PT1476138E

PT1476138E - Formulações de libertação modificada de pelo menos uma forma de tramadol

Info

Publication number: PT1476138E
Application number: PT03743147T
Authority: PT
Inventors: Pawan Seth; Paul J Maes
Original assignee: Valeant Internat Barbados Srl
Priority date: 2002-02-21
Filing date: 2003-02-21
Publication date: 2012-02-14
Also published as: AU2003211146B2; US20150030675A1; JP2010155864A; AU2003211145B2; EP1476139A1; EP1476138B1; EP1476139A4; AU2003211145A1; WO2003072025A2; WO2003072089A1; CA2476201C; MXPA04008164A; CY1112517T1; EP1476138B8; SI1476138T1; AU2003211146A1; JP5069395B2; NZ535456A; CA2476496C; MXPA04008100A

Description

ΡΕ1476138 1

DESCRIÇÃO

"FORMULAÇÕES DE LIBERTAÇÃO MODIFICADA DE PELO MENOS UMA FORMA DE TRAMADOL"

Campo da Invenção A presente invenção diz respeito a formulações de libertação modificada para administração oral, a processos para a sua preparação e ao seu uso médico. Em particular, a presente invenção diz respeito a formulações de libertação modificada de pelo menos uma forma de tramadol, selecionada do grupo constituído por tramadol, suas misturas racémicas, seus enantiómeros, seus sais farmaceuticamente aceitáveis e suas combinações.

Antecedentes da Invenção

Tramadol, que foi primeiro descrito na Patente dos Estados Unidos da América N° 3 652 589, é uma classe de analgésicos de ésteres de fenol substituídos por ciclo-alcanol tendo um grupo amina básico no anel cicloalquilo e tendo o nome químico trans-(±)-2-[(dimetilamino)metil]-1--(3-metoxifenil)ciclo-hexanol. Acredita-se que o tramadol produz um efeito analgésico através dum mecanismo que nem é do tipo completamente opioide nem do tipo não opioide porque os dados clínicos sugerem que o tramadol tem falta de muitos dos efeitos secundários típicos dos antagonistas 2 ΡΕ1476138 de opioide tais como depressão respiratória, obstipação, suscetibilidade de tolerância e abuso mas podem produzir afrontamentos e suores. Devido à combinação de atividade não opioide e opioide, o tramadol é um analgésico único e muitas tentativas têm sido feitas para preparar formulações orais do fármaco.

Preparações convencionais ou de libertação imediata na forma de comprimidos, cápsulas, gotas e supositórios contendo tramadol, ou mais particularmente o seu sal hidrocloreto (ou cloridrato), têm estado comercialmente disponíveis desde há muitos anos para uso no tratamento da dor moderada a severa. A eficácia clínica das preparações de tramadol de libertação imediata foi bem estabelecida em numerosos estudos de dose única dose múltipla, com 70% de 90% de pacientes obtendo alívio satisfatório da dor dependendo da etiologia da dor. Preparações de libertação imediata de tramadol têm demonstrado eficácia na cirurgia obstétrica, ginecológica, ortopédica, abdominal e oral. As preparações de libertação imediata de tramadol têm sido também estudadas em ensaios clínicos de longo prazo em pacientes com dor crónica de etiologia variada, incluindo dor lombar, osteoartrite, dor de cancro, dor neuropática e dor ortopédica.

As preparações de libertação imediata de tramadol, contudo, não proporcionam uma libertação controlada do tramadol. Por exemplo, uma formulação oral de libertação imediata de tramadol está comercialmente disponível nos 3 ΡΕ1476138

Estados Unidos da América, em McNeil Pharmaceuticals sob a marca registada ULTRAM® na forma de comprimidos de hidrocloreto de tramadol. A 53a Edição de Physician's Desk Reference, Copyright 1999, p. 2255, menciona que os niveis de pico no plasma de tramadol para o produto ULTRAM® ocorrem cerca das 1, 6 horas após uma dose oral única (100 mg) e cerca das 2,3 horas após dosagem oral múltipla (100 mg q.i.d.)· A meia-vida curta da eliminação de tramadol necessita do doseamento de pacientes com preparações de tramadol de libertação imediata todas as 4-6 horas de maneira a manter niveis ótimos de analgesia na dor crónica.

Para ultrapassar as dificuldades associadas com a frequência de dosagem requerida de preparações de tramadol de libertação imediata, várias tentativas têm sido feitas para formular tramadol nas formulações de libertação modificada. Por exemplo, ver Patentes dos Estados Unidos da

América Nos 5 395 626 , 5 474 786, 5 645 858, 5 478 577, 5 591 452, 6 254 887, 5 601 842, 5 580 578, 5 639 476, 5 811 126, 5 849 240, 5 891 471, 5 965 163, 5 958 452, 5 965 161, 5 478 577, 5 580 578, 5 648 096, 5 672 360, 5 811 126, 5 879 705, 5 968 551, 5 980 941, 6 068 858, 6 077 532, 6 077 533 e 6 254 887. Tais preparações de libertação modificada de tramadol pretendem controlar a velocidade de libertação de tramadol no interior do trato gastrintestinal, com o resultado pretendido de que o tramadol é entregue a uma velocidade especifica, predeterminada . 4 ΡΕ1476138 ΕΡ 1 020 186 revela núcleos de comprimido compreendendo hidrocloreto de tramadol revestidos com etilcelu-lose.

Sumário da Invenção É um objetivo da presente invenção preparar uma composição farmacêutica de libertação modificada compreendendo pelo menos uma forma de tramadol, de acordo com a reivindicação 1. É um outro objetivo da presente invenção preparar uma composição farmacêutica de libertação modificada compreendendo pelo menos uma forma de tramadol em que a composição é adequada para administração oral a pacientes e que proporciona alivio eficaz da dor.

Outros objetivos adicionais da presente invenção serão realizados pelos peritos na técnica a partir do seguinte sumário da invenção e descrição detalhada das suas incorporações.

De acordo com um aspeto da presente invenção, é proporcionada uma composição farmacêutica de libertação modificada para administração oral, adequada para dosagem uma vez ao dia, compreendendo pelo menos uma forma de tramadol selecionada do grupo constituído por tramadol, suas misturas racémicas, seus enantiómeros, seus sais farmaceuticamente aceitáveis e suas combinações, em com- 5 ΡΕ1476138 binação com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a composição farmacêutica quando administrada oralmente a um paciente, induz um indice de flutuação médio no plasma significativamente estatisticamente inferior ao duma composição de libertação imediata da pelo menos uma forma de tramadol enquanto mantém a biodispo-nibilidade substancialmente equivalente à da composição de libertação imediata.

De acordo com um outro aspeto da presente invenção, é proporcionada uma composição farmacêutica de libertação modificada para administração oral, adequada para dosagem uma vez ao dia, compreendendo pelo menos uma forma de tramadol selecionada do grupo constituído por tramadol, suas misturas racémicas, seus enantiómeros, seus sais farmaceuticamente aceitáveis e suas combinações, em combinação com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a composição farmacêutica quando administrada oralmente a um paciente, produz uma concentração no plasma máxima média (Cmáx) da pelo menos uma forma de tramadol que é inferior à produzida por uma composição farmacêutica de libertação imediata da pelo menos uma forma de tramadol, e a área sob a curva concentração-tempo (AUC) e a concentração no plasma mínima média (Cmin) são substancialmente equivalentes às da composição farmacêutica de libertação imediata.

De acordo com um outro aspeto da presente invenção, é proporcionada uma composição farmacêutica de 6 ΡΕ1476138 libertação modificada para administração oral, adequada para dosagem uma vez ao dia, compreendendo pelo menos uma forma de tramadol selecionada do grupo constituído por tramadol, suas misturas racémicas, seus enantiómeros, seus sais farmaceuticamente aceitáveis e suas combinações, em combinação com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a composição, quando administrada oralmente a um paciente, produz uma concentração no plasma máxima média (Cmáx) da pelo menos uma forma de tramadol tendo não só uma concentração máxima (Cmáx) e uma área sob a curva concentração no plasma em função do tempo (AUC) dentro do intervalo desde cerca de -20% até cerca de +25% da produzida por uma composição farmacêutica de libertação imediata da pelo menos uma forma de tramadol.

Numa incorporação da presente invenção, a pelo menos uma forma de tramadol é hidrocloreto de tramadol e a composição farmacêutica de libertação imediata é o objeto do número de Pedido de Novo Fármaco Aprovado pela United States Food and Drug Administration N20281, N75963, N75980, N75974, N76003, N75968, N75983, N76100, N75986, N75960, N75982, N75977, N75981 ou N75962. seus sais

De acordo com um outro aspeto da presente invenção, é proporcionada uma composição farmacêutica de libertação modificada para administração oral, adequada para dosagem uma vez ao dia, compreendendo pelo menos uma forma de tramadol selecionada do grupo constituído por tramadol, suas misturas racémicas, seus enantiómeros, 7 ΡΕ1476138 farmaceuticamente aceitáveis e suas combinações, em combinação com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, a composição exibindo um perfil de dissolução in vitro (medido usando o Método dos Cestos da USP a 75 rpm em 900 mL de HC1 0,1 N a 37 °C) tal que após 2 horas, desde cerca de 0% até cerca de 30% (numa base ponderai) da pelo menos uma forma de tramadol é libertada, após 4 horas, desde cerca de 5% até cerca de 22% (numa base ponderai) da pelo menos uma forma de tramadol é libertada, após 6 horas, desde cerca de 15% até cerca de 38% (numa base ponderai) da pelo menos uma forma de tramadol é libertada, após 8 horas, mais do que cerca de 40% (numa base ponderai) da pelo menos uma forma de tramadol é libertada.

De acordo com um outro aspeto da presente invenção, é proporcionada uma composição farmacêutica de libertação modificada para administração oral, adequada para dosagem uma vez ao dia, compreendendo pelo menos uma forma de tramadol selecionada do grupo constituído por tramadol, suas misturas racémicas, seus enantiómeros, seus sais farmaceuticamente aceitáveis e suas combinações, em combinação com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, a composição exibindo um perfil de dissolução in vitro (medido usando o Método dos Cestos da USP a 75 rpm em 900 mL de HC1 0,1 N a 37 °C) tal que após 2 horas, desde cerca de 2% até cerca de 10% (numa base ponderai) da pelo menos uma forma de tramadol é libertada, após 4 horas, desde cerca de 12% até cerca de 20% (numa base ponderai) da pelo menos uma forma de tramadol é libertada, após 6 horas, 8 ΡΕ1476138 desde cerca de 30% até cerca de 38% (numa base ponderai) da pelo menos uma forma de tramadol é libertada, após 8 horas, desde cerca de 48% até cerca de 56% (numa base ponderai) da pelo menos uma forma de tramadol é libertada, após 10 horas, desde cerca de 64% até cerca de 72% (numa base ponderai) da pelo menos uma forma de tramadol é libertada, e após 12 horas, mais do que cerca de 76% (numa base ponderai) da pelo menos uma forma de tramadol é libertada.

De acordo com um outro aspeto da presente invenção, é proporcionada uma composição farmacêutica de libertação modificada para administração oral, adequada para dosagem uma vez ao dia, compreendendo: (i) um núcleo compreendendo pelo menos uma forma de tramadol selecionada do grupo constituído por tramadol, suas misturas racémicas, seus enantiómeros, seus sais farmaceuticamente aceitáveis e suas combinações e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável; e (ii) um revestimento compreendendo pelo menos um polímero que forma um filme insolúvel em água, permeável a água, pelo menos um plasticizante e pelo menos um polímero solúvel em água.

De acordo com um outro aspeto da presente invenção, é proporcionada uma composição farmacêutica de libertação modificada compreendendo: (i) um núcleo compreendendo pelo menos uma forma de tramadol selecionada do grupo constituído por tramadol, 9 ΡΕ1476138 suas misturas racémicas, seus enantiómeros, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e suas combinações e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável; e (ii) um revestimento compreendendo pelo menos um polímero que forma um filme insolúvel em água, permeável a água, pelo menos um plasticizante e pelo menos um polímero solúvel em água, em que a proporção do pelo menos um polímero que forma um filme insolúvel em água, permeável a água, varia desde cerca de 20% até cerca de 90% da massa do revestimento seco, a proporção do pelo menos um plasticizante varia desde cerca de 5% até cerca de 30% da massa do revestimento seco, e a proporção do pelo menos um polímero solúvel em água varia desde cerca de 10% até cerca de 75% da massa do revestimento seco.

De acordo com um outro aspeto da presente invenção, é proporcionada uma composição farmacêutica de libertação modificada para administração oral, adequada para dosagem uma vez ao dia, compreendendo: (i) um núcleo compreendendo pelo menos uma forma de tramadol selecionada do grupo constituído por tramadol, suas misturas racémicas, seus enantiómeros, seus sais farmaceuticamente aceitáveis e suas combinações e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável; e (ii) um revestimento compreendendo pelo menos um polímero que forma um filme insolúvel em água, permeável a água, pelo menos um plasticizante e pelo menos um polímero solúvel em água, em que a composição exibe um perfil de 10 ΡΕ1476138 dissolução in vitro (medido usando o Método dos Cestos da USP a 75 rpm em 900 mL de HC1 0,1 N a 37 °C) tal que após 2 horas, desde cerca de 0% até cerca de 30% (numa base ponderai) da pelo menos uma forma de tramadol é libertada, após 4 horas, desde cerca de 5% até cerca de 22% (numa base ponderai) da pelo menos uma forma de tramadol é libertada, após 6 horas, desde cerca de 15% até cerca de 38% (numa base ponderai) da pelo menos uma forma de tramadol é libertada, e após 8 horas, mais do que cerca de 40% (numa base ponderai) da pelo menos uma forma de tramadol é libertada.

De acordo com um outro aspeto da presente invenção, é proporcionada uma composição farmacêutica de libertação modificada para administração oral, adequada para dosagem uma vez ao dia, compreendendo: (i) um núcleo compreendendo pelo menos uma forma de tramadol selecionada do grupo constituído por tramadol, suas misturas racémicas, seus enantiómeros, seus sais farmaceuticamente aceitáveis e suas combinações e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável; e (ii) um revestimento compreendendo pelo menos um polímero que forma um filme insolúvel em água, permeável a água, pelo menos um plasticizante e pelo menos um polímero solúvel em água, em que a composição exibe um perfil de dissolução in vitro (medido usando o Método dos Cestos da USP a 75 rpm em 900 mL de HC1 0,1 N a 37 °C) tal que após 2 horas, desde cerca de 2% até cerca de 10% (numa base 11 ΡΕ1476138 ponderai) da pelo menos uma forma de tramadol é libertada, após 4 horas, desde cerca de 12% até cerca de 20% (numa base ponderai) da pelo menos uma forma de tramadol é libertada, após 6 horas, desde cerca de 30% até cerca de 38% (numa base ponderai) da pelo menos uma forma de tramadol é libertada, após 8 horas, desde cerca de 48% até cerca de 56% (numa base ponderai) da pelo menos uma forma de tramadol é libertada, após 10 horas, desde cerca de 64% até cerca de 72% (numa base ponderai) da pelo menos uma forma de tramadol é libertada, e após 12 horas, mais do que cerca de 7 6% da pelo menos uma forma de tramadol é libertada .

De acordo com um outro aspeto da presente invenção, é proporcionada uma composição farmacêutica de libertação modificada para administração oral, adequada para dosagem uma vez ao dia, compreendendo: (i) um núcleo compreendendo pelo menos uma forma de tramadol selecionada do grupo constituído por tramadol, suas misturas racémicas, seus enantiómeros, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e suas combinações e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável; e (ii) um revestimento compreendendo pelo menos um polímero que forma um filme insolúvel em água, permeável a água, pelo menos um plasticizante e pelo menos um polímero solúvel em água, em que a proporção do pelo menos um polímero que forma um filme insolúvel em água, permeável a água, varia desde cerca de 20% até cerca de 90% da massa do 12 ΡΕ1476138 revestimento seco, a proporção do pelo menos um plasticizante varia desde cerca de 5% até cerca de 30% da massa do revestimento seco, e a proporção do pelo menos um polímero solúvel em água varia desde cerca de 10% até cerca de 75% da massa do revestimento seco, e em que a composição exibe um perfil de dissolução in vitro (medido usando o Método dos Cestos da USP a 75 rpm em 900 mL de HC1 0,1 N a 37 °C) tal que após 2 horas, desde cerca de 0% até cerca de 30% (numa base ponderai) da pelo menos uma forma de tramadol é libertada, após 4 horas, desde cerca de 5% até cerca de 22% (numa base ponderai) da pelo menos uma forma de tramadol é libertada, após 6 horas, desde cerca de 15% até cerca de 38% (numa base ponderai) da pelo menos uma forma de tramadol é libertada, e após 8 horas, mais do que cerca de 40% (numa base ponderai) da pelo menos uma forma de tramadol é libertada.

De acordo com um outro aspeto da presente invenção, é proporcionada uma composição farmacêutica de libertação modificada para administração oral, adequada para dosagem uma vez ao dia, compreendendo: (i) um núcleo compreendendo pelo menos uma forma de tramadol selecionada do grupo constituído por tramadol, suas misturas racémicas, seus enantiómeros, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e suas combinações e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável; e (ii) um revestimento compreendendo pelo menos um polímero que forma um filme insolúvel em água, permeável a 13 ΡΕ1476138 água, pelo menos um plasticizante e pelo menos um polímero solúvel em água, em que a proporção do pelo menos um polímero que forma um filme insolúvel em água, permeável a água, varia desde cerca de 20% até cerca de 90% da massa do revestimento seco, a proporção do pelo menos um plasticizante varia desde cerca de 5% até cerca de 30% da massa do revestimento seco, e a proporção do pelo menos um polímero solúvel em água varia desde cerca de 10% até cerca de 75% da massa do revestimento seco, e em que a composição exibe um perfil de dissolução in vitro (medido usando o Método dos Cestos da USP a 75 rpm em 900 mL de HC1 0,1 N a 37°C) tal que após 2 horas, desde cerca de 2% até cerca de 10% (numa base ponderai) da pelo menos uma forma de tramadol é libertada, após 4 horas, desde cerca de 12% até cerca de 20% (numa base ponderai) da pelo menos uma forma de tramadol é libertada, após 6 horas, desde cerca de 30% até cerca de 38% (numa base ponderai) da pelo menos uma forma de tramadol é libertada, após 8 horas, desde cerca de 48% até cerca de 56% (numa base ponderai) da pelo menos uma forma de tramadol é libertada, após 10 horas, desde cerca de 64% até cerca de 72% (numa base ponderai) da pelo menos uma forma de tramadol é libertada, e após 12 horas, mais do que cerca de 7 6% (numa base ponderai) da pelo menos uma forma de tramadol é libertada.

De acordo com um outro aspeto da presente invenção, é proporcionada uma composição farmacêutica de libertação modificada para administração oral, adequada para dosagem uma vez ao dia, compreendendo pelo menos uma 14 ΡΕ1476138 forma de tramadol selecionada do grupo constituído por tramadol, suas misturas racémicas, seus enantiómeros, seus sais farmaceuticamente aceitáveis e suas combinações, em combinação com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a composição farmacêutica, quando administrada oralmente a um paciente, proporciona uma concentração no plasma máxima média (Cmáx) da pelo menos uma forma de tramadol desde cerca de 80 ng/mL até cerca de 500 ng/mL.

De acordo com um outro aspeto da presente invenção, é proporcionada uma composição farmacêutica de libertação modificada para administração oral, adequada para dosagem uma vez ao dia, compreendendo pelo menos uma forma de tramadol selecionada do grupo constituído por tramadol, suas misturas racémicas, seus enantiómeros, seus sais farmaceuticamente aceitáveis e suas combinações, em combinação com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a composição farmacêutica, quando administrada oralmente a um paciente, proporciona um tempo até à concentração de pico média no plasma (Tmáx) da pelo menos uma forma de tramadol no intervalo desde cerca de 4 horas até cerca de 14 horas.

De acordo com um outro aspeto da presente invenção, é proporcionada uma composição farmacêutica de libertação modificada para administração oral, adequada para dosagem uma vez ao dia, compreendendo pelo menos uma forma de tramadol selecionada do grupo constituído por 15 ΡΕ1476138 tramadol, suas misturas racémicas, seus enantiómeros, seus sais farmaceuticamente aceitáveis e suas combinações, em combinação com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a composição farmacêutica, quando administrada a um paciente, proporciona uma curva concentração no plasma em função do tempo com uma área sob a curva (AUC) no intervalo desde cerca de 1000 ng*h/mL até cerca de 10 000 ng-h/mL.

Numa incorporação da presente invenção, a pelo menos uma forma de tramadol está presente numa composição farmacêutica numa quantidade eficaz para a gestão da dor moderada a moderadamente severa.

Numa incorporação da presente invenção, a composição farmacêutica compreende desde cerca de 25 mg até cerca de 800 mg ou mais da pelo menos uma forma de tramadol.

Numa incorporação da presente invenção, a composição farmacêutica compreende desde cerca de 50 mg até cerca de 400 mg ou mais da pelo menos uma forma de tramadol.

Numa incorporação da presente invenção, a composição farmacêutica compreende desde cerca de 100 mg até cerca de 300 mg ou mais da pelo menos uma forma de tramadol. 16 ΡΕ1476138

Numa incorporação da presente invenção, a pelo menos uma forma de tramadol é hidrocloreto de tramadol.

Numa incorporação da presente invenção, o núcleo está numa forma selecionada do grupo constituído por um grânulo, um esferoide, uma microsfera, uma pérola, uma semente, um pélete, um microcomprimido, um comprimido, uma cápsula e suas combinações.

