Infelizmente, a intumescência do comprimido pode romper a membrana e alterar consideravelmente a cinética de ordem zero. A patente de invenção norte-americana N.° 4 892 742, concedida em 9 de Janeiro de 1990 (cessionária: Hoffman-La Roche Inc.; inventor: Shah) descreve um comprimido que consiste em: 1) um núcleo que consiste em 5 a 35% de uma matriz poli-mérica insolúvel em água e 65 a 95% de um componente activo solúvel em água; e 2) um revestimento de membrana que compreende 5 a 10% do peso do comprimido e que consiste em um polímero que controla a velocidade. O material de revestimento preferido é a etilcelulose ou uma etilcelulose plastificada que constitui um revestimento típico de libertação controlada para um comprimido. A ausência de intumescência nessas membranas e o núcleo insolúvel permitem que o revestimento da membrana se mantenha intacto durante o processo de libertação sem ruptura, impedindo desse modo a exposição do núcleo. Sem intumescimento até um tamanho mínimo, não se alcançará nem a retenção gástrica do comprimido nem a libertação retardada do componente activo no tracto gastrointestinal (GI) superior. A patente de invenção norte-americana N.° 4 629 620, concedida em 16 de Dezembro de 1986 (cessionária: AB Ferrosan; inventor: Lindahl), descreve comprimidos de libertação retardada revestidos com uma membrana em que esta última é um polímero insolúvel que contém agentes que formam poros. Tal como os comprimidos e os revestimentos de 4 membranas da patente de invenção de Shah (N.° 4 892 742), os comprimidos e as membranas da patente de Lindahl não intumescem e não são retidas no tracto GI superior. A patente de invenção norte-americana N.° 5 500 227, concedida em 19 de Março de 1996 (cessionária: Euro-Celtique, S.A.; inventor: Oshlack) descreve a utilização de um comprimido de libertação controlada que consiste em: 1) um núcleo de comprimido de libertação imediata que contém um fármaco insolúvel; e 2) um material de revestimento hidrofóbico fino.

Essa patente de invenção não inclui qualquer descrição ou sugestão de que quer a membrana quer o comprimido intumesça e, desse modo a patente de invenção não descreve o modo de confinar a libertação controlada ao tracto GI superior. A patente de invenção norte-americana N.° 4 756 911, concedida em 12 de Julho de 1988 (cessionária: E.R. Squibb & Sons, Inc.; inventor: Drost) descreve um comprimido de libertação controlada para o cloridrato de procainamida que consiste em: 1) um núcleo que contém cerca de 70% (na base do peso) do fármaco, entre 5 e 15% em peso do agente de gelificação hidrocolóide, hidroxipropilmetilcelulose e entre 0 e 8% de ligantes não susceptíveis de intumescimento; e 2) uma película de revestimento permeável à água constituída por uma mistura de pelo menos um polímero hídrofó-bíco e um polímero hidrófilo. 5

Essa patente de invenção descreve que a entrada de água através do revestimento da película faz com que a membrana se separe decorridas 2 a 4 horas após a ingestão do comprimido. A libertação do fármaco prossegue a partir do núcleo isolado. A patente de invenção norte-americana N.° 4 891 223, concedia em 2 de Janeiro de 1990 (cessionária: Air Products and Chemicals, Inc.; inventos: Ambegaonkar) descreve composições que contêm: 1) um ingrediente actívo que é solúvel no meio de libertação; 2) um revestimento interior que é solúvel em água e susceptível de intumescer; e 3) um segundo revestimento exterior que é insolúvel em água. O segundo revestimento exterior é descrito como sendo susceptível de esticar suficientemente para se manter em contacto com a camada interior, mas o segundo revestimento exterior pode ainda limitar o intumescimento da composição. A invenção descrita envolve esferas de libertação controlada em vez de comprimidos que estão bastante abaixo do tamanho que é necessário para confinar a libertação do componente activo ao tracto GI superior. A técnica anterior inclui igualmente descrições de comprimidos de camadas múltiplas concebidos para proporcionar perfis de libertação que são intermédios entre a raiz quadrada do tempo e a ordem zero. Esta técnica anterior encontra-se indicada a seguir. Os comprimidos de camadas múltiplas descritos nessas patentes de invenção podem intumescer suficientemente para permitir a distribuição controlada no tracto Gi superior, mas não incluem uma camada 6 exterior susceptível de intumescer que envolva completamente o núcleo. As camadas exteriores são apenas parciais, os revestimentos descontínuos e assim não se encontram sujeitos às grandes tensões que são provocadas pelo intumescimento diferencial. A patente de invenção norte-americana N.° 5 783 212, concedida em 21 de Julho de 1998 (cessionáría: Temple University; inventor: Fassihi) descreve um comprimido de três camadas, isto é, um núcleo com um revestimento parcial em apenas dois lados, descrito como: 1) uma camada de fármaco que consiste em um polímero susceptível de erosão e de intumescer; e 2) duas camadas de barreira que compreendem polímeros intumescentes, susceptíveis de erosão e intumescimento de maneira mais rápida do que a camada do fármaco. Não existe qualquer descrição ou sugestão de que entre as três camadas o intumescimento e a erosão correspondam, nem há qualquer reconhecimento de que a camada de fármaco intumesça de maneira mais rápida. Não existe qualquer descrição de uma membrana de intumescimento ou qualquer reconhecimento da perda de controlo relativamente à velocidade de libertação provocada por uma membrana que sofreu ruptura. A patente de invenção norte-americana N. ° 5 54 9 913, concedida em 27 de Agosto de 1996 (cessionáría: Inverni Delia Beffa, S.p.A.; inventor: Colombo), descreve o uso de um comprimido de três camadas em que: 1) duas camadas exteriores, cada uma delas cobrindo apenas um lado, são constituídas por polímeros 7 hidrófilos de íntumescimento em que pelo menos um deles contém um fármaco; e 2) uma camada interposta que controla a libertação do fármaco.

Nesse comprimido de camadas múltiplas, liberta-se o fármaco não através de uma membrana ou de um revestimento de intumescimento mas pelo contrário através de uma camada susceptivel de erosão ou solúvel.

Conte et al., em Bíomaterials 17(1996):889-896, descrevem comprimidos de duas e três camadas com camadas de barreira que intumescem ou se desgastam. Essas camadas de barreira são descritas como revestimentos parciais e, como tal, não formam barreiras que devem permanecer intactas sob a pressão que resulta dos núcleos rodeados pelos revestimentos que intumescem a velocidades diferentes. 0 pedido de patente de invenção internacional publicada WO 99/47128, publicada em 23 de Setembro de 1999 (requerente: Bristol-Myers Squibb; inventor: Timmins) descreve um comprimido farmacêutico que consiste em: 1) uma fase interior que contém o fármaco e um material de libertação distendido; e 2) uma fase exterior que é contínua e é constituída por um material de libertação distendido; encontrando-se a fase interior dispersa pela fase exterior. Os materiais de libertação distendidos descritos na patente de invenção WO 99/47128 podem intumescer excessivamente para confinar a libertação ao tracto GI superior. A fase exterior contínua é uma dispersão e não um revestimento ou membrana. Os perfis de libertação do fármaco que resultam desta invenção, por consequência, desviam-se substancialmente da 8 ordem zero e, na verdade, exibem um perfil de libertação que é proporcional à raiz quadrada do tempo.

Um método para prolongar a libertação de um fármaco altamente solúvel em água encontra-se descrito na Publicação do. Pedido, de Patente· de Invenção· Internacional N.° WO 96/26718, publicado em 6 de Setembro de 1996 (requerente: Temple University; inventor: Kim) . O método descrito· na patente de invenção WO 96/26728 consiste na incorporação de um fármaco em uma matriz polimérica para formar um comprimido que se administra por via oral. O polímero é susceptível de intumescer em água, não obstante ser capaz de sofrer erosão nos fluidos gástricos, e o polímero e a proporção de fármaco em relação ao polímero escolhem-se de tal modo que: (i) a velocidade à qual o polímero intumesce é igual à velocidade à qual o polímero se desgasta, de modo que se mantém o intumescimento do polímero cont irmamente sob controlo através da erosão, e se mantém a cinética de libertação do fármaco de ordem zero (velocidade de libertação constante) a partir da matriz; (ii) a libertação do fármaco a partir da matriz mantém-se durante o período de erosão completo do polímero, atingindo por consequência o comprimido a dissolução completa ao mesmo tempo que o último do fármaco é libertado; e (iii) a libertação do fármaco a partir da matriz prolonga-se por um intervalo de tempo de 24 horas.

Uma descrição chave na patente de invenção WO 96/26718 é que para se alcançar a libertação do fármaco desse modo, a matriz polimérica tem de ser um polímero de baixo peso molecular. Se, pelo contrário, se utilizar um polímero de 9 peso molecular elevado e a velocidade de intumescimento exceder excessivamente a velocidade de erosão, a falta de erosão prolongará ainda mais a libertação do fármaco localizado próximo do centro do comprimido e impede mesmo que este se liberte. Dessa forma, na patente de invenção WO 96/26718 não existe qualquer descrição respeitante ao facto de se poder libertar um fármaco de elevada solubilidade na água de um polímero de peso molecular elevado durante um intervalo de tempo substancialmente inferior a 24 horas, ou de se poder obter qualquer vantagem pela utilização de um polímero que não sofra erosão tão rapidamente como intumesce. Isto é particularmente significativo uma vez que qualquer comprimido, incluindo os comprimidos intumescidos, atravessará o estômago após o término da refeição, que caracteristicamente dura apenas entre 4 e 6 horas. Além disso, essa patente de invenção não descreve a utilização de uma membrana ou de um revestimento, muito menos de um desses elementos que intumesça e permaneça em contacto com o núcleo durante a libertação do fármaco.

Em muitos casos, a passagem de um fármaco pelo estômago em direcção ao intestino· delgado enquanto o fármaco se encontra ainda sob a forma de um comprimido ou de outra forma de dosagem levanta problemas que reduzem a eficácia terapêutica do fármaco, devido quer à ausência de condições favoráveis no estômago, quer à exposição a condições desfavoráveis no cólon, ou a ambos os problemas.

