KR101607112B1

KR101607112B1 - 타펜타돌 조성물

Info

Publication number: KR101607112B1
Application number: KR1020107013789A
Authority: KR
Inventors: 라메쉬 세샤
Original assignee: 그뤼넨탈 게엠베하
Priority date: 2007-11-23
Filing date: 2008-11-21
Publication date: 2016-03-29
Also published as: RU2497512C2; US20170216212A1; PT2596784T; RS55769B1; IL205915A; US20140242169A1; PL2596784T3; AU2008328548B2; KR20160038066A; CY1118672T1; NZ601529A; JP2011504509A; EP2219633A2; EP3170494A2; RU2010123346A; HRP20170424T1; EP2596784A1; KR20100129264A; CN104958282A; EP2596784B1

Abstract

본 발명은 치료상 유효량의 서방성 타펜타돌 히드로클로라이드 및 치료상 유효량의 제2 진통제를 통증 및 통증 관련 병태의 치료가 필요한 환자에게 투여함으로써 통증 및 통증 관련 병태를 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 제2 진통제는 트라마돌, 감마-아미노부티르산 (GABA) 유사체 또는 NSAID이다. 본 발명은 또한 치료상 유효량의 서방성 타펜타돌 히드로클로라이드 및 치료상 유효량의 제2 진통제를 포함하고, 여기서 제2 진통제는 트라마돌, 감마-아미노부티르산 (GABA) 유사체 또는 NSAID인 제약 조성물을 제공한다.

Description

타펜타돌 조성물{TAPENTADOL COMPOSITIONS}

관련출원

본 출원은 미국 가 특허출원 일련번호 61/004,029 (2007년 11월 23일 출원) (여기서 참고문헌으로 포함됨)으로부터의 우선권을 청구한다.

타펜타돌, 3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀 (화합물 1)은 이중 작용 방식: μ-오피오이드 수용체 작용성 및 노르아드레날린 재흡수 억제를 갖는 중추 작용 진통제이다. 이것의 이중 작용 방식은, 더욱 견딜 수 있는 정도의 부작용 프로파일과 함께, 히드로코돈, 옥시코돈 및 모르핀과 같은 더욱 효능있는 마약성 진통제의 유사한 수준으로 진통을 제공한다. 타펜타돌은 유럽 특허 EP 693,475에 처음으로 개시되었으며, 현재 FDA 검토 하에 있다.

경구 투여를 위한 종래의 타펜타돌 제제는 위장관에서 약물의 빠른 방출을 유도하고 따라서 그의 진통 작용이 빠르게 시작된다. 그러나, 진통 활성의 빠른 감소가 관찰된다. 따라서, 타펜타돌로의 치료는, 환자의 혈장에서 활성 성분의 필요한 농도를 유지하기 위하여, 비교적 짧은 간격으로, 종종 매일 4 내지 10번 정도로 자주 제약 조성물의 반복 투여를 필요로 한다. 반복 투여의 필요성은 투여 오류를 유발할 수 있고 혈장에서 원하는 농도를 유지하지 못할 수 있으며, 특히 상태가 만성 통증 또는 통증 관련 병태라면 이는 환자 순응성 및 치료 목적에 유해하다. 따라서, 활성 성분인 타펜타돌의 경구 투여를 위한 서방성 또는 조절 방출 제약 조성물을 갖기 위해 충족되지 않은 요구가 존재한다. 또한, 특히 이러한 상태가 사회의 노령 집단 중에서 지속되기 때문에, 통증 및 통증 관련 병태의 장기간 치료를 위해 적절한 조성물이 요구된다.

프레가발린 (화합물 2), 감마-아미노부티르산(GABA) 유사체는 부분 발작, 신경병증성 통증 및 범불안 장애를 위한 부속 요법으로 사용되는 항경련 약물이다. 프레가발린은 가바펜틴의 더욱 효능있는 후속물질로 설계되었으며, 상표명 라이리카(Lyrica)^®로 화이자에 의해 시판된다. 최근의 연구는, 섬유근육통 및 척수 손상과 같은 질환에서 만성 통증을 치료함에 있어서 프레가발린이 효과적임을 나타내었다.

가바펜틴 (화합물 3)은 프레가발린과 유사한 다른 GABA 유사체이고, 신경전달물질 감마-아미노부티르산 (GABA)의 화학 구조를 모방하기 위해 처음에 합성되었으나, 동일한 뇌 수용체에 작용하는 것으로는 생각되지 않는다. 그의 실제 작용 메카니즘은 알려져 있지 않으나, 신경병증성 통증에 미치는 그의 치료 작용은 전압-개폐 N-유형 칼슘 이온 채널과 연관되는 것으로 생각된다.

비-스테로이드성 항 염증 약물 (NSAID)과 같은 대부분의 소염 약물은 중증 상부 위장 합병증의 위험 증가와 관련되었다. 위험은 약물 의존적인 것으로 생각되고 1종 이상의 소염 약물이 투여될 때 더욱 커질 수 있다. 따라서, 가능하다면 언제든지, 소염 약물이 단일요법으로 투여되어야 한다. 이러한 위험은 비-아스피린 비-스테로이드성 소염 (NA-NSAID) 약물의 경우에 더욱 현저할 수 있다. 이러한 군으로서 NA-NSAID의 섭취는 상부 위장 합병증 (UGIC)의 4- 내지 5-배 증가와 지속적으로 관련되었다. 증거는 위험이 투여량 의존적임을 나타낸다. 최근의 메타-분석에서 추정된 합동 심혈관 상대 위험도(RR)는, 저 투여량에 대해 3.0 (95％ CI, 2.6-3.4), 중간 투여량에 대해 4.1 (95％ CI, 3.6-4.5), 및 고 투여량에 대해 6.9 (95％ CI, 5.8-8.1)이었다. 최근의 연구는, 치료제 부류로서 NA-NSAID가 4.1 (95％ CI, 3.6-4.8)의 RR을 가짐을 나타낸다.

옥시캄 유도체인 멜록시캄 (화합물 4)은 비-스테로이드성 소염 약물(NSAID)의 다수의 에놀 산 기이다. 이것은 선택적 COX-2 억제제인 것으로 보고되었다. 멜록시캄은 4-히드록시-2-메틸-N-(5-메틸-2-티아졸릴)-2H-1,2-벤조티아진-3-카르복사미드-1,1-디옥사이드로서 화학적으로 공지되어 있다. 이것은 상표명 모빅(MOBIC)^®으로 통상적으로 입수가능하다. 멜록시캄은 골관절염 및 류마티스성 관절염, 2세 이상의 환자에서 연소성 류마티스성 관절염의 소수관절염 또는 다발관절염 진행의 징후 및 증상 완화를 나타낸다.

나프록센 (화합물 5)은 골관절염, 류마티스성 관절염, 건선 관절염, 통풍, 강직 척추염, 손상 (골절 등), 월경통, 건염, 윤활낭염과 같은 상태에 의해 유발되는 경증 내지 중등도 통증, 열, 염증 및 경직의 감소 및 원발성 월경통의 치료를 위해 보통 사용되는 다른 비-스테로이드성 소염 약물(NSAID)이다. (+)-(S)-2-(6-메톡시나프탈렌-2-일)프로판 산으로 화학적으로 공지된 나프록센 및 나프록센 나트륨은 알레브, 아나프록스, 나프로제식, 나프로신, 나프렐란, 및 신플렉스를 포함한 다양한 상표명으로 시판된다. 또한, 다른 NSAID와 같이 위장관에서의 장애를 일으키는 나프록센도 보고되어 있다. 추가의 NSAID는 이에 한정되지 않지만 화합물 6, 디클로페낙; 화합물 7, 셀레콕시브; 화합물 8, 디플루니살; 화합물 9, 에토돌락; 화합물 10, 페노프로펜; 화합물 11, 이부프로펜; 화합물 12, 인도메타신; 화합물 13, 케토프로펜 및 화합물 14, 케토롤락을 포함한다.

트라마돌 (화합물 15)은 중추 작용 합성 오피오이드 진통제이다. 이것은 화학적으로 (±) 시스-2-[(디메틸아미노)메틸]-1-(3-메톡시페닐)시클로-헥산올 히드로클로라이드이다. 통상적으로 입수가능한 형태는 울트람 정제로서의 히드로클로라이드 염이다. 트라마돌은 성인에서 중등도 내지 중간 중증 통증의 조절을 위해 사용되었다. 트라마돌은 위궤양 및 비-스테로이드성 항염증 약물(NSAID)과 관련된 내부 출혈의 위험을 증가시키는 것으로 생각되지 않는 비-NSAID 진통제이다. 그러나, 오심, 변비, 현기증, 두통, 기면 및 구토를 포함한 부작용이 여전히 일부 보고되어 있다. 다른 보고된 부작용은 가려움, 발한, 구내건조, 설사, 발진, 시력장애 및 어지러움을 포함한다. 따라서, 통증 경감을 손상시키지 않으면서, 낮은 용량의 트라마돌을 처방함으로써 이러한 부작용을 예방하거나 감소시키는 것이 바람직하다.

문헌 보고는, 나프록센과 같은 NSAID가 나트륨 및 리튬의 분비를 억제할 수 있음을 나타낸다. 따라서, 통증 경감의 정도를 손상시키지 않으면서 환자에서의 부작용을 완화시키기 위해 이들의 투여량을 조절하는 것이 바람직하다. 유사하게, 프레가발린과 같은 GABA 유사체로 치료된 피험자에 의해 현기증, 졸음, 구내건조, 부종, 흐릿한 시각, 체중 증가 및 "비정상적 사고" (주로 집중/주의력의 어려움)가 더욱 일반적으로 보고되었다.

