EP2566461A2 - Festes tapentadol in nicht-kristalliner form - Google Patents

Festes tapentadol in nicht-kristalliner form

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Publication number
EP2566461A2
EP2566461A2 EP11717513A EP11717513A EP2566461A2 EP 2566461 A2 EP2566461 A2 EP 2566461A2 EP 11717513 A EP11717513 A EP 11717513A EP 11717513 A EP11717513 A EP 11717513A EP 2566461 A2 EP2566461 A2 EP 2566461A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
tapentadol
crystalline
surface stabilizer
intermediate according
solvent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP11717513A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Jana Paetz
Daniela Stumm
Wolfgang Albrecht
Alexandre Mathieu
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ratiopharm GmbH
Original Assignee
Ratiopharm GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ratiopharm GmbH filed Critical Ratiopharm GmbH
Priority to EP11717513A priority Critical patent/EP2566461A2/de
Publication of EP2566461A2 publication Critical patent/EP2566461A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61K31/13—Amines
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    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates

Definitions

  • the invention relates to solid tapentadol in non-crystalline form together with a surface stabilizer in the form of a stable intermediate.
  • tapentadol is preferably in an amorphous form or in the form of a solid solution.
  • the invention further relates to processes for the preparation of tapentadol in solid, non-crystalline form and to pharmaceutical formulations containing solid, non-crystalline tapentadol.
  • Tapentadol is an analgesic, the effect being based on two molecular mechanisms. On the one hand, tapentadol activates like the opioid receptors and thus attenuates the forwarding of postsynaptic pain stimuli in the spinal cord and brain. On the other hand, tapentadol acts as a norepinephrine reuptake inhibitor and thus increases the concentration of this neurotransmitter in the synaptic cleft.
  • tapeentadol is understood to mean 3- (3-dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl) phenol according to the following chemical formula (1).
  • 3- (3-Dimethylamino-l-ethyl-2-methyl-propyl) phenol has two centers of asymmetry so that the compound can exist in the form of four different stereoisomers.
  • 3- (3-dimethylamino-l-ethyl-2-methyl-propyl) phenol can be present as a mixture of all four diastereomers in any desired mixing ratio, but also as a mixture of two or three of the four stereoisomers or in stereoisomerically pure form.
  • Preferred stereoisomers here are (+) - (1S.2S) - 3- (3-dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl) phenol and (-) - (1R, 2R) -3- (3-dimethylamino) - l -ethyl-2-methylpropyl ⁇ phenol, which can preferably be used as a 1: 1 mixture (racemate) or particularly preferably in isomerically pure form.
  • (1R, 2R) -3- (3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl) -phenol hereinafter also referred to as "(1R, 2R) -
  • tapentadol may usually be used in the form of the free base or in the form of a pharmaceutically acceptable salt.
  • the salts may be acid addition salts.
  • suitable salts include hydrochlorides (e.g., monohydrochloride). Tapentadol is preferably used in the form of the free base or in the form of monohydrochloride. Tapentadol monohydrochloride is particularly preferred.
  • (1R, 2R) -tapentadol monohydrochloride is used as the active ingredient.
  • (1R, 2R) -tapentadol base is used as the active ingredient.
  • mixtures of said Tapentadole are possible.
  • tapentadol pharmaceutical formulations by the fact that crystalline tapentadol may exist both as a free base and as a hydrochloride in various crystalline, polymorphic forms.
  • the individual polymorphs may not be stable but tend to convert to other crystalline, polymorphic forms.
  • the commonly used tapentadol hydrochloride Form A can be converted to Form B upon exposure to heat, see WO 2006/00441 A2. This process is reversible again when the temperature is lowered.
  • those described in WO 2009/071310 polymorphic forms A, B and C of tapentadol base have a different solubility profile.
  • Object of the present invention was therefore to overcome the disadvantages mentioned above. It is intended to provide the active ingredient in a form which has good flowability and thus makes it possible to ensure good compression into tablets, even by solvent-free production processes. It is also intended to provide the active ingredient in a form that does not tend to agglomerate. Furthermore, a uniform distribution of the active ingredient should be ensured. Micronization of the active ingredient should be avoided.