Por exemplo·, a maior parte dos antibióticos administrados por via oral são susceptíveis de alterar a flora normal do tracto gastrointestinal e, especialmente, a flora do cólon. Um resultado destas alterações é o crescimento rápido do organismo Clostridíum diffícile, o qual 10 constitui um acontecimento adverso grave visto que este organismo liberta toxinas perigosas. Essas toxinas podem provocar colite pseudomembranosa, uma situação que tem sido referida como um efeito secundário da utilização de muitos antibióticos devido à passagem desses antibióticos pelo estômago através do tracto GI para o intestino delgado. Nas suas formas mais suaves a colite pseudomembranosa pode provocar náusea e diarreia suaves, enquanto nas suas formas mais fortes pode pôr a vida em risco ou ser fatal. Exemplos de antibióticos que apresentam esse tipo de risco são amoxicilina, cefuroxima axetil e clindamicina. A cefuroxima axetil (isto é, o éster axetilico de cefuroxima, por exemplo, torna-se activa quando hidrolisada para libertar a cefuroxima, mas quando isso ocorre antes da absorção, podem ocorrer danos na flora bacteriana essencial. A hidrólise para se obter a forma activa tem lugar tipicamente nos tecidos em que o éster foi absorvido, mas se o éster atinge o intestino delgado, as enzimas do mesmo intestino fazem com que a hidrólise ocorra no próprio intestino, o que não só torna o fármaco ínsusceptivel de ser absorvido como também converte o fármaco na forma activa em que a sua actividade altera a flora. Outros exemplos são claritromicina, azitromicina, ceftazidima, ciprofloxacina e cefaclor. 0 objectivo da presente invenção é evitar o supercrescimento induzido pelos antibióticos da flora intestinal inferior pela administração de antibióticos, independentemente do seu grau de solubilidade, de uma maneira tal que confina a sua libertação no estômago e no intestino delgado superior.

Uma classe de fármacos que sofre uma perda de benefícios a partir de uma libertação rápida inicial compreende os que são susceptíveis de degradação pela exposição ao fluido gástrico, quer devido à acção das enzimas gástricas quer 11 devido ao baixo pH da solução. Um exemplo de um tal fármaco é o topiramato, um fármaco que se utiliza para o tratamento da epilepsia. 0 topiramato é absorvido muito rapidamente no tracto GI superior, mas quando atinge esse local é hidrolisado pelo meio ácido do estômago. Evitar essa velocidade elevada de hidrólise exige uma forma de dosagem que não exponha o fármaco ao meio ácido durante um intervalo de tempo prolongado.

Uma classe de fármacos que sofrem uma perda do benefício quando passam para o intestino delgado são aqueles que são absorvidos apenas no tracto GI superior e sofrem de absorção incompleta ou de grandes diferenças de absorção, tanto no caso de um doente como no conjunto de diferentes doentes. Um exemplo de um tal fármaco é a ciclosporina, um fármaco de solubilidade reduzida que se utiliza como imunossupressor para reduzir a rejeição de órgãos em cirurgia de transplantes. Além disso, devido à sua baixa solubilidade, a ciclosporina tem uma velocidade de absorção reduzida de cerca de 30% da média, conjuntamente com uma ampla variabilidade de absorção compreendida entre valores baixos tais como 5% em alguns doentes até valores elevados tais como 98% noutros. A variabilidade é atribuível em parte, a diferenças entre os diversos estados de doença que existem nos doentes aos quais se administra o fármaco e, em parte, a diferenças no intervalo de tempo entre a cirurgia de transplante e a administração do fármaco. A variabilidade pode atribuir-se igualmente à reduzida solubilidade aquosa do fármaco, variações no esvaziamento gástrico, variações no intervalo de tempo necessário para o trânsito intestinal entre o estômago e o cólon, variações no fluxo sanguíneo mesentérico e hepático, variações no fluxo linfático, variações na secreção 12 intestinal e no volume de fluido, variações na secreção e fluxo biliar e variações no volume epitelial das células.

Uma outra classe de fármacos que sofre uma perda de benefícios, quando passam para o intestino delgado, inclui fármacos que são susceptíveis de degradação pelas enzimas intestinais. A degradação ocorre antes de o fármaco poder ser absorvido através da parede do intestino, deixando apenas uma fracção da dose administrada disponível para a acção terapêutica pretendida. Om exemplo de um tal fármaco é o pró--fármaco doxifluridina (5'-desoxi-5-fluouridina (dFUR)). A actividade desse pró-fármaco depende da sua activação em 5--fluorouracilo pelas fosforilases pirimidina nucleosido. Essas enzimas encontram-se em tumores bem como nos tecidos normais e a sua actividade em células tumorais é superior a duas vezes a sua actividade no tecido normal. Além disso, essas enzimas demonstram a sua maior actividade no intestino grosso. Quando se administra a doxifluridina por via oral, corre-se o risco de se converter em 5-fluorouracilo no intestino antes de atingir os tumores. O fluorouracilo é muito mais tóxico do que a doxifluridina e provoca toxicidade intestinal (náusea e diarreia) e graves danos nas vilosidades intestinais. Outros fármacos que podem produzir um efeito semelhante ao atingirem o cólon são a ciclosporina e a digoxina.

Uma outra classe de fármacos cuja eficácia declina, quando os fármacos passam para o intestino grosso, inclui aqueles que são susceptíveis de desactívação pelos transportadores de fármacos que residem nos enterócitos do tracto gastrointestinal inferior. A desactívação ocorre antes do fármaco penetrar na parede do intestino deixando apenas uma fracção da dose administrada disponível para a acção 13 terapêutica pretendida. Um exemplo de um transportador de um fármaco é o sistema de efluxo pelas p-glicoproteinas, em que uma p-glicoproteína actua como uma barreira de absorção relativamente a certos fármacos que são seus substratos. A barreira actua mediante a ligação desses fármacos e o seu transporte de novo para o lúmen, por exemplo, do duodeno, do jejuno/íleo ou do cólon, locais onde são absorvidos, ou impedindo-os de todo de serem absorvidos. Essa restrição imposta ao fármaco pelo interior do tracto GI constitui efectivamente a desactivação do fármaco se este último tiver de abandonar o tracto GI para entrar na corrente sanguínea de modo a ser eficaz. Desse modo, embora o sistema de efluxo pelas p-glicoproteínas seja útil em muitos aspectos, tais como a prevenção de compostos tóxicos entrarem no cérebro, ele interfere com a eficácia de determinados fármacos cuja absorção é necessária para se conseguir o efeito terapêutico. A concentração de p-glicoproteínas é menor no estômago, aumentando essa concentração na direcção do tracto GI para o cólon onde a p-glicoproteina é mais prevalente.

Consequentemente, esses fármacos beneficiariam de uma libertação controlada durante um período prolongado no tracto GI superior em que a p-glicoproteína é menor. A ciclosporina constitui um exemplo de um fármaco de solubilidade reduzida que é susceptível de desactivação pelo sistema de efluxo de p-gl icoproteínas, além da sua susceptibilidade à degradação pelas enzimas bacterianas colónicas. Outros exemplos de fármacos que são susceptíveis ao sistema de efluxo de p-glicoproteínas são o fármaco anti-canceroso paclitaxel, a ciprofloxacina e o saquinavir, o ritonavir e o nelfinavir que são inibidores de proteases do VIH.

Ainda uma outra classe de fármacos que sofrem de perda de eficácia quando não completamente absorvidos antes de 14 atingirem o cólon inclui os fármacos que exigem um meio ácido para uma biodisponibilidade eficaz. Para certos fármacos, o pH em um dado sitio do tracto GI constitui uma determinante essencial da biodisponibilidade do fármaco, visto que a solubilidade do mesmo varia com o pH. 0 estômago tem um pH baixo e cria assim um meio ácido, enquanto o intestino delgado tem um pH mais elevado, criando um meio levemente ácido a alcalino. ' Alguns fármacos alcançam a biodisponibilidade apenas quando ionizados pelo meio ácido do estômago. A biodisponibilidade de outros fármacos é maior num estado não ionizado. Os fármacos ácidos que têm um pK baixo, por exemplo, encontram-se no estômago na forma neutra, e aqueles cuja biodisponibilidade é mais elevada nesse estado são absorvidos de preferência no estômago ou no duodeno superior. Exemplos de fármacos altamente solúveis que satisfazem essa descrição são ésteres da ampicilina. Exemplos de fármacos de baixa solubilidade que se comportam de uma maneira análoga são sais de ferro, a digoxina, o cetoconazol, o fluconazol, a griseofulvina, o itraconazol e o miconazol. Os sais de ferro utilizam-se no tratamento de diversas formas de anemia, a digoxina utiliza-se no tratamento da doença cardíaca e o cetoconazol utiliza-se no tratamento de infecções fúngicas sistémicas tais como candidíase, candúria, blastomicose, coccidiomicose, histoplasmose, cronomicose e pacococidiomicose. Ainda outros fármacos que são mais susceptiveis de serem absorvidos na forma neutra que se mantém a pH baixo são aqueles cuja estrutura molecular contém pelo menos um grupo que se ioniza no espectro de pH de 5 a 8, que são os valores de pH encontrados no intestino delgado e na região da junção colónica. Além disso, os fármacos anfotéricos podem absorver-se melhor sob uma forma carregada que se encontra presente no meio ácido do estômago ou do bulbo duodenal. A biodisponibilidade de todos esses fármacos 15 pode ser maximizar-se confinando-os ao meio ácido do estômago enquanto se controla a sua velocidade de libertação para se alcançar um perfil de libertação prolongado.