트라마돌, 프레가발린 및 NSAID와 관련된 부작용이 없는 약물을 위하여 충족되지 않은 강렬한 의학적 요구가 존재한다. 이러한 약물이 종종 만성인 통증을 관리하기 위해 장년층에 의하여 장기간에 걸쳐 자주 사용된다는 것을 고려하여, 치료 장점을 손상시키지 않으면서 약물의 어느 하나 또는 양쪽 모두의 투여량 또는 빈도를 감소시키는데 도움이 될 수 있는 조성물이 이러한 충족되지 않은 의학적 요구를채울 것이다.

균등한 정도의 진통을 일으키고 오피오이드로부터의 부작용을 감소시키기 위해 필요한 오피오이드의 양을 감소시키기 위한 시도에서, 오피오이드를 비-오피오이드 진통제를 포함한 다른 약물과 병용하여 왔다. 이러한 복합 제품의 일부는 상승 진통 효과를 가짐이 보고되었다. 예를 들어, 오피오이드 진통제와 비-진통 약물의 병용물을 포함한 조성물이 다양한 효과, 예를 들어 하(sub) 부가 (억제), 부가 또는 과(super) 부가 효과를 나타내는 것이 보고된 문헌 [A.Takemori, Annals New York Acad Sci.,281, 262 (1976)]을 참조한다. 또한 문헌 [R.Taber et al., J.Pharm.Expt.Thera., 169(1), 29(1969)]는 다른 오피오이드 진통제인 모르핀 및 메타돈의 병용물을 기재하고 있다. 미국 특허 4,571,400은 오피오이드 진통제인 디히드로코데인 및 비-오피오이드 진통제인 이부프로펜의 병용물을 개시하고 있다. 또한, 다른 이부프로펜 오피오이드 병용물을 개시하고 있는 미국 특허 4,587,252 및 4,569,937을 참조한다. 문헌 [A.Pircio et al., Arch.Int.Pharmacodyn., 235, 116 (1978)]은 다른 오피오이드 진통제인 부토르파놀 및 비-오피오이드 진통제인 아세트아미노펜의 1:125 혼합물이 1:10 혼합물보다 더 큰 효과를 가지고 있음을 보고한다.

오피오이드와 관련된 부작용을 피하기 위하여 비-오피오이드 진통제의 병용물이 또한 제조되었으며, 이러한 병용물은 각 성분을 덜 필요로 한다는 장점을 갖고 있고 부가 효과를 제공할 수도 있음을 주목한다. 예를 들어 문헌 [G.Stacher et al., Int.J.Clin.Pharmacol.Biopharmacy, 17, 250 (1979)], 미국 특허 4,260,629, 미국 특허 4,132,788을 참조한다. 그러나, 비-오피오이드 진통제 혼합물의 매일 소모 및 단일 비-오피오이드 진통제의 다량 또는 장기간 소모에 대한 경고가 존재한다 (문헌 [D.Woodbury and E.Fingl.p 349] 참조). 추가로, 이부프로펜, 아스피린 및 일부 다른 NSAID는 반복 사용된다면 특히 위장 부작용을 일으킬 수도 있다. 예를 들어, 문헌 [M.J.S.Langman, Am.J.Med.84 (Suppl.2A): 15-19, 1988]; [P.A.Insel in "Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics," Gilman AG, Rall TW, Nies AS et al. (eds). Pergamon Press, 8th Ed, 1990, Chapter 26, pp.664-668]을 참조한다.

신경병증성 통증은 신경 계에서의 원발성 병변 또는 기능장애에 의해 유발되는 것으로 생각된다. 신경병증성 통증은 말초 신경계의 병변에 기인한 말초 신경병증성 통증 및 중추 신경계의 병변에 따른 중추 통증으로 분류된다. 신경병증성 통증의 이환율은 약 1％인 것으로 추산된다. 신경병증성 통증은 치료법 내성인 것으로 밝혀졌다. 그러나, 신경병증성 통증을 치료하기 위하여, NSAID, 오피오이드, 항우울제, 항경련제, 흥분성 아미노산 길항제, GABA성 작용제, 물질 P 길항제 등을 포함하는 다수의 약제가 사용되어 왔다. 낮은 투여량의 카르바마제핀 및 아미트립틸린이 일반적으로 신경병증성 통증을 위해 추천되었다. GABA 작용제, 예컨대 가바펜틴, 프레가발린 등의 부작용은 문헌에 기록되어 있다. 따라서, 통증 경감 정도를 손상하지 않으면서 환자의 부작용을 완화시키기 위해 이들의 투여량을 감소시키는 것이 바람직하다.

단일 약물의 투여를 포함한 다수의 치료법이 통증 경감을 위해 현재 추천된다. 마약성 및 비-마약성 진통제 및 NSAID의 단일 투여가 통증 경감 성질을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 일부 항-간질제, 예컨대 가바펜틴 및 프레가발린이 또한 당뇨병성 신경병증에서 통증 경감 성질을 갖는 것으로 보고되었다.

현재의 단일 약물 통증 경감 요법으로부터 유래된 장점에도 불구하고, 이러한 요법들은 단점을 갖고 있다. 타펜타돌, 트라마돌, GABA 유사체 또는 NSAID와 연관된 부작용을 갖지 않은 약물에 대해 충족되지 않은 강렬한 의학적 요구가 존재한다. 한 가지 염려되는 분야는 오늘날 이용가능한 많은 통증 치료 요법에 의해 유발되는 원하지 않는 부작용의 발생에 관련된다. 모르핀과 같은 오피오이드 진통제는, 공지된 중독 효과 및 중요한 중추 신경계(CNS) 부작용 및 위장 부작용 때문에, 통증을 위해 드물게 처방된다. 오심, 구토, 기면, 현기증, 가려움, 진정, 구내건조, 발한 및 변비를 포함한 부작용을 유발하는 추가의 타펜타돌이 공지되어 있다.

그러나, 치료가 필요한 환자를 치료하기 위하여 서방성 타펜타돌 및 제2 진통제를 포함하고, 여기서 제2 진통제는 트라마돌, 감마-아미노부티르산(GABA) 유사체 또는 NSAID인 제약 조성물이 개시되어 있지 않았다. 또한, 선행 기술은, 통증 또는 통증 관련 질환의 치료가 필요한 포유동물에게 서방성 타펜타돌 및 제2 진통제를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 방법을 포함하는 통증 또는 통증 관련 질환의 치료 방법을 개시하고 있지 않으며, 여기서 제2 진통제는 트라마돌, 감마-아미노부티르산(GABA) 유사체 또는 NSAID이다. 따라서, 바람직하지 못한 효과가 감소되고 높은 효능 통증 경감을 제공하는 진통 약제가 계속적으로 요구되고 있다.

발명의 요약

본 발명은 저속 방출 타펜타돌 및 제2 진통제를 포함하는 제약 병용물(combination)을 제공한다. 제2 진통제는 트라마돌, 감마-아미노부티르산 (GABA) 유사체 또는 NSAID일 수 있다. 본 발명은 또한, 서방성 타펜타돌 및 제2 진통제를 포함하는 조성물의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 통증 및 통증 관련 질환을 치료하는 방법을 제공한다.

다른 구현양태에서, 본 발명은, 약 25 내지 약 400 mg의 서방성 (조절 방출성) 타펜타돌 및 제2 진통제를 포함하는 진통 제약 병용물을 당뇨성 신경병증, 류마티스성 관절염, 골관절염 등과 관련된 중등도 내지 중증의 동통성 병태의 치료가 필요한 피험자에게 투여함으로써 당뇨성 신경병증, 류마티스성 관절염, 골관절염 등과 관련된 중등도 내지 중증의 동통성 병태를 치료하기 위한 타펜타돌/진통 병용물을 제공하고, 여기서 제2 진통제는 더욱 양호한 통증 제어를 제공하기 위한, 약 5 내지 약 500 mg의 트라마돌 히드로클로라이드, 약 5 내지 약 500 mg의 GABA 작용제, 또는 약 5 내지 약 500 mg의 NSAID 및 제약상 허용되는 담체이다. 제약 조성물에서, 타펜타돌은 조절 방출 형태로 존재하고, 트라마돌 히드로클로라이드, GABA 유사체 또는 NSAID는 제약상 허용되는 담체와 함께 즉시 방출 형태, 연장 (조절) 방출 형태 또는 지연 방출 형태로 존재한다.

개시된 조성물의 장점은, 더욱 양호한 환자 순응성을 촉진할 수 있도록 환자에게 트라마돌, GABA 유사체 또는 NSAID와 같은 활성 성분의 용량을 감소시키는 것이다. 또한, 약 25 내지 약 400 mg의 서방성 타펜타돌 및 제2 진통제를 포함한 조성물이 제공되며, 여기서 제2 진통제는 더욱 양호한 통증 제어를 제공하기 위하여 제약상 허용되는 담체와 함께 트라마돌 히드로클로라이드, GABA 작용제 또는 NSAID이다.

도 1은 서방성 타펜타돌 HCl 100 mg 및 나프록센 250 mg 정제에서 타펜타돌 HCl의 시험관내 용해도 프로파일의 비교를 도시한다.
도 2는 평균 1-6 주를 기초로 하여 서방성 타펜타돌 100 mg 및 나프록센 250 mg을 포함하는 병용 약물에 대해 VAS 점수의 기준선으로부터의 LS 평균 변화를 타펜타돌 및 나프록센 단일 요법과 비교한 것을 도시한다.
도 3은 4개의 치료 군에 대해 기준선으로부터 매주 LS 평균 변화를 도시한다.
도 4는 4개의 제제: 타펜타돌 100 MG, 프레가발린 250 MG, 및 서방성 타펜타돌 100 MG + 프레가발린 250 MG 고정 용량 병용물에 대한 평균 VAS 통증 점수 변화를 도시한다.
도 5는 3개의 제제: 트라마돌 50 mg, 타펜타돌 100 MG, 위약 및 서방성 타펜타돌 100 MG + 트라마돌 50 MG 고정 용량 병용물에 대한 평균 VAS 통증 점수 변화를 도시한다.
도 6은 4개의 제제: 타펜타돌 100 MG, 가바펜틴 250 MG, 및 서방성 타펜타돌 100 MG + 가바펜틴 250 MG 고정 용량 병용물에 대하여 평균 VAS 통증 점수 변화를 도시한다.