  • administration forms of tapentadol should be provided which ensure good solubility and bioavailability with simultaneously good storage stability.
  • a modified release formulation should be provided while avoiding large amounts of high viscosity polymers.
  • the objects could be solved unexpectedly by converting Tapentadol, in particular crystalline Tapentadol, into a solid, non-crystalline form, in particular into a stabilized amorphous form, or in the form of a solid solution.
  • the invention therefore tapentadol in solid, non-crystalline form, wherein the tapentadol is present together with a surface stabilizer.
  • the subject matter of the invention is an intermediate containing amorphous tapentadol and a surface stabilizer. This intermediate represents amorphous tapentadol in stabilized form.
  • the invention provides an intermediate containing tapentadol in the form of a solid solution and a surface stabilizer.
  • the surface stabilizer functions as a "matrix material" in which tapentadol is present in a molecularly dispersed form.
  • the intermediate is a solid solution of tapentadol in stabilized form.
  • the invention further provides various processes for the preparation of solid, non-crystalline tapentadol in the form of the intermediates of the invention.
  • the invention relates to pharmaceutical formulations comprising the inventive solid, non-crystalline tapentadol or the tapentadol stabilized according to the invention in the form of the intermediates according to the invention.
  • the first embodiment of the present invention relates to amorphous tapentadol.
  • an amorphous substance in particular amorphous tapentadol, usually has an average particle size of more than 300 nm.
  • Solid amorphous materials are isotropic in contrast to the anisotropic crystals. They usually have no defined melting point, but gradually go over slow softening in the liquid state. Their experimental differentiation of crystalline materials can be done by X-ray diffraction, which gives them no sharp, but usually only a few diffuse interferences at small diffraction angles.
  • amorphous tapentadol preferably refers to a material consisting of amorphous tapentadol.
  • amorphous tapentadol may still contain small amounts of crystalline tapentadol constituents, with the proviso that no defined melting point of crystalline tapentadol can be recognized in the DSC.
  • Preferred is a mixture containing 90 to 99.99% by weight of amorphous tapentadol and 0.01 to 10% of crystalline tapentadol, more preferably 95 to 99.9% by weight of amorphous tapentadol and 0.1 to 5% of crystalline tapentadol.
  • the crystalline fraction is determined by means of quantitative X-ray diffractometry according to the method of Hermans and Weidinger.
  • the tapentadol according to the invention is in stabilized form, namely in the form of an intermediate containing amorphous tapentadol and a surface stabilizer.
  • the intermediate according to the invention consists essentially of amorphous tapentadol and surface stabilizer. If-as described below-in addition a crystallization inhibitor is used, the intermediate according to the invention may consist essentially of amorphous tapentadol, surface stabilizer and crystallization inhibitor.
  • the term "essentially” here indicates that, if appropriate, even small amounts of solvent etc. may be present.
  • the second embodiment of the present invention relates to tapentadol in the form of a solid solution.
  • solid solution is to be understood in the context of this invention that tapentadol in a matrix, which at 25 ° C and a pressure of
  • 101 kPa is in solid state, is molecularly dispersed.
  • the intermediate of the invention contains substantially no crystalline or amorphous tapentadol.
  • the intermediate according to the invention contains less than 15% by weight, more preferably less than 5% by weight, of amorphous or crystalline tapentadol, based on the total weight of tapentadol present in the intermediate.
  • crystalline generally refers to substances whose smallest constituents form crystal structures, but also substances that consist of tiny crystallites. The atoms, ions or molecules that make up the respective crystal substance form characteristic arrangements that repeat periodically, ie they have a long range order. Crystals are therefore anisotropic.
  • An experimental identification of crystalline substances can be carried out by X-ray diffraction, which provides sharp interference patterns for crystalline materials.
  • X-ray diffraction on amorphous fabrics gives no sharp, but usually only a few, diffuse interferences at small diffraction angles.
  • the intermediate according to the invention contains no tapentadol particles having a particle size of greater than 300 nm, more preferably greater than 200 nm, in particular greater than 100 nm.
  • the particle size is determined in this context by means of confocal Raman spectroscopy.
  • the measuring system preferably consists of an NTEGRA-Spektra Nanofinder from NT-MDT.