Ainda um outro exemplo de fármacos, que perdem a sua eficácia ao atingirem as partes inferiores do tracto GI, inclui fármacos que são solúveis em meio ácido mas insolúveis em ambiente alcalino ou neutro. O inibidor de proteases do HIV, o mesilato de nelfinavir, constitui um exemplo de um fármaco semelhante. As partes do fármaco que são insolúveis não se podem absorver. As partes que se dissolvem mas que ainda não passaram do estômago para o intestino delgado podem sofrer precipitação e perda do seu beneficio terapêutico. Isso confirma-se pelo facto de a presença de alimento no tracto GI aumentar substancialmente a absorção de nelfinavir administrado por via oral. O pico da concentração plasmática e a área sob a curva de concentração do plasma-tempo de nelfinavir são duas a três vezes maiores quando se administram as doses com ou após uma refeição. Julga-se que isso é devido, pelo menos em parte, a uma retenção acrescida do fármaco no estômago.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção consiste em uma forma de dosagem de libertação controlada que liberta um fármaco a uma velocidade que conduz à ordem zero, isto é, a uma velocidade de libertação que é essencialmente constante no decurso do tempo durante um período de várias horas na parte inicial do perfil de libertação do fármaco, confinando a forma de dosagem, basicamente, a libertação do fármaco no tracto GI superior. A forma de dosagem tem uma configuração de matriz dupla, uma matriz que forma um núcleo de material polimérico em que o 16 fármaco se dispersa e outra matriz que forma um invólucro que envolve e encapsula completamente o núcleo, sendo o invólucro de material polimérico que intumesce pelo embebimento de água (e, consequentemente, de fluido gástrico) até um tamanho suficientemente grande para promover a retenção no estômago durante a refeição, sendo o invólucro e o núcleo configurados de tal modo que o fármaco contido no núcleo é libertado da forma de dosagem por difusão através do invólucro. O invólucro tem uma espessura e uma rigidez adequadas de tal modo que não se rompe por intumescimento e permanece intacto essencialmente durante todo o período de libertação do fármaco.

Essa forma de dosagem oferece benefícios a cada um dos diversos tipos de fármacos para que chamámos a atenção anteriormente. Para fármacos como amoxicilina, cefuroxima axetil, clindamicina e outros, que tendem a provocar um supercrescimento da flora no tracto GI inferior, a forma de dosagem de acordo com a presente invenção confina a libertação do fármaco ao estômago e ao intestino delgado superior de uma maneira contínua, lenta. Os fármacos tais como o topiramato que são degradados por enzimas gástricas ou pelo baixo pH gástrico libertam-se mais lentamente e são protegidos da degradação até serem libertados. Os fármacos tais como a ciclosporina que são absorvidos apenas em locais elevados no tracto GI e cuja absorção varia largamente entre indivíduos beneficiam da forma de dosagem de acordo com a presente invenção visto serem libertados com menos variabilidade de doente para doente e por ficarem retidos nas regiões onde eles são mais eficazmente absorvidos. Os fármacos tais como doxifluridina, ciclosporina e digoxina que são degradados por enzimas intestinais libertam-se com menor degradação mediante a intensificação da sua absorção no 17 estômago. Os fármacos que são influenciados por desactivadores tais como as p-glucoproteinas no tracto GI inferior são protegidos contra tal desactivação através da intensificação da sua libertação no tracto GI superior. Os fármacos cuja biodisponibilidade é superior em meio ácido e que são absorvidos mais eficazmente mediante a intensificação da sua libertação no meio ácido do estômago e os fármacos que tendem a perder solubilidade em meio alcalino melhoram em meio ácido no tracto GI superior. Outros exemplos serão facilmente evidentes para os que possuem conhecimentos sobre a natureza e as caracteristicas dos fármacos.

Muito embora tanto o núcleo como o invólucro possam intumescer com a água, a capacidade de intumescimento com água do invólucro constitui um aspecto caracteristico da presente invenção e abrange todas as formas de realização da mesma invenção. 0 material polimérico do invólucro pode ser susceptivel de sofrer erosão bem como susceptivel de intumescer, mas quando se utiliza um polímero susceptivel de sofrer desgaste ou erosão, o polímero é tal que a velocidade de erosão é substancialmente inferior à velocidade de intumescimento. Como consequência, o fármaco do núcleo passa através do invólucro principalmente por difusão de preferência para libertar o fármaco pela erosão ou dissolução do invólucro. Um outro aspecto caracteristico da presente invenção que abrange todas as formas de realização é a inclusão do fármaco no núcleo, mas uma quantidade de fármaco pode encontrar-se igualmente incluída no invólucro ou aplicar-se sob a forma de revestimento no lado exterior do invólucro. Isso é útil em formas de dosagem que são concebidas para proporcionar uma elevada velocidade inicial de libertação de fármacos de curta duração ou uma libertação inicial imediata do fármaco, seguida por uma velocidade 18 contínua lenta durante um intervalo de tempo prolongado. Quando o fármaco se encontra presente tanto no núcleo como no invólucro, a razão em peso fármaco:polímero no invólucro é substancialmente inferior à razão em peso fármaco:polímero no núcleo. A presente invenção abrange ainda as formas de dosagem que contêm uma combinação de dois ou mais fármacos em uma forma de dosagem individual, em que quer ambos os fármacos se encontram presentes na forma de dosagem ou um fármaco se encontra disperso no núcleo e o outro no invólucro.

Esses e outros aspectos características e formas de realização da presente invenção serão evidentes a partir da descrição que se segue.

BREVE DESCRIÇÃO DO DESENHO A figura anexa é uma representação gráfica da velocidade de excreção do cloridrato de metformina em função do tempo a partir de duas formas de dosagem, uma das quais de acordo com a presente invenção.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO E FORMAS DE REALIZAÇÃO

ESPECÍFICAS

Os polímeros susceptíveis de intumescer úteis na preparação da forma de dosagem de acordo com a presente invenção incluem polímeros que não são tóxicos e, pelo menos no caso do invólucro, polímeros que intumescem de uma maneira dimensionalmente não restringida por embebimento de água e, consequentemente, de fluido gástrico. 0 polímero do núcleo pode também ser um polímero susceptível de intumescimento e, se assim for, escolher-se-ão polímeros compatíveis que 19 intumescerão conjuntamente sem ruptura da integridade do invólucro. Os polímeros do núcleo e do invólucro podem ser iguais ou diferentes e, se forem iguais, eles podem variar de peso molecular, densidade de reticulação, proporcionalidade entre copolímeros, ou qualquer outro parâmetro que afecte a velocidade de intumescimento, desde que qualquer intumescimento que ocorra no núcleo não provoque substancialmente qualquer divisão do mesmo. Exemplos de polímeros apropriados são: polímeros de celulose e seus derivados que incluem, embora sem carácter limitativo, hidroximetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxi-propilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, car-boximetílcelulose e celulose microcristalina polissacaridos e seus derivados óxidos de polialquileno polietilenoglicóis quitosano poli(álcool vinílico) goma de xantano copolímeros de anidrido maleico poli(vinilpirrolidona) amido e polímeros à base de amido maltodextrinas poli(2-etil-2-oxazolina) poli(etilenoimina) hidrogeles de poliuretano ácidos poliacrílicos reticulados e os seus derivados. Outros exemplos são copolímeros dos polímeros indicados anteriormente, incluindo copolímeros sequenciados e polímeros de enxerto. Exemplos específicos de copolímeros são PLURONIC® e TECTONIC®, os quais são copolímeros sequenciados de óxido de polietileno-óxido de polipropileno fornecidos por 20 BASF Corporation, Chemicals Div., Wyandotte, Michigan, USA. Mais exemplos são copolímeros de enxerto de poliacrilonitrilo e de amido hidrolisado, vulgarmente conhecidos como "Super Slurper" e fornecidos por Illinois Corn Growers Association, Bloomington Illinois, USA. 0 termo "celulose" utiliza-se na presente memória descritiva para indicar um polímero linear de anidroglicose. Os polímeros celulósicos preferidos são polímeros celulósicos alquil-substituídos que se dissolvem por último no tracto GI de uma maneira previsivelmente retardada. Os derivados de celulose alquil-substituídos preferidos são aqueles que comportam como substituintes grupos alquilo com 1 a 3 átomos de carbono cada. No que respeita às suas viscosidades, uma classe de celuloses alquil-substituídas preferidas são aquelas cujas viscosidades se encontram incluídas entre os limites de aproximadamente 3 até cerca de 110 000 centipoise sob a forma de uma solução aquosa a 2% à temperatura de 25 °C. Uma outra classe inclui aquelas cujas viscosidades se encontram entre os limites de cerca de 1 000 e cerca de 5 000 centipoise sob a forma de uma solução aquosa a 1% à temperatura de 25 °C. Celuloses alquil-substituídas particularmente preferidas são a hidroxietilcelulose e a hidroxipropilmetilcelulose. As celuloses de hidroxietilo presentemente preferidas são NATRASOL® 250HX e 250HHX NF (National Formulary), fornecidas por Aqualon Company, Wilmington, Delaware, USA.

Dos óxidos de polialquileno que são úteis nas formas de dosagem de acordo com a presente invenção, os exemplos particularmente preferidos são poli(óxido de etileno) e poli(óxido de propileno). O poli(óxido de etileno) é um polímero linear de óxido de etileno insubstituído. Os 21 polímeros de poli(óxido de etileno) com pesos moleculares de média viscosidade de cerca de 2 000 000 e superiores são os preferidos. São ainda mais preferidos os de pesos moleculares de média viscosidade entre os limites de cerca de 2 000 000 até cerca de 10 000 000 e ainda mais preferidos os de pesos moleculares de média viscosidade entre os limites de cerca de 4 000 000 até cerca de 8 000 000. Os poli(óxidos de etileno) são frequentemente caracterizados pela sua viscosidade em solução. Para os objectivos da presente invenção, os limites preferidos da viscosidade encontram-se compreendidos entre cerca de 500 e cerca de 500 000 centipoise para uma solução aquosa a 2% à temperatura de 25 °C. Três poli (óxidos de etileno) presentemente preferidos são: POLYOX® NF, grau WSR Coagulante, peso molecular 5 milhões POLYOX® grau WSR 301, peso molecular 4 milhões POLYOX® grau WSR 303, peso molecular 7 milhões POLYOX® grau WSR N-60K, peso molecular 2 milhões.