Numa incorporação da presente invenção, o núcleo está na forma de um comprimido.

Numa incorporação da presente invenção, a composição farmacêutica de libertação modificada é adequada para dosagem uma vez ao dia.

Numa incorporação da presente invenção, o pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável é selecionado do grupo constituído por pelo menos um agente de suporte farmaceuticamente aceitável que controla a velocidade de libertação, pelo menos um diluente, pelo menos um lubrificante, pelo menos um ligante, pelo menos um agente de enchimento e suas combinações.

Numa incorporação da presente invenção, o pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável é pelo menos um diluente.

Numa incorporação da presente invenção, o pelo 17 ΡΕ1476138 menos um diluente é selecionado do grupo constituído por lactose, celulose microcristalina, manitol e suas combinações .

Numa incorporação da presente invenção, o pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável é pelo menos um lubrificante. Numa incorporação da presente invenção, o pelo menos um lubrificante é selecionado do grupo cons tituído por ácido esteárico, estearato de magnésio, beenato de glicerilo, talco, fumarato de estearilo e sódio e suas combinações. Numa incorporação da presente invenção, o pelo menos um lubrificante é fumarato de estearilo e sódio. Numa incorporação da presente invenção, o pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável é pelo menos um ligante. Numa incorporação da presente invenção, o pelo menos um ligante é selecionado do grupo constituído por amido modificado, gelatina, polivinilpirrolidona, álcool polivinílico e suas combinações.

Numa incorporação da presente invenção, o pelo menos um ligante é álcool polivinílico. 18 ΡΕ1476138

Numa incorporação da presente invenção, o pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável é pelo menos um agente de enchimento.

Numa incorporação da presente invenção, o pelo menos um agente de enchimento é selecionado do grupo constituído por lactose, celulose microcristalina e suas combinações.

Numa incorporação da presente invenção, o pelo menos um agente de enchimento é celulose microcristalina.

Existem pelo menos três tipos de composições farmacêuticas de libertação modificada na técnica farmacêutica; nomeadamente aquelas que são de libertação retardada, aquelas que são de libertação prolongada e aquelas que são de libertação não só retardada mas também prolongada. As composições farmacêuticas de libertação retardada são muitas vezes desenhadas para prevenir a libertação de fármaco na parte superior do trato gastrintestinal. Os revestimentos de libertação modificada usados para preparar este tipo de composição farmacêutica são comummente chamados revestimentos entéricos na técnica farmacêutica. As composições farmacêuticas de libertação prolongada são desenhadas para estender a libertação do fármaco ao longo de um período de tempo, um resultado que é muitas vezes alcançado pela aplicação de um revestimento de libertação sustentada ou controlada. 19 ΡΕ1476138

Numa incorporação da presente invenção, a composição farmacêutica de libertação modificada é uma composição farmacêutica de libertação prolongada.

Numa incorporação da presente invenção, o pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável é pelo menos um agente de suporte farmaceuticamente aceitável que controla a velocidade de libertação.

Numa incorporação da presente invenção, o pelo menos um agente de suporte farmaceuticamente aceitável que controla a velocidade de libertação pode ser incorporado numa matriz em companhia de pelo menos uma forma de tramadol e/ou pode ser aplicado na forma de um revestimento que controla a velocidade de libertação.

Numa incorporação da presente invenção, a matriz é uma matriz de libertação normal tendo um revestimento que proporciona libertação modificada da pelo menos uma forma de tramadol.

Numa incorporação da presente invenção, o pelo menos um agente de suporte farmaceuticamente aceitável que controla a velocidade de libertação é pelo menos um agente de suporte farmaceuticamente aceitável de libertação sustentada.

Numa incorporação da presente invenção, o pelo menos um agente de suporte farmaceuticamente aceitável de 20 ΡΕ1476138 libertação sustentada é pelo menos um agente de suporte sólido farmaceuticamente aceitável de libertação sustentada .

Numa incorporação da presente invenção, o pelo menos um agente de suporte sólido farmaceuticamente aceitável de libertação sustentada é pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável de libertação sustentada sólido.

Numa incorporação da presente invenção, o pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável de libertação sustentada sólido é selecionado do grupo constituído por pelo menos um polímero solúvel em água hidrofilico, pelo menos um polímero insolúvel em água hidrofóbico e suas combinações.

Numa incorporação da presente invenção, o revestimento de libertação modificada é semipermeável.

Numa incorporação da presente invenção, o revestimento de libertação modificada compreende pelo menos um polímero que forma um filme insolúvel em água, permeável a água.

Numa incorporação da presente invenção, o pelo menos um polímero que forma um filme insolúvel em água, permeável a água, é etilcelulose.

Numa incorporação da presente invenção, o 21 ΡΕ1476138 revestimento de libertação modificada compreende ainda pelo menos um polimero solúvel em água.

Numa incorporação da presente invenção, o pelo menos um polimero solúvel em água é polivinilpirrolidona.

Numa incorporação da presente invenção, o revestimento de libertação modificada compreende ainda pelo menos um plasticizante.

Numa incorporação da presente invenção, o pelo menos um plasticizante é sebacato de dibutilo.

Numa incorporação da presente invenção, o pelo menos um polimero que forma um filme insolúvel em água, permeável a água, é etilcelulose, o pelo menos um polimero solúvel em água é polivinilpirrolidona e o pelo menos um plasticizante é sebacato de dibutilo.

Numa incorporação da presente invenção, a composição farmacêutica de libertação modificada está na forma de um comprimido.

De acordo com um outro aspeto da presente invenção, é proporcionada uma composição farmacêutica de libertação modificada compreendendo: (i) um núcleo compreendendo pelo menos uma forma de tramadol selecionada do grupo constituído por tramadol, 22 ΡΕ1476138 seus enantiómeros, seus sais farmaceuticamente aceitáveis e suas combinações, álcool polivinílico, dióxido de silício e fumarato de estearilo e sódio; e (ii) um revestimento compreendendo etilcelulose, polivinilpirrolidona e sebacato de dibutilo, em que a proporção de etilcelulose varia entre cerca de 20% e cerca de 90% da massa do revestimento seco, a proporção de sebacato de dibutilo varia entre cerca de 5% e cerca de 30% da massa do revestimento seco, e a proporção de polivinilpirrolidona varia entre cerca de 10% e cerca de 75% da massa do revestimento seco, e em que a composição exibe um perfil de dissolução in vitro (medido usando o Método dos Cestos da USP a 75 rpm em 900 mL de HC1 0,1 N a 37 °C) tal que após 2 horas, desde cerca de 0% até cerca de 30% da pelo menos uma forma de tramadol é libertada, após 4 horas, desde cerca de 5% até cerca de 22% da pelo menos uma forma de tramadol é libertada, após 6 horas, desde cerca de 15% até cerca de 38% da pelo menos uma forma de tramadol é libertada, após 8 horas, mais do que cerca de 40% da pelo menos uma forma de tramadol é libertada.

De acordo com um outro aspeto da presente invenção, é proporcionada uma composição farmacêutica de libertação modificada compreendendo: (i) um núcleo compreendendo pelo menos uma forma de tramadol selecionada do grupo constituído por tramadol, seus enantiómeros, seus sais farmaceuticamente aceitáveis e 23 ΡΕ1476138 suas combinações, álcool polivinílico, dióxido de silício e fumarato de estearilo e sódio; e (ii) um revestimento compreendendo etilcelulose, polivinilpirrolidona e sebacato de dibutilo, em que a proporção de etilcelulose varia entre cerca de 20% e cerca de 90% da massa do revestimento seco, a proporção de sebacato de dibutilo varia entre cerca de 5% e cerca de 30% da massa do revestimento seco, e a proporção de polivinilpirrolidona varia entre cerca de 10% e cerca de 75% da massa do revestimento seco, e em que a composição exibe um perfil de dissolução in vitro (medido usando o Método dos Cestos da USP a 75 rpm em 900 mL de HC1 0,1 N a 37 °C) tal que após 2 horas, desde cerca de 2% até cerca de 10% da pelo menos uma forma de tramadol é libertada; após 4 horas, desde cerca de 12% até cerca de 20% da pelo menos uma forma de tramadol é libertada; após 6 horas, desde cerca de 30% até cerca de 38% da pelo menos uma forma de tramadol é libertada; após 8 horas, desde cerca de 48% até cerca de 56% da pelo menos uma forma de tramadol é libertada; após 10 horas, desde cerca de 64% até cerca de 72% da pelo menos uma forma de tramadol é libertada; e após 12 horas, mais do que cerca de 76% da pelo menos uma forma de tramadol é libertada.

Numa incorporação da presente invenção, a composição farmacêutica é ainda revestida com um revestimento de libertação imediata compreendendo pelo menos uma forma de tramadol. - 24 - ΡΕ1476138

Breve Descrição dos Desenhos A presente invenção será ainda compreendida a partir da descrição seguinte com referências aos desenhos nos quais: A Figura 1 compara os perfis de dissolução in vitro de Comprimidos LP de Tramadol HC1 de 100 mg formulados de acordo com os Lotes Nos 2159, 2162 e 2165. A Figura 2 ilustra as concentrações médias de

Tramadol no plasma (ng/mL) ao longo do tempo a seguir a Comprimido LP de Tramadol HC1 uma vez ao dia (100 mg x 2) formulados de acordo com os Lotes Nos 2159, 2162 e 2165 vs. Ultram® (50 mg x 2) q.i.d.. A Figura 3 ilustra as concentrações médias de

Desmetiltramadol (ng/mL) a seguir a Comprimido LP de Tramadol HC1 uma vez ao dia (100 mg x 2) formulados de acordo com os Lotes Nos 2159, 2162 e 2165 vs. Ultram® (50 mg x 2) q.i.d.. A Figura 4 ilustra as concentrações médias de

Tramadol no plasma no Dia 1 a seguir a Comprimidos LP de Tramadol HC1 uma vez ao dia (100 mg x 2) formulados de acordo com o Lote N° 2162 durante 5 Dias vs. Ultram® (50 mg x 2) q.i.d. (vs. = em função de). A Figura 5 ilustra as concentrações médias de

Tramadol no plasma no Dia 5 a seguir a Comprimidos LP de Tramadol HC1 uma vez ao dia (100 mg x 2) formulados de acordo com o Lote N° 2162 durante 5 Dias vs. Ultram® (50 mg x 2) q.i.d. 25 ΡΕ1476138 A Figura 6 ilustra as concentrações médias de Desmetiltramadol no Dia 1 a seguir a Comprimidos LP de Tramadol HC1 uma vez ao dia (100 mg x 2) formulados de acordo com o Lote N° 2162 durante 5 Dias vs. Ultram® (50 mg x 2) q.i.d.. A Figura 7 ilustra as concentrações médias de Desmetiltramadol no Dia 5 a seguir a Comprimidos LP de

Tramadol HCl uma vez ao dia (100 mg x 2) formulados de acordo com o Lote N ° 2162 durante 5 Dias vs. Ultram® (50 mg x 2) q. i . d. . A Figura 8 ilustra as concentrações médias de Tramadol no plasma no Dia 1 a seguir a Comprimidos LP de Tramadol HCl uma vez ao dia (100 mg x 3) formulados de acordo com os Lotes Nos 2162 e 2165 durante 5 Dias vs. Ultram® 1 ;50 mg x 2) t.. i . d. . A Figura 9 ilustra as concentrações médias de Tramadol no plasma no Dia 5 a seguir a Comprimidos LP de Tramadol HCl uma vez ao dia (100 mg x 3) formulados de acordo com os Lotes Nos 2162 e 2165 durante 5 Dias vs. Ultram® 1 ;50 mg x 2) t.. i . d. . A Figura 10 ilustra as concentrações médias de

Desmetiltramadol no Dia 1 a seguir a Comprimidos LP de

Tramadol HCl uma vez ao dia (100 mg x 3) formulados de acordo com os Lotes Nos 2162 e 2165 durante 5 Dias vs. Ultram® (50 mg x 2) t.i.d.. A Figura 11 ilustra as concentrações médias de

Desmetiltramadol no Dia 1 a seguir a Comprimidos LP de 26 ΡΕ1476138

Tramadol HC1 uma vez ao dia (100 mg x 3) formulados de acordo com os Lotes Nos 2162 e 2165 durante 5 Dias vs. Ultram® (50 mg x 2) t.i.d.. A Figura 12 ilustra os perfis de dissolução in vi tro de Comprimidos LP de Tramadol HC1 de 100 mg formulados de acordo com os Lotes Nos 1-4. A Figura 13 ilustra o perfil de dissolução in vi tro de um Comprimido LP de Tramadol HC1 de 200 mg formulado de acordo com o Exemplo 4 . A Figura 14 ilustra os perfis de dissolução in vi tro de Comprimidos LP de Tramadol HC1 de 200 mg formulados de acordo com os Lotes Nos 5 a 7. A Figura 15 ilustra a comparação dos perfis da concentração média de Tramadol no plasma-tempo resultando da administração oral de comprimidos LP de Tramadol HC1 de 100 mg (2 x 100 mg uma vez ao dia) e comprimidos LP de

Tramadol HC1 de 100 mg (1 x 200 mg uma vez ao dia) formulados de acordo com uma incorporação da presente invenção. A Figura 16 ilustra a comparação dos perfis da concentração Ml média no plasma-tempo resultando da administração oral de comprimidos LP de Tramadol HC1 de 100 mg (2 x 100 mg uma vez ao dia) e comprimidos LP de

Tramadol HC1 de 100 mg (1 x 200 mg uma vez ao dia) formulados de acordo com uma incorporação da presente invenção. A Figura 17 ilustra as concentrações médias de

Tramadol no plasma (ng/mL) ao longo do tempo após dois 27 ΡΕ1476138

Comprimidos LP de Tramadol HC1 de 100 mg formulados de acordo com uma incorporação da presente invenção ou após um Comprimido LP de Tramadol HC1 de 200 mg formulado de acordo com uma incorporação da presente invenção a seguir a um jejum durante a noite de 10 horas. A Figura 18 ilustra as concentrações Ml médias no plasma (ng/mL) ao longo do tempo após dois Comprimidos LP de Tramadol HC1 de 100 mg formulados de acordo com uma incorporação da presente invenção ou após um Comprimido LP de Tramadol HC1 de 200 mg formulado de acordo com uma incorporação da presente invenção a seguir a um jejum durante a noite de 10 horas. A Figura 19 ilustra as concentrações M5 médias no plasma (ng/mL) ao longo do tempo após dois Comprimidos LP de Tramadol HC1 de 100 mg formulados de acordo com uma incorporação da presente invenção ou após um Comprimido LP de Tramadol HC1 de 200 mg formulado de acordo com uma incorporação da presente invenção a seguir a um jejum durante a noite de 10 horas. A Figura 20 ilustra as concentrações médias de Tramadol no plasma (ng/mL) ao longo do tempo após uma dose única de um Comprimido LP de Tramadol HC1 de 200 mg formulado de acordo com uma incorporação da presente invenção sob condições de jejum ou de alimentação. A Figura 21 ilustra as concentrações Ml médias no plasma (ng/mL) ao longo do tempo após uma dose única de um Comprimido LP de Tramadol HC1 de 200 mg formulado de acordo com uma incorporação da presente invenção sob condições de jejum ou de alimentação. 28 ΡΕ1476138 A Figura 22 ilustra as concentrações M5 médias no plasma (ng/mL) ao longo do tempo após uma dose única de um Comprimido LP de Tramadol HC1 de 200 mg formulado de acordo com uma incorporação da presente invenção sob condições de jejum ou de alimentação. A Figura 23 compara a alteração da média LS (média dos Minimos Quadrados) a partir da linha de base para a média das semanas 1-12 em pontuações VAS (escala analógica visual) da intensidade da dor de artrite (variáveis primárias) para Comprimidos LP de Tramadol HC1 e placebo. A Figura 24 compara a alteração da média LS a partir da linha de base para instantes do estudo diferentes em pontuações VAS da intensidade da dor de artrite (variáveis primárias) para Comprimidos LP de Tramadol HC1 e placebo. A Figura 25 compara a alteração da média LS a partir da linha de base para a Semana 12 para os Comprimidos LP de Tramadol HC1 e placebo para cada uma das variáveis secundárias.

Descrição Detalhada das Incorporações Preferidas A presente invenção consiste de uma composição farmacêutica de libertação controlada, numa incorporação um comprimido, compreendendo pelo menos uma forma de tramadol, em que a composição farmacêutica compreende um núcleo e um revestimento, de acordo com a reivindicação 1. 29 ΡΕ1476138 0 núcleo compreende pelo menos uma forma de tramadol selecionada do grupo constituído por tramadol, seus enantiómeros, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e suas combinações, numa incorporação hidrocloreto de tramadol; e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, numa incorporação um lubrificante, um ligante e/ou um agente de enchimento, e facultativamente um agente de deslizamento bem como outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis. A pelo menos uma forma de tramadol usada na presente invenção pode ser qualquer forma de tramadol convencional na técnica farmacêutica. A pelo menos uma forma de tramadol usada na presente invenção pode ser tramadol. A pelo menos uma forma de tramadol usada na presente invenção podem ser os enantiómeros individualmente oticamente ativos de tramadol, tais como por exemplo, (+)-tramadol e (-) -tramadol. A pelo menos uma forma de tramadol usada na presente invenção podem ser sais de tramadol farmaceuticamente aceitáveis. Sais de tramadol farmaceuticamente aceitáveis adequados para uso como a pelo menos uma forma de tramadol de acordo com a presente invenção são aqueles convencionalmente conhecidos na técnica tais como, por exemplo, sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis. Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis de tramadol adequados para uso como a pelo menos uma forma de tramadol de acordo com a presente invenção podem ser o sal hidrocloreto, o sal 30 ΡΕ1476138 hidrobrometo, o sal hidroiodeto, o sal sacarinato etc. Numa incorporação, a pelo menos uma forma de tramadol é hidro-cloreto de tramadol. O pelo menos um lubrificante usado na presente invenção pode ser qualquer lubrificante convencional na técnica farmacêutica. O pelo menos um lubrificante usado na presente invenção pode ser ácido esteárico, estearato de magnésio, beenato de glicerilo, talco, óleo mineral (em PEG) , fumarato de estearilo e sódio, etc. Numa incorporação, o pelo menos um lubrificante é fumarato de estearilo e sódio. 0 pelo menos um ligante usado na presente invenção pode ser qualquer ligante convencional na técnica farmacêutica. 0 pelo menos um ligante usado na presente invenção pode ser um polímero solúvel em água, tal como amido modificado, gelatina, polivinilpirrolidona, álcool polivinílico, etc. Numa incorporação, o pelo menos um ligante é álcool polivinílico. 0 pelo menos um agente de enchimento usado na presente invenção pode ser qualquer agente de enchimento convencional na técnica farmacêutica. 0 pelo menos um agente de enchimento usado na presente invenção pode ser lactose, celulose microcristalina, etc. Numa incorporação, o pelo menos um agente de enchimento é celulose microcristalina . 31 ΡΕ1476138 0 pelo menos um agente de deslizamento usado na presente invenção pode ser qualquer agente de deslizamento convencional na técnica farmacêutica. Numa incorporação, o pelo menos um agente de deslizamento é dióxido de silício coloidal. 0 dióxido de silício coloidal pode adequadamente ser, por exemplo, AEROSIL® conforme fornecido por Degussa. Dióxidos de silício coloidais semelhantes estão também disponíveis noutros fornecedores. Preferivelmente, o dióxido de silício coloidal usado é AEROSIL® 200.

Os ligantes, lubrificantes, agentes de enchimento, agente de deslizamentos e qualquer outro excipiente acima farmaceuticamente aceitável que podem estar presentes podem ainda ser encontrados na literatura relevante, por exemplo no Handbook of Pharmaceutical Additives: An International Guide to More Than 6000 Products by Trade Name, Chemical, Function, and Manufacturer; Michael e Irene Ash (Eds.); Gower Publishing Ltd.; Aldershot, Hampshire, Inglaterra, 1995.

As quantidades relativas de ingredientes no núcleo são preferivelmente como segue. A proporção da pelo menos uma forma de tramadol no núcleo pode variar entre cerca de 70% e cerca de 98% do peso do núcleo seco. A proporção do pelo menos um lubrificante no núcleo pode variar entre cerca de 0,5% e cerca de 10% do peso do núcleo seco. A proporção do pelo menos um ligante ou pelo menos um agente de enchimento no núcleo pode variar entre cerca de 1% e cerca de 25% do peso do núcleo seco. 32 ΡΕ1476138 0 processo de fabrico do núcleo pode ser como segue. A pelo menos uma forma de tramadol é primeiro granulada com o pelo menos um ligante, numa incorporação um granulador, mas não necessariamente um granulador de leito fluidizado. 0 pelo menos um ligante é primeiro dissolvido ou disperso num solvente adequado, numa incorporação, água. A solução ou suspensão do pelo menos um ligante é em seguida pulverizada na pelo menos uma forma de tramadol num granulador, numa incorporação, um granulador de leito fluidizado. Por exemplo, granuladores de leito fluidizado fabricados por Glatt (Alemanha) ou Aeromatic (Suiça) podem ser usados para esta operação. Um processo alternativo pode ser usar um misturador convencional ou de alto corte para proceder à granulação. Se necessário, a pelo menos uma forma de tramadol pode ser misturada com um agente de enchimento, antes do passo de granulação. Os grânulos uma vez secos podem ser misturados com os outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis, especialmente com o pelo menos um lubrificante, mas também com pelo menos um agente de deslizamento e qualquer outro excipiente farmaceutica-mente aceitável adequado para melhorar o processamento. A mistura de grânulos (numa incorporação, com o pelo menos um lubrificante), e facultativamente pelo menos um agente de deslizamento é sujeita a compressão fazendo comprimidos. Alternativamente, a pelo menos uma forma de tramadol e o pelo menos um lubrificante podem ser misturados num granulador, numa incorporação um granulador de leito fluidizado, e aquecidos até ao ponto de fusão do pelo menos um lubrificante para formar grânulos. Esta mistura pode em 33 ΡΕ1476138 seguida ser misturada com pelo menos um agente de enchimento adequado e sujeita a compressão fazendo comprimidos. Também, é possível misturar a pelo menos uma forma de tramadol e o pelo menos um lubrificante (numa incorporação álcool polivinílico) num granulador, numa incorporação um granulador de leito fluidizado, e em seguida sujeitar a compressão os grânulos resultantes fazendo comprimidos. Os comprimidos podem ser obtidos por técnicas padrão, numa incorporação, numa prensa (rotativa) (por exemplo Manesty Betapress®) equipada com punções adequados. Os comprimidos resultantes são daqui em diante referidos como núcleos de comprimido.