  • the solid solution of tapentadol according to the invention is in stabilized form, namely in the form of an intermediate containing molecularly dispersed tapentadol and a surface stabilizer (as matrix material).
  • the intermediate according to the invention consists essentially of molecularly disperse tapentadol and matrix material. If, as described below, in addition a crystallization inhibitor is used, the intermediate according to the invention can consist essentially of molecularly dispersed tapentadol, surface stabilizer and crystallization inhibitor.
  • the term "essentially” here indicates that, if appropriate, even small amounts of solvent etc. may be present.
  • the surface stabilizer is used as a solid support for the non-crystalline tapentadol.
  • the intermediate of the invention thus contains a surface stabilizer as a solid support, wherein on the solid support non-crystalline tapentadol is applied.
  • non-crystalline tapentadol is applied to the surface stabilizer, that is, non-crystalline tapentadol is adsorbed on the surface of the surface stabilizer, preferably substantially uniformly adsorbed.
  • the intermediate according to the invention is thus preferably not pure physical blend of non-crystalline tapentadol and surface stabilizer.
  • the surface stabilizer is generally a substance which is suitable for stabilizing tapentadol in amorphous form or in the form of a solid solution.
  • the surface stabilizer is a substance that is solid at 30 ° C.
  • the surface stabilizer is a polymer.
  • the surface stabilizer also includes substances that behave polymer-like. Examples are fats and waxes.
  • the surface stabilizer comprises solid, non-polymeric compounds which preferably have polar side groups. Examples of these are sugar alcohols or disaccharides.
  • Another object of the invention is a method of identifying a pharmaceutical excipient which is useful as a surface stabilizer for solid, non-crystalline (i.e., amorphous tapentadol or tapentadol in the form of a solid solution) and thus can be used to prepare the intermediate of the present invention.
  • the method comprises the steps of: a) Providing a pharmaceutical Hüfsstoffs, which is in solid state at 25 ° C.
  • the pharmaceutical substances mentioned in the European Pharmacopoeia can generally be chosen.
  • a device of Mettler Toledo DSC 1 can be used. It is carried out at a heating rate of 1 -20 ° C / min, preferably 5-15 ° C / min or at a cooling rate of 5 - 25 ° C / min, preferably 10 - 20 ° C / min worked.
  • the invention also relates to intermediates containing solid non-crystalline tapentadol (ie amorphous tapentadol or tapentadol in the form of a solid solution) and a pharmaceutical excipient selected by the method described above.
  • the surface stabilizer used for the preparation of the intermediate according to the invention is preferably a polymer.
  • the polymer usable for the preparation of the intermediate preferably has a glass transition temperature (Tg) and / or a melting point of greater than 20 ° C, preferably from 25 ° C to 220 ° C, more preferably from 30 ° C to 180 ° C preferably from 40 ° C to 100 ° C.
  • Tg glass transition temperature
  • a polymer with a suitably chosen Tg immobilizes the amorphous tapentadol by immobilization or prevents the regression of the molecular tapentadene dispersion into colloids or particles.
  • the "glass transition temperature” is the temperature at which amorphous or partially crystalline polymers change from the solid state to the liquid state. In this case, a significant change in physical characteristics, z. As the hardness and elasticity, a. Below the Tg, a polymer is usually glassy and hard, above the Tg it turns into a rubbery to viscous state.
  • the determination of the glass transition temperature is carried out in the context of this invention by means of differential scanning calorimetry (DSC).
  • DSC differential scanning calorimetry
  • a device of Mettler Toledo DSC 1 can be used. It is carried out at a heating rate of 1 -20 ° C / min, preferably 5-15 ° C / min or at a cooling rate of 5-25 ° C / min, preferably 10-20 ° C / min.
  • the polymer usable for the preparation of the intermediate preferably has a weight-average molecular weight of 1,000 to 500,000 g / mol, more preferably 2,000 to 120,000 g / mol, even more preferably 5,000 to 90,000 g / mol, especially 10,000 to 75,000 g / mol
  • the resulting solution is the polymer used for the preparation of the intermediate dissolved in water in an amount of 2 wt .-%, so typically exhibits a viscosity of less than 3000 mPa «s, preferably from 0, 1 to 2500 mPa-s, more preferably from 0.5 to 200 mPa * s, even more preferably from 1, 5 to 20 mPa's, particular from 2.0 to 15 mPa 's, measured at 20 ° C, and preferably in accordance with Ph. Eur., 6th edition, Chapter 2.2.9 (capillary viscometer) determined.