Todos estes quatro são produtos de Union Carbide Chemicals and Plastics Company Inc. de Danbury, Connecticut, USA. Em certas formas de realização de acordo com a presente invenção, tanto a matriz do núcleo como a matriz do invólucro são de poli(óxido de etileno), tendo o poli(óxido de etileno) utilizado no núcleo um peso molecular mais elevado do que o poli(óxido de etileno) utilizado no o invólucro. Os limites preferidos da proporção em peso entre peso molecular de média viscosidade (núcleo:invólucro) encontram-se compreendidos entre cerca de 1,15:1 e cerca de 2,5:1. De acordo com uma outra forma de realização, o invólucro pode comportar um poli(óxido de etileno) com um peso molecular maior do que o do núcleo. Para essa forma de realização os limites preferidos da razão peso molecular de média viscosidade em 22 peso (núcleo:invólucro) encontram-se compreendidos entre cerca de 0,2:1 e cerca de 1:1.

As gomas de polissacáridos podem ser quer naturais quer modificadas (semi-sintéticas). Exemplos são dextrano, goma de xantano, goma gelano, goma welan e goma rhamsan. A goma de xantano é a preferida. Podem igualmente utilizar-se alginatos incluindo, embora sem carácter limitativo, alginatos de sódio e de cálcio.

Dos ácidos poliacrílicos reticulados, os tipos preferidos são os que têm uma viscosidade compreendida entre cerca de 4 000 e cerca de 400 000 centipoise em uma solução aquosa a 0,5% à temperatura de 25 °C. Três exemplos presentemente preferidos são CARBOPOL® NF graus 971P, 974P e 934P (BFGoodrich Co., Specialty Polymers and Chemicals Div., Cleveland, Ohio, USA). Outros exemplos são polímeros conhecidos como WATER LOCK®, os quais são copolímeros de amido/acrilatos/acrilamida comercializados por Grain Processing Corporation, Muscatine, Iowa, USA. A velocidade de libertação do fármaco a partir do núcleo e a linearidade da curva da quantidade libertada versus o tempo (isto é, a proximidade do perfil de libertação da ordem zero) variará em certa medida com a espessura do invólucro. Na maior parte dos casos, conseguem-se os melhores resultados com um invólucro com uma espessura que é pelo menos cerca de 0,5% da dimensão linear mais longa da forma de dosagem. Em formas de realização preferidas, a espessura do invólucro encontra-se compreendida entre cerca de 1% e cerca de 60% da dimensão linear mais longa da forma de dosagem. Em outras formas de realização preferidas, a espessura do invólucro encontra-se compreendida entre cerca de 1,5% e cerca de 45% 23 da dimensão linear mais longa e, das formas de realização mais preferidas, a espessura do invólucro encontra-se compreendida entre cerca de 2% e cerca de 30% da dimensão linear mais longa. 0 fármaco incluído na forma de dosagem para a libertação controlada pode ser qualquer composto químico, complexo ou composição que possa servir para a administração por via oral e que tenha um efeito biológico benéfico, de preferência um efeito terapêutico no tratamento de uma doença ou de uma situação fisiológica anormal. Exemplos de fármacos de elevada solubilidade aos quais se aplica a presente invenção são cloridrato de metformina, cloridrato de vancomicina, captopril, lisinopril, lactobionato de eritromicina, cloridrato de ranitidina, cloridrato de sertralina, cloridrato de ticlopidina, baclofeno, amoxicilina, cefuroxima axetil, cefaclor, clindamicina, levodopa, doxifluridina, tianfenicol, tramadol, cloridrato de fluoxetina, ciprofloxacina, bupropion e éster de ampicilina. Exemplos de fármacos com reduzida solubilidade aos quais a presente invenção é aplicável são saguinavir, ritonavir, nelfinavir, claritromicina, azitromicina, ceftazidima, aciclovir, ganciclovir, ciclosporina, digoxina, paclitaxel, sais de ferro, topiramato e cetoconazol. Outros fármacos apropriados para utilização e satisfação dos critérios de solubilidade descritos anteriormente serão evidentes para os peritos na matéria.

Os fármacos apropriados para a libertação pelas formas de dosagem de acordo com a presente invenção incluem fármacos de baixa solubilidade em meios aquosos, fármacos com solubilidade moderada e fármacos com solubilidade elevada. A presente invenção é de particular interesse para os fármacos 24 cuja solubilidade em água é maior do que uma parte em peso de fármaco em 25 partes em peso de água. A presente invenção tem ainda interesse para os fármacos com uma solubilidade superior a uma parte em peso de fármaco por cinco partes em peso de água. A presente invenção é igualmente útil em fármacos que foram formulados de modo a incluírem aditivos que conferem um reduzido grau de carácter hidrofóbico para retardar mais a velocidade de libertação de um fármaco no fluido gástrico. Um exemplo de um tal retardador da velocidade de libertação é o monoestearato de glicerilo. Outros exemplos são ácidos gordos e sais de ácidos gordos dos quais um exemplo é o miristato de sódio. As quantidades desses aditivos, quando presentes, podem variar; e na maioria dos casos, a razão em peso entre o aditivo e o fármaco variará entre cerca de 1:20 e cerca de 1:1 e de preferência entre cerca de 1:8 e cerca de 1:2.

Nas formas de realização preferidas da presente invenção, o fármaco encontrar-se-á presente apenas no núcleo da forma de dosagem e não no invólucro. Noutras formas de realização, contudo, uma pequena quantidade do fármaco encontrar-se-á igualmente presente no invólucro como um meio de libertação de uma quantidade inicial do fármaco com uma velocidade relativamente elevada a partir da forma de dosagem, antes da libertação lenta continua do fármaco a partir do núcleo. De uma maneira geral, a razão em peso fármaco:polímero no invólucro é igual ou inferior a cerca de 0,5 vezes a razão em peso de fármaco:polímero no núcleo. Nas formas de realização mais preferidas, a razão em peso fármaco:polímero no invólucro é igual ou inferior a cerca de 0,25 vezes a razão em peso do fármaco:polímero no núcleo e nas formas de realização ainda mais preferidas, a razão em 25 peso fármaco:polímero no invólucro é igual ou inferior a cerca 0,05 vezes a razão em peso fármaco:polímero no núcleo.

Em algumas formas de realização da presente invenção, particularmente aquelas em que o fármaco é altamente solúvel no fluido gástrico, a forma de dosagem contém uma quantidade adicional do fármaco aplicada sob a forma de um revestimento que se dissolve rapidamente sobre a superfície exterior da forma de dosagem. Esse revestimento designa-se como uma "dose de carga" e a sua finalidade é proporcionar, através da ingestão da forma de dosagem e sem primeiro se difundir através de uma matriz polimérica, a libertação imediata na corrente sanguínea do doente. Uma "dose carga" óptima é aquela que é suficiente para elevar rapidamente a concentração do fármaco no sangue mas não suficientemente elevada para produzir uma superdosagem transitória que é característica de fármacos altamente solúveis que não são formulados de acordo com a presente invenção. Quando se encontra presente um revestimento com uma dose de carga, as quantidades preferidas do fármaco no revestimento em relação ao núcleo são as indicadas no parágrafo anterior em que o revestimento é considerado como parte do invólucro.

Por razões diferentes da dose de carga, pode igualmente incluir-se na fase exterior da forma de dosagem um revestimento de película. Esse revestimento pode portanto exercer uma função estética ou uma função protectora, ou pode tornar a forma de dosagem mais fácil de engolir ou mascarar o gosto do fármaco.

Voltando agora ao próprio núcleo, a razão em peso entre o fármaco e o polímero no núcleo pode variar. As razões óptimas dependerão da solubilidade do fármaco, da dose 26 terapêutica, da velocidade de libertação desejada, do polímero e do seu peso molecular e dos tipos e quantidades de quaisquer excipientes que possam encontrar-se presentes na formulação. Na generalidade, escolhe-se a razão fármaco:polímero de tal modo que pelo menos cerca de 40% do fármaco inicialmente no núcleo permaneça por libertar um hora após a imersão da forma de dosagem no fluido gástrico e que substancialmente todo o fármaco tenha sido libertado decorridas cerca de 24 horas após a imersão. Em formas de realização preferidas, escolher-se-á a razão de tal modo que pelo menos cerca de 40% do fármaco inicialmente no núcleo se mantenham por libertar duas horas após a imersão ter começado, ou mais preferivelmente de tal modo que pelo menos cerca de 60% do fármaco inicialmente no núcleo permaneçam por libertar duas horas após a imersão, e mais preferivelmente de tal modo que pelo menos cerca de 70% do fármaco inicialmente no núcleo permaneçam por libertar duas horas após a imersão. A carga de fármaco pode também caracterizar-se em termos da percentagem em peso de fármaco no núcleo. Nas formas de realização preferidas, o fármaco constitui entre cerca de 1% e cerca de 98% em peso do núcleo. Nas formas de realização mais preferidas, o fármaco constitui entre cerca de 5% e cerca de 95% em peso do núcleo, e nas formas de realização mais preferidas o fármaco constitui entre cerca de 50% e cerca de 93% em peso do núcleo.

As formas de dosagem de acordo com a presente invenção podem assumir diversas formas, aspectos e dimensões, desde que o invólucro ao embeber o fluido gástrico intumesça até um tamanho que promova a retenção da forma de dosagem no tracto GI superior. Os comprimidos e as cápsulas são as formas de dosagem preferidas. Os comprimidos de acordo com a presente 27 invenção consistem em um núcleo sólido continuo interior que pode ser poroso mas é uma massa coerente durante pelo menos a parte do tempo em que o comprimido se encontra em contacto com o fluido gástrico, rodeado por um invólucro sólido continuo cuja superfície interior se encontra em contacto completo com a superfície exterior do núcleo e que possui os atributos do invólucro de acordo com a presente invenção tal como descritos anteriormente. As cápsulas de acordo com a presente invenção consistem em um núcleo feito de uma ou mais partículas ou comprimidos (de construção uniforme ou de matriz única) frouxamente retidos em um espaço fechado não ligado que serve como invólucro e que tem os atributos do invólucro de acordo com a presente invenção conforme se descreveu anteriormente. Um invólucro pode também construir--se formando em primeiro lugar uma película polimérica e vedando em seguida a película em torno do núcleo, possivelmente mediante encolhimento pela acção do calor. Ainda outros métodos incluem o super-revestimento ou imersão do núcleo em uma solução ou suspensão que forma um invólucro.