Estes núcleos de comprimido são em seguida revestidos com o revestimento semipermeável desenhado para alcançar uma libertação controlada da pelo menos uma forma de tramadol. 0 revestimento compreende pelo menos um polímero que forma um filme insolúvel em água, permeável a água, em conjunto com pelo menos um plasticizante e pelo menos um polímero solúvel em água. 0 pelo menos um polímero que forma um filme insolúvel em água, permeável a água, usado na presente invenção, pode ser qualquer polímero que forma um filme insolúvel em água, permeável a água, convencional na técnica farmacêutica. 0 pelo menos um polímero que forma um filme insolúvel em água, permeável a água, usado na presente invenção pode ser um éter de celulose, tal como 34 ΡΕ1476138 etilcelulose, um éster de celulose, tal como acetato de celulose, álcool polivinílico, etc. Numa incorporação, o pelo menos um polímero que forma um filme insolúvel em água, permeável a água, é etilcelulose. A etilcelulose pode adequadamente ser, por exemplo, ETHOCEL® conforme fornecido por Dow Chemical Company. Etilceluloses similares estão também disponíveis noutros fornecedores. Preferivelmente, a etilcelulose usada é ETHOCEL® PR, mais preferivelmente ETHOCEL® PR100. 0 pelo menos um plasticizante usado na presente invenção, pode ser qualquer plasticizante convencional na técnica farmacêutica. 0 pelo menos um plasticizante usado na presente invenção pode ser um éster tal como um éster citrato, um óleo tal como óleo de rícino, um polialquileno-glicol de várias massas moleculares, tal como polietileno-glicol. Numa incorporação, o pelo menos um plasticizante é sebacato de dibutilo. 0 pelo menos um polímero solúvel em água usado na presente invenção, pode ser qualquer polímero solúvel em água convencional na técnica farmacêutica. Numa incorporação, o pelo menos um polímero solúvel em água é polivi-nilpirrolidona. A polivinilpirrolidona pode adequadamente ser, por exemplo, KOLLIDON® conforme fornecido por BASF AG. Polivinilpirrolidonas similares estão também disponíveis noutros fornecedores. Preferivelmente, a polivinilpirrolidona usada é KOLLIDON® 90F.

Outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis 35 ΡΕ1476138 pode ser usados no revestimento, tal como por exemplo, ácido acrílico derivados (disponível em Rohm Pharma sob o nome registado EUDRAGIT®), pigmentos, etc.

As quantidades relativas de ingredientes no revestimento são preferivelmente como segue. A proporção do pelo menos um polímero insolúvel em água, permeável a água (numa incorporação, etilcelulose), no revestimento pode variar entre cerca de 20% e cerca de 90% da massa do revestimento seco. A proporção do pelo menos um polímero solúvel em água (numa incorporação, polivinilpirrolidona) no revestimento pode variar entre cerca de 10% e cerca de 75% da massa do revestimento seco. A proporção do pelo menos um plasticizante (numa incorporação, sebacato de dibutilo) no revestimento pode variar entre cerca de 5% e cerca de 30% da massa do revestimento seco. As proporções relativas de ingredientes, nomeadamente a razão do pelo menos um polímero que forma um filme insolúvel em água, permeável a água, para o pelo menos um polímero solúvel em água, pode ser variada dependendo do perfil de libertação desejado (onde uma libertação mais retardada é desejada, ela é geralmente obtida com a quantidade mais alta do pelo menos um polímero que forma um filme insolúvel em água, permeável a água). O processo de revestimento pode ser como segue. Etilcelulose, sebacato de dibutilo e polivinilpirrolidona são dissolvidos num solvente tal como álcool desnaturado usando um agitador propulsor até completa dissolução ser alcançada. A solução resultante é pulverizada sobre os 36 ΡΕ1476138 núcleos de comprimido, usando uma panela de revestimento perfurada. A razão ponderai revestimento/núcleo do comprimido está compreendida e.g. entre cerca de 1/30 e cerca de 3/10, preferivelmente cerca de 1/10. O comprimido compreende uma quantidade da pelo menos uma forma de tramadol de desde cerca de 25 mg até cerca de 800 mg ou mais por comprimido. A presente invenção proporciona por conseguinte uma composição farmacêutica de libertação controlada compreendendo pelo menos uma forma de tramadol selecionada do grupo constituído por tramadol, seus enantiómeros, seus sais farmaceuticamente aceitáveis e suas combinações, exibindo composição um perfil de dissolução tal que após 2 horas, desde cerca de 0% até cerca de 30% (numa base ponderai) da pelo menos uma forma de tramadol é libertada, após 4 horas, desde cerca de 5% até cerca de 22% (numa base ponderai) da pelo menos uma forma de tramadol é libertada, após 6 horas, desde cerca de 15% até cerca de 38% (numa base ponderai) da pelo menos uma forma de tramadol é libertada, após 8 horas, mais do que cerca de 40% (numa base ponderai) da pelo menos uma forma de tramadol é libertada.

Numa incorporação da presente invenção, a composição farmacêutica de libertação controlada é um comprimido de libertação prolongada, compreendendo o comprimido: 37 ΡΕ1476138 (i) um núcleo compreendendo hidrocloreto de tramadol, álcool polivinílico, dióxido de silício coloidal e fumarato de estearilo e sódio; e (ii) um revestimento compreendendo etilcelulose, polivinilpirrolidona e sebacato de dibutilo.

Detalhes adicionais das incorporações preferidas da presente invenção são ilustrados nos seguintes exemplos que são entendidos como sendo não limitantes.

Exemplo 1:

Comprimidos LP de Tramadol HCl de 100 mg

As seguintes formulações de Comprimido LP de Tramadol HCl de 100 mg foram preparadas:

Quadro la: Formulação do Núcleo de Comprimido

Ingredientes Quantidade (mg) % Tramadol HCl 100,00 96, 15 Álcool Polivinílico 2, 00 1, 92 Dióxido de Silício Coloidal (AEROSIL® 200) O o \—1 0, 96 Fumarato de Estearilo e Sódio 1,00 0, 96 Água Purificada 41,60 * Massa Total do Núcleo 104,00 99, 99 * evaporada durante o processo

Preparação do Núcleo de Comprimido

Tramadol HCl e dióxido de silício coloidal foram misturados e passados através de um peneiro de 1,0 mm. O álcool polivinílico foi dissolvido em água purificada. O pó 38 ΡΕ1476138 misto de Tramadol HC1 e dióxido de silício coloidal foi granulado com a solução aquosa de álcool polivinílico num granulador de leito fluidizado, Glatt GPCGl e em seguida seco. Após granulação, os grânulos foram misturados com fumarato de estearilo e sódio e em seguida passados através de um peneiro de 1,0 mm. A mistura foi em seguida sujeita a compressão formando núcleos de comprimido usando uma Manesty Betapress.

Quadro lb: Formulação do Revestimento mç j·/compr imido LoteN°2159 LoteN°2162 LoteN°2165 Ingredientes Quantidade (mg) Quantidade (mg) Quantidade (mg) Etilcelulose (ETHOCEL® PR 100) 9,20 9, 81 9, 54 Polivinilpirrolidona (KOLLIDON® 90F) 4,14 3,53 3, 80 Sebacato de Dibutilo 2, 66 2, 66 2, 66 Álcool Desnaturado 170,00* 170,00* 170,00* * evaporado durante o processo

Preparação do Revestimento 0 álcool etílico e o isopropanol foram pesados e misturados. Sebacato de dibutilo e etilcelulose foram adicionados a e dissolvidos no álcool etílico e álcool isopropílico enquanto se agita usando um agitador propulsor, Coframo RZR1. A etilcelulose e o sebacato de dibutilo foram deixados dissolver completamente. A polivinilpirrolidona foi adicionada. A solução foi agitada até todos os componentes estarem dissolvidos. A solução foi passada através de um homogeneizador de alta pressão, Mini 39 ΡΕ1476138

DeBee 2000 com bocal n° 7, Bee International. Os núcleos de comprimido foram revestidos usando a solução de revestimento numa panela de revestimento perfurada, 0'Hara Labcoat III 36" Pan, Vector LCDS.

Parâmetros do Revestimento 48.5- 49,5 °C 38.5- 39,5 °C 37.5- 38,5 °C 300 g/min 25/25 psi 6" 6" 12,0 rpm

Temperatura de Entrada: Temperatura de Saida: Temperatura do Leito Velocidade de Pulverização Ar de Atomização/Padrão: Distância pistola/Leito: Distância entre pistolas: Velocidade da panela:

Quantidade de Revestimento

Diâmetro: 6 mm

Espessura: 4,65 mm

Altura da Chávena: 1,02 mm

Superfície: 112 mm2

Percentagem: 100 %

Quantidade: 16 mg Método de Dissolução

Estudos de dissolução in vitro foram conduzidos em Comprimidos LP de Tramadol HC1 de 100 mg formulados de acordo com os Lote N° 2159, Lote N° 2162 e Lote N° 2165. As seguintes condições de dissolução foram usadas para todos os estudos de dissolução in vitro aqui conduzidos para a determinação dos perfis de dissolução in vitro de Comprimidos LP de Tramadol HC1: 40 ΡΕ1476138

Cesto USP (10 mesh) HC1 0,1 N 90 0 mL 37 °C (± 0,5 °C) 271 nm 1 cm 7 5 rpm 900 min 30 min

Aparelho :

Meio de dissolução:

Volume (vasos):

Temperatura do banho: Comprimento de onda: Espessura da célula de fluxo Velocidade de rotação:

Tempo de jato total: Intervalo de amostragem:

Quadro 2: Perfil de Dissolução

Tempo (min) % Dissolvida Lote N° 2159 Lote N° 2162 Lote N° 2165 0 0 0 0 30 1,1 0,1 0,3 60 5,7 0,3 2,0 90 12, 8 1,4 5,1 120 21,3 2, 9 9,1 180 41,6 7,0 19, 8 240 62,4 12,8 33, 4 300 77, 8 20,2 48,7 360 87,3 29,4 62,7 420 92, 6 40,3 73, 5 480 95, 9 50,8 81,7 540 97,5 59, 9 87,2 600 98,7 67, 6 91, 1 660 99, 2 73,7 94, 1 720 9 9,6 78,2 96, 0 780 9 9,9 81, 9 97,2 840 84, 9 97, 8 900 86, 9 98,5 960 88,5 99, 0 41 ΡΕ1476138

Figura 1 compara os perfis de dissolução in vitro de Comprimidos LP de Tramadol HC1 de 100 mg formulados de acordo com os Lotes Nos 2159, 2162 e 2165.

Estudo N° 401 (B99-401PK-TRAP03)

Um estudo de biodisponibilidade comparativo de quatro vias piloto, dose única, aberto, em jejum, de três formulações de Comprimido de Libertação Prolongada de Hidrocloreto de Tramadol (2x100 mg) versus Comprimidos Ultram® (50 mg q.i.d.) em voluntários masculinos não fumadores, normais, saudáveis, foi conduzido.

Este estudo piloto avaliou a biodisponibilidade de três novos Comprimidos de Libertação Prolongada de Tramadol HC1 (2x100 mg) contra Comprimidos Ultram® (Ortho--McNeil Pharmaceuticals) (50 mg q.i.d.) sob condições de jejum.

Este estudo piloto teve um desenho de estudo aleatorizado, equilibrado, de quatro períodos, de quatro tratamentos, de quatro sequências cruzadas em dezasseis (16) voluntários masculinos não fumadores, normais, saudáveis, e dois (2) alternativos.

Dezoito (18) indivíduos deram entrada no estudo. Catorze (14) indivíduos completaram o estudo; existiam 42 ΡΕ1476138 catorze (14) indivíduos avaliáveis. Todos os indivíduos eram não fumadores, entre 18 e 45 anos de idade (inclusive), e com massas corporais não superiores a ±15% do peso ideal para a altura e estrutura do indivíduo conforme determinado pelo Quadro de Pesos Desejáveis para o Homem e Mulher.

Os períodos do estudo foram separados por um período de eliminação de uma semana. A amostragem de sangue para análise ao conteúdo de fármaco foi realizada às 0,0 (pré-fármaco) , 1, 0, o oo o CM O QD O 8,0, 10,0, 12,0, 16, 0, 20,0, 24,0, 30, 0, 36,0 e 48,0 horas pós-fármaco quando cada fármaco de teste foi administrado. A amostragem de sangue para análise ao conteúdo de fármaco foi realizada às 0,0 (pré-fármaco), 1,0, 2,0, 3,0, 4,0, 5,0 (pré- fármaco) , 6,0, 7,0, 8,0, 9,0, 10,0, 11,0 (pré-fármaco), 12.0, 13,0, 14,0, 15,0 (pré-fármaco), 16,0, 17,0, 18,0, 20.0, 24,0, 30,0, 36,0 e 48,0 horas pós-fármaco quando o fármaco de referência foi administrado.

Tratamentos: A: Comprimidos LP de Tramadol HC1 200 mg Lote Número: 2159 B: Comprimidos LP de Tramadol HC1 200 mg Lote Número: 2162 C: Comprimidos LP de Tramadol HC1 200 mg Lote Número: 2165 D: Comprimidos Ultram® 50 mg Número de Controlo: CDA 2225;

Data de Expiração: 4/01 (Ortho-McNeil Pharmaceuticals, U.S.A. ) 43 ΡΕ1476138

As três formulações de tramadol de libertação prolongada de 100 mg testadas (2x100 mg uma vez ao dia) demonstraram perfis de concentração prolongada no plasma de tramadol e mono-O-desmetiltramadol em função do tempo relativamente ao comprimido Ultram® (1 x 50 mg) quando administrado 4 vezes ao dia (2a, 3a e 4a doses às 5, 11 e 15 horas pós-la dose, respetivamente) (ver figuras 2 e 3) . Em aditamento, as formulações LP produziram AUCs equivalentes relativamente a uma dose equivalente do comprimido de libertação imediata Ultram®. Os intervalos de confiança (I.C.) de 90% da média geométrica para AUCt e AUCco estavam dentro do intervalo 80%-125% para todas as três formulações de teste. As formulações 2162 e 2165 também produziram valores Cmáx equivalentes versus Ultram® conforme evidenciado por intervalos de confiança de 90% da média geométrica dentro do intervalo 80-125%. Os parâmetros farmacocinéticos médios e intervalo de confiança de 90% para a razão das médias geométricas de AUC e Cmáx são apresentados nos Quadros 3a e 3b para tramadol e nos Quadros 4a e 4b para O-desmetiltramadol. O Quadro 3a também mostra que no global não existiu diferença aparente na razão de metabolito (AUC» de Ml/tramadol) entre as formulações LP de tramadol e o comprimido de libertação imediata. A meia-vida a seguir ao tratamento com Ultram® foi ligeiramente mais curta comparada com a das formulações de libertação prolongada. 44 ΡΕ1476138

Quadro 3a: Estudo 401PK de Parâmetros Farmacocinéticos (n = 14) Estudo 401PK de Parâmetros Farmacocinéticos Médios para Tramadol no Plasma (n = 14)

Parâmetro Lote N° 2159 1x200 mg Lote N° 2162 1x200 mg Lote N° 2165 1x200 mg Ultram 50 mg q.i.d. Média (CV %) Média (CV %) Média (CV %) Média (CV %) AUCt (h*ng/mL) 4796,83 (42,92) 4663,89 (34,42) 4827,94 (44,08) 4915,71 (43,81) AUC,„ (h*ng/mL) 4936,23 (45,71) 4897,97 (38,96) 5028,36 (46,36) 5118,72 (47,88) Ctóx (ng/mL) 351,60 (28,89) 246,46 (32,13) 298,30 (38,34) 284,70 (36,17) Τ^χ (h) 5,86 (21,02) 9,86 (21,74) 8,43 (19,03) 14,07 (37,03) Meia-vida (h) 6,90 (32,10) 7,94 (32,96) 7,49 (37,02) 6, 73 (37, 46) Ml/Tramadol 0,29 (50,96) 0,30 (45,62) 0,29 (49,35) 0,29 (52,92) MRT (h) 13,70 (24,08) 19,48 (18,19) 16,57 (22,61) 17,79 (19,03) Tempo "Lag" (h) 0,00 (0,00) 1,00 (0,00) 0,64 (77,35) 0,00 (0,00) A Figura 2 ilustra as concentrações médias de Tramadol no plasma (ng/mL) ao longo do tempo a seguir a Comprimido LP de Tramadol HCl uma vez ao dia (100 mg x 2) formulados de acordo com os Lotes Nos 2159, 2162 e 2165 vs. Ultram® (50 mg x 2) q.i.d.

Quadro 3b: Razão das Médias & Intervalo de Confiança de 90% para Tramadol no Plasma AUC(O-t) AUC(O-D) Cmáx 90% Cl Razão de Médias CV(%) 90% Cl Razão de Médias CV(%) 90% Cl Razão de Médias CV(%) Formulação A (Lote N° 2159) 90,1- 105,1 97,3 11,5 89,2- 104,4 96,5 11,7 114,2- 140,0 126,5 15,2 Formulação B (Lote N° 2162) 93,1- 109,6 101 11,5 93,7- 110,7 101,9 11,7 80,5- 101,1 90,7 15,2 Formulação C (Lote N° 2165) 94,0- 109,6 101,5 11,5 94,0- 110,1 101,7 11,7 99,0 -121,4 109,6 15,2 45 ΡΕ1476138

Quadro 4a: Estudo 401 de Parâmetros Farmacocinéticos (401PK) (n = 14) Estudo 401PK: Parâmetros Farmacocinéticos Médios para O-desmetiltramado] . no Plasma i n =12) Parâmetro Lote N° 2159 1x200 mg Lote N° 2162 1x200 mg Lote N° 2165 1x200 mg Ultram 50 mg q.i.d. Média (CV %) Média (CV %) Média (CV %) Média (CV %) AUCt (h*ng/mL) 1193,78 (44,84) 1230,54 (40,02) 1169,03 (39,15) 1166,74 (33,21) AUC« (h*ng/mL) 1226,20 (44,26) 1295,76 (41,06) 1218,22 (39,68) 1201,62 (32,42) Cmáx (ng/mL) 68, 91 (39,65) 56,49 (36,64) 61,75 (39,92) 60,72 (35,05) Tmáx (h) 7,29 (23, 11) 13,29 (21,78) 10,14 (29,41) 16,71 (4,35) Meia-vida (h) 7,56 (30, 98) 8, 80 (36, 96) 8,16 (28, 65) 7,50 (32,79) A Figura 3 ilustra as concentrações médias de Desmetiltramadol (ng/mL) a seguir a Comprimido LP de Tramadol HC1 uma vez ao dia (100 mg x 2) formulados de acordo com os Lotes Nos 2159, 2162 e 2165 vs. Ultram® (50 mg x 2) q.i.d.

Quadro 4b: Razão de Médias & Intervalo de Confiança de 90% para O-desmetiltramadol no Plasma AUC(O-t) AUC(O-D) Cmáx 90% Cl Razão de Médias 90% Cl Razão de Médias 90% Cl Razão de Médias Formulação A (Lote N° 2159) 87,8-109, 7 98,1 87, 6-108, 9 97,7 98,3-124, 6 110,7 Formulação B (Lote N° 2162) 91,0- 115,2 102,4 93, 0-117, 1 104,3 80,7-103, 7 91,4, Formulação C (Lote N° 2165) 89, 0-111,2 99,5 89,7-111, 6 100,1 89, 4-113,3 100,7 46 ΡΕ1476138

Estudo N° 99103 (B99-416PK-TRAP03)

Um estudo de biodisponibilidade comparativo de duas vias piloto, de dose múltipla, aberto, em jejum, de Comprimido de Libertação Prolongada de Hidrocloreto de Tramadol (2x100 mg) versus Ultram® em voluntários masculinos e femininos, não fumadores, normais, saudáveis, foi conduzido. O objetivo deste estudo foi comparar a velocidade e extensão da absorção de uma nova formulação de libertação prolongada de hidrocloreto de tramadol (2x100 mg) contra Ultram® (50 mg q.i.d.) sob condições de regime constante in voluntários masculinos e femininos, normais, saudáveis. Esta comparação reflete a administração de Ultram® sob condições clinicas.

Este estudo piloto em regime constante foi um estudo cruzado («crossover») de duas vias, aleatorizado, desenhado em dezasseis (16) voluntários masculinos e femininos não fumadores, saudáveis, normais, e quatro (4) alternativos (total 11 masculinos e 9 femininos).