  • hydrophilic polymers for the preparation of the intermediate. These are polymers which have hydrophilic groups. Examples of suitable hydrophilic groups are hydroxy, alkoxy, acrylate, methacrylate, sulfonate, carboxylate and quaternary ammonium groups. Hydroxy groups are preferred.
  • the intermediate according to the invention may comprise, for example, the following hydrophilic polymers as surface stabilizer: polysaccharides, such as hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), carboxymethylcellulose (CMC, in particular sodium and calcium salts), ethylcellulose, methylcellulose, hydroxyethylcellulose, ethylhydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose (HPC), eg L-HPC (low substituted hydroxypropyl cellulose); microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, Polyvinyl acetate (PVAC), polyvinyl alcohol (PVA), polymers of acrylic acid and salts thereof, polyacrylamide, polymethacrylates, vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymers (e.g., Kollidon ® VA64, BASF and Povidone ® VA64), polyalkylene glycols such as polypropylene glycol or, preferably, polyethylene glycol, copolymers Block polymers of polyethylene glycol
  • the polymers used as surface stabilizer show substantially no emulsifying action. That is, the surface stabilizer used should preferably have no combination of hydrophilic and hydrophobic groups (especially hydrophobic fatty acid groups). Furthermore, it is preferred that the intermediate according to the invention does not contain polymers which have a weight-average molecular weight of more than 150,000 g / mol. Optionally, such polymers undesirably affect the dissolution properties.
  • Polyvinylpyrrolidone preferably having a weight-average molecular weight of from 10,000 to 80,000 g / mol, in particular 12,000 to 60,000 g / mol, a copolymer of vinylpyrrolidone and vinyl acetate, in particular having a weight-average molecular weight of from 40,000 to 70,000 g / mol, and / or particularly preferably used as surface stabilizer or polyethylene glycol, in particular having a weight-average molecular weight of 2,000 to 10,000 g / mol, and HPMC, in particular having a weight-average molecular weight of 20,000 to 90,000 g / mol and / or preferably a proportion of methyl groups of 10 to 35% and a proportion of hydroxy groups of 1 to 35%.
  • microcrystalline cellulose in particular those having a specific surface area of 0.7-1.4 m 2 / g.
  • the specific surface area is determined using the gas adsorption method of Brunauer, Emmet and Teller.
  • the weight-average molecular weight is preferably determined by means of gel permeation chromatography.
  • the copolymer of vinylpyrrolidone and vinyl acetate preferably has the following structural unit.
  • the illustrated copolymer of vinylpyrrolidone and vinyl acetate in this case particularly preferably has a weight-average molecular weight of 50,000 to 80,000 g / mol.
  • Further preferred surface stabilizers used are co-block polymers of polyethylene glycol and polypropylene glycol, ie polyoxyethylene polyoxypropylene block polymers. Preferably, these have a weight-average molecular weight of from 1,000 to 20,000 g / mol, more preferably from 1,500 to 12,500 g / mol, in particular from 5,000 to 10,000 g / mol.
  • These block polymers are preferably obtainable by condensation of propylene oxide with propylene glycol and subsequent condensation of the resulting polymer with ethylene oxide.
  • the ethylene oxide is present as an "end block".
  • the block polymers have a weight ratio of propylene oxide to ethylene oxide of from 50:50 to 95: 5, more preferably from 70:30 to 90:10.
  • the block polymers preferably have a viscosity at 25 ° C. of from 200 to 2000 mPas, more preferably from 500 to 1500 mPas, in particular from 800 to 1200 mPas.
  • the surface stabilizer also comprises solid, non-polymeric compounds which preferably have polar side groups.
  • these are sugar alcohols or disaccharides.
  • suitable sugar alcohols and / or disaccharides are mannitol, sorbitol, xylitol, isomalt, glucose, fructose, maltose and mixtures thereof.