Preferem-se os comprimidos que incluem um invólucro como parte do comprimido, isto é, um invólucro que só se encontra totalmente em contacto com a superfície exterior do núcleo, e podem preparar-se por um método de de compressão de duas fases. A primeira fase consiste na preparação do núcleo, que pode ser conseguida por técnicas convencionais, tais como técnicas de mistura, trituração e fabrico facilmente óbvias para os peritos na fabricação dessas formulações de fármacos. Exemplos dessas técnicas são: (1) Compressão directa utilizando punções e matrizes apropriados, tais como os fornecidos por Elizabeth Carbide Die Company, Inc., Mckeesport, Pennsylvania, USA. Montam-se os punções em uma máquina de compressão 28 rotativa apropriada, como a máquina Auto Press Hata acoplada lateralmente a uma Elizabeth-Hata, com 15, 18 ou 22 estações e fabricada por Elizabeth-Hata International, Inc., North Huntington, Pennsylvania, USA.; (2) Injecção ou moldagem por compressão utilizando moldes apropriados montados em uma unidade de compressão, como as fabricadas por Cincinnati Milacron, Plastics Machinery Division, Batavia, Ohio, USA.; (3) Granulação como, embora sem carácter limitativo, a que se realiza em leito fluido ou granulação de alto corte ou compactação com cilindros, seguida por compressão; e (4) Extrusão de uma pasta em um molde ou em um extrusado que se corta em troços de diversos comprimentos. 0 segundo estádio da preparação é a formação do invólucro. Isso pode conseguir-se por qualquer das fases (1), (2) ou (3) realizadas directamente no núcleo. 0 mercado disponibiliza também máquinas de compressão de vanguarda que incluem funções de colheita e colocação ("pick-and-place") que são facilmente adaptáveis à realização das operações sequenciais necessárias para a formação tanto do núcleo como do invólucro.

Quando se preparam as particulas por compressão directa, a adição de lubrificantes pode ser útil, sendo por vezes importante promover o escoamento do pó e impedir o "capping" da partícula (a ruptura de uma porção da partícula) quando a pressão é aliviada. Lubrificantes úteis são o estearato de magnésio (em uma concentração compreendida entre 0,25% e 3% em peso, de preferência cerca de 1% ou menos em peso, na mistura em pó), e óleos vegetais hidrogenados (de preferência triglicéridos hidrogenados e refinados de ácido esteárico e 29 palmítico a cerca de 1% a 5% em peso, mais preferivelmente cerca de 2% em peso). Podem adicionar-se excipientes extras para aumentar a capacidade de escoamento do pó, dureza do comprimido e friabilidade do comprimido e para reduzir a aderência à parede do molde.

Conforme se indicou anteriormente, as formas de dosagem de acordo com a presente invenção encontram a sua maior utilidade quando administradas a um indivíduo que se encontra no estado de digestão, que é também referido como o modo pós--prandial ou "alimentado". Os modos pós-prandial e interdigestivo (ou "jejum") distinguem-se pelos seus padrões distintos de actividade motora gastroduodenal que determina a retenção gástrica ou o tempo de trânsito gástrico do conteúdo do estômago.

No modo interdigestivo, o estômago em jejum exibe uma actividade cíclica designada complexo motor de migração interdigestiva (IMMC). A actividade cíclica ocorre em quatro fases:

Fase I é a mais quiescente, dura 45 a 60 minutos, e desenvolve poucas ou nenhumas contracções.

Fase II é marcada pela incidência de contracções violentas intermitentes irregulares que aumentam gradualmente de magnitude.

Fase III, que dura 5 a 15 minutos, é marcada pelo aparecimento de intensas irrupções de ondas peristálticas que envolvem tanto o estômago como o intestino delgado.

Fase IV é um período de transição de actividade decrescente que dura até ao início do próximo ciclo. O tempo total do ciclo do modo interdigestivo é de cerca de 90 minutos e, desse modo, as ondas peristálticas poderosas 30 empurram para fora o conteúdo do estômago de 90 em 90 minutos. O IMMC pode funcionar como governante do intestino, expulsando a saliva engolida, as secreções gástricas e os detritos para o intestino delgado e para o cólon, preparando o tracto superior para a refeição seguinte enquanto impede o crescimento rápido de bactérias. A secreção exócrina pancreática de péptidos pancreáticos e de motilina também ocorre em ciclos em sincronismo com esses padrões motores 0 modo pós-prandial ou alimentado é normalmente induzido pela ingestão de alimentos e tem inicio com uma alteração rápida e profunda no padrão motor do tracto GI superior, alteração que ocorre durante um intervalo de tempo de 30 segundos até um minuto. 0 estômago gera 3 a 4 contracções continuas e regulares por minuto, semelhantes às do modo interdigestivo mas com cerca de metade da amplitude. A alteração ocorre quase simultaneamente em todos os sítios do tracto GI, antes do conteúdo do estômago ter atingido o intestino delgado distai. Os líquidos e as partículas pequenas fluem continuamente do estômago para o intestino. As contracções do estômago têm como resultado um processo de peneiração que permite que líquidos e pequenas partículas passem através de um piloro parcialmente aberto. As partículas que não de podem digerir maiores do que o tamanho do piloro são empurradas para trás e retidas no estômago. As partículas que excedem cerca de 1 cm de tamanho são assim retidas no estômago durante cerca de 4 a 6 horas. A forma de dosagem de acordo com a presente invenção é concebida de modo a alcançar o tamanho mínimo pelo inchamento após a ingestão durante o modo alimentado. O modo pós-prandial ou alimentado pode ser igualmente induzido de maneira farmacológica pela administração de 31 agentes farmacológicos que têm um efeito que é o mesmo ou análogo ao de uma refeição. Estes agentes que induzem o modo alimentado podem ser administrados separadamente ou podem ser incluídos na forma de dosagem sob a forma de um componente disperso no invólucro, tanto no invólucro como no núcleo, ou em um revestimento de libertação imediata exterior. Exemplos de agentes farmacológicos que induzem o modo alimentado encontram-se descritos no Pedido de Patente de invenção norte-americana com o número de série 09/432881, depositado em 2 de Novembro de 1999, intitulado "Pharmacological Inducement of the Fed Mode for Enhanced Drug Administration to the Stomach", inventores Markey, Shell e Berner, cujo conteúdo se incorpora na presente memória descritiva a título de referência.

Incluem-se os exemplos seguintes a título de ilustração em vez de limitação.

Exemplo 1

Comprimidos com Núcleo-e-Invólucro de Cloridrato de

Metformina 0 presente exemplo ilustra a preparação e o comportamento da velocidade de libertação de um comprimido de acordo com a presente invenção, com um núcleo de 600 mg e um invólucro de 200 mg, ambos de poli(óxido de etileno) e contendo adicionalmente cloridrato de metformina apenas no núcleo, em uma quantidade de 62,5% em peso do núcleo. A expressão "comprimido com núcleo-e-invólucro" utiliza-se na presente invenção quando nos referimos a um comprimido formado comprimindo primeiramente o núcleo com uma máquina de compressão a partir de uma mistura em pó e utilizando em seguida uma máquina de compressão apropriada para comprimir 32 uma outra mistura em pó sobre o núcleo para formar o invólucro. Essa operação é diferente dos métodos de preparação de uma cápsula.

Para preparar o núcleo, preparou-se uma associação de pós mediante mistura homogénea de cloridrato de metformina (9,374 partes em peso), POLYOX 301 (peso molecular de cerca de 4 000 000, 5 478 partes em peso) e estearato de magnésio (0,151 partes em peso). Colocou-se uma porção de 600 mg da mistura em uma Carver Auto C Press e comprimiu-se sob uma pressão de 2500 libras (11 100 Newtons) com um tempo de aplicação da força máxima ("dwell time") de zero segundos e uma velocidade de bombeamento ajustada a 100%, utilizando uma matriz modificada para cápsulas medindo 0,274 x 0,725 polegada (0,70 x 1,84 cm), para formar o núcleo. Colocou-se o núcleo assim formado em uma matriz para comprimidos com as medidas de 0,375 x 0,75 polegada (0,95 x 1,90 cm), e revestida por pó de POLYOX 303 (peso molecular de cerca de 7 000 000) com entre 60 e 68 mg de POLYOX 303 por baixo do núcleo e entre 134 e 137 mg de POLYOX 303 nos lados e no topo do núcleo, para um peso total do invólucro de cerca de 200 mg. Comprimiram-se então o núcleo e o polímero de revestimento a 2 500 libras de pressão (11 100 Newtons).

Para calcular a velocidade de libertação no fluido gástrico dos comprimidos resultantes encapsulados no invólucro, colocaram-se os comprimidos em fluido gástrico simulado modificado a pH 1,2 à temperatura de 37 °C e determinou-se a velocidade de libertação da metformina no ácido em função do tempo utilizando um Aparelho de Dissolução modificado Tipo II da USP (pá com cones) que roda a 60 rpm. Detectou-se a libertação de metformina na solução por HPLC de fase inversa. As quantidades libertadas em intervalos de 2, 33 4, 6 e 8 horas encontram-se indicadas no Quadro I seguinte e revelam uma velocidade de libertação que se aproxima da ordem zero.