Vinte (20) indivíduos deram entrada no estudo. Quinze (15) indivíduos completaram o estudo; existiam quinze (15) indivíduos avaliáveis. Todos os indivíduos eram não fumadores, entre 18 e 45 anos de idade (inclusive) , e com massas corporais não superiores a ±15% do peso ideal para a altura e estrutura do indivíduo conforme determinado pelo Quadro de Pesos Desejáveis para o Homem e Mulher. 47 ΡΕ1476138

Todos os indivíduos femininos eram não-lactantes, tinham testes de gravidez negativos, e estavam submetidas a um método de contraceção aceitável.

Os períodos do estudo foram separados por um período de eliminação de uma semana. A amostragem de sangue para análise ao conteúdo de fármaco foi realizada como segue para o produto de teste (comprimidos LP de Tramadol (2x100 mg) , tratamento A, Lote N° 2162) : Dia 1 o o 1 (pré- dose), 1,0, 2,0, 3,0, 4, 0, 6, ,0, 8,0, O O \—1 12,0, 16, o, 20,0, 24,0; Dia 2, 3 e 4 - 0 ,0 (pré- dose); Dia 5 - 0 ,0 (pré-dose), 1, o, 2,0, 3,0, 4,0, 6, 0, 8, O O \—1 o 12,0, 16, 0, 20,0, 24,0, 30,0 , 36,0 e 48,0 horas pós-admi nistração do fármaco. A amostragem de sangue para análise ao conteúdo de fármaco foi realizada como segue para o produto de referência (comprimidos Ultram® de 50 mg q.i.d., tratamento B, Lote N° CDA2225): Dia 1-0,0 (pré-dose), 1,0, 2,0, 3,0, 4,0, 5,0 (pré-dose), 6,0, 7,0, 8,0, 9,0, 10,0, 11,0 (pré-dose), 12,0, 13,0, 14,0, 15,0 (pré-dose), 16,0, 17,0, 18,0, 20,0 e 24,0; Dias 2, 3 e 4 - 0,0 (pré-dose); Dia 5-0,0 (pré-dose) , 1,0, 2,0, 3,0, 4,0, 5,0 (pré-dose) , 6,0, 7,0, 8,0, 9,0, o o \—1 11, 0 (pré-dose), 12,0, 13,0, 14,0, 15,0 (pré-dose) o bO \—1 17,0 V O o PO o CN o o CN O 00 \—1 36,0 e 48,0 horas pós-administração do fármaco.

Tratamentos: A: 2 Comprimidos LP de Tramadol HC1 de 100 mg (Lote N° 2162-Biovail Corporation International, Canadá) uma vez 48 ΡΕ1476138 ao dia (aproximadamente 7 AM) durante 5 dias consecutivos. B: Ultram® (comprimido de Tramadol HC1 50 mg, Ortho-McNeil Pharmaceutical, USA) (Lote N° CDA2225) q.i.d. (aproximadamente 7 AM, 12 PM, 6 PM e 10 PM) durante 5 dias consecutivos.

No estudo corrente, o Lote N° 2162 foi comparado com Ultram® de libertação imediata sob condições de dose múltipla. A formulação de libertação prolongada desempenhou-se consistentemente sob ambas as doses única e múltipla. A meia-vida global após dose múltipla para tramadol foi 7,3 horas e 6,7 horas, respetivamente, a seguir a Comprimidos LP de Tramadol HC1 e Ultram®. Os níveis em regime constante de tramadol foram alcançados pela terceira dose (dia 3 do estudo) para Comprimidos LP de Tramadol HC1, e pela quinta dose (Dia 2 do estudo) para Ultram®. Os dados farmacocinéticos médios para a dose única e dose múltipla de tramadol e Ml são apresentados nos quadros 5a-5b e 6a-6b, respetivamente. A bioequivalência em regime constante entre Comprimidos LP de Tramadol HC1 (Lote N° 2162) e Ultram® de libertação imediata (Lote N° CDA2225) foi estabelecida. Os intervalos de confiança de 90% para AUC e Cmáx estavam dentro dos limites 80-125% para ambos fármaco e O-desmetiltramadol não alterados. Os comprimidos LP de Tramadol HC1 (Lote N° 2162) dados uma vez ao dia exibiram percentagem de flutuação mais baixa em regime constante (70%) do que Ultram® dado quatro vezes ao dia. ΡΕ1476138 49

Quadro 5a:

Estudo de Parâmetros Farmacocinéticos 99103 (416PK) (n = 15) Estudo 416PK Parâmetros Farmacocinéticos Médios para Tramadol no Plasma (n = 15)

Parâmetro Tramadol LP (2xl00mg) q.d. Ultram 50 mg q.i.d. Dia 1 Dia 5 Dia 1 Dia 5 AUCo-d (ng h/mL) 5089,010 (37,55) 7715,89 (35,69) 5000,73 (37,94) 7004,37 (27,81) Qoáx (ng/mL) 365,62 (40,34) 431,58 (34,06) 348,23 (36,73) 406, 95 (26, 88) Tniáx (h) 13,47 (19,82) 12,80 (21,13) 16, 00 (10,02) 15, 80 (26,23) tl/2 el (h) 7,32 (16,41) 6, 67 (20,24) % Flutuação 70,19 (24,19) 81, 82 (20,28) Cmín (ng/mL) Tramadol LP (2xl00mg) q.d. Ultram 50 mg q.i.d. Dia 1 161,37 (70,23) 147,52 (49, 96) Dia 2 213,43 (52,38) 178,52 (47,03) Dia 3 235, 13 (56,41) 183, 89 (36, 33) Dia 4 231,44 (44,66) 176, 41 (44,24) Dia 5 253, 55 (46,44) 201,20 (26, 12) A Figura 4 ilustra as concentrações médias de Tramadol no plasma no Dia 1 a seguir a Comprimidos LP de Tramadol HC1 uma vez ao dia (100 mg x 2) formulados de acordo com o Lote N° 2162 durante 5 Dias vs. Ultram® (50 mg x 2) q.i.d. A Figura 5 ilustra as concentrações médias de 50 ΡΕ1476138

Tramadol no plasma no Dia 5 a seguir a Comprimidos LP de Tramadol HC1 uma vez ao dia (100 mg x ) formulados de acordo com o Lote N° 2162 durante 5 Dias vs. Ultram® (50 mg x 2) q.i.d.

Quadro 5b: Razão de Médias & Intervalo de Confiança de 90% para Tramadol no Plasma

Análise Estatística (ANOVA) Tratamento Razão 1 I.C. Geométrica 90% 2 Comparações Inferior Superior AUCo-t Tramadol HC1 LP (Lote N° 2162) vs. Ultram® (Lote N° CDA2225) 108,6% 104,2% 113,2% Cmáx Tramadol HC1 LP (Lote N° 2162) vs. Ultram® (Lote N° CDA2225) 104,9 % 98, 6% 111,6% 1 Razão de médias de mínimos quadrados 2 Calculado a partir de dados log-transformados

Quadro 6a: Estudo de Parâmetros Farmacocinéticos 99103 (416PK) (n = 15) Estudo 416PK: Parâmetros Farmacocinéticos Médios para O-desmetiltramadol no Plasma (n = 15)

Parâmetro Tramadol LP (2xl00mg) q.d. Ultram 50 mg q.i.d. Dia 1 Dia 5 Dia 2 Dia 5 AUCo-d (ng h/mL) 1037,71 (40,22) 1550,55 (37,21) 1105,30 (37,74) 1540,17 (39,07) Cmáx (ng/mL) 70, 85 (39,87) 79,75 (36,94) 72,82 (37,02) 80, 97 (41,13) Tmáx ( h ) 14,27 (21,76) 13,73 (16,39) 16,87 (8,34) 13, 47 (41,43) tl/2 el (h) 8,49 (14,28) 7,15 (12,75) 51 ΡΕ1476138 (continuação)

Parâmetro Tramadol LP (2xl00mg) q.d. Ultram 50 mg q.i.d. Dia 1 Dia 5 Dia 2 Dia 5 % Flutuação 49,46 (22,71) 55, 08 (33,22) Cmin (ng/mL) Tramadol LP (2xl00mg) q.d. Ultram 50 mg q.i.d. Dia 1 40, 05 (45, 16) 41,34 (38,83) Dia 2 54,73 (39,72) 49,41 (37,52) Dia 3 56, 67 (36,46) 50,03 (37, 94) Dia 4 56,55 (37,43) 47,35 (40, 18) Dia 5 55,19 (38,43) 50,86 (39, 67) A Figura 6 ilustra as concentrações médias de Desmetiltramadol no Dia 1 a seguir a Comprimidos LP de Tramadol HC1 uma vez ao dia (100 mg x 2) formulados de acordo com o Lote N° 2162 durante 5 Dias vs. Ultram® (50 mg x ) q. i . d. A Figura 7 ilustra as concentrações médias de Desmetiltramadol no Dia 5 a seguir a Comprimidos LP de Tramadol HC1 uma vez ao dia (100 mg x 2) formulados de acordo com o Lote N° 2162 durante 5 Dias vs. Ultram® (50 mg x 2) q.i.d.

Quadro 6b: Razão de Médias & Intervalo de Confiança de 90% para Ο-Desmetiltramadol no Plasma

Análise Estatística (ANOVA) Comparações do Tratamento Razão 1 I.C. Geométrica 90% 2 Inferior Superior AUCo-t Tramadol HC1 LP (Lote N° 2162) vs. Ultram® (Lote N° CDA2225) 101,5% 97,2% 106,0% 52 ΡΕ1476138 (continuação)

Análise Estatística (ANOVA) Comparações do Tratamento Razão 1 I.C. Geométrica 90% 2 Inferior Superior Cmáx Tramadol HC1 LP (Lote N° 2162) vs. Ultram® (Lote N° CDA2225) 100,0% 94,2% 106,2% 1 Razão de médias de mínimos quadrados 2 Calculado a partir de dados log-transformados

Estudo N° 2282 (B99-424PK-TRAP03)

Um estudo de biodisponibilidade comparativo de três vias piloto, de dose múltipla, aberto, em jejum, de duas formulações de Comprimido de Libertação Prolongada de Hidrocloreto de Tramadol (3x100 mg) administrado uma vez ao dia versus Comprimidos Ultram® (2x50 mg) administrado três vezes ao dia em voluntários masculinos e femininos não fumadores, saudáveis, normais, foi conduzido. O objetivo deste estudo foi comparar a velocidade e extensão da absorção de duas novas formulações de libertação prolongada de hidrocloreto de tramadol (3x100 mg) administrado uma vez ao dia contra Ultram® (2x50 mg) administrado três vezes ao dia sob condições de regime constante em voluntários masculinos e femininos, normais, saudáveis. Esta comparação reflete a administração de Ultram® sob condições clinicas.

Este estudo piloto em regime constante foi um 53 ΡΕ1476138 estudo cruzado de três vias aleatorizado, desenhado em quinze (15) voluntários masculinos e femininos não fumadores, saudáveis, normais, e três (3) alternativos (total 11 masculinos e 9 femininos). Dezoito (18) indivíduos deram entrada no estudo. Catorze (14) indivíduos completaram o estudo; existiam catorze (14) indivíduos avaliáveis. Todos os indivíduos eram não fumadores, entre 18 e 45 anos de idade (inclusive) , e com massas corporais não superiores a ±15% do peso ideal para a altura e estrutura do indivíduo conforme determinado pelo Quadro de Pesos Desejáveis para o Homem e Mulher. Todos os indivíduos femininos eram não-lactantes, tinham testes de gravidez negativos, e estavam submetidas a um método de contraceção aceitável.

Os períodos do estudo foram separados por um período de eliminação de uma semana. A amostragem de sangue para análise ao conteúdo de fármaco foi realizada como segue para os dois produtos de teste (comprimidos LP de Tramadol i (3x100 mg), tratamento A (Lote N° 2162) e tratamento B (Lote N° 2165)): Dia 1 - 0,0 (pré-dose) , 1,0, 2,0, 3,0, 4 , 0, 6,0, 8 ,0, 10,0, 12, 0, 16,0, 20,0, Dias 2, 3, e 4 - 0,0 (pré-dose) ; Dia 5 - 0 ,0 (pré-dose) , 1,0, 2,0, 3,0, 4,0, 6,0, 8,0, 10,0, 12 ,0, 16, 0, 20,0, 24,0, 30,0, 36,0 e 48,0 horas pós-administração do fármaco. A amostragem de sangue para análise ao conteúdo 54 ΡΕ1476138 de fármaco foi realizada como segue para o produto de referência (Ultram® 50 mg comprimidos q.i.d., tratamento C) : Dia 1-0,0 (pré-dose) , 1,0, 2,0, 3,0, 4,0, 5,0 (pré-dose) , 6,0, 7,0, 8,0, 9,0, 10,0, 11,0 (pré-dose), 12,0, 13.0, 14,0, 16,0 e 20,0 horas; Dias 2, 3 e 4 - 0,0 (pré- dose); Dia 5-0,0 (pré-dose), 1,0, 2,0, 3,0, 4,0, 5,0 (pré-dose), 6,0, 7,0, 8,0, 9,0, 10,0, 11,0 (pré-dose), 12.0, 13, 0, 14, 0, 16, 0, 20,0, 24, 0, 30,0, 36, 0, e 48,0 horas pós-administração do fármaco.

Tratamentos: A: 3 Comprimidos LP de Tramadol HC1 100 mg (Lote N° 2162 -Biovail Corporation International, Canadá) uma vez ao dia (aproximadamente 7 AM) durante 5 dias consecutivos. B: 3 Comprimidos LP de Tramadol HC1 100 mg (Lote N° 2165-Biovail Corporation International, Canadá) uma vez ao dia (aproximadamente 7 AM) durante 5 dias consecutivos. C: 2 Comprimidos de Ultram® (comprimido de Tramadol HC1 50 mg, Ortho-McNeil Pharmaceutical, USA) (Lote N° CDA2225) t.i.d. (aproximadamente 7 AM, 12 PM e 6 PM) durante 5 dias consecutivos. O estudo corrente foi empreendido para comparar as duas formulações que levam ao Comprimido LP de

Tramadol HC1 (Lote N° 2162 e Lote N° 2165) (3x100 mg) administrado uma vez ao dia contra Ultram® (2x50 mg) administrado três vezes ao dia sob condições de regime 55 ΡΕ1476138 constante em voluntários masculinos e femininos, normais, saudáveis. Esta comparação reflete a administração de Ultram® sob condições clinicas.

As formulações de libertação prolongada tiveram um desempenho consistente sob condições de dose não só única mas também múltipla. A meia-vida global após dose múltipla para tramadol foi 7,3 horas a seguir a Comprimidos LP de Tramadol HC1 (Lote N° 2162) , 6, 9 horas a seguir a Comprimidos LP de Tramadol HC1 (Lote N° 2165), e 6,4 horas a seguir a Ultram® de libertação imediata. Os níveis em regime constante de tramadol foram alcançados pela terceira dose (dia 3 do estudo) para Comprimidos LP de Tramadol HC1, (Lote N° 2162 e Lote N° 2165) e pela sétima dose (dia 3 do estudo) para Ultram®. Os dados farmacocinéticos médios para dose única e dose múltiplas de tramadol e Ml são apresentados nos quadros 7a-7b e 8a-8b, respetivamente. A bioequivalência em regime constante entre comprimidos LP de Tramadol HC1 (Lote N° 2162 e Lote N° 2165) e Ultram® de libertação imediata (Lote N° CDA2225) foi estabelecida. Os intervalos de confiança de 90% para AUC e CmáX de fármaco e O-desmetiltramadol não alterados para Comprimidos LP de Tramadol HC1 (Lote N° 2162), e os intervalos de confiança de 90% para AUC de fármaco e O-desmetiltramadol não alterados para Comprimidos LP de Tramadol HC1 (Lote N° 2165) estavam dentro dos limites 80-125%. Cmáx de O-desme-tiltramadol para o Lote N° 2165 estava dentro dos limites. 56 ΡΕ1476138 0 Lote Ν° 2162 demonstra bioequivalência em regime constante versus administração não só t.i.d. mas também q.i.d. de Ultram® conforme evidenciado por valores de I.C. de 90% para AUC e Cmáx dentro dos limites 80-125% para ambos tramadol e O-desmetiltramadol. O Lote N° 2162 também exibiu flutuação percentual inferior versus Ultram® quando dado t.i.d. e q.i.d.

Quadro 7a: Estudo de Parâmetros Farmacocinéticos 2282 (424PK) (n = 15) Estudo 424PK de Parâmetros Farmacocinéticos Médios para Tramadol no Plasma (n = 15)

Parâmetro Tramadol LP (2x100 mg) q.d. Lote N° 2162 Tramadol LP (2x100 mg) q.d. Lote N° 2165 Ultram 50 mg q.i.d. Lote N° Dia 1 Dia 5 Dia 1 Dia 5 Dia 1 Dia 5 AUQh i (ng h/mL) 6407,95 (27,03) 9849,28 (23,65) 6977,91 (27,97) 10116,75 (23,97) 6854,57 (25,77) 9611,88 (19,12) Qnàx (ng/mL) 457,65 (28,37) 585,17 (21,58) 540,76 (24,05) 699,76 (2232) 464,67 (23,46) 621,66 (20,06) Tnáx (h) 10,40 (20,80) 10,90 (27,70) 7,90 (18,6) 8,40 (21,20) 1220 (34,20) 9,60 (36,10) tl/2 el (h) 7,32 (23,58) 6,91 (17,33) 6,40 (14,20) % Flutuação 84,73 (36,04) 125,39 (24,96) 114,47 (15,79) Qnín (ng/mL) Tramadol LP (2x100 mg) q.d. Lote N° 2162 Tramadol LP (2x100 mg) q.d. Lote N° 2165 Ultram 50 mg q.i.d. Dia 2 174,56 (40,90) 134,96 (51,01) 142,63 (36,88) Dia 3 213,73 (41,07) 156,63 (37,89) 154,99 (39,36) Dia 4 218,78 (44,50) 175,36 (46,91) 150,46 (32,52) Dia 5 250,77 (43,26) 186,04 (47,41) 166,85 (31,67) 57 ΡΕ1476138

Quadro 7b: Razão de Médias & Intervalo de Confiança de 90% para Tramadol no Plasma Análise Estatística (ANOVA) Tratamento Razão 1 I.C. Geométrico de 90% 2 Comparações Inferior Superior AUCo-t Tramadol LP (Lote N° 2162) vs. Ultram® (Lote N° CDA2225) 101,9% 95, 4% 108,8% Tramadol LP (Lote N° 2165) vs. Ultram® (Lote N° CDA2225) 104,9% 98,2% 112,0% Cmáx Tramadol LP (Lote N° 2162) vs. Ultram® (Lote N° CDA2225) 93,1% 83, 9% 103,4% Cmáx Tramadol LP (Lote N° 2165) vs. Ultram® (Lote N° CDA2225) 114,1% 102,8% 126,7% 1 Razão de médias de 2 Calculado a partir mínimos quadrados de dados log-transformados

Quadro 8a: Estudo de Parâmetros Farmacocinéticos 2282 (424PK) (n = 15) Estudo 424PK: Parâmetros Farmacocinéticos _Médios para O-desmetiltramadol no Plasma (n = 15)_

Parâmetro Tramadol LP (2x100 mg) q.d. Lote N° 2162 Tramadol LP (2x100 mg) q.d. Lote N° 2165 Ultram 50 mg q.i.d. Lote N° Dia 1 Dia 5 Dia 1 Dia 5 Dia 1 Dia 5 AUCo-= (ng h/mL) 1896,02 (26,07) 2554,04 (26,68) 2133,71 (32,64) 2478,46 (32,46) 2096,32 (24,41) 2475,64 (25,10) Cmáx (ng/mL) 130,64 (30,58) 138,37 (24,02) 150,67 (33,05) 145,57 (29,10) 127,43 (2432) 138,26 (26,73) (h) 11,60 (19,80) 12,60 (22,00) 9, 60 (14,60) 9,20 (18,80) 13,20 (29,90) 13,20 (14,30) Qnin (ng/mL) Tramadol LP (2x100 mg) q.d. Tramadol LP (2x100 mg) q.d. Ultram 50 mg q.i.d. Dia 2 64,24 (34,32) 52,92 (46,34) 57,74 (25,59) Dia 3 70,48 (33,65) 55,29 (41,81) 56,61 (28,78) Dia 4 76,09 (41,83) 60,05 (44,08) 57,67 (28,81) Dia 5 76,87 (38,41) 59,65 (45,35) 58,82 (30,95) 58 ΡΕ1476138

Quadro 8b: Razão de Médias & Intervalo de Confiança de 90% para O-desmetiltramadol no Plasma

Análise Estatística (ANOVA) Tratamento Razão 1 I.C. Geométrica de 90% 2 Comparações Inferior Superior AUCo-t Tramadol LP (Lote N° 2162) vs. Ultram® (Lote N° CDA2225) 102,4% 96,9 % 108,1% Tramadol LP (Lote N° 2165) vs. Ultram® (Lote N° CDA2225) 98, 6% 93,4% 104,2% Cmáx Tramadol LP (Lote N° 2162) vs. Ultram® (Lote N° CDA2225) 100,4 % 95,0 % 106,0% Cmáx Tramadol LP (Lote N° 2165) vs. Ultram® (Lote N° CDA2225) 105,3% 99, 7% 111,3% 1 Razão de médias de 2 Calculado a partir mínimos quadrados de dados log-transformados A Figura 8 ilustra as concentrações médias de Tramadol no plasma no Dia 1 a seguir a Comprimidos LP de Tramadol HC1 uma vez ao dia (100 mg x 3) formulados de acordo com os Lotes Nos 2162 e 2165 durante 5 Dias vs. Ultram® (50 mg x 2) t.i.d. A Figura 9 ilustra as concentrações médias de 59 ΡΕ1476138

Tramadol no plasma no Dia 5 a seguir a Comprimidos LP de

Tramadol HC1 uma vez ao dia (100 mg x 3) formulados de acordo com os Lotes Nos 2162 e 2165 durante 5 Dias vs. Ultram® (50 mg x 2) t.i.d. A Figura 10 ilustra as concentrações médias de Desmetiltramadol no Dia 1 a seguir a Comprimidos LP de Tramadol HC1 uma vez ao dia (100 mg x 3) formulados de acordo com os Lotes Nos 2162 e 2165 durante 5 Dias vs. Ultram® (50 mg x 2) t.i.d. A Figura 11 ilustra as concentrações médias de Desmetiltramadol no Dia 1 a seguir a Comprimidos LP de Tramadol HC1 uma vez ao dia (100 mg x 3) formulados de acordo com _ _ os Lotes Nos 2162 e 2165 durante 5 Dias vs.