  • sugar alcohols here also includes monosaccharides.
  • mannitol, isomalt and sorbitol are used as the surface stabilizer.
  • the surface stabilizer may also preferably silicates, more preferably magnesium aluminum silicates, more preferably magnesium aluminiummetasilikate, particularly preferably Al 2 0 3 MgO l, 7Si0 2 xH 2 0 (for example distributed as Neusilin ®) include.
  • the intermediate of the invention contains solid, non-crystalline tapentadol (ie, amorphous tapentadol or tapentadol in the form of a solid solution) and surface stabilizer, wherein the weight ratio of solid non-crystalline tapentadol to surface stabilizer is 10: 1 to 1:10, more preferably 5: 1 to 1: 3, more preferably 3: 1 to 1: 2, in particular 2: 1 to 1: 1, 5, is.
  • tapentadol and surface stabilizer can be used in a ratio of 1: 1.
  • the intermediate of the present invention contains solid, non-crystalline tapentadol hydrochloride (ie, amorphous tapentadol hydrochloride or tapentadol hydrochloride in the form of a solid solution) and magnesium aluminum silicate as the surface stabilizer Al 2 0 3 MgO l, 7Si0 2 xH 2 0, where typically the weight ratio of solid, non-crystalline tapentadol hydrochloride to the magnesium aluminum silicate 5: 1 to 1: 3, more preferably 4: 1 to 1: 2, even more preferably 3: 1 to 1: 1, 5, more preferably 2: 1 to 1: 1.4, in particular 1, 8: 1 to 1: 1, 3.
  • tapentadol hydrochloride and magnesium aluminum silicate may be used in a ratio of 1: 1, especially 1: 0: 1, 0.
  • the type and amount of the surface stabilizer be selected such that the resulting intermediate has a glass transition temperature (Tg) greater than 18 ° C, preferably greater than 20 ° C, even more preferably greater than 25 ° C.
  • the resulting intermediate also has a Tg of less than 180 ° C, more preferably less than 120 ° C, especially less than 80 ° C.
  • the type and amount of the polymer be chosen so that the resulting intermediate is storage stable.
  • storage-stable is meant that in the intermediate according to the invention after 3 years of storage at 25 ° C and 50% relative humidity, the proportion of crystalline tapentadol - based on the total amount of tapentadol - a maximum of 60 wt .-%, preferably at most 30 wt -. %, more preferably at most 15 wt .-%, in particular at most 5 wt .-%, is.
  • the surface stabilizer is used in particulate form, wherein the volume-average particle size (D50) less than 500 ⁇ , preferably 5 to 250 ⁇ , more preferably 25 to 150 ⁇ , is.
  • the intermediates of the invention in addition to solid, non-crystalline tapentadol (ie, in addition to amorphous tapentadol or tapentadol in the form of a solid solution) and surface stabilizer, also contain a crystallization inhibitor based on an inorganic salt, an organic acid, a silicate or a polymer having a weight-average molecular weight (Mw) of greater than 500,000 g / mol.
  • polymers suitable as crystallization inhibitors are also referred to in the context of this invention as "high-viscosity polymer.” Their weight-average molecular weight is usually less than 5,000,000 g / mol.Polyvinylpyrrolidone (povidone) is a preferred high-viscosity polymer.
  • the crystallization inhibitor is ammonium chloride, citric acid, Magnesiumaluminiummetasilikat (especially marketed as Neusilin ®), or Povidone K 90 (according to Ph. Eur. 6.0).
  • the crystallization inhibitor may generally be used in an amount of from 1 to 30% by weight, preferably from 2 to 25% by weight, more preferably from 5 to 20% by weight, based on the total weight of the intermediate.
  • the intermediates according to the invention can be obtained by various preparation processes. Depending on the preparation method, the intermediates are obtained in different particle sizes. Usually, the intermediates of the invention are in particulate form and have an average particle diameter (D 50 ) of 1 to 750 ⁇ , preferably 5 to 400 ⁇ , depending on the particular manufacturing method.
  • average particle diameter is determined in the context of this invention by means of laser diffractometry.