상세한 설명

본 발명의 하나의 목적은, 치료적 유효량의 서방성 타펜타돌 및 제2 진통제를 통증 및 통증 관련 질병의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서 제2 진통제는 트라마돌, 감마-아미노부티르산(GABA) 유사체 또는 NSAID인, 통증 및 통증 관련 질병의 치료에서 사용될 수 있는 방법을 제공하는 데 있다.

2개의 진통제, 예를 들어 서방성 타펜타돌 및 제2 진통제를 단일 약제로 공동-투여할 수 있거나 또는 2개의 약제로서 별도로 투여할 수도 있다. 또한, 제2 약물을 별도로 투여하거나 제1 약물과의 조성물로 투여하는 것을 추가로 포함하는 요법에서 제1의 약물 (타펜타돌)을 투여할 수도 있다.

또 다른 구현양태에서, 본 발명은 준-최적 투여량으로 서방성 타펜타돌 및 제2 진통제를 투여하는 것을 제공한다.

또 다른 구현양태에서, 본 발명은 서방성 타펜타돌 및 제2 진통제를 상승 효과를 일으키기에 충분한 시간 동안 충분한 양으로 투여하는 것을 제공한다.

또 다른 구현양태에서, 본 발명은 제2 활성제가 즉시 방출형 코팅물에 포함되는 조성물을 제공한다.

또 다른 구현양태에서, 본 발명은 하나의 층이 타펜타돌을 포함하고 하나의 층이 제2 활성제를 포함하는 이층 조성물을 제공한다.

또 다른 구현양태에서, 5-500 mg 타펜타돌 또는 제2 진통제를 포함하는 제약 조성물을 중등도 내지 중증 통증의 치료가 필요한 피험자에게 투여함으로써 중등도 내지 중증 통증을 치료하는 방법이 제공되고, 여기서 제2 진통제는 제약상 허용되는 담체와 혼합된 약 5 내지 약 500 mg의 트라마돌 히드로클로라이드, 약 5 내지 약 500 mg의 GABA 작용제, 또는 약 5 내지 약 500 mg의 NSAID이다.

또한, 환자에게 서방성 타펜타돌을 투여하기 위한 적정 투여량 요법이 제공된다. 적정 투여량 요법은 서방성 타펜타돌 투여량의 도입으로부터 부작용의 발생을 현저히 감소시키고, 따라서 환자 순응성 및 약제 허용성이 증가된다.

또 다른 구현양태에서, 본 발명은, 의학적 치료(예를 들어, 통증, 예를 들어 신경병증성 통증의 치료)에서 사용하기 위한, 타펜타돌 및 제2 진통제 또는 이들의 제약상 허용되는 염의 조성물을 제공한다.

또 다른 구현양태에서, 본 발명은, 포유동물 종 (예를 들어, 인간)에서 통증의 치료를 위한 약제를 제조하기 위한, 타펜타돌 및 제2 진통제 또는 이들의 제약상 허용되는 염의 사용 방법을 제공한다.

발명의 상세한 설명

본 발명에서 사용된 용어 "진통제"는 파라세타몰 (아세트아미노펜), 비-스테로이드성 소염 약물 (NSAID), 예컨대 살리실레이트, 마약성 약물, 예컨대 모르핀, 마약 성질을 갖는 합성 약물, 예컨대 트라마돌, 프레가발린, 가바펜틴과 같은 GABA 유사체 및 신경병증성 통증 증상을 치료하기 위해 사용되는 진통제로 보통 간주되지 않는 다양한 다른 부류의 약물을 포함하여 통증을 완화시키기 위해 사용되는 약물을 포함하는 것을 의미하고; 이들은 삼고리형 항우울제 및 항경련제를 포함한다.

본 발명의 목적을 위한 용어 "띠 영역"은, 코팅된 제품의 제조를 완결할 때 (저장 전) 제제에 의해 수득되는 용해도 프로파일(곡선)을, 코팅된 제품을 가속 저장 조건에 노출시킨 후 수득되는 용해도 프로파일과 비교할 때 조절 방출 제제의 시험관내 용해도 측정의 차이로서 정의되고, 용해도 곡선을 따라 어느 용해 시점에서 코팅된 제품으로부터 방출되는 활성제의 퍼센트 변화로서 표현된다.

여기서 사용된 용어 "공동-투여"는 2개 약물 (약제)을 함께 투여 (예를 들어, 혼합물로서 동시 투여)하거나 또는 투여가 연속적일 수 있음을 의미한다. 타펜타돌의 연속 투여는, 제2 진통제의 투여 전 또는 후에, 상호 간의 수 분 이내 또는 다른 약제의 투여 후 약 48 시간 이내일 수 있다. 바람직하게는, 타펜타돌의 투여는 제2 진통제를 투여한지 대략 24시간 이내, 더욱 바람직하게는 제2 진통제를 투여한지 대략 12시간 이내일 것이다.

여기서 사용된 용어 "유효량"은 선택된 효과를 일으키기 위한 투여량을 의미한다. 예를 들어, 진통제의 유효량은, 치료하지 않은 경우와 비교할 때, 환자의 통증을 감소시키기 위해 충분한 양이다.

본 발명에서 사용된 용어 "GABA 유사체"는 글루타메이트, 노르아드레날린 및 물질 P와 같은 몇 개의 신경전달물질의 방출을 억제하는 포유동물 신경전달물질 감마-아미노부티르산 (GABA)의 유사체를 의미한다. GABA 유사체의 비-제한적인 예는 프레가발린, 가바펜틴, 이들의 제약상 균등 염, 이성질체, 다형체, 수화물, 착물 또는 포접화합물 등을 포함한다.

본 명세서에서 사용된 용어 "NSAID"는 비-스테로이드성 소염 약물을 의미한다. 비-제한적인 예는 셀레콕시브, 디클로페낙, 디플루니살, 에토돌락, 페노프로펜, 플루르비로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 케토롤락, 메페남산, 멜록시캄, 나부메톤, 나프록센, 옥사프로진, 피록시캄, 술린닥 및 톨메틴 및 이들의 제약상 균등 염, 이성질체, 다형체, 수화물, 착물 또는 포접화합물 등을 포함한다. GABA 유사체의 비-제한적인 예는 가바펜틴, 프레가발린 또는 이들의 제약상 허용되는 염이다.

또 다른 구현양태에서, 본 발명은 제2 활성제가 즉시 방출형 코팅물에 포함된 조성물을 제공한다. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 제약 조성물은, 900 ml 0.1N HCl 중에서 USP 배스킷 방법을 사용하여 37 ℃에서 75 rpm에서 측정 시에, 2시간 후에 타펜타돌의 약 0 내지 30 중량％가 방출되고, 4시간 후에 타펜타돌의 약 5 내지 약 22 중량％가 방출되고, 6시간 후에 타펜타돌의 약 15 내지 약 30 중량％가 방출되고, 8시간 후에 타펜타돌의 약 40 중량％ 이상이 방출되도록 하는 시험관내 용해도 프로파일을 나타낸다.

여기서 사용된 용어 "약제"는 제약학적 활성 화합물을 환자에게 투여하기 위해 적절한 제약 조성물을 의미한다.

용어 "제약상 허용되는 염"은, 개시된 화합물의 생물학적 유효성 및 성질을 보유하고 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 가리킨다. 많은 경우에, 개시된 화합물은 아미노 또는 카르복실 기 또는 그와 유사한 기의 존재에 의하여 산 또는 염기 염을 형성할 수 있다. 염 및 적절한 산 또는 염기의 제조가 당 기술분야에 공지되어 있다.

여기서 사용된 용어 "준최적 투여량"은 단일-화합물 요법에서 사용될 때 화합물의 최적 투여량 미만인 투여량을 의미한다.

여기서 사용된 용어 "부가 효과"는 개개의 화합물로부터 수득된 효과의 합으로부터 얻어지는 효과를 의미한다.

여기서 사용된 용어 "상승 효과"는 2개의 개개의 화합물의 효과의 합으로부터 얻어지는 부가 효과보다 더욱 큰 효과를 의미한다.

여기서 사용된 용어 "질병의 치료"는 질병, 상태 또는 질환이 발생한 환자의 관리 및 간호를 의미한다. 치료의 목적은 질병, 상태 또는 질환과 싸우는 것이다. 치료는 질병, 상태 또는 질환을 제거하거나 제어할 뿐만 아니라 질병, 상태 또는 질환과 연관된 증상 또는 합병증을 경감시키기 위하여 활성 화합물을 투여하는 것을 포함한다.

여기서 사용된 용어 "질병의 예방"은 질병의 임상적 발병에 앞서서 질병을 발생시킬 위험이 있는 개인을 관리 및 간호하는 것으로서 정의된다. 예방의 목적은, 질병, 상태 또는 질환의 발생과 싸우는 것이고, 증상 또는 합병증의 발병을 막거나 지연하기 위해, 그리고 관련된 질병, 상태 또는 질환의 발생을 막거나 지연하기 위해 활성 화합물을 투여하는 것을 포함한다.