QUADRO I

Estudo da Libertação de Cloridrato de Metformina

Tampo a partir do Início do Ensaio (horas) Quantidade Libertada (Percentagem do Total do Núcleo) 2 20,6 4 41,7 6 58,5 8 70,7

Exemplo 2

Comprimidos com Núcleo-e-Invólucro de Cloridrato de

Metformina

Este exemplo constitui uma outra ilustração das características da preparação e da velocidade de libertação de um comprimido de cloridrato de metformina de acordo com a presente invenção. Repetiu-se o processo descrito no Exemplo 1, utilizando quantidades de materiais praticamente idênticas, com a excepção de o poli(óxido de etileno) utilizado como matriz do núcleo ter sido POLYOX Coagulante (peso molecular de cerca de 5 000 000) em vez de POLYOX 301 (peso molecular de cerca de 4 000 000) . Os resultados da velocidade de libertação encontram-se indicados no Quadro II, que mostra que a velocidade de libertação se aproxima novamente da ordem zero. 34

QUADRO II

Estudo da Libertação de Cloridrato de Metformina

Tempo a partir do Inicio do Ensaio (horas) Quantidade Libertada (Percentagem do Total do Núcleo) 2 17,3 4 37,4 6 55,3 8 69,5

Exemplo 3

Comprimidos com Núcleo-e-Invólucro de Cloridrato de

Metformina

Este exemplo constitui uma outra ilustração das características da preparação e da velocidade de libertação de um comprimido de cloridrato de metformina de acordo com a invenção, análogo ao dos Exemplos 1 e 2. Neste exemplo, no entanto, o cloridrato de metformina constituiu 93% em peso do núcleo (e presente apenas no núcleo, conforme descrito nos Exemplos 1 e 2), e utilizou-se poli(óxido de etileno) (POLYOX 303) de peso molecular mais elevado para o núcleo enquanto se utilizou para o invólucro poli(óxido de etileno) (POLYOX 301) com um peso molecular mais baixo. Por outro lado, os processos foram essencialmente os mesmos que os descritos nos Exemplos 1 e 2, com a excepção da matriz para o invólucro exterior medir 0,3125 x 0,75 polegada (0,79 x 1,90 cm). Os resultados encontram-se indicados no Quadro III, que mostra que a velocidade de libertação se aproxima novamente da ordem zero. 35

QUADRO III

Estudo da Libertação de Cloridrato de Metformina

Tempo a partir do Inicio do Ensaio (horas) Quantidade Libertada (Percentagem do Total do Núcleo) 2 21,5 4 45,6 6 65,4 8 78,2

Exemplo 4

Comprimidos com Núcleo-e-Invólucro de Cloridrato de

Metformina

Este exemplo constitui uma outra ilustração das características da preparação e da velocidade de libertação de um comprimido de cloridrato de metformina de acordo com a invenção, sendo neste caso o comprimido maior do que o dos exemplos anteriores, com um núcleo de 700 mg e um invólucro de 300 mg. A carga de fármaco era de 71,3% em peso (presente apenas no núcleo), e as matrizes poliméricas foram as mesmas que as do Exemplo 3. As matrizes da máquina de compressão mediam 0,274 x 0,725 polegada (0,70 x 1,84 cm) para o núcleo e 0,375 x 0,75 polegada (0,95 x 1,90 cm) para o invólucro.

Os resultados encontram-se indicados no Quadro IV, que mostra que a velocidade de libertação se aproxima novamente da ordem zero.

QUADRO IV

Estudo da Libertação de Cloridrato de Metformina

Tempo a partir do Inicio do Ensaio (horas) Quantidade Libertada (Percentagem do Total no Núcleo) 2 13,2 4 31,2 6 48,3 8 61,5 36

Exemplo 5

Comprimidos com Núcleo-e-Invólucro de Cloridrato de

Metformina

Pode preparar-se um outro comprimido de cloridrato de metformina de acordo com a invenção com um núcleo de 600 mg de hidroxipropilcelulose e um invólucro de 200 mg de poli(óxido de etileno), utilizando uma matriz para o invólucro que mede 0,3125 x 0,75 polegada (0,79 x 1,90 cm). O cloridrato de metformina (presente apenas no núcleo) ascenderá a 83,3% em peso do núcleo. A hidroxipropilcelulose neste exemplo é KLUCEL® HPC HF.

Exemplo 6

Comprimidos com um Núcleo Revestido de Cloridrato de

Metformina

Este exemplo ilustra as caracteristicas da preparação e da velocidade de libertação de um comprimido de cloridrato de metformina utilizando os mesmos materiais que os descritos no Exemplo 5, com a excepção de um núcleo de 700 mg e um invólucro de 300 mg e uma carga de fármaco (apenas no núcleo) de 71,4% em peso. Os resultados encontram-se indicados no Quadro V, que mostra que a velocidade de libertação se aproxima novamente da ordem zero.

QUADRO V

Estudo da Libertação de Cloridrato de Metformina

Xempo a partir do Inicio do Ensaio (horas) Quantidade Libertada (Percentagem do Total do Núcleo) 2 35,5 4 61,3 6 76,0 8 84,4 37

Exemplo 7

Comprimidos com Núcleo-e-Invólucro de Cloridrato de

Metformina (Ref. NB 36, pp. 31; NB 34, pp. 92-95)

Este exemplo ilustra as características da preparação e da velocidade de libertação de um comprimido de cloridrato de metformina análogo aos dos Exemplos anteriores, com a excepção de o invólucro ser construído a partir de uma mistura de poli(óxido de etileno) (de baixo peso molecular em relação ao mesmo polímero no núcleo) e polímeros metacrílicos EUDRAGIT® L100-5 (Rohm America, Inc., Piscataway, New Jersey USA) . A razão em peso do poli (óxido de etileno) para o polímero metacrílico no invólucro era de 1,48:1, o poli(óxido de etileno) no núcleo era POLYOX 303 (peso molecular de 7 000 000) e o poli (óxido de etileno) no invólucro era POLYOX 301 (peso molecular de 4 000 000). O fármaco encontrava-se presente no núcleo apenas para uma percentagem de 83,3% em peso do núcleo. Os resultados encontram-se indicados no Quadro VI, que mostra que a velocidade de libertação se aproxima novamente da ordem zero.

QUADRO VI

Estudo da Libertação de Cloridrato de Metformina

Tempo a partir do Inicio do Ensaio (horas) Quantidade Libertada (Percentagem do Total do Núcleo) 2 30,7 4 56,6 6 74,4 8 84,1 38

Exemplo 8

Comprimidos com Núcleo-e-Invólucro de Cloridrato de

Metformina

Este exemplo ilustra as características da preparação e da velocidade de libertação de comprimidos de cloridrato de metformina análogos aos dos Exemplos anteriores, com a excepção de se terem utilizado três polímeros ou misturas de polímeros diferentes para formar os invólucros dos comprimidos:

Polímero do Invólucro A: POLIOX 301

Polímero do Invólucro B: mistura de POLYOX 301 e de EUDRAGIT L100-55, POLYOX: EUDRAGIT razão em peso 3,9:1

Polímero do Invólucro C: mistura de POLYOX 301 e de KOLLIDON 90F (polivinilpírrolidona, BASF AG,

Ludwigshafen, Germany), POLYOX: KOLLIDON razão em peso 3,9:1. 0 núcleo em cada caso tinha 600 mg e o invólucro tinha 200 mg e o fármaco (presente apenas no núcleo) constituía 83,3% em peso do núcleo. Os resultados encontram-se indicados no Quadro VII, que mostra que a velocidade de libertação se aproxima da ordem zero nos primeiros instantes antes de se ter retirado a força propulsora.

QUADRO VII

Estudo da Libertação de Cloridrato de Metformina

Tampo a partir do Inicio do Ensaio (horas) Quantidade Libertada (Percentagem do Total do Núcleo) Invólucro A Invólucro B Invólucro C 1 15,1 11,3 15,7 2 34,0 29,3 38,9 3 55,3 45,3 54,3 4 82,8 54,5 60,1 6 93,1 61,7 63,8 39

Exemplo 9

Comprimidos com Núcleo-e-Invólucro de Cloridrato de

Metformina

Este exemplo ilustra a preparação e as caracteristicas da velocidade de libertação de um comprimido de cloridrato de metformina análogo aos dos Exemplos anteriores, com a excepção de uma proporção inferior do invólucro em relação ao núcleo. Em particular, o núcleo tinha 700 mg e o invólucro tinha 200 mg. A carga de fármaco no núcleo era de 71,4% em peso (sem qualquer fármaco contido no invólucro), a matriz do polímero do núcleo era POLYOX 303 e a matriz de polímero e do invólucro era POLYOX 301. Os resultados encontram-se indicados no Quadro VIII, que mostra que a velocidade de libertação se aproxima da ordem zero.

QUADRO VIII

Estudo da Libertação de Cloridrato de Metformina

Tempo a partir do Inicio do Ensaio (horas) Quantidade Libertada (Percentagem do Total do Núcleo) 2 20,3 4 40,2 6 56,7 8 70,8

Exemplo 10

Comprimidos com Núcleo-e-Invólucro de Cloridrato de

Metformina

Este exemplo ilustra a preparação e as caracteristicas da velocidade de libertação de comprimidos de cloridrato de metformina análogos aos descritos no Exemplo 9, com a excepção de se utilizar poli(óxido de etileno) com o mesmo peso molecular tanto no que toca ao núcleo como ao invólucro. 40 O núcleo destes comprimidos tinha um tamanho de 800 mg, o invólucro tinha um tamanho de 250 mg e a carga de fármaco no núcleo era de 79,2% em peso (sem qualquer fármaco contido no invólucro). Os resultados encontram-se indicados no Quadro IX, que mostra que a velocidade de libertação se aproxima da ordem zero.

QUADRO IX

Estudo da Libertação de Cloridrato de Metformina

Tempo a partir do Inicio do Ensaio (horas) Quantidade Libertada (Percentagem do Total do Núcleo) 2 15,9 4 34,6 6 50,2 8 63,9

Exemplo 11

Comprimidos com Núcleo-e-Invólucro de Cloridrato de Metformina com Diversos Polímeros

Este exemplo revela as velocidades de libertação de comprimidos de cloridrato de metformina de acordo com a presente, utilizando diversas combinações de polímeros para o núcleo e o invólucro. Em cada caso, o núcleo e o invólucro tinham 600 mg e 200 mg de peso, respectivamente, continham cada um deles 1,0% em peso de estearato de magnésio e a carga de fármaco no núcleo era de 83,3% em peso (e ausência de fármaco no invólucro). 0 aparelho utilizado para a medição da velocidade de libertação era um Aparelho de Dissolução Tipo I da USP (cestos de 10 malhas) que roda a 100 rpm com 900 ml de fluido gástrico simulado modificado (a pH 1,2), e detectou-se a quantidade de fármaco libertado mediante HPLC de fase inversa. Os diversos polímeros utilizados foram os seguintes (todos os pesos moleculares são pesos moleculares de média viscosidade e eram aproximados): 41

POLYOX® 301 - poli(óxido de etileno), peso molecular 4 000 000, Union Carbide Corporation, Danbury, Connecticut, USA

POLYOX® 303 - poli(óxido de etileno), peso molecular 7 000 000, Union Carbide Corporation, Danbury, Connecticut, USA

POLYOX® Coagulant - poli(óxido de etileno), peso molecular 5 000 000, Union Carbide Corporation, Danbury, Connecticut, USA NATROSOL® 250 HHX Pharm - hidroxietil-celulose, viscosidade Brookfield da solução a 1% a 25°C: 3500-5500 cps, Hercules, Incorporated, Aqualon Divison,

Wilmington, Delaware USA KLUCEL® HXF - hidroxipropil-celulose, viscosidade da solução a 1% a 25 °C: 1500-300 cps, Hercules, Incorporated, Aqualon Division, Wilmington, Delaware USA.