  • a Mastersizer 2000 from Malvern Instruments wet measurement with ultrasound 60 sec, 2000 rpm, the evaluation according to the Fraunhofer model
  • a dispersant in which the substance to be measured does not dissolve at 20 ° C. were used for the determination.
  • the "mean particle diameter”, also referred to as the D50 value of the integral volume distribution, is defined in the context of this invention as the particle diameter at which 50% by volume of the particles have a smaller diameter than the diameter corresponding to the D50 value , Likewise, then 50% by volume of the particles have a larger diameter than the D50 value.
  • the intermediate according to the invention in particular the intermediate containing non-crystalline tapentadol hydrochloride, has a water content of from 0.01 to 15% by weight, more preferably from 0.50% to 12% by weight more preferably from 1, 5 to 10 wt .-%, in particular 4 to 9 wt .-%, on.
  • the residual water content is determined by the Karl Fischer method using a coulometer at 160 ° C.
  • a Metrohm 831 KF Coulometer with a titration cell without a diaphragm is preferably used.
  • a sample of 20 mg of intermediate is analyzed. It was unexpectedly found that a different water content leads to an undesirably high recrystallization rate. It has been shown that a different water content would negatively affect the flowability and thus with a high active ingredient content (drug load) also the uniformity of the content (Content Unjformlty).
  • the invention furthermore relates to processes for the preparation of the intermediates according to the invention.
  • the methods (1) to (3) are in this case, both for the production of amorphous tapentadol (- first embodiment of the intermediate according to the invention) and of tapentadol in the form of a solid solution (second embodiment of the intermediate according to the invention) are preferred.
  • Processes (4) and (5) are preferably used for the preparation of amorphous tapentadol.
  • method (3) is used to prepare amorphous tapentadol and / or tapentadol in the form of a solid solution.
  • the invention relates to a "pellet layering process", i. a process for the preparation of an intermediate according to the invention, comprising the steps:
  • step (b l) spraying the solution from step (a1) onto a carrier core.
  • step (a) tapentadol and the surface stabilizer described above are dissolved in a solvent or solvent mixture, preferably completely dissolved.
  • a solvent or solvent mixture preferably completely dissolved.
  • crystalline tapentadol is used for this purpose.
  • tapentadol is used in the form of any of the above-described acid addition salts, for example, tapentadol monohydrochloride can be advantageously used.
  • tapentadol base can also be used.
  • Suitable solvents are e.g. Water, alcohol (e.g., methanol, ethanol, isopropanol), dimethyl sulfoxide (DMSO), acetone, butanol, ethyl acetate, heptane, pentanol, or mixtures thereof. Preferably, a mixture of water and ethanol is used.
  • Suitable surface stabilizers in this first procedure are in particular modified celluloses such as HPMC (preferably having a weight-average molecular weight of 20,000 to 90,000 g / mol), sugar alcohols such as mannitol, isomalt and sorbitol, and polyethylene glycol, in particular polyethylene glycol having a molecular weight of 2,000 to 10,000 g / mol. Further, a copolymer of vinylpyrrolidone and vinyl acetate, especially having a weight-average molecular weight of 50,000 to 80,000 g / mol, is preferably used.
  • HPMC preferably having a weight-average molecular weight of 20,000 to 90,000 g / mol
  • sugar alcohols such as mannitol, isomalt and sorbitol
  • polyethylene glycol in particular polyethylene glycol having a molecular weight of 2,000 to 10,000 g / mol.
  • a copolymer of vinylpyrrolidone and vinyl acetate especially
  • step (bl) the solution from step (a1) is sprayed onto a carrier core.
  • Suitable carrier cores are particles consisting of pharmaceutically acceptable adjuvants, in particular so-called "neutral pellets".
  • Pellets are preferably used, which are available under the trade name Cellets ® and containing a mixture of lactose and microcrystalline cellulose or Sugarspheres representing a mixture of starch and sugar.
  • step (bl) Is preferably carried out step (bl) in a fluidized bed dryer, for example, in a Glatt GPCG ® 3 (Glatt GmbH, Germany).
  • a fluidized bed dryer for example, in a Glatt GPCG ® 3 (Glatt GmbH, Germany).