여기서 사용된 용어 "통증 및 통증 관련 병태"는 신경병증성 통증, 골관절염, 류마티스성 관절염, 섬유근육통, 및 등, 근골격 통증, 강직척추염, 연소성 류마티스성 관절염, 편두통, 치통, 복통, 허혈성 통증, 수술후 통증을 포함한 의학적 상태에 기인하거나 또는 마취 또는 수술 중 각성 때문에 기인하는 임의의 통증으로 정의된다.

내부 고체 입자 상 또는 외부 고체 연속 상에 존재하는 것으로서 용어 "연장 방출 물질"이란 1종 이상의 친수성 중합체 및/또는 1종 이상의 소수성 중합체 및/또는 1종 이상의 기타 유형의 소수성 물질, 예를 들어 1종 이상의 왁스, 지방 알콜 및/또는 지방산 에스테르를 가리킨다. 내부 고체 입자 상에 존재하는 "연장 방출 물질"은 외부 고체 연속 상에 존재하는 "연장 방출 물질"과 동일하거나 상이할 수도 있다.

여기서 사용된 용어 "서방성" 또는 "조절 방출"은 즉시 방출 이외의 다른 제형으로부터의 방출에 적용되고, 활성 성분의 방출이 원래 느리다. 이것은 연장 방출, 지연 방출, 지속 방출, 조절 방출, 지효성 방출, 특이 방출 및 표적 방출 등과 같이 제약학적 내용에서 서로 바꾸어 사용될 수 있는 다양한 용어를 포함한다.

용어 "지속 방출을 위한 후보"는, 짧은 제거 반감기와 같은 연장 방출 방식으로 약물을 제형하고, 그 결과 더욱 양호한 임상 결과를 달성하고 즉시 방출 등과 연관된 부작용을 피하기 위하여 연장된 방식으로 주어지는 단일 투여 제품을 하루 한번 이상 투여하기 위한 후보를 만드는 약물의 모든 특징을 포함한다.

본 명세서에서 사용된 용어 "결합제"란 폴리비닐 피롤리돈, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 폴리메타크릴레이트, 폴리비닐알콜, 왁스 등과 같은 종래 공지된 임의의 제약상 허용되는 결합제를 가리킨다. 상기 언급된 결합제의 혼합물이 또한 사용될 수 있다. 바람직한 결합제는 수용성 물질, 예컨대 25,000 내지 3,000,000의 중량 평균 분자량을 갖는 폴리비닐 피롤리돈이다. 결합제는 코어의 총 중량의 약 0 내지 약 40％, 바람직하게는 코어의 총 중량의 약 3％ 내지 약 15％를 구성할 수도 있다. 하나의 구현양태에서, 코어에서 결합제의 사용은 선택사항이다.

용어 "제약상 허용되는 유도체"는 타펜타돌 또는 트라마돌 또는 GABA 유사체 또는 NSAID의 다양한 제약상 균등한 이성질체, 거울상이성질체, 착물, 염, 수화물, 다형체, 에스테르 등을 의미한다.

용어 "치료상 유효량"은 준최적 양을 포함하여 포유동물에서 생물학적 반응을 이끌어내는 양을 의미한다.

본 명세서에서 사용된 용어 "친수성 중합체"는, 이에 한정되지 않지만, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 나트륨, 카르복시메틸-셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 알긴산암모늄, 알긴산나트륨, 알긴산칼륨, 알긴산칼슘, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 알긴산, 폴리비닐 알콜, 포비돈, 카르보머, 포타슘 펙테이트, 포타슘 펙티네이트 등을 포함한다.

본 명세서에서 사용된 용어 "소수성 중합체"는, 이에 한정되지 않지만, 에틸 셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 암모니오 메타크릴레이트 공중합체(유드라지트^TM RL 또는 유드라지트^TM RS), 메타크릴산 공중합체 (유드라지트^TM L 또는 유드라지트^TM S), 메타크릴산-아크릴산 에틸 에스테르 공중합체 (유드라지트^TM L 100-5), 메타크릴산 에스테르 중성 공중합체 (유드라지트^TM NE 30D), 디메틸아미노에틸메타크릴레이트-메타크릴산 에스테르 공중합체 (유드라지트^TM E100), 비닐 메틸 에테르/말레 안히드라이드 공중합체, 이들의 염 및 에스테르 (간트레즈^TM) 등을 포함한다.

내부 고체 입자 상 및/또는 외부 고체 연속 상에서 사용될 수도 있는 다른 소수성 물질은, 이에 한정되지 않지만, 밀랍, 카나우바 왁스, 미정질 왁스, 및 오조케라이트와 같은 왁스; 세토스테아릴 알콜, 스테아릴 알콜과 같은 지방 알콜; 세틸 알콜 미리스틸 알콜 등; 및 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세롤 모노올레에이트, 아세틸화 모노글리세리드, 트리스테아린, 트리팔미틴, 세틸 에스테르 왁스, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 경화 피마자유 등과 같은 지방산 에스테르를 포함한다.

조성물을 위한 NSAID의 비-제한적인 예는 셀레콕시브, 디클로페낙, 디플루니살, 에토돌락, 페노프로펜, 플루르비로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 케토롤락, 메페남산, 멜록시캄, 나부메톤, 나프록센, 옥사프로진, 피록시캄, 술린닥 및 톨메틴 및 이들의 제약상 균등한 염, 이성질체, 다형체, 수화물, 착물 또는 포접화합물 등을 포함한다. GABA 유사체의 비-제한적인 예는 가바펜틴, 프레가발린 또는 이들의 제약상 허용되는 염이다.

개시된 제약 조성물은 900 ml 0.1N HCl 중에서 USP 배스킷 방법을 사용하여 37 ℃에서 75 rpm에서 측정 시에, 2시간 후에 타펜타돌의 약 0 내지 30 중량％가 방출되고, 4시간 후에 타펜타돌의 약 5 내지 약 22 중량％가 방출되고, 6시간 후에 타펜타돌의 약 15 내지 약 30 중량％가 방출되고, 8시간 후에 타펜타돌의 약 40 중량％가 넘게 방출되도록 하는 시험관내 용해도 프로파일을 나타낼 수 있다.

트라마돌 물질은 (1R, 2R 또는 1S, 2S)-(디메틸아미노메틸)-1-(3-메톡시페닐)-시클로-헥산올 (트라마돌), 그의 N-옥사이드 유도체 ("트라마돌 N-옥사이드") 및 그의 O-데스메틸 유도체 ("O-데스메틸 트라마돌") 또는 이들의 혼합물 중의 어느 하나이다. 이것은 또한 개개의 입체이성질체, 라세미체를 포함한 입체이성질체의 혼합물, 아민의 제약상 허용되는 염, 예컨대 트라마돌 물질의 히드로클로라이드 염, 용매화물 및 다형체를 포함한다. 트라마돌은 그루넨탈(Grunenthal)로부터 통상적으로 입수가능하거나, 또는 미국 특허 3,652,589 (참고문헌으로 인용됨)에 기재된 방법에 의해 제조될 수도 있다.

서방성 타펜타돌 및 제2 진통제를 포함하고, 제2 진통제가 트라마돌, 감마-아미노부티르산 (GABA) 유사체 또는 NSAID인 병용물이 개시된다. 개시된 조성물은 바람직하게는 치료상 유효량의 타펜타돌 또는 이들의 제약상 허용되는 염을 함유하고, 여기서 타펜타돌은 투여 단위 당 약 5 내지 약 800 mg, 바람직하게는 약 50 내지 약 600 mg, 더욱 바람직하게는 약 100 내지 약 400 mg, 더욱 바람직하게는 약 200 내지 약 300 mg의 범위 (타펜타돌 히드로클로라이드로 계산됨) 및 치료상 유효량의 제2 진통제이고, 여기서 제2 진통제는 약 5 내지 약 500 mg의 트라마돌, 약 5 내지 약 500 mg의 트라마돌 감마-아미노부티르산 (GABA) 유사체 및 약 5 내지 약 500 mg의 트라마돌 NSAID이다.

개시된 조성물은 예를 들어 과립, 회전타원체, 펠릿, 다입자, 캡슐, 패치 정제, 향낭, 조절 방출 현탁액, 또는 이러한 과립을 포함한 임의의 다른 적절한 투여 형태, 회전타원체, 펠릿 또는 다입자일 수 있다.

조성물은 예를 들어 코팅된 정제일 수 있고, 여기서 코팅물은 1종 이상의 수-불용성, 수 투과성 필름-형성 중합체, 1종 이상의 가소제 및 1종 이상의 수용성 중합체 및 제2 활성제를 포함한다. 바람직한 형태에서, 코팅물은 코팅물 건조 중량의 약 20％ 내지 약 90％로 변하는 1종 이상의 수-불용성, 수 투과성 필름-형성 중합체를 가질 수 있고, 1종 이상의 가소제의 비율은 코팅물 건조 중량의 약 5％ 내지 약 30％로 변하고, 1종 이상의 수용성 중합체의 비율은 코팅물 건조 중량의 약 10％ 내지 약 75％로 변한다.

바람직한 수-불용성, 수-투과성 필름-형성 중합체는 에틸셀룰로스이다. 바람직한 수-불용성 중합체는 폴리비닐피롤리돈이다. 바람직한 가소제는 디부틸 세바케이트이다.

본 발명에 따른 병용물에서 1종 이상의 활성 성분이 기질에 적절하게 혼입될 수 있다. 이것은 당업자에게 공지된 임의의 기질일 수 있고, 적어도 약 12시간에 걸쳐 서방성 타펜타돌을 부여하고, 바람직하게는 치료적 유효 범위 내에서 타펜타돌의 시험관내 용해 속도 및 생체내 흡수 속도를 부여한다. 본 발명에 따른 병용물은 바람직하게는 서방성 기질을 사용할 수 있다. 대안적으로, 타펜타돌의 서방성을 제공하는 코팅물을 갖는 정상 방출 기질이 사용될 수도 있다.