Ultram® (50 mg x 2) t.i.d.

Exemplo 2:

Comprimidos LP de Tramadol HC1 de 100 mg A seguinte formulação de Comprimido LP de Tramadol HC1 de 100 mg foi preparada: Formulação do Núcleo de Comprimido A formulação de núcleo de comprimido foi a do Exemplo 1. O núcleo de comprimido foi preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 1. 60 ΡΕ1476138

Quadro 9: Formulação de Revestimento

Ingredientes Quantidade (mg) % Etilcelulose (ETHOCEL® PR 100) 9,73 73,00 (de polímero de revestimento) Polivinilpirrolidona (KOLLIDON® 90F) 3, 60 27,00 (de polímero de revestimento) Sebacato de Dibutilo 2, 67 20,00 (de polímero acima) Material seco total: 8,5% da solução Álcool Etílico 200 Prova 163,62* 95% (de solvente total) Álcool Isopropílico 99% 8, 61* 5% (de solvente total) Comprimido Revestido 120,00 * evaporado durante o processo 0 processo de revestimento foi realizado com os seguintes parâmetros: pressão de pulverização de 30 psi temperatura do produto de 40 °C velocidade da pulverização 5 g/min/kg

Exemplo 3:

Comprimidos LP de Tramadol HC1 de 100 mg A seguinte formulação de Comprimido LP de Tramadol HC1 de 100 mg foi preparada: Formulação do Núcleo de Comprimido A formulação de núcleo de comprimido foi a do Exemplo 1. Preparação do Núcleo de Comprimido O núcleo de comprimido foi preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 1. 61 ΡΕ1476138

Quadro 10: Formulação de Revestimento mg/comprimido Lote N° 1 Lote N° 2 Lote N° 3 Lote N° 4 Ingredientes Quantidade (mg) Quantidade (mg) Quantidade (mg) Quantidade (mg) Etilcelulose (ETHOCEL® PR 100) 9, 87 9,87 9, 60 9, 60 Polivinilpirrolidona (KOLLIDON® 90F) 3,47 3,47 3,73 3,73 Sebacato de Dibutilo 2, 67 2,67 2,67 2, 67 Álcool Etílico 200 Prova 153,94 * 153, 94 * 153, 94 * 153,94 Álcool Isopropílico 99% USP 8,09* 8,09* 8, 09* 8,09 * evaporado durante o processo

Preparação de Revestimento A solução de revestimento do núcleo de comprimido foi preparada de acordo com o processo descrito no Exemplo 1.

Quadro 10: Parâmetros de Revestimento:

Parâmetro Lote N° 1 Lote N° 2 Lote N° 3 Lote N° 4 Temperatura de Entrada °C 41-42 56-57 56-57 48,5-49, 5 Temperatura de Saída °C 32-33 44-45 44-45 38,5-39, 5 Temperatura do Leito °C N/A 45-46 45-46 37,5-38,5 Velocidade de Pulverização em g/min 300 300-310 300-310 300 62 ΡΕ1476138 (continuação)

Parâmetro Lote N° 1 Lote N° 2 Lote N° 3 Lote N° 4 Ar/Padrão de Atomização em psi 25/20 25/25 25/25 25/25 Distância pistola/Leito 6" 6" 6" 6" Distância entre pistolas 6" 6" 6" 6" Velocidade da Panela em rpm 12,0 12,0 12,0 12, 0

Quadro 11: Perfil de Dissolução % Dissolvida Tempo (min.) Lote N° 1 Lote N° 2 Lote N° 3 Lote N° 4 0 0 0 0 120 0,5 3, 34 7,81 5,13 240 0,85 7, 94 26, 68 15, 23 360 1,39 13,06 50, 97 34, 94 480 2,43 20,72 70, 16 54,58 600 4,04 30,15 83,27 70,10 720 6, 89 41,77 91,40 81, 89 A Figura 12 ilustra os perfis de dissolução in vitro de Comprimidos LP de Tramadol HC1 de 100 mg formulados de acordo com os Lotes Nos 1-4.

Exemplo 4:

Comprimidos LP de Tramadol HC1 de 200 mg A seguinte formulação de Comprimido LP de

Tramadol HC1 de 200 mg foi preparada: 63 ΡΕ1476138

Quadro 12a: Formulação do Núcleo de Comprimido

Ingredientes Quantidade (mg) Tramadol HC1 200,00 Álcool Polivinilico 4,00 Dióxido de Silício Coloidal (AEROSIL® 200) 2,00 Fumarato de Estearilo e Sódio 2,00 Água Purificada 83,20 * Massa Total do Núcleo 208,00 * evaporada durante o processo

Preparação do Núcleo de Comprimido 0 núcleo de comprimido foi preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 1.

Quadro 12b: Formulação de Revestimento

Ingredientes Quantidade (mg) Etilcelulose (ETHOCEL® PR100) 12,28 Polivinilpirrolidona (KOLLIDON® K90) 6, 05 Sebacato de Dibutilo NF 3, 67 Álcool Etílico 200 Prova 154,24* Álcool Isopropílico USP 8,12 * * evaporado durante o processo

Preparação de Revestimento 0 solução de revestimento de núcleo de comprimido foi preparada de acordo com o processo descrito no Exemplo 1. ΡΕ1476138 64

Quadro 13: Perfil de Dissolução

Tempo (min) % Dissolvida 0 0 60 1,13 120 6, 05 180 13, 80 240 22,87 300 32,18 360 41, 17 420 49,43 480 56, 85 540 63,33 600 68,87 660 73,55 720 77,55 780 80,72 840 83,43 900 85,77 960 87,75 1020 89,20 1080 90,70 1140 91, 62 A Figura 13 ilustra o perfil de dissolução in vitro de um Comprimido LP de Tramadol HC1 de 200 mg formulado de acordo com o Exemplo 4. 65 ΡΕ1476138

Exemplo 5 :

Comprimidos de Tramadol HC1 de 200 mg A seguinte formulação de Tramadol HC1 foi preparada: Formulação do Núcleo de Comprimido. A formulação de núcleo de comprimido foi a do

Exemplo 4.

Quadro 14: Formulação de Revestimento

Ingredientes Quantidade (mg) % Etilcelulose (ETHOCEL® PR 100) 13, 38 73,00 (de polímero de revestimento) Polivinilpirrolidona (KOLLIDON® 90F) 4, 95 27,00 (de polímero de revestimento) Sebacato de Dibutilo 3, 67 20,00 (de polímero acima) Material seco total: 9% da solução Álcool Etílico 200 Prova 211,32 * 95% (de solvente total) Álcool Isopropílico 99% 11,12 * 5% (de solvente total) Comprimido Revestido 230,00 * evaporado durante o processo 66 ΡΕ1476138 0 processo de revestimento foi realizado com os seguintes parâmetros: pressão do spray de 30 psi temperatura do produto de 40 °C velocidade da pulverização de 5 g/min/kg

Exemplo 6:

Comprimidos LP de Tramadol HC1 de 200 mg A seguinte formulação de Tramadol HC1 foi preparada:

Formulação do Núcleo de Comprimido A formulação de núcleo de comprimido foi a do

Exemplo 4.

Preparação do Núcleo de Comprimido O núcleo de comprimido foi preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 1.

Quadro 15: Formulação de Revestimento

Ingrediente Lote N° 5 Lote N° 6 Lote N° 7 Etilcelulose (ETHOCEL® PR 100) 15, 60 15, 60 15, 60 Polivinilpirrolidona (KOLLIDON® 90F) 6, 07 6, 07 6, 07 Sebacato de Dibutilo 4,33 4,33 4,33 Álcool Etílico 200 Prova 249,75* 249,75* 249,75* Álcool Isopropílico 99% 13,15* 13,15* 13,15* * evaporado durante o processo 67 ΡΕ1476138

Preparação de Revestimento A solução de revestimento de núcleo de comprimido foi preparada de acordo com o processo descrito no Exemplo 1.

Quadro 16: Parâmetros de Revestimento

Parâmetro Lote N° 5 Lote N° 6 Lote N° 7 Temperatura de Entrada °C 49-50 50-51,5 50-51,5 Temperatura de Salda °C 38,5-39,5 39,5-40,5 39,5-40,5 Temperatura do Leito °C 37,5-38,5 37,5-39 37,5-39 Velocidade de Pulverização g/min 300 300 300 Ar/Padrão de Atomização em psi 25/25 25/25 25/25 Distância pistola/Leito 6" 6" 6" Distância entre pistolas 6" 6" 6" Velocidade da Panela em rpm 12,0 12, 0 12, 0 Método de Dissolução 0 método de dissolução foi realizado de acordo com o método descrito no Exemplo 1.

Quadro 17: Perfil de Dissolução % Dissolvida Tempo (min.) Lote N° 1 Lote N° 2 Lote N° 4 0 0 0 0 120 5, 54 4,13 5, 37 240 14,71 14,29 15,76 360 29,25 31, 83 33,48 480 46, 40 50, 16 51, 62 600 N/A 65, 64 66, 42 720 N/A 76, 8 77,49 68 ΡΕ1476138 A Figura 14 ilustra os perfis de dissolução in vitro de Comprimidos LP de Tramadol HC1 de 200 mg formulados de acordo com os Lotes Nos 5 a 7.

Exemplo 7:

Um estudo de biodisponibilidade comparativo de duas vias, cruzado, aberto, de dose única, em jejum, de Comprimidos de Libertação Prolongada de Tramadol HC1 (2 x 100 mg vs. 1 x 200 mg) em indivíduos masculinos não fumadores saudáveis normais foi conduzido. 7.1: Sinopse

Com base em dados preliminares de 12 indivíduos de completamento, os Comprimidos LP de Tramadol HC1 de força 200 mg são proporcionais à força de 100 mg dada na forma de 2 x 100 mg. 7.2: Propósito do Estudo

Este estudo foi desenhado para determinar a proporcionalidade da força de dosagem de duas forças de Comprimidos LP de Tramadol HC1 (2 x 100 mg vs. 1 x 200 mg) sob condições de dose única em jejum. 7.3: Desenho do Estudo A desenho cruzado, de duas sequências, duas vias, aberto, dose única. Os tratamentos foram separados por um período de eliminação de uma (1) semana. No dia 1 de cada 69 ΡΕ1476138 período, os indivíduos receberam um dos seguintes tratamentos em duas (2) ocasiões separadas de acordo com o esquema de aleatorização.

Tratamento A: Dois Comprimidos de Libertação Prolongada de Tramadol HC1 de 100 mg com 240 mL de água às 0,0 horas a seguir a um jejum durante a noite de 10 horas (Dose Diária Total = 200 mg)

Tratamento B: Um Comprimido de Libertação Prolongada de Tramadol HC1 de 200 mg com 240 mL de água às 0,0 horas a seguir a um jejum durante a noite de 10 horas (Dose Diária Total = 200 mg) 7.4: Sumário e Conclusões

Este estudo teve a intenção de determinar a proporcionalidade da força de dosagem de duas forças de Comprimidos LP de Tramadol HC1 (2 x 100 mg vs. 1 x 200 mg) sob condições de dose única em jejum. Um total de 12 indivíduos masculinos foram doseados em Biovail Contract Research. Análises farmacocinéticas e estatísticas foram conduzidas com dados de plasma preliminares de 12 indivíduos de completamento para Tramadol, e metabolito Ml. Os gráficos das concentrações médias no plasma vs. tempo baseados em 12 indivíduos de completamento para tramadol, e metabolito Ml são apresentados nas Figuras 15 e 16, respetivamente. Parâmetros farmacocinéticos individuais são mostrados nos Quadros 18a, 18b, 19a e 19b. 70 ΡΕ1476138

Com todos os indivíduos, a razão das médias geométricas (1 x 200 mg / 2 x 100 mg) para tramadol AUCo-t e Cmáx foram 1,11 e 1,17, respetivamente. Os correspondentes intervalos de confiança de 90% foram 97%-125% e 103%-133%, respetivamente. Para o metabolito Ml, a razão das médias geométricas (1 x 200 mg / 2x100 mg) para AUC0-t e Cmáx foram 1,05 e 1,11, respetivamente. Os correspondentes intervalos de confiança de 90% foram 96%-116% e 102%-121%, respetivamente.

Em conclusão, a força de Comprimidos LP de Tramadol HC1 de 200 mg foi proporcional à força de 100 mg dada na forma de 2 x 100 mg uma vez que os intervalos de confiança de 90% para AUCo-t e Cmáx para todos os analitos foram encontrados estar dentro de 80%-125%.

Quadro 18a: Tramadol PK (n=12)

Cmáx Tramadol LP 200 mg 2x100 mg 200mg/2xl00mg Indivíduo Tmáx Cmáx ln Cmáx Tmáx Cmáx ln Cmáx Razão Cmáx 1 8 244,69 5,50 8 258,32 5,55 0,95 2 10 277,87 5,63 12 339,09 5, 83 0,82 3 8 243,47 5,50 10 330,78 5, 80 0,74 4 10 268,04 5, 59 10 226,90 5, 42 1,18 5 6 227,80 5, 43 8 200,75 5, 30 1,13 6 8 259,13 5,56 10 216,91 5, 38 1,19 7 5 261,09 5,56 10 155,44 5, 05 1,68 8 8 226,11 5, 42 8 98,86 4,59 2,29 9 8 278,90 5,63 10 232,96 5, 45 1,20 10 10 195,36 5,27 8 148,30 5, 00 1,32 71 ΡΕ1476138 (continuação)

Cmáx Tramadol LP 200 mg 2x100 mg 200mg/2xl00mg Indivíduo Tmáx Cmáx ln Cmáx rmáx Cmáx ln Cmáx Razão Cmáx 11 8 353,25 5, 87 8 330,44 5, 80 1,07 12 10 435,46 6, 08 10 404,39 6, 00 1,08 Média 8,25 272,60 5,59 9,33 245,26 5,43 1,22 DP 1,60 64,10 0,21 1,30 90,97 0,41 0,41 CV 19,42 23,51 3,77 13,96 37,09 7,50 33,90 Mín 5,00 195,36 5,27 8,00 98,86 4,59 0,74 Máx 10,00 435,46 6,08 12,00 404,39 6,00 2,29 Média Geo 8,09 266,71 5,58 9,25 228,55 5,42 1,17 Razão Cmáx Média Média Geo 90%I.C. 90% I.C. (Excluindo o Indivíduo 8) 200 mg/2xl00mg 1,11 1,17(SAS) 103-133 100-123

Quadro 18b: Tramado! PK (n=12) AUCt Tramadol LP 200 mg 2x100 mg 200 mg / 2x100 mg Indivíduo AUCt ln AUCt AUCt ln AUCt Razão AUCt 1 4604,23 8,43 4446, 02 8, 40 1, 04 2 6485,28 8,78 6343,27 8, 76 1, 02 3 5324,71 8,58 6067,74 8,71 0, 88 4 6975,11 8, 85 6292,41 8, 75 1,11 5 4284,83 8,36 4045,08 8, 31 1, 06 6 3919,08 8,27 3944,65 8,28 0, 99 7 4096,54 8,32 3521,10 8, 17 1,16 8 3279,62 8,10 1382,53 7,23 2,37 9 4260,44 8,36 4423,57 8,39 0, 96 10 2923,70 7, 98 2714,23 7, 91 1, 08 ΡΕ1476138 72 (continuação) AUCt Tramadol LP 200 mg 2x100 mg 200 mg / 2x100 mg Indivíduo AUCt ln AUCt AUCt ln AUCt Razão AUCt 11 4911,47 8,50 4882,50 8,49 1, 01 12 8824,82 9, 09 8323,14 9, 03 1,06 Média 4990,82 8,47 4698,85 8,37 1,14 DP 1687,36 0,32 1852,43 0,47 0,39 CV 33,81 3,73 39,42 5,60 34,34 Mín 2923,70 7,98 1382,53 7,23 0,88 Máx 8824,82 9,09 8323,14 9,03 2,37 Média Geo 4759,37 8,46 4307,55 8,36 1,10 Razão AUCt Média Média Geo 90% I.C. 90% I.C. (Excluindo o Indivíduo 8) 200 mg/2xl00mg 1,06 1,11(SAS) 97-125 99-107 A Figura 15 ilustra a comparação dos perfis da concentração média de Tramadol no plasma em função do tempo resultando da administração oral de comprimidos LP de Tramadol HC1 de 100 mg (2 x 100 mg uma vez ao dia) e comprimidos LP de Tramadol HC1 de 100 mg (1 x 200 mg uma vez ao dia) formulados de acordo com uma incorporação da presente invenção. ΡΕ1476138 73

Quadro 19a: PK de Ml (n = 12)

Cmáx Tramadol LP 200 mg 2x100 mg 200 mg/2xl00 mg Indi víduo Tmáx Cmáx ln Cmáx Tmáx Cmáx ln Cmáx Razão Cmáx 1 10 104,54 4,65 12 110,02 4,70 0,95 2 10 98,85 4,59 12 105,22 4,66 0, 94 3 10 96,35 4,57 10 97,49 4,58 0,99 4 20 23,51 3,16 16 25,50 3,24 0,92 5 12 75,83 4,33 20 66,86 4,20 1,13 6 10 142,03 4,96 10 118,45 4,77 1,20 7 10 110,74 4,71 10 84,57 4,44 1,31 8 10 102,54 4,63 8 58,72 4,07 1,75 9 8 127,10 4,84 10 135,05 4,91 0, 94 10 10 93,51 4,54 10 90,31 4,50 1,04 11 10 139,85 4,94 10 107,20 4,67 1,30 12 16 30,01 3,40 16 27,27 3,31 1,10 Média 11,33 95,40 4,44 12,00 85,56 4,34 1,13 DP 3,34 37,38 0,57 3,52 34,68 0,55 0,24 CV 29,47 39,18 12,91 29,30 40,53 12,66 21,07 Mín 8,00 23,51 3,16 8,00 25,50 3,24 0,92 Máx 20,00 142,03 4,96 20,00 135,05 4,91 1,75 Média Geo 10,98 85,03 4,40 11,59 76,53 4,30 1,11 Razão Cmáx Média Média Geo 90% I.C. 90% I.C. (Excluindo o Indivíduo 8) 200mg/2xl00mg 1,12 1,11 102-121 100-115 - 74 - ΡΕ1476138

Quadro 19b: PK de Ml (n = 12) AUCt Tramadol LP 200 mg 2x100 mg 200 mg / 2x100 mg Indivíduo AUCt ln AUCt AUCt ln AUCt Razão AUCt 1 2386,29 7,78 2404,81 7,79 0, 99 2 2367,19 7,77 2244,63 7,72 1,05 3 2150,65 7,67 2139,59 7, 67 1,01 4 718,62 6, 58 750,69 6, 62 0, 96 5 1862,16 7,53 1773,47 7,48 1,05 6 2474,58 7,81 2359,88 7,77 1,0 7 2079,14 7,64 2137,31 7, 67 0, 97 8 1717,15 7,45 958,31 6, 87 1,79 9 2262,49 7,72 2661,79 7,89 0,85 10 1657,30 7,41 1800,10 7,50 0, 92 11 2373,89 7,77 2072,75 7, 64 1,15 12 722,24 6, 58 666,77 6, 50 1,08 Média 1897,64 7,48 1830,84 7,42 1,07 DP 611,42 0,44 674,61 0,48 0,24 CV 32,22 5,87 36,85 6,45 22,33 Mín 718,62 6,58 666,77 6,50 0,85 Máx 2474,58 7,81 2661,79 7,89 1,79 Média Geo 1766,50 7,46 1676,26 7,41 1,05 Razão AUCt Média Média Geo 90% I.C. 90% I.C. (Excluindo o Indivíduo 8) 200 mg/2xl00mg 1,04 1,05 96-116 96-105 75 ΡΕ1476138 A Figura 16 ilustra a comparação dos perfis da concentração de Ml média no plasma em função do tempo resultando da administração oral de comprimidos LP de Tramadol HC1 de 100 mg (2 x 100 mg uma vez ao dia) e comprimidos LP de Tramadol HC1 de 100 mg (1 x 200 mg uma vez ao dia) formulados de acordo com uma incorporação da presente invenção.