  • feed temperatures 50 to 100 ° C, preferably from 60 to 80 ° C
  • product temperatures 25 to 50 ° C, preferably from 30 to 40 ° C
  • a spray pressure 0.9 to 2.5 bar, preferably from 1 to 1, 5 bar, worked.
  • the resulting intermediate may contain tapentadol in amorphous form or in the form of a solid solution.
  • the process conditions are preferably chosen in this first procedure so that the resulting Intermediatteilchen a volume-average particle diameter (D50) of 50 to 800 ⁇ , more preferably from 150 to 550 ⁇ , in particular 180 to 350 ⁇ have.
  • D50 volume-average particle diameter
  • the invention relates to a spray-drying process for the preparation of the intermediate according to the invention, comprising the steps
  • step (a2) tapentadol and the matrix material described above are dissolved in a solvent or solvent mixture, preferably completely dissolved.
  • a solvent or solvent mixture preferably completely dissolved.
  • crystalline tapentadol is used.
  • tapentadol is used in the form of any of the acid addition salts described above, for example, tapentadol dihydrochloride can be advantageously used.
  • Suitable solvents are, for example, water, alcohol (for example methanol, ethanol, isopropanol), dimethyl sulfoxide (DMSO), acetone, butanol, ethyl acetate, heptane, pentanol or mixtures thereof.
  • alcohol for example methanol, ethanol, isopropanol
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • acetone for example, butanol, ethyl acetate, heptane, pentanol or mixtures thereof.
  • ethanol / water mixture is used.
  • Suitable surface stabilizers in this procedure are in particular modified celluloses such as HPMC (preferably having a weight-average molecular weight of 20,000 to 90,000 g / mol), polyvinylpyrrolidone and copolymers thereof, eg copolymers with vinyl acetate, polyvinylpyrrolidone or copolymers thereof preferably having a weight-average molecular weight of 20,000 to 80,000 g / mol, as well as sugar alcohols such as mannitol, isomalt and sorbitol.
  • HPMC preferably having a weight-average molecular weight of 20,000 to 90,000 g / mol
  • polyvinylpyrrolidone and copolymers thereof eg copolymers with vinyl acetate, polyvinylpyrrolidone or copolymers thereof preferably having a weight-average molecular weight of 20,000 to 80,000 g / mol
  • sugar alcohols such as mannitol, isomal
  • the intermediate to be prepared additionally contains a crystallization inhibitor based on an inorganic salt or an organic acid or a highly viscous polymer, then this can likewise be added in step (a2).
  • a crystallization inhibitor based on an inorganic salt or an organic acid or a highly viscous polymer
  • the solution from step (a2) is spray-dried.
  • the spray-drying is usually carried out in a spray tower.
  • a Büchi B-191 is suitable (Büchi Labortechnik GmbH, Germany).
  • an inlet temperature of 100 ° C to 150 ° C is selected.
  • the amount of air is e.g. 500 to 700 liters / hour and the aspirator preferably runs at 80 to 100%.
  • the resulting intermediate may contain tapentadol in amorphous form or in the form of a solid solution.
  • the process conditions are preferably chosen in this second procedure so that the resulting Intermediatteilchen a volume-average particle diameter (D50) from 1 to 250 ⁇ , more preferably from 2 to 100 ⁇ , more preferably 3 to 50 im, in particular from 4 to 25 ⁇ , exhibit.
  • one or more auxiliaries, in particular fillers, such as, for example, microcrystalline cellulose may be added to the spray-drying.
  • the resulting intermediate particles have a volume-average particle diameter (D50) of 1 to 250 ⁇ , more preferably from 2 to 150 ⁇ , even more preferably from 5 to 120 ⁇ , especially from 10 to 90 ⁇ ⁇ ..
  • D50 volume-average particle diameter
  • the invention relates to a melt-processing, preferably melt-extrusion process, ie a process for the preparation of the intermediate according to the invention, comprising the steps
  • melt processing preferably extrusion of the mixture
  • the melt processing conditions preferably extrusion conditions, see above be chosen that a transition from crystalline to non-crystalline tapentadol occurs.
  • crystalline tapentadol is preferably mixed with the surface stabilizer in a mixer.