본 발명의 병용물에서 사용되는 서방성 기질은 제약 기술에서 통상적인 다른 제약상 허용되는 성분, 예컨대 희석제, 윤활제, 결합제, 입상 보조제, 착색제, 향료, 계면활성제, pH 조절제, 고착방지제 및 활택제, 예를 들어 디부틸 세바케이트, 수산화암모늄, 올레산 및 콜로이드성 실리카를 함유할 수도 있다. 이러한 병용물을 제조하기 위하여 공지된 임의의 희석제, 예를 들어 미정질 셀룰로스, 락토스 및 인산이칼슘이 사용될 수도 있다. 적절한 윤활제는 예를 들어 마그네슘 스테아레이트 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트이다. 적절한 결합제는 예를 들어 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 폴리비돈 및 메틸 셀룰로스이다. 적절한 붕해제는 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스포비돈, 및 크로스카르멜로스 나트륨이다.

본 발명을 위해 적절한 표면 활성제는 폴록사머(Poloxamer) 188.RTM, 폴리소르베이트 80 및 나트륨 라우릴 설페이트이다. 본 발명을 위해 적절한 유동 보조제는 탈크 콜로이드성 무수 실리카이다. 기질을 제조하기 위해 사용될 수 있는 비-제한적 수용성 중합체는 약 1000 내지 약 6000 범위의 중량 평균 분자량을 갖는 PEG를 포함한다. 본 발명에 따른 서방성 타펜타돌을 포함하는 병용물은 편리하게는 제약 기술분야에서 통상적인 필름 코팅 물질을 사용하여 코팅된 필름일 수도 있지만, 바람직하게는 수성 필름 코팅물이 사용된다.

대안적으로, 본 발명에 따라 서방성 타펜타돌 및 제2 진통제를 포함하고, 제2 진통제가 트라마돌, 감마-아미노부티르산(GABA) 유사체 또는 NSAID인 병용물은 서방성 코팅물을 갖는 정상 방출 기질을 포함할 수도 있다. 바람직하게는, 병용물은 활성 성분 및 구형화제를 함유하는 필름 코팅된 입체타원체를 포함한다. 구형화제는 회전타원체를 형성하기 위해 활성 성분과 함께 구형화될 수도 있는 임의의 적절한 제약상 허용되는 물질일 수도 있다. 본 발명에 따른 바람직한 구형화제는 미정질 셀룰로스이다. 사용된 미정질 셀룰로스는 적절하게는 예를 들어 아비셀(Avicel)^TM PH101 또는 아비셀^TM PH102 (FMC 코포레이션)일 수도 있다. 회전타원체는 제약 기술분야에서 통상적인 다른 제약상 허용되는 성분, 예컨대 결합제, 벌크제 및 착색제를 임의로 함유할 수도 있다. 적절한 결합제는 수용성 중합체, 수용성 히드록시알킬 셀룰로스, 예컨대 히드록시프로필셀룰로스 또는 수 불용성 중합체 (조절 방출 성질을 부여할 수도 있음), 예컨대 아크릴 중합체 또는 예를 들어 에틸셀룰로스와의 공중합체를 포함할 수도 있다. 적절한 벌크제는 락토스를 포함한다.

회전타원체는 수성 매질에서 느린 속도로 활성 성분의 방출을 허용하는 물질로 코팅된다. 본 발명에서 사용될 수 있는 적절한 서방성 코팅 물질은 수 불용성 왁스 및 중합체, 예컨대 폴리메틸아크릴레이트 (예를 들어, 유드라지트^TM 중합체) 또는 수불용성 셀룰로스, 특히 에틸셀룰로스를 포함한다. 임의로, 수용성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈 또는 수용성 셀룰로스, 예컨대 히드록시프로필메틸셀룰로스 또는 히드록시프로필셀룰로스가 포함될 수도 있다. 임의로, 다른 수용성 약제, 예컨대 폴리소르베이트 80이 첨가될 수도 있다.

또한, 대안적인 구현양태에서, 유동(flux)-증진제가 막에 포함될 수 있거나, 또는 서방성 코팅물은 상기 기재된 중합체의 하나를 포함할 수 있다. 유동 증진제는, 투여 형태가 통로 및/또는 다공성 막을 통해 실질적으로 모든 타펜타돌을 분배할 수 있도록, 코어 내에 흡수되는 유체의 부피를 증가시킬 수 있다. 유동 증진제는 수용성 물질 또는 장용성 물질일 수 있다. 유동 증진제로서 유용한 바람직한 물질의 예는 이에 한정되지 않지만 염화나트륨, 염화칼륨, 슈크로스, 솔비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 프로필렌 글리콜, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 알콜, 메타크릴산 공중합체, 폴록사머 (예컨대, BASF로부터 통상적으로 입수가능한 루트롤(LUTROL)^TM F68, 루트롤 F127, 루트롤 F108) 및 이들의 혼합물을 포함한다. 본 발명에서 사용된 바람직한 유동-증진제는 PEG 400이다.

유동 증진제는 타펜타돌 또는 이들의 제약상 허용되는 염과 같은 수 혼화성/수용성 약물일 수도 있거나, 또는 유동 증진제는 장 상태에서 가용성인 약물일 수도 있다. 유동 증진제가 약물이라면, 본 발명의 제약 조성물은 유동 증진제로서 선택된 약물의 즉시 방출을 제공한다는 추가의 장점을 갖는다. 유체가 코어에 들어갈 수 있게 하고 활성 성분을 용해시킬 수 있는 막 또는 지속 방출형 코팅물에 통로를 형성하기 위하여, 막 또는 지속 방출형 코팅물로부터 유동 증진제가 용해되거나 걸러진다. 바람직한 구현양태에서, 유동 증진제는 코팅물 총 중량의 대략 0 내지 약 40％, 가장 바람직하게는 코팅물 총 중량의 약 2％ 내지 약 20％를 구성한다.

막 또는 서방성 코팅물을 제조하기 위하여 가소제와 같이 일반적으로 공지된 부형제가 사용될 수도 있다. 일부 공지된 가소제는 이에 한정되지 않지만 아디페이트, 아젤레이트, 엔조에이트, 시트레이트, 스테아레이트, 이소에부케이트, 세바케이트, 트리에틸 시트레이트, 트리-n-부틸 시트레이트, 아세틸 트리-n-부틸 시트레이트, 시트르산 에스테르, 및 문헌 [Encyclopedia of Polymer Science and Technology, Vol. 10 (1969) (John Wiley ＆ Sons 발행)]에 기재된 모든 것을 포함한다. 바람직한 가소제는 트리아세틴, 아세틸화 모노글리세리드, 포도씨유, 올리브유, 참깨유, 아세틸트리부틸시트레이트, 아세틸트리에틸시트레이트, 글리세린 솔비톨, 디에틸옥살레이트, 디에틸말레이트, 디에틸푸마레이트, 디부틸숙시네이트, 디에틸말로네이트, 디옥틸프탈레이트, 디부틸세바케이트, 트리에틸시트레이트, 트리부틸시트레이트, 글리세롤트리부티레이트 등이다. 실제 사용량은 사용된 가소제의 유형에 의존되지만, 전형적으로 막 또는 지속 방출형 코팅물의 총 중량을 기준으로 하여 0 내지 약 25％가 사용되고, 바람직하게는 약 2％ 내지 약 15％의 가소제가 사용될 수 있다.

일반적으로, 코어 주위의 막 또는 서방성 코팅물은 코어 및 코팅물의 총 중량을 기준으로 하여 약 1％ 내지 약 20％, 바람직하게는 약 2％ 내지 약 10％를 구성할 것이다.

코어 주위의 막 또는 지속 방출형 코팅물은 바람직한 구현양태에서 코어로부터 약물의 조절 방출을 가능하게 하는 통로를 더욱 포함할 수 있다. 여기서 사용된 용어 통로는 개구부, 구멍(orifice), 구멍(bore), 구멍(hole), 약한 부위 또는 부식되어 투여 형태로부터 타펜타돌의 방출을 위한 삼투압 통로를 형성하는 젤라틴 마개와 같은 믿을 수 있는 요소를 포함한다. 본 발명에 따라 사용되는 통로가 공지되어 있고, 미국 특허 3,845,770; 3,916,899; 4,034,758; 4,077,407; 4,783,337 및 5,071,607에 기재되어 있다.

서방성 타펜타돌 및 제2 진통제를 포함하고, 제2 진통제가 트라마돌, 감마-아미노부티르산(GABA) 유사체 또는 NSAID인 병용물에 관련된 본 발명을 예증하기 위하여 하기 실시예 1 내지 13을 나타낸다. 본 발명에 따르면 본 발명자들은 예증 목적을 위한 예로서 트라마돌 히드로클로라이드, 특정한 GABA 유사체 프레가발린 및 가바펜틴, 특정한 NSAID 멜록시캄 및 나프록센을 사용하였으며, 이러한 예가 본 발명의 범위를 임의의 방식으로도 제한하지 않는다. 당업자라면, 다른 GABA 유사체 또는 다른 NSAID, 예컨대 셀레콕시브, 디클로페낙, 디플루니살, 에토돌락, 페노프로펜, 플루르비로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 케토롤락, 메페남산, 멜록시캄, 나부메톤, 나프록센, 옥사프로진, 피록시캄, 술린닥 및 톨메틴을 사용하고, 당 기술분야에 공지된 다른 제조 방법을 사용하여 병용물을 변형시킬 수도 있음을 알 것이다.