Exemplo 8:

Um estudo de biodisponibilidade comparativo de duas vias, cruzado, aberto, de dose única, em jejum, de Comprimidos de Libertação Prolongada de Tramadol HC1 (2 x 100 mg vs. 1 x 200 mg) em indivíduos masculinos não fumadores saudáveis normais foi conduzido. 8.1: Sinopse

Com base em dados preliminares de 23 indivíduos de completamento, as forças de Comprimidos LP de Tramadol HC1 de 200 mg são proporcionais à força de 100 mg dada na forma de 2 x 100 mg. 8.2: Propósito do Estudo

Este estudo foi desenhado para determinar a proporcionalidade da força de dosagem de duas forças de Comprimidos LP de Tramadol HC1 (2 x 100 mg vs. 1 x 200 mg) sob condições de dose única em jejum. 76 ΡΕ1476138 8.3: Desenho do Estudo

Um desenho cruzado, de duas sequências, duas vias, aberto, de dose única. Os tratamentos foram separados por um período de eliminação de uma (1) semana. No dia 1 de cada período, os indivíduos receberam um dos seguintes tratamentos em duas (2) ocasiões separadas de acordo com o esquema de aleatorização.

Tratamento B: Um Comprimido de Libertação Prolongada de Tramadol HC1 de 200 mg com 240 mL de água às 0,0 horas a seguir a um jejum durante a noite de 10 horas (Dose Diária Total = 200 mg) 8.4: Sumário e Conclusões

Este estudo teve a intenção de determinar a proporcionalidade da força de dosagem de duas forças de Comprimidos LP de Tramadol HC1 (2 x 100 mg vs. 1 x 200 mg) sob condições de dose única em jejum. Um total de 24 indivíduos masculinos foram doseados em Biovail Contract Research. As análises farmacocinéticas e estatísticas foram conduzidas com dados de plasma preliminares de 23 indivíduos de completamento para metabolitos de Tramadol, 77 ΡΕ1476138

Ml e M5. Os gráficos das concentrações médias no plasma em função do tempo baseados em 23 indivíduos de completamento para metabolitos de Tramadol, Ml e M5 são apresentados nas Figuras 17, 18 e 19, respetivamente. Os parâmetros farmacocinéticos individuais são mostrados nos Quadros 20, 21 e 22.

Com todos os indivíduos, a razão das médias geométricas (1 x 200 mg / 2 x 100 mg) para AUCo-t e Cmáx de tramadol foram 1,0 e 1,00, respetivamente. Os correspondentes intervalos de confiança de 90% foram 96,3% - 104,17% e 92,2% - 109,12 %, respetivamente. Para o metabolito Ml, a razão das médias geométricas (1 x 200 mg / 2 x 100 mg) para AUCo-t e Cmáx foram 1,00 e 0,97, respetivamente. Os correspondentes intervalos de confiança de 90% foram 95,6% - 104,61% e 90,3% - 104,39%, respetivamente. Para o metabolito M5, a razão das médias geométricas (1 x 200 mg / 2 x 100 mg) para AUCo-t e CmáX foram 0,98 e 0,99, respetivamente. Os correspondentes intervalos de confiança de 90% foram 92,6% - 104 ,72% e 90,9% - 107,25%, respetivamente. Em conclusão, as forças de Comprimidos LP de Tramadol HC1 de 2 00 mg foram proporcionais à força de 100 mg dada na forma de 2 x 100 mg uma vez que os intervalos de confiança de 90% para AUCo-t e CmáX para todos os analitos foram encontrados estar dentro de 80%-125%. 78 ΡΕ1476138

Quadro 20: Sumário de Parâmetros Farmacocinéticos para

Tramado1

Tramadol Indivíduo B h Razão B/A Tramadol HC1 LP lx200mg Tramadol HC1 LP 2xl00mg MJC Cmáx Tmáx MJC Cmáx Tmáx AUC Cmáx 1 3772,72 125,97 24,00 4465,15 207,76 8,00 0,84 0,61 2 6989,42 361,35 14,00 7563,59 416,83 12,00 0, 92 0,87 3 9967,41 440,03 14,00 8773,22 374,54 16,00 1,14 1,17 4 10503,26 528,11 16,00 10727,13 517,12 14,00 0, 98 1,02 5 4315,08 244,26 12,00 4439,38 209,95 16,00 0, 97 1,16 7 3539,99 151,93 16,00 4128,98 234,12 8,00 0,86 0,65 8 7752,67 368,21 14,00 6369,64 369,49 8,00 1,22 1,00 9 5413,87 281,50 14,00 5561,14 244,18 16,00 0, 97 1,15 10 3640,04 162,12 12,00 4354,42 179,31 14,00 0,84 0,90 11 3442,46 147,72 20,00 3394,52 162,28 16,00 1,01 0,91 12 2763,51 190,15 10,00 2722,78 150,02 10,00 1,01 1,27 13 3746,10 203,07 8,00 4084,60 183,27 16,00 0, 92 1,11 14 6394,67 311,42 16,00 5107,43 239,83 8,00 1,25 1,30 15 3093,78 178,86 12,00 2806,92 128,49 16,00 1,10 1,39 16 8363,96 465,15 10,00 7811,02 369,66 14,00 1,07 1,26 17 2410,07 130,62 14,00 2647,52 135,74 14,00 0, 91 0,96 18 9336,37 469,34 8,00 9475,49 409,69 16,00 0, 99 1,15 19 9125,11 437,92 14,00 8440,88 322,16 14,00 1,08 1,36 20 4983,63 209,73 10,00 4444,82 226,82 12,00 1,12 0,92 21 3337,64 151,75 12,00 3818,74 220,36 12,00 0,87 0,69 22 2868,24 164,88 16,00 2595,66 163,49 8,00 1,11 1,01 23 4233,82 179,29 16,00 4310,37 238,80 16,00 0, 98 0,75 24 7311,78 329,98 20,00 7105,46 307,21 20,00 1,03 1,07 Média 5535,03 271,02 14,00 5441,25 261,35 13,22 1,01 1,03 DP 2591,09 128,34 3,86 2376,20 104,90 3,45 0,11 0,22 ΡΕ1476138 79 (continuação) 80 ΡΕ1476138

Tramadol Indivíduo B ã Razão B/A Tramadol HCl LP lx200mg Tramadol HCl LP 2xl00mg MJC Cmáx Tmáx MJC Cmáx Tmáx ft.UC Cmáx Tramadol Indivíduo B ã Razão B/A Tramadol HCl LP lx200mg Tramadol HCl LP 2xl00mg áUC Cmáx Tmáx MJC Cmáx Tmáx MJC Cmáx CV 46,81 47,36 27,58 43,67 40,14 26,10 11,32 21,60 Média Geo 4992,59 244,00 13,51 4979,67 242,83 12,74 1,00 1,00 Mín 2410,07 125,97 8,00 2595,66 128,49 8,00 0,84 0,61 Máx 10503,26 528,11 24,00 10727,13 517,12 20,00 1,25 1,39 Razão 1x200 mg/2x!00 mg Médias Médias Seo Médias LS % 90% Cl ft.UC 1,02 1,00 100,11 96,3-104,17 Cmáx 1,04 1,00 100,29 92,2-109,12 A Figura 17 ilustra as concentrações médias de Tramadol no plasma (ng/mL) ao longo do tempo após dois Comprimidos LP de Tramadol HCl de 100 mg formulados de acordo com uma incorporação da presente invenção ou após um Comprimido LP de Tramadol HCl de 200 mg formulado de acordo com uma incorporação da presente invenção a seguir a um jejum durante a noite de 10 horas. 81 ΡΕ1476138

Quadro 21: Sumário de Parâmetros Farmacocinéticos para Ml

Ml Indivíduo B A Razão B/A Tramado! HC1 LP lx200mg Tramado! HC1 LP 2xl00mg MJC Cmáx Tmáx MJC Cmáx Tmáx AUC Cmáx 1 1672,89 57,88 24,00 2022,04 80,50 16,00 0,83 0,72 2 970,95 43,44 14,00 1156,80 54,21 12,00 0,84 0,80 3 1774,74 69,27 20,00 1789,62 70,05 20,00 0,99 0,99 4 1076,19 48,16 16,00 1050,38 44,32 16,00 1,02 1,09 5 1979,48 96,47 14,00 1657,77 72,52 14,00 1,19 1,33 7 953,92 36,57 24,00 1330,47 68,82 8,00 0,72 0,53 8 1414,94 61,68 24,00 1116,16 53,67 12,00 1,27 1,15 9 2484,11 113,99 14,00 2406,74 108,07 20,00 1,03 1,05 10 1721,50 73,76 14,00 1906,22 74,23 16,00 0,90 0,99 11 1829,82 80,76 24,00 1850,88 88,60 16,00 0,99 0,91 12 2144,82 109,30 10,00 2095,44 101,89 14,00 1,02 1,07 13 2111,31 90,98 10,00 2036,17 89,08 20,00 1,04 1,02 14 2130,45 93,13 16,00 2122,92 91,06 16,00 1,00 1,02 15 2360,46 115,08 12,00 2128,12 97,80 16,00 1,11 1,18 16 3234,30 130,32 12,00 3507,19 134,18 20,00 0,92 0,97 17 1922,21 90,47 16,00 1977,41 91,02 14,00 0,97 0,99 18 3490,68 135,80 12,00 3521,34 138,38 16,00 0,99 0,98 19 1154,33 49,30 16,00 991,16 38,21 20,00 1,16 1,29 20 2303,91 96,21 14,00 2269,27 110,63 14,00 1,02 0,87 21 1853,29 72,48 16,00 1983,58 95,39 12,00 0,93 0,76 22 2637,81 153,39 16,00 2464,84 144,41 8,00 1,07 1,06 23 1970,96 81,98 24,00 1870,67 96,76 16,00 1,05 0,85 24 1867,23 89,74 20,00 1673,09 78,73 20,00 1,12 1,14 Média 1959,14 86,53 16,61 1953,40 87,94 15,48 1,01 0,99 DP 639,46 30,56 4,69 647,00 27,94 3,58 0,12 0,18 82 ΡΕ1476138 (continuação)

Ml Indivíduo B λ Razão B/A Tramadol HCl LP lx200mg Tramadol HCl LP 2xl00mg AUC Cmáx Tmáx AUC Cmáx Tmáx AUC Cmáx CV 32,64 35,32 28,23 33,12 31,77 23,12 12,11 18,40 Média Geo 1857,57 81,15 16,00 1855,19 83,46 15,03 1,00 0,97 Mín 953,92 36,57 10,00 991,16 38,21 8,00 0,72 0,53 Máx 3490,68 153,39 24,00 3521,34 144,41 20,00 1,27 1,33 Razão 1x200 mg/2xl00 mg Médias Médias Geo Médias LS % 90% Cl AUC 1.00 1.00 100.01 95.6-104.61 Cmáx 0.98 0.97 97.06 90.3-104.39 A Figura 18 ilustra as concentrações médias de Ml no plasma (ng/mL) ao longo do tempo após dois Comprimidos LP de Tramadol HCl de 100 mg formulados de acordo com uma incorporação da presente invenção ou após um Comprimido LP de Tramadol HCl de 200 mg formulado de acordo com uma incorporação da presente invenção a seguir a um jejum durante a noite de 10 horas.

Quadro 22: Sumário de Parâmetros Farmacocinéticos para M5 M5 Indivíduo B ã Razão B/A Tramadol HCl LP lx200mg Tramadol HCl LP 2xl00mg MJC Cmáx Tmáx MJC Cmáx Tmáx ft.UC Cmáx 1 586,48 19,01 30,00 669,49 26,43 16,00 0,88 0,72 2 1011,03 39,82 20,00 1156,49 43,27 16,00 0,87 0,92 83 ΡΕ1476138 (continuação) M5 Indivíduo B A Razão B/A Tramado! HC1 LP lx200mg Tramado! HC1 LP 2xl00mg MJC Cmáx Tmáx MJC Cmáx Tmáx AUC Cmáx 3 479,82 18,04 20,00 606,97 21,98 24,00 0,79 0,82 4 597,78 23,35 24,00 709,78 25,47 24,00 0,84 0,92 5 638,62 28,06 12,00 652,44 28,32 16,00 0,98 0,99 7 505,59 18,07 20,00 794,87 34,53 14,00 0,64 0,52 8 1105,91 49,06 24,00 1022,61 39,84 14,00 1,08 1,23 9 765,91 32,10 14,00 860,60 35, 68 20,00 0,89 0,90 10 986,85 41,59 14,00 973,22 38,01 16,00 1,01 1,09 11 492,42 20,37 24,00 565,44 24,25 16,00 0,87 0,84 12 1566,17 75,38 16,00 1481,53 71,45 14,00 1,06 1,06 13 1044,20 43,60 16,00 974,90 39,62 20,00 1,07 1,10 14 843,42 35,36 16,00 809,01 33,16 16,00 1,04 1,07 15 967,94 46,14 14,00 867,23 36,72 16,00 1,12 1,26 16 987,92 44,60 20,00 1019,98 38,32 20,00 0,97 1,16 17 630,21 29,71 16,00 607,88 25,47 20,00 1,04 1,17 18 1889,26 66, 43 14,00 1865,13 67,08 20,00 1,01 0,99 19 813,41 31,21 20,00 584,26 19, 99 20,00 1,39 1,56 20 841,90 34,50 14,00 640,29 27,74 14,00 1,31 1,24 21 829,00 33,19 16,00 940,72 42,90 14,00 0,88 0,77 22 617,32 33,20 16,00 639,87 37,09 10,00 0,96 0,90 23 908,93 38,57 24,00 759,38 40,38 16,00 1,20 0,96 24 743,29 33,02 20,00 717,33 30,83 20,00 1,04 1,07 Média 863,19 36,28 18,43 866,06 36,02 17,22 1,00 1,01 DP 334,21 14,20 4,51 308,56 12,52 3,45 0,17 0,22 CV 38,72 39,15 24,47 35,63 34,76 20,04 16,59 21,38 Média Geo 812,38 33,87 17,94 825,19 34,29 16,88 0,98 0,99 ΡΕ1476138 84 (continuação) M5 Indivíduo B h Razão B/A rramadol HC1 LP lx200mg rramadol HC1 LP 2xl00mg MJC Cmáx rmáx MJC Cmáx Imáx MJC Cmáx Mín 479,82 18,04 12,00 565,44 19,99 10,00 0,64 0,52 Máx 1889,26 75,38 30,00 1865,13 71,45 24,00 1,39 1,56 Razão 1x200 mg/2x!00 mg Médias Médias Geo Médias LS % 90% Cl MJC 1,00 0,98 98,45 92,6-104,72 Cmáx 1,01 0,99 98,77 90,9-107,25 A Figura 19 ilustra as concentrações médias de M5 no plasma (ng/mL) ao longo do tempo após dois Comprimidos LP de Tramadol HC1 de 100 mg formulados de acordo com uma incorporação da presente invenção ou após um Comprimido LP de Tramadol HC1 de 200 mg formulado de acordo com uma incorporação da presente invenção a seguir a um jejum durante a noite de 10 horas.

Exemplo 9:

Um estudo de biodisponibilidade comparativo de duas vias, cruzado, aberto, de dose única, com efeito de alimentação, Comprimidos de Libertação Prolongada de Tramadol HC1 de 200 mg em indivíduos masculinos, não fumadores, saudáveis, normais, foi conduzido. 85 ΡΕ1476138 9.1: Sinopse

Com base em dados preliminares de 20 indivíduos de completamento, a presença de alimentação diminui significativamente a velocidade e extensão da absorção de metabolitos de Tramadol, Ml e M5 de comprimidos LP de Tramadol HC1 de 200 mg a seguir a administração de dose única. 9.2: Propósito do Estudo

Este estudo foi desenhado para avaliar e efeito da alimentação sobre Comprimidos LP de Tramadol HC1 de 200 mg a seguir a administração de dose única. 9.3: Desenho do Estudo

Um desenho cruzado, de duas sequências, duas vias, aberto, dose única. Os tratamentos foram separados por um período de eliminação de uma (1) semana. No dia 1 de cada período, os indivíduos receberam um dos seguintes tratamentos a seguir a um jejum durante a noite de 10 horas em duas (2) ocasiões separadas de acordo com o esquema de aleatorização.

Tratamento A: Um Comprimido de Libertação Prolongada de Tramadol HC1 de 200 mg com 240 mL de água às 0,0 horas dentro de 5 minutes de ingestão completa de um pequeno-almoço de conteúdo alto em gordura.

Tratamento B: Um Comprimido de Libertação Prolongada de Tramadol HC1 de 200 mg com 240 mL de água às 0,0 horas a seguir a um jejum durante a noite de 10 horas. 86 ΡΕ1476138 9.4: Sumário e Conclusões

Este estudo teve a intenção de avaliar e efeito da alimentação sobre Comprimidos LP de Tramadol HC1 de 200 mg a seguir a administração de dose única. Um total de 24 indivíduos masculinos foram doseados em Biovail Contract Research. As análises farmacocinéticas e estatísticas foram conduzidos com dados de plasma preliminares de 22 indivíduos de completamento. Os gráficos das concentrações médias no plasma em função do tempo baseados em 20 indivíduos de completamento para metabolitos de Tramadol, Ml e M5 são apresentados nas Figuras 20, 21 e 22, respetivamente. Os parâmetros farmacocinéticos individuais são mostrados nos Quadros 23, 24 e 25.

Com todos os indivíduos, a razão das médias geométricas (Com Alimentação/Em Jejum) para AUCo-t e CmáX de tramadol foram 0,76 e 0,73, respetivamente. Para o metabolito Ml, a razão das médias geométricas (Com Alimentação/Em Jejum) para AUCo-t e CmáX foram 0,75 e 0,76, respetivamente. Para o metabolito M5, a razão das médias geométricas (Com Alimentação/Em Jejum) para AUCo-t e CmáX foram 0,73 e 0,73, respetivamente.

Quando a análise dos dados foi realizada na ausência dos indivíduos N° 12 e N° 18, a razão das médias geométricas para AUCo-t e CmáX de tramadol foram 0,7 9 e 0,73, respetivamente. Para o metabolito Ml, a razão das médias geométricas (Com Alimentação/Em Jejum) para AUCo-t e CmáX foram 0,78 e 0,76, respetivamente. Para o metabolito M5, a 87 ΡΕ1476138 razão das médias geométricas (Com Alimentação/Em Jejum) para AUCo-t e Cmáx foram 0,75 e 0,72, respetivamente.

Com base nos resultados, foi concluído que um efeito significativo da alimentação foi observado para os Comprimidos LP de Tramadol HC1 de 200 mg. Na presença de alimentação, a velocidade e extensão da absorção de tramadol e seus metabolitos resultantes de uma dose única de Comprimido LP de Tramadol HC1 de 200 mg foram significativamente inferiores quando comparado com a administração sem alimentação.

Quadro 23: Sumário de Parâmetros Farmacocinéticos para

Tramadol

Tramadol Indivíduo Tramadol LP 200mg, Alim Tramadol LP 200mg, Jejum Alim/ Jejum auc Cmáx Tmáx AUC Cmáx Tmáx AUC Cmáx 1 3944,30 149,33 24,00 4013,96 205,64 14,00 0,98 0,73 2 4078,64 139,34 24,00 6969,14 355,35 14,00 0,59 0,39 3 6818,20 251,76 20,00 6939,38 342,62 10,00 0,98 0,73 4 2021,34 72,15 24,00 4218,92 234,01 14,00 0,48 0,31 5 2330,34 142,73 20,00 2848,84 140,20 16,00 0,82 1,02 6 4636,19 225,35 20,00 5154,28 340,84 12,00 0,90 0,66 7 1901,40 128,41 14,00 3554,14 173:63 16,00 0,53 0,74 8 4585,55 137,09 14,00 5674,75 263,32 14,00 0,81 0,52 9 7727,96 320,14 14,00 7827,31 290,33 20,00 0,99 1,10 10 3783,07 170,80 14,00 4258,28 203,68 16,00 0,89 0,84 11 7079,58 263,39 14,00 7252,23 285,04 14,00 0,98 0,92 13 3342,06 171,38 16,00 3019,69 138,26 12,00 1,11 1,24 15 4424,02 190,87 16,00 4935,58 255,62 14,00 0,90 0,75 88 ΡΕ1476138 (continuação)

Tramadol Indivíduo Tramadol LP 200mg, Alim Tramadol LP 200mg, Jejum Alim/ Jejum MJC Cmáx Tmáx MJC Cmáx Tmáx MJC Cmáx 16 7296,94 328,00 16,00 6632,83 342,80 12,00 1,10 0,96 17 1070,08 43,56 4,00 8377,65 384,17 10,00 0,13 0,11 20 4209,33 215,06 14,00 5340,01 288,25 12,00 0,79 0,75 21 3451,99 173,23 14,00 3886,46 205,50 10,00 0,89 0,84 22 3937,39 155,94 16,00 3596,43 152,88 14,00 1,09 1,02 23 4539,31 200,08 20,00 5569,65 244,83 16,00 0,82 0,82 24 8472,81 669,76 24,00 6400,85 312,84 16,00 1,32 2,14 Média 4482,52 207,42 17,10 5323,52 257,99 13,80 0,85 0,83 DP 2042,83 130,14 4,96 1647,23 75,37 2,50 0,26 0,41 CV 45,57 62,74 29,02 30,94 29,21 18,15 30,93 49,48 Média Geo 3999,75 178,85 16,16 5076,49 246,69 13,59 0,79 0,73 Mín 1070,08 43,56 4,00 2848,84 138,26 10,00 0,13 0,11 Mãx 8472,81 669,76 24,00 8377,65 384,17 20,00 1,32 2,14 Razão Alim / Jejum Razão Alim/Jejum (Incluindo Indivíduos N°® 12 e 18 que vomitaram durante a pós-dose) Médias Seo Médias LS % Médias Seo Médias LS % MJC 0,79 78,93 MJC 0,76 75,62 Cmáx 0,73 72,27 Cmáx 0,73 72,38 A Figura 20 ilustra as concentrações médias de Tramadol no plasma (ng/mL) ao longo do tempo após uma dose única de um Comprimido LP de Tramadol HC1 de 200 mg formulado de acordo com uma incorporação da presente invenção sob condições de jejum ou de alimentação. 89 ΡΕ1476138