Os resultados da velocidade de libertação encontram-se indicados no Quadro X.

QUADRO X

Estudo da Libertação de Cloridrato de Metformina

Quantidade de Fármaco Libertado (Percentagem do Total do Núcleo) Polímero do núcleo Polímero do Invólucro 2h 4h 6h 8h POLYOX 301 POLYOX 303 30 65 87 96 POLYOX Coagulante POLYOX 301 29 63 86 97 NATROSOL 250 HHX NATROSOL 250 HHX 39 68 86 95 KLOCEL HXF NATROSOL 250 HHX 29 56 74 86 42

Exemplo 12 Cápsulas de Cloridrato de Metformina

Este exemplo ilustra a preparação e as características da velocidade de libertação de uma cápsula cilíndrica em que o invólucro da cápsula serve como o invólucro da invenção, que encapsula frouxamente o comprimido obtido por compressão o qual serve como núcleo que contém o fármaco. Nesta preparação utilizou-se como fármaco o cloridrato de metformina.

Preparou-se o comprimido mediante mistura de 3,329 partes em peso de cloridrato de metformina, 0,630 partes em peso de POLYOX 303 e 0, 039 partes em peso de estearato de magnésio para formar um núcleo de 400 mg. Comprimiu-se a mistura para formar um comprimido em uma Carver Auto C Press a 1 500 libras de pressão (6 670 Newtons) com um tempo de aplicação da força máxima de zero segundos e uma velocidade de bombeamento de 100% utilizando uma matriz de 15,35 x 5,6 mm. Para preparar a cápsula, fundiu-se POLYOX 301 entre duas placas de vidro que tinham sido previamente pulverizadas com libertação do molde (Dry Film PTFE, McMaster-Carr). Cortou-se a película de poli(óxido de etileno) seca que se formou dessa forma em rectângulos e enrolaram-se em torno de barras de TEFLON® para formar um cilindro com um diâmetro de 0,25 polegada (0,64 cm). Vedou-se por fusão uma extremidade de cada cilindro entre duas placas de vidro em um forno a 100 °C. Colocou-se um comprimido no interior de cada cilindro e fundiu-se então por fusão a extremidade não vedada do cilindro. Preparou-se um outro conjunto de cápsulas mediante enrolamento de cada comprimido com uma folha da película de POLYOX 301 (preparada entre placas de vidro conforme se 43 descreveu anteriormente) e apertando as extremidades da película enrolada para fechar a cápsula.

Mediu-se a libertação do fármaco a partir das cápsulas enroladas (o segundo conjunto descrito no parágrafo anterior) em fluido gástrico simulado modificado à temperatura de 37 °C como uma função do tempo utilizando um Aparelho de Dissolução Tipo I da USP (cestos de 10 malhas) rodando a 100 rpm. Detectou-se o fármaco mediante HPLC de fase inversa 2, 4, 6 e 8 horas. Os resultados encontram-se indicados no Quadro XI a seguir, que mostra que a velocidade de libertação se aproxima da ordem zero.

QUADRO XI

Estudo da Libertação de Cloridrato de Metformina

Tempo a partir do Inicio do Ensaio (horas) Quantidade Libertada (Percentagem do Total do Núcleo) 2 0,8 4 11,7 6 32,9 8 59,1

Exemplo 13

Comprimidos com Núcleo-e-Invólucro de Riboflavina-5'-Fosfato

Este exemplo ilustra a preparação e as características da velocidade de libertação de um comprimido de acordo com a invenção, em que o fármaco é o riboflavin-5'-fosfato (presente apenas no núcleo). Preparou-se o núcleo mediante formação de comprimidos por compressão e formou-se o invólucro em torno do núcleo pela mesma maneira, ambas conforme descrito anteriormente nos Exemplos 1 a 11. 0 núcleo neste comprimido tinha 700 mg de peso, o invólucro tinha 200 mg de peso, e a carga de fármaco no núcleo era de 11,1% em 44 peso. Além do fármaco, a formulação do núcleo continha 60,3% em peso de lactose mono-hidratada, 27,6% de POLYOX 303, e 1,0% de estearato de magnésio. O invólucro era constituído por POLYOX 301 com 1,0% de estearato de magnésio. A detecção do riboflavina-5'-fosfato libertado foi obtida mediante espectroscopia de UV.

Os resultados da velocidade de libertação encontram-se indicados no Quadro XII, o qual mostra um perfil de libertação que é mais rápido do que a ordem zero.

QUADRO XII

Estudo da Libertação de Ribof lavina-5''-Fosfato

Tempo a partxr do Inicio do Ensaio (horas) Quantidade Libertada (Percentagem do Total do Núcleo) 2 1,3 4 2,7 6 4,8 8 8,0

Exemplo 14

Comprimidos com Núcleo-e-Invólucro de Aspirina

Este exemplo ilustra a preparação e as características da velocidade de libertação de um comprimido de acordo com a invenção pelos processos descritos nos Exemplos 1 a 11 anteriores, em que o fármaco é aspirina (presente apenas no núcleo). O núcleo neste comprimido tinha 400 mg de peso, o invólucro tinha 200 mg de peso e a carga de aspirina era de 81,3% em peso do núcleo. Além da aspirina, a formulação do núcleo continha 17,7% de POLYOX 303 e 1,0% de estearato de magnésio. O invólucro era constituído por 39,268% de POLYOX 301 e 59,667% de EUDRAGIT L110-55 com 1,065% de estearato de magnésio. 45

Determinou-se os resultados da velocidade de libertação mediante libertação de 900 ml de tampão de acetato a pH 4,5, tal como especificado no método da USP para uma libertação imediata de aspirina e utilizou-se um Aparelho de Dissolução Tipo I da USP. Detectou-se a aspirina libertada mediante HPLC de fase inversa. Os resultados encontram-se indicados no Quadro XIII, que mostra uma velocidade de libertação que se aproxima da ordem zero.

Estudo da Libertação de Aspirina

QUADRO XIII

Tempo a partir do Inicio do Ensaio (horas) Quantidade Libertada (Percentagem do Total do Núcleo) 1,5 0,90 3 2,62 4,5 4,57 6 6,75

Exemplo 15

Estudo de Comparação In Vivo

Este exemplo mostra uma comparação entre as caracteristicas da velocidade de libertação de um comprimido constituído por um núcleo e um invólucro obtido por compressão de acordo com a presente invenção em que o fármaco se encontra presente apenas no núcleo e uma formulação de libertação imediata do mesmo fármaco. O fármaco, em cada caso, era constituído por cloridrato de metformina e os dois comprimidos tinham a composição que se segue: 46

Comprimido A: Núcleo: 600 mg, dos quais 78,33% em peso são constituídos por cloridrato de metformina, 15,67% em peso eram constituídos por POLYOX 303, 5% de excipientes de uma miscelânea presentes em GLUCOPHAGE® {Bristol-Myers Squibb) e 1% em peso era constituído por estearato de magnésio Invólucro: 200 mg, dos quais 99% em peso eram constituídos por POLYOX 301 e 1% em peso eram constituídos por estearato de magnésio

Comprimido B: GLUCOPHAGE®, Bristol-Myers Squibb, que contém 500 mg de cloridrato de metformina com 6% de excipientes de uma miscelânea

Administrou-se cada um dos comprimidos a três indivíduos humanos adultos saudáveis com 100 ml de água de manhã imediatamente após um pequeno-almoço específico convencional. Cada indivíduo tomou um almoço convencional especificado. Cada indivíduo bebeu água a uma taxa de 60 ml por hora. Mediram-se os sinais vitais (tensão arterial e ritmo cardíaco) e recolheram-se amostras de sangue para medições da glicose antes da dosagem e a 2, 4 e 8 horas após a dosagem no primeiro dia.