실시예 1:

제조 공정

서방성 타펜타돌 히드로클로라이드 정제 및 나프록센을 포함하는 병용물을 표준 코팅 방법을 사용하여 2개 단계로 제조하였다. 단계 I에서, 타펜타돌 히드로클로라이드를 코어로 제형하였으며, 이를 서방성 타펜타돌 코어를 얻기 위해 서방성 코팅물로 더욱 코팅하였다. 단계 II에서, 이러한 서방성 코팅된 타펜타돌 히드로클로라이드 코어를, 하기 주어진 세부사항에 따라서, 나프록센을 포함한 즉시 방출 층으로 코팅하였다;

단계 I, 코어 제조: 타펜타돌 HCl을 미정질 셀룰로스 및 콜로이드성 이산화규소 및 충진제의 하나 또는 혼합물과 혼합하고, 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리비닐 알콜을 포함한 결합제 용액을 사용하여 당 기술분야에 공지된 적절한 방법을 사용하여 입상화하였다. 입상화된 타펜타돌 히드로클로라이드를 건조시키고 선별하였다. 이것을 활택제와 함께 또는 활택제 없이 경화 식물성 유를 사용하여 더욱 윤활시켰다. 압축 기계를 사용하여 윤활된 배합물을 정제로 압축시켰다.

코팅 용액 및 코팅물: 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스의 수용성 중합체와 에틸 셀룰로스의 수 불용성 수 투과성 중합체의 수성 분산액을 사용하여 코팅 용액을 제조하였다. 프로펠러 교반기를 사용하여 폴리에틸렌 글리콜혼합물을 제조하고, 적절한 균질화기를 사용하여 이것을 균질화하였다. 코팅 용액을 사용하고 4"로 설치된 오하라(O'Hara) 팬 코팅기 팁과 같은 표준 코팅기를 사용하여 25 mL/총/분의 분무 속도, 약 45 ℃의 배기 온도, 10 내지 35 psi의 분무화 압력 및 5 내지 8 rpm의 팬 속도에서 기류 350 CFM을 사용하여 코어 정제를 코팅하였다.

단계 II: 단계 II에서, 당 기술분야에 공지된 입상화 기술을 사용하여 나프록센 제제를 제조한 다음 붕해제 및 윤활제와 배합하였다. 단계 I에서 제조된 타펜타돌 서방성 정제를, 압축 코팅기계를 사용하여, 나프록센 제제의 윤활된 배합물로 코팅하고, 여기서 타펜타돌 서방성 정제가 코어로서 사용되고 나프록센 제제의 즉시 방출 층이 외부 층을 형성한다.

나프록센 코팅물을 상기 언급된 코팅기를 사용하여 서방성 코팅된 100 mg 타펜타돌 히드로클로라이드 정제에 적용하였다. 이러한 나프록센 코팅된 밀봉 코팅 100 mg 타펜타돌 히드로클로라이드 정제 위에, 유사한 코팅물을 사용하여 색 코팅을 수행하였다. 46 내지 47 ℃의 온도, 40 내지 60 psi의 분무화 압력에서 1분/3개 총 당 180 그램의 분무 속도로 분무를 수행하였다. 팬 속도는 4 내지 8 rpm이고 공기 부피는 1000 ± 100이었다.

마지막으로, 색 코팅된 정제를 건조시키고 신드렐라 왁스를 사용하여 임의로 광을 내고 마무리된 최종 정제를 적절한 건조제와 함께 HDPE 병에 포장하고 적절한 안정성 및 임상 연구를 수행하였다. 실시예 1에서, 100 mg의 서방성 타펜타돌 및 250 mg 나프록센을 포함하는 제약 조성물을 표 1에 따라 제형하였다.

여기에 예시된 제조 방법은 단지 예증을 위해 주어진 것이고, 당 기술분야에 확립된 다수의 방법을 사용하여 제약 조성물을 제조할 수 있다. 다른 일례의 제제를 하기 표 2 내지 5에 나타낸다.

실시예 2:

실시예 3

실시예 4

실시예 5

코어 제조: 타펜타돌 HCl 밀 콜로이드성 이산화규소를 혼합하고 1.0 mm 망을 통해 통과시켰다. 폴리비닐 알콜을 정제 수에 용해시켰다. 혼합된 타펜타돌 HCl 및 콜로이드성 이산화규소 분말을 유동 층 입상화기 글라트(Glatt) GPCG1에서 폴리비닐 알콜의 수용액과 함께 입상화한 다음 건조시켰다. 입상화 후에, 과립을 나트륨 스테아릴 푸마레이트와 배합한 다음 1.0 mm 망을 통해 통과시켰다. 이어서, 배합물을 마네스티 베타프레스를 사용하여 정제 코어로 압축하였다.

코팅물 제조: 에틸 알콜 및 이소프로판올을 측량하고 혼합하였다. 디부틸 세바케이트 및 에틸셀룰로스를 첨가하고, 프로펠러 교반기 코프라모 RZR1을 사용하여 교반하면서 에틸 알콜 및 이소프로필 알콜에 용해시켰다. 에틸셀룰로스 및 디부틸 세바케이트를 완전히 용해시켰다. 폴리비닐피롤리돈을 첨가하였다. 모든 성분이 용해될 때까지 용액을 교반하였다. 용액을 #7 노즐을 갖는 고압 균질화기, 미니 드비(Mini DeBee) 2000 (Bee International)을 통해 통과시켰다. 관통된 코팅 팬, 오하라 랩코트 I11 36"팬, 벡터 LCDS에서 코팅 용액을 사용하여 정제 코어를 코팅하였다. 코팅 매개변수를 표 6에 기재한다.

실시예 6

또 다른 실시예에서, 본 발명은, 통증 및 통증 관련 질병을 치료하는데 효과적으로 사용될 수 있는 제약 조성물을 개시하고, 여기서 조성물은 필요한 환자에 대해 치료상 유효량의 서방성 타펜타돌 및 NSAID를 포함하며, 다른 방식으로 제제화될 수도 있다. 예를 들어, 하기 예시된 바와 같이 이층 정제로서 서방성 타펜타돌 및 NSAID, 예컨대 나프록센을 포함하는 병용물을 제조하였다.

층 1:

타펜타돌 HCl 200 mg

미정질 셀룰로스 10-25％

폴리비닐 알콜 3-5％

에틸셀룰로스 (5-20cp) 10-20％

히드록시에틸 셀룰로스 5-15％

콜로이드성 이산화규소 2-5％

나트륨 스테아릴 푸마레이트 1-2％

층 2:

나프록센 250 mg

미정질 셀룰로스 5-20％

포비돈 10-15％

크로스카르멜로스 나트륨 5-10％

마그네슘 스테아레이트 0.5-2％

층 1의 제조: 타펜타돌 히드로클로라이드, 미정질 셀룰로스 및 콜로이드성 이산화규소를 폴리비닐 알콜과 함께 입상화하고 건조하였다. 건조된 과립을 에틸셀룰로스 및 히드록시에틸셀룰로스와 혼합하고 나트륨 스테아릴 푸마레이트로 윤활시켰다.

층 2의 제조: 미정질 셀룰로스와 혼합된 나프록센을 포비돈과 함께 입상화하였다. 과립을 건조시키고 크로스카르멜로스 나트륨과 혼합하고 마지막으로 마그네슘 스테아레이트로 윤활시켰다.

압축: 층 1 및 층 2를 이층 회전 압축 기계의 호퍼 내로 부하하고 원하는 경도로 압축하였다.

실시예 7

실시예 8

제조 방법, 서방성 타펜타돌 히드로클로라이드 및 멜록시캄

표준 입상화 및 코팅 방법을 사용하여 서방성 타펜타돌 히드로클로라이드 정제 및 멜록시캄을 포함하는 병용물을 제조하였다. 타펜타돌 히드로클로라이드 및 락토스를 입상화기에서 함께 입상화하고 에틸셀룰로스 및 물로 분무하였다. 입상화된 타펜타돌 히드로클로라이드를 건조시키고 선별하였다. 타펜타돌 히드로클로라이드 과립을 세토스테아릴 알콜과 혼합하였다. 탈크 및 마그네슘 스테아레이트를 타펜타돌 히드로클로라이드와 혼합하고 과립을 정제로 압축하였다. 코팅 성분을 사용하여 압축된 정제를 코팅하였다. 상기 제조된 코팅된 서방성 타펜타돌 정제를, 4"로 설치된 오하라(O'Hara) 팬 코팅기 팁과 같은 표준 코팅기를 사용하여 25 mL/총/분의 분무 속도, 약 45 ℃의 배기 온도, 10 내지 35 psi의 분무화 압력 및 5 내지 8 rpm의 팬 속도에서 기류 350 CFM을 사용하여 오파드라이 클리어(YS-1-7006) 용액으로 코팅하였다. 멜록시캄 코팅물을 상기 언급된 코팅기를 사용하여 코팅된 100 mg 타펜타돌 히드로클로라이드 정제에 적용하였다. 7.5 mg 멜록시캄 코팅된 밀봉 코팅 100 mg 타펜타돌 히드로클로라이드 정제 위에서, 유사한 코팅물을 사용하여 색 코팅을 수행하였다. 46 내지 47 ℃의 온도, 40 내지 60 psi의 분무화 압력에서 1분/3개 총 당 180 그램의 분무 속도로 분무를 수행하였다. 팬 속도는 4 내지 8 rpm이고 공기 부피는 1000 ± 100이었다.

마지막으로, 색 코팅된 정제를 건조시키고 신드렐라 왁스를 사용하여 임의로 광을 내고 마무리된 최종 정제를 적절한 건조제와 함께 HDPE 병에 포장하고 적절한 안정성 및 임상 연구를 수행하였다.