Quadro 24: Sumário de Parâmetros Farmacocinéticos para Ml:

Ml Indivíduo Tramado! LP 200mg, Alim Tramado! LP 200mg, Jejum Alim/ Jejum AUC Cmáx Tmáx AUC Cmáx Tmáx AUC Cmáx 1 1921,05 75, 67 24,00 2116,84 90,06 20,00 0,91 0,84 2 1278,59 45, 95 24,00 2158,62 86,81 20,00 0,59 0,53 3 1159,73 42,64 20,00 1183,17 46,50 10,00 0,98 0,92 4 542,48 19,92 24,00 1223,87 58,17 14,00 0,44 0,34 5 1894,84 117,77 20,00 1982,93 96,08 20,00 0,96 1,23 6 1887,04 91,91 20,00 1761,13 105,91 12,00 1,07 0,87 7 1130,02 60,88 16,00 1901,17 77,45 16,00 0,59 0,79 8 1674,77 51,91 24,00 2013,76 75,57 16,00 0,83 0,69 9 1511,07 52,51 24,00 1487,99 53,84 24,00 1,02 0,98 10 1322,65 54,89 16,00 1702,91 70,92 16,00 0,78 0,77 11 1335,58 51,01 20,00 1286,31 46,10 24,00 1,04 1,11 13 2269,80 100,16 16,00 1796,92 70,38 14,00 1,26 1,42 15 1018,82 46, 97 20,00 1168,38 52,96 16,00 0,87 0,89 16 1270,79 56,22 16,00 1382,61 71,49 16,00 0,92 0,79 17 183,63 5,70 24,00 1555,20 63,67 14,00 0,12 0,09 20 2275,30 101,30 20,00 2439,33 116,53 14,00 0,93 0,87 21 1257,39 60,38 20,00 1339,50 64,90 12,00 0,94 0,93 22 1749,84 66,63 20,00 2118,35 79,93 24,00 0,83 0,83 23 2201,99 91,33 24,00 2577,88 107,78 20,00 0,85 0,85 24 1373,21 77,04 24,00 1575,86 65,39 20,00 0,87 1,18 Média 1462,93 63,54 20,80 1738,64 75,02 17,10 0,84 0,84 DP 543,09 27,58 3,07 419,16 20,30 4,18 0,25 0,29 CV 37,12 43,40 14,76 24,11 27,07 24,44 29,56 34,89 90 ΡΕ1476138 (continuação)

Ml Indivíduo Tramadol LP 200mg, Alim Tramadol LP 200mg, Jejum Alim/Jejum AUC Cmáx Tmáx AUC Cmáx Tmáx AUC Cmáx Média Geo 1311,89 55,00 20,57 1691,12 72,48 16,61 0,78 0,76 Min 183,63 5,70 16,00 1168,38 46,10 10,00 0,12 0,09 Máx 2275,30 117,77 24,00 2577,88 116,53 24,00 1,26 1,42 Razão Alim / Jejum Razão Alim / Jejum (Incluindo Indivíduos N°s 12 e 18 que vomitaram durante a pós-dose) Médias Geo Médias LS % Médias Seo Médias LS % AUC 0,78 77,89 MJC 0,75 75,27 Cmáx 0,76 76,07 Cmáx 0,76 76,25 A Figura 21 ilustra as concentrações médias de Ml no plasma (ng/mL) ao longo do tempo após uma dose única de um Comprimido LP de Tramadol HC1 de 200 mg formulado de acordo com uma incorporação da presente invenção sob condições de jejum ou de alimentação.

Quadro 25: Sumário de Parâmetros Farmacocinéticos para M5: M5 Indivíduo Tramadol LP 200mg, Alim Tramadol LP 200mg, Jejum Alim/Jejum AUC Cmáx Tmáx AUC Cmáx Tmáx AUC Cmáx 1 748,53 27,50 20,00 897,15 39,14 20,00 0,83 0,70 2 511,56 16,27 24,00 915,79 36,24 O o o CM 0,56 0,45 3 658,62 21,94 24,00 678,13 22,05 24,00 0,97 1,00 4 536,16 20,64 36,00 1281,12 58,25 20,00 0,42 0,35 5 371,79 21,38 20,00 406,02 17,27 O o o CM 0,92 1,24 91 ΡΕ1476138 (continuação) M5 Indivíduo Tramado! LP 200mg, Alim Tramadol LP 200mg, Jejum Alim/Jejum MJC Cmáx Tmáx MJC Cmáx Tmáx MJC Cmáx 6 851,56 38,97 20,00 732,06 40, 97 12,00 1,16 0,95 7 298,02 16,33 16,00 535,16 21,77 16,00 0,56 0,75 8 764,80 21,96 24,00 1100,54 38,46 24,00 0,69 0,57 9 1066,70 31,87 24,00 1054,70 33,20 24,00 1,01 0,96 10 547,25 21,77 20,00 674,38 26,28 16,00 0,81 0,83 11 582,46 22,11 24,00 565,57 19,86 24,00 1,03 1,11 13 446,45 19,72 16,00 399,37 16,12 14,00 1,12 1,22 15 629,68 26,27 20,00 746,10 30,50 16,00 0,84 0,86 16 943,41 33,73 20,00 1024,16 44,47 16,00 0,92 0,76 17 41,47 1,49 24,00 341,34 12,37 14,00 0,12 0,12 20 939,16 36,75 20,00 1125,74 52,09 14,00 0,83 0,71 21 599,05 26,91 20,00 617,38 26,32 14,00 0,97 1,02 22 674,58 23,94 20,00 782,20 28,83 16,00 0,86 0,83 23 555,68 21,00 24,00 755,53 30,14 20,00 0,74 0,70 24 644,69 24,87 24,00 826,43 31,25 20,00 0,78 0,80 24 1373,21 77,04 24,00 1575,86 65,39 20,00 0,87 1,18 Média 620,58 23,77 22,00 772,94 31,28 18,20 0,81 0,80 DP 236,47 8,13 4,21 259,24 11,96 3,89 0,25 0,28 CV 38,10 34,21 19,11 33,54 38,23 21,36 30,63 35,05 Média Geo 542,98 21,07 21,67 728,60 29,09 17,81 0,75 0,72 Min 41,47 1,49 16,00 341,34 12,37 12,00 0,12 0,12 Máx 1066,70 38,97 36,00 1281,12 58,25 24,00 1,16 1,24 Razão Alim / Jejum Razão Alim / Jejum (Incluindo Indivíduos N°s 12 e 18 que vomitaram durante a pós-dose) Médias 3eo Médias LS % Médias 3eo Médias LS % MJC 0,75 74,62 MJC 0,73 73,24 Qmáx 0,72 72,23 Cmáx 0,73 73,45 92 ΡΕ1476138 A Figura 22 ilustra as concentrações médias de M5 no plasma (ng/mL) ao longo do tempo após uma dose única de um Comprimido LP de Tramadol HC1 de 200 mg formulado de acordo com uma incorporação da presente invenção sob condições de jejum ou de alimentação.

Exemplo 10:

Estudo da Osteoartrite com Tramadol LP 10.1:Desenho e plano de Estudo Global

Uma comparação em grupo paralelo, de 12 semanas, duplo-cego, multicêntrico, aleatorizado, titulação de dose, da eficácia e segurança de comprimidos LP de Tramadol e placebo no tratamento de osteoartrite do joelho foi conduzido. Aproximadamente 245 pacientes e 18 a 75 anos de idade com dor moderada a severa associada com osteoartrite do joelho Funcional da Classe I-III foram planeados para arrolamento no estudo para assegurar que um mínimo de 140 pacientes completaram o estudo. Depois de assinarem o consentimento informado, os pacientes que satisfizeram os critérios de inclusão e exclusão no exame entraram num período de 2 a 7 dias de eliminação durante o qual todo o uso de analgésico foi descontinuado. No começo da primeira semana do estudo (Linha de Base, Visita 2), aos pacientes elegíveis que relataram intensidade de dor > 4 0 mm numa escala analógica visual (VAS) no índice de articulação de joelho foram aleatoriamente atribuídos ou comprimidos LP de Tramadol ou placebo. 93 ΡΕ1476138

Os pacientes a quem foram atribuídos comprimidos LP de Tramadol foram iniciados com 100 mg QD e mantidos na sua dose durante pelo menos 3 dias. No Dia 4, e durante o resto da semana (até ao seu regresso à clínica para a Visita 3) , aos pacientes foi permitido ter a sua dose aumentada até 200 mg QD, com base na tolerabilidade dos efeitos secundários. Começando na Visita 3, os pacientes devem ter sido mantidos numa dose mínima de comprimido LP de Tramadol de 200 mg QD, e a dose titulada acima se requerida baseada na adequação para alívio da dor e tolerabilidade de efeitos secundários. Os pacientes aleatorizados para o grupo de placebo foram submetidos a aumentos de dose simulados. Foi permitido um outro escalamento e desescalamento de dose com a condição de que uma dose mínima de 200 mg QD seja mantida desde a Semana 1 (Visita 3) até à Semana 12 (Visita 7). Em pacientes com dor não responsiva a ajustamentos de dosagem apropriados, ou com efeitos secundários inaceitáveis, o tratamento foi descontinuado e iniciada terapia de analgesia alternativa, conforme apropriado. Os pacientes voltaram para avaliações da eficácia e segurança nas Semana 1 (Visita 3), Semana 2 (Visita 4), Semana 4 (Visita 5), Semana 8 (Visita 6) e Semana 12 (Visita 7) ou na Terminação Precoce. 10.2:Variáveis de Eficácia A medida de eficácia primária foi a Pontuação VAS (escala analógica visual) da Intensidade da Dor de Artrite a partir de visitas do paciente. A VAS da artrite é a 94 ΡΕ1476138 ferramenta validada mais comummente usada, para avaliar a intensidade de dor e a recomendada pela FDA para avaliar o potencial analgésico de um produto fármaco. A dor foi também avaliada como medida de eficácia secundária usando o índice de Osteoartrite WOMAC. 0 WOMAC é um instrumento multidimensional validado, internacionalmente reconhecido e largamente usado para avaliar a resposta a terapia na osteoartrite. Ele avalia a dor, rigidez da articulação e função física, os três principais sintomas incomodativos na osteoartrite. Além disso, pacientes e médicos proporcionaram uma avaliação global da doença e os pacientes registaram a sua resposta num questionário do sono como outras medidas secundárias de eficácia. 10.3:Resultados

Um total de 246 pacientes foram aleatorizados e avaliados para segurança. Destes, 219 foram avaliados para a população com intenção de tratar (IDT ou ITT). A população ITT incluiu todos os pacientes avaliáveis para segurança que tinham informação de eficácia primária registada na visita de linha de base (Visita 2) e na visita da Semana 1 (Visita 3), o primeiro ponto de recolha variável de eficácia primária no tratamento. A população ITT também incluiu todos os pacientes que saíram antes da visita da Semana 1 devido à falta de eficácia do 95 ΡΕ1476138 tratamento. A dose diária média de Tramadol LP a seguir ao regime de dosagem flexível foi aproximadamente de 300 mg. A idade média dos pacientes que foram arrolados foi 61 anos e a duração média da osteoartrite foi de 10 anos.

Tramadol LP produziu reduções estatisticamente significativas e clinicamente significativas na intensidade da dor associada com osteoartrite do joelho comparado com o placebo para a variável eficácia primária e todas as variáveis secundárias avaliadas. 10.4: Resposta a Variável Primária A Figura 23 compara a alteração da média LS a partir da linha de base na pontuação VAS para Tramadol LP e placebo com base na média das Semanas 1-12. Na finalização primária (alteração da média LS a partir da linha de base ao longo de 12 semanas), houve uma alteração de 39,5% (30,4 mm) e 21,5% (17,7 mm) a partir da linha de base na pontuação VAS da intensidade da dor de artrite nos grupos de Tramadol LP e placebo, respetivamente (Diferença da Média LS 12,7 mm, p<0,001) . A Figura 24 mostra alterações semanais da média LS a partir da linha de base para os dois grupos de tratamento. As diferenças de tratamento que emergiram na primeira visita de regresso (Semana 1) quando os pacientes estavam recebendo uma dose de 100 mg ou de 200 mg dose de Tramadol LP (alteração a partir da linha de base 24,8% [19,6 mm] vs. 14,0% [11,1 mm], diferença da 96 ΡΕ1476138

média LS 8,5 mm, p=0,003) . No fim da segunda semana de tratamento, a resposta a Tramadol LP aumentou relativamente ao placebo (alteração a partir da linha de base 35,7% [27,4 mm] vs. 19,3% [15,7 mm], diferença da média LS 11,7 mm, p<0,001). Pela Semana 12, a resposta a Tramadol LP (alteração da média LS a partir da linha de base) foi 48,6% [37,4 mm] enquanto aquela ara o placebo foi 27,0% [22,1 mm]. A diferença da Média LS foi 15,3 mm, p<0,001). 10.5: Resposta nas Variáveis Secundárias A Figura 25 compara alterações da média LS a partir da linha de base até à Semana 12 para Tramadol LP e placebo para cada uma das variáveis secundárias.

10.5.1: Subescalas WOMAC

Os resultados nas três dimensões do WOMAC, nomeadamente dor, rigidez e função física foram semelhantes às descobertas principais. Os comprimidos LP de Tramadol foram significativamente melhores do que o placebo na melhoria da dor, rigidez e função física no WOMAC.

Na Semana 12, na Subescala de Dor WOMAC, o Tramadol LP foi significativamente diferente do placebo (alteração a partir da linha de base 44,6% [155,9 mm] vs. 24,8% [86,9 mm], diferença da média LS na Escala 0-100 mm de 13,8 mm, p<0,001). 97 ΡΕ1476138

Na Semana 12, na Subescala de Rigidez WOMAC, o Tramadol LP foi significativamente diferente do placebo (alteração a partir da linha de base 43,4% [63,9 mm] vs. 18,1% [33,8 mm], diferença da média LS na Escala 0-100 mm 15,0 mm, p<0,001) .

Na Semana 12, na Subescala de Função Física WOMAC, o Tramadol LP foi significativamente diferente do placebo (alteração a partir da linha de base 43,8% [518,3 mm] vs. 21,3% [270,4 mm], diferença da média LS na Escala 0-100 mm 14,6 mm, p<0,001).

Na Semana 12, na Pontuação Compósita WOMAC, o Tramadol LP foi significativamente diferente do placebo (alteração a partir da linha de base 42,2% [737, 9 mm] vs. 22,8% [391,2 mm], diferença da média LS na Escala 0-100 mm 14,4 mm, p<0,001). 3.5.2: WOMAC - Dor Caminhando numa Superfície Plana.

No passado, alguns estudos utilizaram um item da subescala de dor WOMAC como a finalização primária. Uma vez que algumas das questões na subescala WOMAC dizem respeito a caminhando "para cima" ou "para baixo" (e algumas áreas do país preferidas pelos idosos têm poucas escadas, e.g., Arizona, Novo México, Florida, etc.), a questão da subescala de dor WOMAC, "Dor Caminhando numa Superfície Plana " é preferida por alguns biométricos. 98 ΡΕ1476138

Na Semana 12, na WOMAC - Dor Caminhando numa Superfície Plana, o Tramadol LP foi significativamente diferente do placebo (alteração a partir da linha de base 40,9% [29,9 mm] vs. 15,7% [15,9 mm], Diferença de Média LS 14 mm, p<0,001). Isto é também mostrado na Figura 25. 10.5.3: Avaliação Global do Paciente de Osteoartrite

Na Semana 12, na Avaliação Global do Paciente de Artrite, o Tramadol LP foi significativamente diferente do placebo (alteração a partir da linha de base 33,0% [33,2 mm] vs. 24,4% [18,5 mm], Diferença de Média LS 14,7 mm, p<0,001). 10.6: Resultados de segurança

Este foi um estudo controlado por placebo sem a controlo positivo. Consequentemente, a comparação direta com dados sobre o produto ULTRAM® não é possível. Contudo, comparações indiretas com a inserção de embalagem do produto ULTRAM® são possíveis. O Quadro 1 proporciona dados sobre a incidência cumulativa de eventos adversos no ULTRAM® em dor não maligna crónica. A comparação de 90 dias é a mais apropriada, dadas as 12 semanas de duração do presente estudo. Os eventos adversos foram qualitativamente semelhantes. Contudo, a incidência dos eventos adversos mais comummente observados foram geralmente inferiores para Tramadol LP após até 90 dias comparada com apenas 7 dias de tratamento com ULTRAM®. 99 ΡΕ1476138

Quadro 26. Incidência Cumulativa de Reações Adversas para ULTRAM em Ensaios de Dor Não Maligna Crónica (N = 427) . Os Dados sobre Tramadol HC1 LP do Estudo de OA de 12 Semanas (N=124) são Proporcionados entre Parêntesis para Comparação Até 7 Dias Até 30 Dias Até 90 Dias Tontura/Vertigem 26% 31% 33% (33%) Náusea 24% 34% 40% (24,2%) Constipação 24% 38% 46% (25,8%) Enxaqueca 18% 26% 32% (14,5%) Sonolência 16% 23% 25% (8,1%) Vómitos 9% 13% 17% (6,5%) Prurido 8% 10% 11% (6,5%) "Estimulação do SNC" 1 7% 11% 14% (TBD) Astenia 6% 11% 12% (TBD) Sudação 6% 7% 9% (4%) Dispepsia 5% 9% 13% (1,6%) Boca Seca 5% 9% 10% (1,6%) Diarreia 5% 6% 10% (9,7%) 1 "Estimulação do SNC" é uma composição de nervosismo, ansiedade, agitação, tremor, espasticidade, euforia, instabilidade emocional e alucinações. 10.7: Conclusão: 0 Tramadol LP produziu reduções estatisticamente significativas e clinicamente significativas na dor associada com osteoartrite comparado a placebo seguindo um regime de dosagem flexível no qual a formulação de comprimido uma vez ao dia foi titulada acima ou abaixo ao longo de 12 semanas em doses de 200 mg, 300 mg ou 400 mg 100 ΡΕ1476138 com base na adequação do alívio da dor e tolerabilidade de efeitos secundários. A dose diária média de Tramadol LP foi estimada ser cerca de 300 mg. A eficácia primária variável foi alívio da dor conforme medido numa escala analógica visual (VAS). As medidas de eficácia secundária foram as subescalas de intensidade de dor, rigidez e função física do índice de Osteoartrite WOMAC, a Avaliação Global de Artrite do Paciente e do Médico, afastamento do paciente devido a inadequado alívio da dor, e avaliação do sono do paciente.

No fim da primeira semana de tratamento e em todas as semanas subsequentes, o Tramadol LP foi estatisticamente superior ao placebo na redução da dor. A magnitude da melhoria da dor (alteração a partir da linha de base) para o grupo do Tramadol LP aumentou semanalmente ao longo das 12 semanas de terapia (25% na Semana 1 e 47% na Semana 12). Pela Semana 12, pacientes tratados com Tramadol reportaram uma diferença de 15 mm na pontuação média do alívio da dor clinicamente importante comparando com placebo. Esta diferença foi altamente significativa (p<0,001). Com base na média das Semanas 1 até 12, os pacientes tratados com Tramadol LP alcançaram uma diferença na pontuação média do alívio da dor altamente estatisticamente significativa e clinicamente significativa de 14 mm comparando com o placebo (p<0,001). Os resultados para as variáveis secundárias assemelharam-se com os das primárias com todos os resultados estatisticamente significativo a favor de Tramadol LP. 101 ΡΕ1476138

Os eventos adversos reportados foram qualitativamente semelhantes aos reportados para Ultram. Contudo, a incidência foi geralmente inferior para Tramadol LP do que para os previamente reportados para ULTRAM®.

Os resultados deste estudo controlado por placebo de 12 semanas demonstram que o Tramadol LP, quando dado numa dose de 200 a 400 mg QD, resulta em melhorias significativas nos sintomas principais da osteoartrite, nomeadamente dor, rigidez e função física. O perfil de segurança de Tramadol LP é consistente com aquele para o ULTRAM®, ainda que a frequência de alguns eventos adversos pareça ser inferior ao dos controlos históricos. 10.8: Implicações Clinicas

No presente estudo, usando finalizações convencionais para avaliação da eficácia, o Tramadol LP demonstrou uma alteração de 30,4 mm e 37,4 mm a partir da linha de base na Intensidade da Dor de Artrite VAS, quando expressa como uma média ao longo de 12 semanas (finalização primária) e no fim das 12 Semanas, respetivamente. Contudo, consistente com a maioria de tais estudos, o tratamento com placebo demonstra uma alteração de 17,7 mm e 22,1 mm a partir da linha de base na Intensidade da Dor de Artrite VAS, quando expressa como uma média ao longo das 12 semanas (finalização primária) e no fim das 12 Semanas, respetivamente. Consequentemente, a diferença de tratamento 102 ΡΕ1476138 atual (resposta com Tramadol LP menor que resposta com placebo) é uma alteração de 12,7 mm e 15,3 mm a partir da linha de base na Intensidade da Dor de Artrite VAS, quando expressa como uma média ao longo das 12 semanas (finalização primária) e no fim das 12 Semanas, respetivamente.

Um exame de perto à resposta farmacológica na sua magnitude e no decurso do tempo (nas variáveis primária e secundária) a seguir ao tratamento com Tramadol LP indica que esta é um efeito de fármaco claro: a magnitude da resposta aumenta ao longo do tempo e todos os efeitos (dor, rigidez, função fisica, global do paciente) são direcionalmente consistentes e geralmente de dimensão comparável.