Recolheram-se todas as urinas expulsas por cada indivíduo durante 72 horas após a dosagem, após o esvaziamento da bexiga antes da dosagem. Realizaram-se colheitas de urina imediatamente antes da dosagem e a horas acumuladas 0-1, 1-2, 2-4, 4-6, 6-8, 8-10 e 10-12 após a dosagem. Acumularam-se colheitas de urina subsequentes no decurso de períodos de 12 horas durante os dois dias seguintes. Analisaram-se as amostras de urina quanto ao cloridrato de metformina por um método HPLC adaptado a partir do descrito em Caillé, G. Biopharm, Drug Dispôs. 14 (1993): 257-263. Os resultados, expressos em termos da velocidade de excreção do cloridrato de metformina em mg/hora vs o tempo após a dosagem (em horas), encontram-se ilustrados na FIG. 1, 47 em que os pontos com a forma de triângulos representam os resultados do Comprimido A (que representa a presente invenção) e os pontos com a forma de diamante indicam os resultados provenientes do Comprimido B. A curva do Comprimido A demonstra uma vantagem clara em relação à curva do Comprimido B em virtude da inclinação mais reduzida e da forma essencialmente linear da curva do Comprimido A até cinco horas (com uma libertação continua no decurso de 7 horas). Evitando uma explosão inicial de metformina, a presente invenção reduz a ocorrência de perturbações gastrointestinais e de sabor. A descrição precedente apresenta-se principalmente com o objectivo de ilustração. Compreensivelmente é evidente para os peritos na especialidade que os componentes, os aditivos, as proporções, os métodos de formulação e outros parâmetros da presente invenção podem ser posteriormente modificados ou substituídos de vários modos sem que se verifique um afastamento do espirito e do âmbito da presente invenção

Lisboa, 6 de Dezembro de 2006

Claims (33)

1 Reivindicações 1. Forma de dosagem oral de libertação controlada para a libertação de um fármaco em pelo menos uma parte de uma região definida pelo estômago e pelo tracto gastrointestinal superior, compreendendo a referida forma de dosagem: (a) um núcleo que compreende uma primeira matriz polimérica sólida com o referido fármaco nele disperso, e (b) um invólucro que envolve o referido núcleo, compreendendo o referido invólucro uma segunda matriz polimérica sólida que intumesce por embebimento de água até um tamanho suficientemente grande para promover a sua retenção no estômago enquanto o mesmo estômago se encontra em um modo alimentado, e compreendendo o referido invólucro uma razão em peso fármacoipolímero que é igual ou inferior a 0,5 vezes a razão em peso fármaco:polímero do referido núcleo, tendo o referido invólucro uma espessura que é pelo menos 0,5% da dimensão linear maís longa da referida forma de dosagem, sendo a referida segunda matriz polimérica de um material e espessura tal em comparação com o referido núcleo que quando se imerge a referida forma de dosagem em fluido gástrico, liberta-se o referido fármaco da referida forma de dosagem para o seio referido fluido gástrico a uma velocidade controlada limitada pelo menos em parte pela difusão do referido fármaco através do referido invólucro até um grau do qual pelo menos 40% do referido fármaco permanece por libertar uma hora após o início da tal imersão e fundamentalmente se liberta todo o citado fármaco em um período aproximado de vinte e quatro horas após o início dessa imersão, mantendo-se o referido invólucro intacto durante fundamentalmente todo o período de libertação do fármaco. 2

2. Forma de dosagem oral de libertação controlada de um fãrmaco de acordo com a reivindicação 1., em que o referido núcleo tem uma superfície exterior e o referido invólucro tem uma superfície interior em contacto total com a referida superfície exterior do citado núcleo.

3. Forma de dosagem oral de libertação controlada de um fármaco de acordo com a reivindicação 1., em que a citada espessura do invólucro está compreendida entre 1% e 60% da dimensão linear mais longa da referida forma de dosagem.

4. Forma de dosagem oral de libertação controlada de um fármaco de acordo com a reivindicação 1., em que a referida espessura do invólucro está compreendida entre 1,5% e 45% da dimensão linear mais longa da citada forma de dosagem.

5. Forma de dosagem oral de libertação controlada de um fármaco de acordo com a reivindicação 1., em que a referida espessura do invólucro está compreendida entre 2% e 30% da dimensão linear mais longa da referida forma de dosagem.

6. Forma de dosagem oral de libertação controlada de um fármaco de acordo com a reivindicação 1., em que a razão em peso fármaco:polímero do referido invólucro é igual ou inferior a 0,25 vezes a razão em peso fármaco:polímero do referido núcleo.

7. Forma de dosagem oral de libertação controlada de um fármaco de acordo com a reivindicação 1., em que a razão em peso fármaco:polímero do referido invólucro é igual ou inferior a 0,05 vezes a razão em peso fármaco:polímero do referido núcleo. 3

8. Forma de dosagem oral de libertação controlada de um fármaco de acordo com a reivindicação 1., em que o referido invólucro fundamentalmente não contém em absoluto o referido fármaco.

9. Forma de dosagem oral de libertação controlada de um fármaco de acordo com a reivindicação 1., em que a referida forma de dosagem oral do fármaco é um comprimido com um peso total entre 50 mg e 5000 mg.

10. Forma de dosagem oral de libertação controlada de um fármaco de acordo com a reivindicação 1., em que a referida forma de dosagem oral do fármaco é um comprimido com um peso total entre 100 mg e 3000 mg.

11. Forma de dosagem oral de libertação controlada de um fármaco de acordo com a reivindicação 1., em que a referida forma de dosagem oral do fármaco é um comprimido com um peso total entre 500 mg e 2000 mg.

12. Forma de dosagem oral de libertação controlada de um fármaco de acordo com a reivindicação 1., em que as referidas primeira e segunda matrizes poliméricas são formadas por polímeros escolhidos independentemente de entre o grupo que consiste em poli(óxido de etileno), poli(álcool vinílico), celulose, celulose alquil-substituida, celulose hidroxi-alquil-substituída, ácidos poliacrílicos reticulados e goma de xantano.

13. Forma de dosagem oral de libertação controlada de um fármaco de acordo com a reivindicação 1., em que as referidas primeira e segunda matrizes poliméricas são formadas por polímeros escolhidos independentemente de entre o grupo que 4 consiste em poli(óxido de etileno), poli(álcool vinílico), hidroximetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropil-celulose, hidroxipropilmetilcelulose e carboximetil-celulose.

14. Forma de dosagem oral de libertação controlada de um fármaco de acordo com a reivindicação 1., em que as referidas primeira e segunda matrizes poliméricas são formadas por polímeros escolhidos independentemente de entre o grupo que consiste em poli(óxido de etileno), hidroxipropilmetilcelulose e hidroxietilcelulose.

15. Forma de dosagem oral de libertação controlada de um fármaco de acordo com a reivindicação 1., em que as referidas primeira e segunda matrizes poliméricas são ambas de poli(óxido de etileno).

16. Forma de dosagem oral de libertação controlada de um fármaco de acordo com a reivindicação 15., em que o referido poli(óxido de etileno) tem um peso molecular de pelo menos 2 000 000.

17. Forma de dosagem oral de libertação controlada de um fármaco de acordo com a reivindicação 15., em que o referido poli(óxido de etileno) tem um peso molecular compreendido entre 2 000 000 e 10 000 000.

18. Forma de dosagem oral de libertação controlada de um fármaco de acordo com a reivindicação 15., em que o referido poli(óxido de etileno) da referida primeira matriz polimérica tem um peso molecular superior ao do referido poli(óxido de etileno) da referida segunda matriz polimérica. 5

19. Forma de dosagem oral de libertação controlada de um fármaco de acordo com a reivindicação 15., em que o referido poli (óxido de etileno) da referida primeira matriz polimérica tem um peso molecular inferior ao do referido poli(óxido de etileno) da referida segunda matriz polimérica.

20. Forma de dosagem oral de libertação controlada de um fármaco de acordo com a reivindicação 18., em que a proporção entre os pesos moleculares do referido poli(óxido de etileno) da referida primeira matriz polimérica e do referido poli(óxido de etileno) da referida segunda matriz polimérica está compreendida entre 1,15:1 e 2,5:1.

21. Forma de dosagem oral de libertação controlada de um fármaco de acordo com a reivindicação 1., em que a quantidade do referido fármaco no núcleo está compreendida entre 1% e 98% em peso.

22. Forma de dosagem oral de libertação controlada de um fármaco de acordo com a reivindicação 1., em que a quantidade do referido fármaco no núcleo está compreendida entre 5% e 95% em peso.

23. Forma de dosagem oral de libertação controlada de um fármaco de acordo com a reivindicação 1., em que a quantidade do referido fármaco no citado núcleo é 50% a 93% em peso.

24. Forma de dosagem oral de libertação controlada de um fármaco de acordo com a reivindicação 1., em que a referida segunda matriz polimérica é de um material e tem um volume em comparação com o do referido núcleo que pelo menos 40% do referido fármaco permanece por libertar duas horas após o inicio da tal imersão. 6

25. Forma de dosagem oral de libertação controlada de um fármaco de acordo com a reivindicação 1., em que a referida segunda matriz polimérica é de um material e tem um volume em comparação com o referido núcleo que pelo menos 60% do referido fármaco permanece por libertar duas horas após o inicio da tal imersão.

26. Forma de dosagem oral de libertação controlada de um fármaco de acordo com a reivindicação 1., em que a referida segunda matriz polimérica é de um material e tem um volume em comparação com o referido núcleo que pelo menos 7 0% do referido fármaco permanece por libertar duas horas após o inicio da tal imersão.

27. Forma de dosagem oral de libertação controlada de um fármaco de acordo com a reivindicação 1., em que o referido fármaco tem uma solubilidade em água que é maior do que uma parte em peso do referido fármaco em 25 partes em peso de água.

28. Forma de dosagem oral de libertação controlada de um fármaco de acordo com a reivindicação 1., em que o referido fármaco tem uma solubilidade em água que é maior do que uma parte em peso do referido fármaco em dez partes em peso de água.

29. Forma de dosagem oral de libertação controlada de um fármaco de acordo com a reivindicação 1., em que o referido fármaco é um membro escolhido do grupo que consiste em cloridrato de metformina, cloridrato de vancomicina, capto-pril, lisinopril, lactobionato de eritromicina, aciclovir, cloridrato de ranitidina, baclofeno, cloridrato de sertrali-na, levodopa, tramadol e cloridrato de ticlopidina. 7

30. Forma de dosagem oral de libertação controlada de um fármaco de acordo com a reivindicação 1., em que o referido fármaco é um membro escolhido do grupo que consiste em amoxi-cilina, cefuroxima axetilo, cefaclor, clindamicina, claritro-micina, azitromicina, ceftazidima e ciprofloxacina.

31. Forma de dosagem oral de libertação controlada de um fármaco de acordo com a reivindicação 1., em que o referido fármaco é um membro escolhido do grupo que consiste em ciclosporina, digoxina, doxifluridina e paclitaxel.

32. Forma de dosagem oral de libertação controlada de um fármaco de acordo com a reivindicação 1., em que o referido fármaco é um membro escolhido do grupo que consiste em ésteres de ampicilina, sais de ferro, digoxina e cetoconazol.

33. Forma de dosagem oral de libertação controlada de um fármaco de acordo com a reivindicação 1., em que o referido fármaco é o mesilato de nelfinavir. Lisboa, 6 de Dezembro de 2006