실시예 9

실시예 10

실시예 11

실시예 12

실시예 13

또한, 당 기술분야에 확립된 방법을 사용하여 개시된 조성물을 제조할 수 있다. 표 14 및 15에 제시된 일반적인 제조 방법을 사용하여 이것을 제조할 수 있다.

투여 방법

본 발명은 통증 및 통증 관련 병태의 치료 방법을 더욱 포함한다. 이것은 각 유형의 병용물을 위해 조절된 인간 임상 시험을 사용하여 달성되었다. 전형적인 연구는 서방성 타펜타돌 및 프레가발린을 포함하는 병용물, 서방성 타펜타돌 및 나프록센(NSAID)을 포함하는 병용물, 및 서방성 타펜타돌 및 트라마돌을 포함하는 병용물의 효능을 결정하였다. 이러한 병용물의 각각을 환자에서 통증 및 통증 관련 병태의 치료를 위해 각각의 약물로의 단일 요법에 대해 비교하였다.

임상 시험:

모든 연구에서 하기 일반적 방법을 사용하였다.

무작위추출: 컴퓨터-생성 무작위 수로 10의 블록으로 무작위추출을 수행하였다. 생검 센터에서 단일 요법 또는 복합 요법 치료의 무작위추출 코드를 연속되는 일련의 번호가 매겨진 불투명 밀봉 봉투에 기재하였다. 환자를 모집하고 동의를 받았을 때, 치료 전에 무작위추출 코드를 알지 못하는 작업자가 그 다음 번호의 봉투를 열었다.

등급 및 측정: 0 내지 100 mm 단계의 시각적 상사 척도(VAS)를 사용하여 통증을 평가하였다. 매 방문 1주, 2주, 3주, 4주, 5주 및 6주에 통증 점수를 매겼다. 치료 동안에 경험되는 통증 강도의 등급을 매기기 위하여, 0 내지 100 mm의 VAS 점수를 어떻게 사용하는지의 표준 방법을 내과의사가 환자에게 가르쳤다. 이 등급에서, 좌측 끝점 0을 무 통증으로 정의하고 우측 끝점 100을 환자가 상상할 수 있는 최악의 통증으로 정의하였다. 선 위에 추가의 표시는 존재하지 않았다. 왼쪽 끝으로부터 밀리미터로의 거리로 통증의 강도를 나타내었다. 약물 투여 후 통증 강도의 등급을 매기기 위해 환자에게 묻고, 환자에게 매주 통증 점수 일지에 통증을 평가하도록 하였다. 약물을 처방한 의사가 특정한 환자를 위한 모든 VAS 형태를 받았다.

통계적 분석: 데이터를 평균±SD로 표현하였다. 독립(unpaired) 스튜던트 t 시험을 사용하여 VAS에서의 차이를 분석하고, 중간값 차이를 위해 맨-위트니(Mann-Whitney) U 시험을 사용하여 2개 군 사이에서 통증 점수 감소의 차이를 분석하였다. 적절한 대로 군 사이에서 다른 결과 변수를 비교하기 위하여 유사한 통계적 시험을 사용하였다. 통계적 중요성을 증명하기 위하여 0.5 미만의 양쪽 꼬리 P 값을 고려하였다. 통계적 분석을 위하여 SAS 소프트웨어를 사용하였다.

연구 I: 타펜타돌 및 NSAID 병용물:

환자: 무릎 골관절염의 치료에서 타펜타돌 및 나프록센 정제인 고정 용량 서방성 타펜타돌 ER 및 나프록센 정제의 효능에 관하여 6-주 다중심, 이중맹검, 무작위추출, 병렬 3 부문(arm) 비교를 사용하여 효능을 확인하였다. 기능성 부류 1-111 골관절염과 관련된 중등도 내지 중증 통증을 갖는 18세 내지 75세 연령의 50명 환자가 연구에 등록되었다. 최소 30명의 환자가 각각의 부문에서 연구를 완결하는 방식으로 등록을 설계하였다. 선별에서의 포함 및 배제 기준을 충족하는 환자들은, 정보가 제공된 동의서에 서명한 후, 모든 진통제를 중단하는 7-일간의 약효세척(washout) 기간에 돌입하였다. 연구의 첫 주를 시작하고 2회 방문 동안에, 무릎 관절 지수에서 시각적 상사 척도(VAS) 상에 통증 강도 240 mm를 기록한 적격의 환자들에게 이들의 VAS 기준선 점수를 측정하도록 하였으며, 그들을 3개 부문: 고정 용량의 타펜타돌 ER 및 나프록센, 또는 타펜타돌 부문 중의 하나, 또는 나프록센 부문으로 무작위로 지정하였다: 표 16은 연구를 위한 환자의 프로파일을 나타낸다.

약물 및 치료 부문: 치료 부문 및 약물 요법을 하기에 기재한다.

치료 부문 환자 당 1일 당 약물

1. 치료 A: 위약

2. 치료 B: 타펜타돌 HCl 100 mg × 2

3. 치료 C: 나프록센 250 mg × 2

4. 치료 D: 타펜타돌 HCl 200 mg + 나프록센 500 MG의 병용물

환자를 위약 또는 타펜타돌 HCl 100 mg 또는 나프록센 250 mg 또는 타펜타돌 100 mg + 나프록센 250 mg의 고정 용량 병용물의 어느 하나로 지정하였다. 치료에 대해 비반응성인 통증을 갖거나 또는 허용될 수 없는 부작용을 갖는 환자들은 중단시켰다. 1주, 2주, 3주, 4주, 5주 및 6주에서의 효능 측정을 위해 환자를 되돌렸다.

효능의 1차 측정은 환자 방문으로부터 관절염 통증 강도 VAS (시각적 상사 척도) 점수였다. 관절염 VAS가 가장 흔하게 사용되고, 이것은 통증 강도를 평가하기 위해 인증된 도구이고, 약물 제품의 진통 가능성을 평가하기 위하여 FDA에 의해 추천되는 것이다.

본 발명자들은, 고정 용량의 서방성 타펜타돌 HCl 및 나프록센을 사용하는 것의 임상적으로 중요한 이점은, 타펜타돌 히드로클로라이드 또는 나프록센을 사용하는 단일요법에 비하여 적어도 15％의 통증 점수(VAS) 감소임을 고려하였다. 대안적으로, 단일요법에 비하여 공동-투여된 병용물로서 사용될 때 적어도 15％의 나프록센 또는 타펜타돌의 투여량 감소가, 의미있는 이점으로 간주된다.

본 발명의 목적은 임상 시험으로부터의 하기 결과에 의해 충족된다. 총 206명의 환자들을 무작위추출하고 안전성에 대해 평가하였다. 이들 중에서, 170명은 치료 의도(ITT) 집단으로 평가할 수 있다. ITT 집단은 기준 방문 (방문 2) 및 치료시 첫 번째의 주 효능 변수 수집 시점인 1주 방문 (방문 3)에서 기록된 주 효능 정보를 갖는 안전성 평가가능한 모든 환자를 포함하였다. ITT 집단은 치료 효능의 부족에 기인하여 1주 방문 전에 탈락된 모든 환자를 포함하였다. 등록된 환자의 연령 중간값은 61세였고, 골관절염의 지속기간 중간값은 10년이었다.

서방성 타펜타돌 및 나프록센을 포함한 고정 용량 병용물은, 무릎 골관절염과 관련된 통증 강도에서의 주 효능 변수에 대하여, 타펜타돌 또는 나프록센을 사용한 단일요법에 비하여 통계적으로 중요하고 임상적으로 의미있는 감소를 일으켰다.

타펜타돌 및 GABA 유사체 병용물, 연구 II

연구는 이중-맹검, 무작위추출, 위약-조절 및 2-기간 교차 설계였다. 2주 시행 기간 후에, 4주 동안 위약 또는 타펜타돌 히드로클로라이드 100 mg 또는 프레가발린 250 mg/가바펜틴 250 mg 또는 서방성 타펜타돌 HCl 100 mg + 프레가발린 250 mg 또는 가바펜틴 250 mg FDC를 받도록 32명의 당뇨병 환자 (유형 2 당뇨병, 연령 [평균±SE] 61.7±1.6 세, 당뇨병 지속기간 8.8±1.5 년, 동통 신경병증의 지속기간 2.2±0.4 년의 17명 남성, 15명 여성)를 무작위추출하고, 2-주 약효세척 기간 후에 추가로 4주 동안 이들의 치료를 바꾸었다. 취침시간 전에 양쪽 발에 분무로 환자에게 투여하였다. 시각적 상사 척도 (VAS)을 사용하여 격주로 통증 및 기타 감각 증상을 평가하였다. 환자 특징을 표 17에 나타낸다.

각각의 환자는 치료가 어려운 동통 신경병증의 오랜 병력을 가졌으며, 아세트아미노펜, 둘록시틴, 아미노트립틸린 또는 가바펜틴과 같은 다양한 약물을 시도하여 왔으며, 증상이 비반응성이기 때문에 또는 허용될 수 없는 부작용에 기인하여 중단하였다. 적격의 피험자는 이들의 신경병증성 통증에 대해 다른 임의의 투약을 받지않고 안정하게 당뇨가 조절되는 유형 1 및 유형 2 당뇨병 환자를 포함하였다. 배제 기준은 불규칙한 당 조절, 발 맥박 결여를 갖는 말초 혈관 질병(PVD), 활성 발 궤양의 존재, 설하 글리세릴 트리니트레이트로의 치료, 발기부전 약물을 받고 있는 환자, 환자의 통증 평가에 영향을 미치는 요인, 및 말초 신경병증의 다른 원인의 존재를 포함하였다. 연구 기간 동안에 당뇨병 치료에 대해 임의의 주된 변화도 없었다.