Existem duas marcas de referência disponíveis para a determinação da robustez da resposta analgésica a Tramadol LP na osteoartrite. Uma aproximação envolve o uso das perspetivas da comunidade académica de reumatologia. A outra envolve o uso dos resultados de estudos pivotantes na osteoartrite de fármacos recentemente aprovados e comercialmente bem sucedidos.

Num desenvolvimento de consenso (exercício Delphi de 3 voltas) envolvendo reumatologistas académicos, uma diferença no tratamento de 15 mm na avaliação global da dor em pacientes foi considerada ser uma diferença mínima clinicamente importante (MCID) para propósitos de ensaio clínico (N. Bellamy, S. Carette, P. M. Ford et al., "Osteoarthritis Antirheumatic Drug Trials. II. Tables for 103 ΡΕ1476138 calculating sample size for clinic trials." in J. Rheumatol., 19 (1992) 444-50; N. Bellamy, S. Carette, P. M. Ford et al. , "Osteoarthritis Antirheumatic Drug Trials. III. Delta for Clinicai Trials - Results of a Consensus Development (Delphi) Exercise" in J. Rheumatology, 19:3 (1992) 451-457). Contudo, num estudo recentemente publicado, a melhoria mínima clinicamente percetível (MCPI) nas três dimensões do WOMAC, pontuações da subescala dor, rigidez e função física (expressas usando uma escala 0-100 mm) foram 9,7, 9,3 e 10 mm, respetivamente (D. E. Beaton, C. Bombardier, J. Katz et al., "Looking for important change/difference in studies of responsiveness" in J. Rheumatol., 28 (2001) 400-405).

Os dados de outros analgésicos aprovados para os quais o NDA continha ensaios clínicos pivotantes em osteoartrite foram obtidos da FDA sob «Freedom of Information (FOI)». Ainda que uma comparação direta com outros fármacos não seja possível e nenhuns fármacos existam na classe Tramadol (efeitos serotonérgicos, noradrenérgicos e opioidenérgicos combinados), dados sobre outros analgésicos proporcionam um contexto para os resultados do estudo Tramadol LP.

Rofecoxib (VIOXX®) está aprovado para o tratamento de osteoartrite numa dose diária de 12,5 mg; com o comentário de que alguns pacientes podem obter um benefício de um aumento na dose até 25 mg por dia (dose máxima) . Os estudos de eficácia com rofecoxib em osteoartrite foram de 104 ΡΕ1476138 6 semanas de duração. A variável WOMAC "Dor Caminhando numa Superfície Plana" foi usada como a finalização primária. Na maioria dos casos, a alteração da média LS a partir da linha de base ao longo de 6 semanas formou a base de comparação. A diferença média entre rofecoxib 12,5 mg e placebo foi 14,3 mm ( Estudo N° 029), 12,4 mm (Estudo N° 033), 15,4 mm (Estudo N° 040) e 9,0 (Estudo N° 058) . De modo semelhante, a diferença média entre o controlo positivo e o placebo foi 13,5 mm (Ibuprofeno, 2400 mg, Estudo N° 033), 14,6 mm (Ibuprofeno, 2400 mg, Estudo N° 040) e 10 mm (Nabumetona [Relafeno®] , 1500 mg, Estudo N° 058) .

Celecoxib (CELEBREX®) é aprovado para o tratamento de osteoartrite a uma dose diária de 200 mg. Ensaios clínicos pivotantes foram estudos controlados por placebo ou de 6 ou de 12 semanas de duração e usaram naproxeno como controlo positivo. Os Estudos N° 020 e 054 serviram como ensaios clínicos pivotantes e os Estudos 040 e 087 foram avaliações controladas por placebo de celecoxib 100 mg BID vs. 200 mg QD. Houve múltiplas finalizações primárias em cada um dos estudos, incluindo Avaliação de Dor de Artrite em Pacientes VAS. A diferença da média LS na alteração da pontuação VAS da dor a partir da linha de base entre celecoxib 100 mg BID e placebo foi 8,0 mm (12 semanas; Estudo N° 020), 12,2 mm (12 semanas; Estudo N° 054), 13,9 mm (6 semanas; Celecoxib 100 mg BID; Estudo N° 040) e 13,1 mm (6 semanas; Celecoxib 200 mg QD; Estudo N° 040), 6,2 mm (6 semanas; Celecoxib 100 mg BID; Estudo N° 087) e 105 ΡΕ1476138 8,5 mm (6 semanas; Celecoxib 100 mg BID; Estudo N° 087). De modo semelhante, a diferença média entre o controlo positivo e o placebo foi 7,6 mm (Naproxeno 500 mg BID, Estudo N° 020) e 11,2 mm (Naproxeno 500 mg BID, Estudo N° 054) .

Os resultados do presente estudo demonstram que o Tramadol LP numa dose aproximada de 300 mg QD (intervalo 200 a 400 mg) proporciona uma resposta analgésica robusta na OA. A magnitude da resposta é pelo menos igual, se não superior à dos AINEs e inibidores de COX-2. Com a sua vantagem de dosagem uma vez ao dia, Tramadol LP será uma importante adição ao armamentário terapêutico de clínicos que tratam a dor crónica.

Exemplo 11:

Um estudo de comparação duplo cego, controlado por placebo, de grupo paralelo, da eficácia e segurança de Comprimidos de Libertação Prolongada de Tramadol HC1 de 200 mg e 300 mg com placebo no tratamento de dor lombar crónica foi conduzido. 11.1: Visão Geral do Estudo

Um estudo multicêntrico, dose múltipla, aleatorizado, controlado por placebo, de grupo paralelo, envolvendo um mínimo de 360 pacientes desenhado para comparar a eficácia analgésica e a segurança de tramadol de libertação prolongada (Tramadol LP) de 300 mg e 200 mg 106 ΡΕ1476138 oralmente (PO) uma vez ao dia (QD) com placebo em pacientes com dor lombar crónica. 11.2: Indivíduos

Pacientes com dor lombar crónica (b 6 meses) requerendo tratamento diário com um analgésico. 11.3: Desenho

Um período de «run-in» aberto seguido por um estudo controlado por placebo, de dose múltipla, duplo-cego, aleatorizado. Os pacientes podem continuar num estudo de extensão aberto de 1 ano contínuo. 11.4: Regime de Tratamento:

Um período de «run-in» aberto de 3 semanas, incluindo 2 semanas de titulação de dose em Tramadol LP, começando com 100 mg, até atingir uma dose de tolerável de 300 mg QD, seguido por 1 semana numa dose de manutenção estável de Tramadol LP 300 mg QD. A seguir ao período de «run-in», os pacientes foram aleatorizados para um dos seguintes tratamentos duplos-cegos:

Tramadol LP 300 mg QD às 8:00 A.M.;

Tramadol LP 200 mg QD às 8:00 A.M.;

Placebo QD às 8:00 A.M. 11.5: Período de Arrolamento 5 meses 107 ΡΕ1476138 11.6: Período de Tratamento

No Rastreio (Visita 1), os pacientes elegíveis submeteram-se a testagem laboratorial, e em seguida entraram num período de eliminação de 2 a 7 dias durante o qual todo o uso de analgésico foi descontinuado. Na Visita 2 (Semana -3) , os pacientes elegíveis que relataram uma intensidade de dor ^ 40 mm numa escala analógica visual entraram num período de «run-in» aberto. Os pacientes foram iniciados no Tramadol LP 100 mg QD e mantidos na sua dose durante pelo menos 3 dias. No Dia 4, e para o resto da semana (até ao seu regresso à clínica para a Visita 3, Semana -2), os pacientes tiveram a sua dose aumentada para 200 mg QD, baseados na tolerabilidade de efeitos secundários. Começando na Visita 3 (Semana -2), os pacientes foram mantidos numa dose mínima de Tramadol LP de 200 mg QD, e a dose titulada acima (isto é até 300 mg QD) baseado na tolerabilidade dos efeitos secundários. Começando na Visita 4 (Semana -1), os pacientes escalaram a sua dose de Tramadol LP para 300 mg QD e mantiveram aquela dose durante 1 semana. Nenhuns outros ajustamentos de dose foram permitidos durante o resto do período de «run-in». Em pacientes com dor não responsiva a ajustamentos apropriados de dosagem, ou com efeitos secundários inaceitáveis, o tratamento foi descontinuado e iniciada terapia de analgésico alternativa, conforme apropriado. Os pacientes elegíveis recebendo Tramadol LP 300 mg QD no fim do período de «run-in» de 3 semanas deram entrada num estudo aleatorizado, duplo cego de 12 semanas. Na Visita 5 (Semana 108 ΡΕ1476138 0) , os pacientes foram distribuídos aleatoriamente para receberem Tramadol LP 300 mg QD, Tramadol LP 200 mg QD ou placebo QD. A dosagem da medicação em estudo ocorreu diariamente às 8:00 A.M. Nenhuns ajustamentos de dose foram permitidos no período duplo cego. Os pacientes incapazes de tolerar a medicação em estudo duplo cego e aqueles com controlo de dor inaceitável foram dispensados do estudo. Os pacientes retornaram para avaliações de eficácia e segurança na Semana 1 (Visita 6), Semana 2 (Visita 7),

Semana 4 (Visita 8), Semana 8 (Visita 9) e Semana 12 (Visita 10), ou Terminação Precoce. A medicação em estudo foi descontinuada na Visita 10 e os pacientes foram tratados com analgésicos não opioides até voltarem à clínica após 1 semana para uma visita pós-medicação em estudo (Visita 11, Semana 13). Os pacientes foram contactados por telefone entre a Visita 10 e a Visita 11 para assegurar que eles não estavam a tomar analgésicos opioides, incluindo tramadol. A Visita 11 foi calendarizada mais cedo do que 1 semana após a Visita 10, no caso da dor do paciente não poder ser gerida com analgésicos não opioides, e a intervenção com analgésicos opioides ou tramadol ter sido necessária. Na Visita 11, os pacientes completaram as avaliações à dependência física e eventos adversos. 11.7: N° de Centros 30 centros 109 ΡΕ1476138 11.8: N° de Indivíduos

Aproximadamente 600 pacientes foram arrolados para proporcionarem um mínimo de 360 pacientes (120 pacientes por tratamento). 11.9: Eficácia

Em cada visita, os pacientes foram solicitados a classificar a intensidade da sua dor corrente e a intensidade da sua dor desde a sua visita anterior, usando uma escala analógica visual (VAS), e eles produziram uma avaliação global sobre toda a medicação em estudo. A medida de eficácia primária foi a pontuação VAS da intensidade de dor do paciente desde a visita anterior. As medidas secundárias incluíram a intensidade de dor corrente do paciente, a avaliação global do paciente, o índice de Incapacidade de Roland, a avaliação do sono do paciente e o termo prematuro do estudo devido a ineficácia. 11.10: Segurança A segurança foi avaliada em cada visita pelos sinais vitais (ritmo cardíaco, ritmo respiratório, tensão arterial em supinação ou sentado e em pé) e um questionário de eventos adversos não dirigido. No rastreio e em cada visita, incluindo Terminação Precoce, os pacientes foram avaliados à ocorrência de síncope, ortostasia, tontura, ataques de gota e rubor (vasodilatação) . Os eventos adversos foram monitorizados ao longo de todo o estudo. O exame físico foi realizado no Rastreio (Visita 1) e na 110 ΡΕ1476138

Visita Final (Visita 11), ou na Terminação Precoce. A testagem em laboratório clinico foi realizado no Rastreio (Visita 1), na Semana -3 (Visita 2), na Linha de Base (Semana 0, Visita 5), na Semana 1 (Visita 6) e na Semana 12 (Visita 10) ou Terminação Precoce. Em mulheres de gravidez potencial, testes de gravidez no soro foram realizados no Rastreio (Visita 1), na Semana -3 (Visita 2), na Linha de Base (Semana 0, Visita 5), na Semana 1 (Visita 6), na

Semana 4 (Visita 8), na Semana 8 (Visita 9) e na Semana 12 (Visita 10) ou Terminação Precoce. Se os resultados de gravidez no soro no Rastreio (Visita 1) não estavam disponíveis no laboratório central no início do período de «run-in» (Visita 2), então o sítio obteve um teste de gravidez pela urina localmente. Os ECGs foram realizados no Rastreio (Visita 1), na Linha de Base (Semana 0, Visita 5)

e na Semana 12 (Visita 10) ou na Terminação Precoce. A

Forma Curta do Addiction Research Center Inventory (ARCI) foi completada por pacientes em cada visita a seguir à Visita de Rastreio. O Questionário de Dependência Física foi completado por pacientes no início do período de «run-in» (Visita 2), na Semana 12 (Visita 10) e na Semana 13 (Visita 11) ou na Terminação Precoce.

Lisboa, 6 de Fevereiro de 2012

Claims

ΡΕ1476138 1 REIVINDICAÇÕES 1. Uma composição farmacêutica de libertação modificada na forma de um comprimido para administração oral, adequada para dosagem uma vez ao dia, compreendendo: (i) um núcleo compreendendo a referida pelo menos uma forma de tramadol selecionada do grupo constituído por tramadol, suas misturas racémicas, seus enantiómeros, seus sais farmaceuticamente aceitáveis e suas combinações e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável; e (ii) um revestimento de libertação modificada compreendendo pelo menos um polímero que forma um filme insolúvel em água, permeável a água, pelo menos um plasticizante e pelo menos um polímero solúvel em água, em que a proporção do pelo menos um polímero que forma um filme insolúvel em água, permeável a água, varia desde cerca de 20% até cerca de 90% da massa do revestimento seco, a proporção do pelo menos um plasticizante varia desde cerca de 5% até cerca de 30% da massa do revestimento seco, e a proporção do pelo menos um polímero solúvel em água varia desde cerca de 10% até cerca de 75% da massa do revestimento seco; e em que a composição proporciona uma libertação retardada da pelo menos uma forma de tramadol.
2. Uma composição farmacêutica de libertação modificada de acordo com a reivindicação 1 em que a composição, quando administrada oralmente a um paciente, 2 ΡΕ1476138 induz um índice de flutuação médio estatisticamente significativo inferior no plasma do que o duma composição de libertação imediata da pelo menos uma forma de tramadol enquanto mantém biodisponibilidade substancialmente equivalente à duma composição de libertação imediata.
3. Uma composição farmacêutica de libertação modificada de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que a composição, quando administrada oralmente a um paciente, produz uma concentração no plasma máxima média (CmáX) da pelo menos uma forma de tramadol que é inferior à produzida por uma composição farmacêutica de libertação imediata da pelo menos uma forma de tramadol, e a área sob a curva concentração-tempo (AUC) e a concentração no plasma mínima média (Cmin) são substancialmente equivalentes à duma composição farmacêutica de libertação imediata.
4. Uma composição farmacêutica de libertação modificada de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que a composição, quando administrada oralmente a um paciente, produz uma concentração no plasma máxima média (Cmáx) da pelo menos uma forma de tramadol e uma área sob a curva concentração no plasma em função do tempo (AUC) dentro do intervalo de desde cerca de -20% até cerca de +25% da produzida por uma composição farmacêutica de libertação imediata da pelo menos uma forma de tramadol.
5. A composição farmacêutica de acordo com qualquer reivindicação precedente em que a pelo menos uma 3 ΡΕ1476138 forma de tramadol é hidrocloreto de tramadol e a composição farmacêutica de libertação imediata é o objeto do número de Pedido de Novo Fármaco Aprovado pela United States Food and Drug Administration N20281.
6. Uma composição farmacêutica de libertação modificada de acordo com qualquer reivindicação precedente, compreendendo pelo menos uma forma de tramadol selecionada do grupo constituído por tramadol, seus enantiómeros, seus sais farmaceuticamente aceitáveis e suas combinações, em que a composição exibe um perfil de dissolução in vitro (medido usando o Método dos Cestos da USP a 75 rpm em 900 mL de HC1 0,1 N a 37 °C) tal que após 2 horas, desde cerca de 0% até cerca de 30% (numa base ponderai) da pelo menos uma forma de tramadol é libertada, após 4 horas, desde cerca de 5% até cerca de 55% (numa base ponderai) da pelo menos uma forma de tramadol é libertada, após 12 horas, mais do que cerca de 50% (numa base ponderai) da pelo menos uma forma de tramadol é libertada, e após 24 horas, mais do que cerca de 80% (numa base ponderai) da pelo menos uma forma de tramadol é libertada.
7. Uma composição farmacêutica de libertação modificada de acordo com a reivindicação 6, a composição exibindo um perfil de dissolução in vitro (medido usando o Método dos Cestos da USP a 75 rpm em 900 mL de HC1 0,1 N a 37 °C) tal que após 2 horas, desde cerca de 0% até cerca de 30% (numa base ponderai) da pelo menos uma forma de tramadol é libertada, após 4 horas, desde cerca de 5% até 4 ΡΕ1476138 cerca de 22% (numa base ponderai) da pelo menos uma forma de tramadol é libertada, após 6 horas, desde cerca de 15% até cerca de 38% (numa base ponderai) da pelo menos uma forma de tramadol é libertada, após 8 horas, mais do que cerca de 40% (numa base ponderai) da pelo menos uma forma de tramadol é libertada.
8. A composição farmacêutica de libertação modificada de acordo com a reivindicação 7 em que a composição exibe um perfil de dissolução in vitro (medido usando o Método dos Cestos da USP a 75 rpm em 900 mL de HC1 0,1 N a 37 °C) tal que após 2 horas, desde cerca de 2% até cerca de 10% da pelo menos uma forma de tramadol é libertada, após 4 horas, desde cerca de 12% até cerca de 20% da pelo menos uma forma de tramadol é libertada, após 6 horas, desde cerca de 30% até cerca de 38% da pelo menos uma forma de tramadol é libertada, após 8 horas, desde cerca de 48% até cerca de 56% da pelo menos uma forma de tramadol é libertada, após 10 horas, desde cerca de 64% até cerca de 72% da pelo menos uma forma de tramadol é libertada, e após 12 horas, mais do que cerca de 7 6% da pelo menos uma forma de tramadol é libertada.
9. Uma composição farmacêutica de libertação modificada de acordo com qualquer reivindicação precedente em que a composição farmacêutica, quando administrada oralmente a um paciente, proporciona uma concentração no plasma máxima média (Cmáx) da pelo menos uma forma de tramadol desde cerca de 80 ng/mL até cerca de 500 ng/mL. 5 ΡΕ1476138
10. Uma composição farmacêutica de libertação modificada de acordo com qualquer reivindicação precedente, em que a composição farmacêutica, quando administrada oralmente a um paciente, proporciona um tempo até à concentração no plasma máxima média (TmáX) da pelo menos uma forma de tramadol no intervalo desde cerca de 4 horas até cerca de 14 horas.
11. Uma composição farmacêutica de libertação modificada de acordo com qualquer reivindicação precedente em que a composição farmacêutica, quando administrada oralmente a um paciente, proporciona uma curva de tempo de concentração no plasma com uma área sob a curva no intervalo desde cerca de 1000 ng*h/mL até cerca de 10000 ng-h/mL.
12. A composição farmacêutica de libertação modificada de acordo com qualquer reivindicação precedente, em que o pelo menos um polímero que forma um filme insolúvel em água, permeável a água, é etilcelulose.
13. A composição farmacêutica de libertação modificada de acordo com qualquer reivindicação precedente, em que o pelo menos um polímero solúvel em água é polivinilpirrolidona.
14. A composição farmacêutica de libertação modificada de acordo com qualquer reivindicação precedente, 6 ΡΕ1476138 em que o pelo menos um plasticizante é sebacato de dibutilo.
15. A composição farmacêutica de libertação modificada de acordo com qualquer reivindicação precedente, em que o pelo menos um polímero que forma um filme insolúvel em água, permeável a água, é etilcelulose, o pelo menos um polímero solúvel em água é polivinilpirrolidona e o pelo menos um plasticizante é sebacato de dibutilo.
16. A composição farmacêutica de libertação modificada de acordo com qualquer reivindicação precedente, em que o pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável no núcleo é selecionado do grupo constituído por pelo menos um lubrificante, pelo menos um ligante, pelo menos um agente de deslizamento e suas combinações.
17. A composição farmacêutica de libertação modificada de acordo com a reivindicação 17, em que o pelo menos um lubrificante é fumarato de estearilo e sódio, o pelo menos um ligante é álcool polivinilico, e o pelo menos um agente de deslizamento é dióxido de silício coloidal.
18. Uma composição farmacêutica de libertação modificada de acordo com qualquer reivindicação precedente compreendendo: (i) um núcleo compreendendo hidrocloreto de tramadol, álcool polivinilico, dióxido de silício coloidal e fumarato de estearilo e sódio; e 7 ΡΕ1476138 (ii) um revestimento compreendendo etilcelulose, polivinilpirrolidona e sebacato de dibutilo.
19. A composição farmacêutica de libertação modificada de acordo com qualquer reivindicação precedente, em que a pelo menos uma forma de tramadol é hidrocloreto de tramadol e em que o hidrocloreto de tramadol está presente numa quantidade de desde cerca de 50 mq até cerca de 400 mg.
20. A composição farmacêutica de libertação modificada de acordo com qualquer reivindicação precedente, em que a composição está na forma de um comprimido.
21. A composição de acordo com qualquer reivindicação precedente, tendo a composição uma libertação retardada por via da qual a libertação de fármaco é substancialmente evitada na parte superior do trato gastrointestinal.
22. A composição de acordo com qualquer reivindicação precedente, tendo a composição uma libertação retardada que resulta numa concentração no plasma da pelo menos uma forma de tramadol de cerca de 0 ng/mL à 1 h. Lisboa, 6 de Fevereiro de 2012