진행 기간의 시작에서 환자들을 신경학적으로 평가하였으며, 그 후에 환자들을 위약 또는 타펜타돌 히드로클로라이드 100 mg 또는 프레가발린 250 mg/가바펜틴 250 mg 또는 타펜타돌 HCl 100 mg + 프레가발린 250 mg/가바펜틴 250 mg FDC를 4주 동안 받도록 무작위로 배정하였다. 통증에 대해 10 cm 시각적 상사 척도(VAS)를 환자들이 격주로 기록하였으며, 여기서 0은 전혀 통증이 없음을 의미하고 10은 지금까지 경험한 가장 심한 통증을 의미한다. 치료 효과는 각각의 치료 단계를 위한 리커트(Lickert) 척도 위에서 최종 점수와 기준 점수 간의 차이로 정의되었다.

본 발명의 목적은, 당뇨병성 신경병증과 관련된 통증 강도에서의 주 효능 변수에 대하여, 타펜타돌 또는 프레가발린을 사용하는 단일-요법에 비하여 통계적으로 중요하고 임상적으로 의미있는 감소를 일으키는 서방성 타펜타돌 및 프레가발린/가바펜틴을 포함하는 고정 용량 병용물에 의해 충족된다. 본 발명자들은, 고정 용량 서방성 타펜타돌 HCl 및 프레가발린/가바펜틴을 사용할 때의 임상적으로 중요한 장점이, 다른 치료법에 비하여 적어도 15％의 통증 점수(VAS) 감소인 것으로 간주하였다.

타펜타돌 및 트라마돌 병용물, 연구 III

서방성 타펜타돌 히드로클로라이드 및 트라마돌 히드로클로라이드의 고정 용량 병용물을 인간 임상 시험에서 시험하였다. 이 연구 III에서, 임상 시험에서 만성 비-암성 통증(CNCP)을 앓고 있는 40명 환자를 사용하였으며, 신경병증성 통증, 골관절염, 류마티스성 관절염, 섬유근육통, 및 등 및 근골격 통증을 포함하는 6개월 이상 동안의 통증으로서 정의되는 것이 임상 시험에 포함되었다. 통증의 유형을 기준으로 하여 환자를 분리하기 위해 애쓰지도 않고, 통증 유형을 기초로 하여 통증 완화 정도를 평가하지도 않았다. 편두통, 치통, 복통 (만성 췌장염, 신장 결석 등으로부터) 및 혈관 질병으로부터의 허혈성 통증을 갖는 환자는, 이들이 보통 CNCP로 분류되지 않기 때문에, 이들을 배제하였다. 중독 (알콜 또는 약물) 병력을 갖는 환자를 시험에서 배제하였다. 환자 특징 및 VAS 통증 점수를 하기 표 18 및 표 19에 기재하였다.

본 발명의 목적은, 당뇨병성 신경병증과 관련된 통증 강도에서의 주 효능 변수에 대하여, 타펜타돌 또는 트라마돌을 사용한 단일요법에 비하여 통계적으로 중요하고 임상적으로 의미있는 감소를 일으키는 서방성 타펜타돌 및 트라마돌을 포함하는 고정 용량 병용물에 의해 충족된다. 본 발명자들은, 고정 용량 서방성 타펜타돌 HCl 및 트라마돌 (실시예 13)의 임상적으로 중요한 장점이 다른 치료법에 비하여 적어도 15％의 통증 점수(VAS) 감소인 것으로 간주하였다.

결과

본 발명의 목적은 하기 결과에 의해 충족된다:

도 1은 실시예 1에 따라 제형된 서방성 타펜타돌 HCl 100 mg 및 나프록센 250 mg 정제에서 타펜타돌 HCl의 시험관내 용해도 프로파일을 도시한다.

도 2는 평균 1-6주를 기초로 하여 서방성 타펜타돌 100 mg 및 나프록센 250 mg을 포함하는 병용 약물 (실시예 1)에 대해 VAS 점수의 기준선으로부터의 LS 평균 변화를 타펜타돌 및 나프록센 단일 요법과 비교한 것을 도시한다. 1차 끝점에 대하여 (6주에 걸쳐 기준선으로부터 LS 평균 변화), 타펜타돌에 대해 38％, 나프록센에 대해 28％ 및 위약 군에 대해 21％에 비하여, 서방성 타펜타돌 및 나프록센 250 mg 고정 용량 병용물에서는 관절염 통증 강도 VAS에서 기준선으로부터의 49.0％ 변화가 존재하였다.

도 3은 4개의 치료 군에 대해 기준선으로부터 매주 LS 평균 변화를 나타낸다. 첫 번째 주에서 환자가 타펜타돌 HCl 100 mg × 2 또는 나프록센 250 mg × 2 또는 100 mg 타펜타돌 ＆ 250 mg 나프록센의 병용물 (실시예 1) × 2를 받을 때 약물 반응에서의 상이점이 발생하였다. 모든 약물에 대한 반응이 1주로부터 6주까지 위약에 비해 증가하였다. 병용 약물에 대한 반응은 나프록센 또는 타펜타돌로의 단일 요법 치료에 기인한 것보다 상당히 높았다.

도 4는 4개의 치료: 타펜타돌 100 MG, 프레가발린 250 MG, 및 서방성 타펜타돌 100 MG + 프레가발린 250 MG 고정 용량 병용물 (실시예 10)에 대한 평균 VAS 통증 점수 변화를 도시한다.

도 5는 3개의 치료: 트라마돌 50 mg, 타펜타돌 100 MG, 위약 및 서방성 타펜타돌 100 MG + 트라마돌 50 MG 고정 용량 병용물 (실시예 13)에 대한 평균 VAS 통증 점수 변화를 나타낸다.

도 6은 4개의 치료: 타펜타돌 100 MG, 가바펜틴 250 MG, 및 서방성 타펜타돌 100 + 가바펜틴 250 MG 고정 용량 병용물 (실시예 11)에 대하여 평균 VAS 통증 점수 변화를 도시한다.

여기서 사용된 약어는 화학적 및 생물학적 기술에서의 통상적인 의미를 갖는다. 개별적으로 참고문헌으로 포함되긴 하지만, 명세서에 기재된 모든 공보, 특허 및 특허문헌은 참고문헌으로 포함된다. 임의의 불일치가 존재하는 경우에, 본 명세서에서의 정의를 포함한 개시내용이 우세하다. 본 발명은 다양하고 특정하고 바람직한 구현양태 및 기술을 참조로 하여 설명되었다. 그러나, 본 발명의 의도 및 범위 내에 유지되면서 많은 변형 및 변화가 이루어질 수 있음을 이해해야 한다.

Claims

서방성 타펜타돌 및 1종 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 및 제2 활성제를 포함하고, 여기서 제2 활성제는 트라마돌, 프레가발린, 가바펜틴 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염인 통증 치료용 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 제2 활성제를 포함하는 즉시 방출형 코팅물을 포함하는, 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 서방성 타펜타돌 층, 및 상기 제2 활성제를 포함하는 층을 포함하는 이층 조성물인, 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, USP 배스킷 방법을 사용하여 900 ml 0.1N HCl에서 75 rpm 및 37 ℃에서 측정할 때, 2시간 후에 타펜타돌의 0 내지 30 중량％가 방출되고, 4시간 후에 타펜타돌의 5 내지 22 중량％가 방출되고, 6시간 후에 타펜타돌의 15 내지 30 중량％가 방출되고, 8시간 후에 타펜타돌의 40 중량％ 이상이 방출되도록 하는 시험관내 용해도 프로파일을 나타내는, 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 코팅된 정제이고, 여기서 코팅물은 1종 이상의 수-불용성, 수 투과성 필름-형성 중합체, 1종 이상의 가소제, 1종 이상의 수용성 중합체, 및 제2 활성제를 포함하는, 약제학적 조성물.
제5항에 있어서, 상기 수-불용성, 수-투과성 필름-형성 중합체의 비율이 코팅물 건조 중량의 20％ 내지 90％이고, 상기 가소제의 비율이 코팅물 건조 중량의 5％ 내지 30％이고, 상기 수용성 중합체의 비율이 코팅물 건조 중량의 10％ 내지 75％인, 약제학적 조성물.
제6항에 있어서, 상기 수-불용성, 수-투과성 필름-형성 중합체가 에틸셀룰로스이고, 상기 수용성 중합체가 폴리비닐피롤리돈이고, 상기 가소제가 디부틸 세바케이트인, 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 코어가 윤활제, 결합제, 활택제 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 담체가 보조제, 보존제, 산화방지제, 증점제, 킬레이트화제, 항진균제, 항균제, 등장제, 향미제, 감미제, 발포방지제, 착색제, 희석제, 보습제, 벽 세포(parietal cell) 활성화제 또는 이들의 조합을 포함하는, 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 타펜타돌이 5 mg 내지 400 mg의 양으로 존재하는, 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 프레가발린 또는 가바펜틴이 5 mg 내지 500 mg의 양으로 존재하는, 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 통증이 신경병증성 통증, 골관절염, 류마티스성 관절염, 섬유근육통, 등 또는 근골격 통증, 강직척추염, 연소성 류마티스성 관절염, 당뇨병성 신경병증, 편두통, 치통, 복통, 허혈성 통증, 수술후 통증 또는 마취 또는 수술 중 각성에 기인한 것인, 약제학적 조성물.
제1항에 따른 서방성 타펜타돌 및 1종 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 및 제2 활성제의 제제(formulation)를 포함하고, 여기서 제2 활성제는 트라마돌, 프레가발린, 가바펜틴 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염인, 약제학적 키트.
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