  • a matrix material i.e., a surface stabilizer
  • tapentadol is used in the form of the free base.
  • Suitable polymeric surface stabilizers in this third procedure are in particular polyvinylpyrrolidone and vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymers and polyvinyl alcohols, methacrylates, PEG and HPMC.
  • the weight-average molecular weight of the polymers used is usually 4,000 to 80,000 g / mol, preferably 6,000 to 80,000 g / mol.
  • the intermediate to be prepared additionally contains a crystallization inhibitor based on an inorganic salt or an organic acid or a highly viscous polymer, this can likewise be added in step (a3).
  • a crystallization inhibitor based on an inorganic salt or an organic acid or a highly viscous polymer
  • a melt processing takes place, preferably an extrusion of the mixture.
  • melt processing (b3) tapentadol is processed with the - preferably polymeric, in particular thermoplastic - surface stabilizer so that tapentadol is embedded in non-crystalline form in the surface stabilizer.
  • the melt processing may preferably be carried out as melt granulation or as melt extrusion.
  • the mixture from step (a3) is usually processed in the extruder to a homogeneous melt.
  • the extrusion conditions are chosen to transition from crystalline to non-crystalline tapentadol.
  • extruder melt extruder can be used, such as a Leistritz Micro ® 18.
  • the melt processing temperature or extrusion temperature depends on the type of matrix material. It is usually between 80 and 250.degree. C., preferably between 100 and 180.degree. C., in particular between 105 and 150.degree.
  • the extrusion is preferably carried out at an outlet pressure of 10 bar to 100 bar, more preferably at 20 to 80 bar.
  • the cooled melt is usually crushed by a Raspelsieb (eg Comil 'and concomitantly subjected to a uniform grain size. It has unexpectedly been found that the grain size of the resulting intermediate (especially in the case of melt extrusion but also of intermediates obtained by the other processes of the invention) has a significant influence on the release properties.
  • Raspelsieb eg Comil 'and concomitantly subjected to a uniform grain size.
  • intermediates used for a modified release pharmaceutical formulation be screened with a sieve having a sieve size greater than 0.71 mm.
  • sieves are used with a sieve size of greater than 0.71 mm to 1, 5 mm.
  • intermediates used for an immediate release pharmaceutical formulation are sieved with a sieve of 0.71 mm or smaller sieve size.
  • sieves with a sieve size of 0.4 to 0.71 mm are used here.
  • the resulting intermediate may contain tapentadol in amorphous form or in the form of a solid solution.
  • the kneading unit should be designed so that an intensive mixing is ensured, so that a solution of tapentadol is ensured in the surface stabilizer.
  • the process conditions in this third procedure are preferably chosen such that the resulting intermediate particles have a volume-average particle diameter (D50) of 150 to 1000 ⁇ , more preferably a D50 of 200 to 600 / ⁇ m.
  • D50 volume-average particle diameter
  • the method according to the invention comprises the step
  • the invention relates to a freeze-drying process, ie a process for the preparation of the intermediate according to the invention, comprising the steps (a4) dissolving the tapentadol, preferably the crystalline tapentadol and the surface stabilizer, in a solvent or solvent mixture, and
  • step (a4) tapentadol, preferably crystalline tapentadol and the surface stabilizer described above, dissolved in a solvent or solvent mixture, preferably completely dissolved.
  • tapentadol is used in the form of any of the above-described acid addition salts, for example, tapentadol monohydrochloride can be advantageously used.
  • tapentadol base can also be used.
  • Suitable solvents are e.g. Water, alcohol (e.g., methanol, ethanol, isopropanol), methylsulfoxide (DMSO), acetone, butanol, ethyl acetate, heptane, pentanol, or mixtures thereof.
  • alcohol e.g., methanol, ethanol, isopropanol
  • DMSO methylsulfoxide
  • acetone butanol, ethyl acetate, heptane, pentanol, or mixtures thereof.
  • a mixture of water and ethanol is used.
  • Suitable surface stabilizers in this procedure are in particular modified celluloses such as HPMC (preferably having a weight-average molecular weight of 20,000 to 90,000 g / mol), and sugar alcohols such as isomalt, mannitol and sorbitol.
  • HPMC preferably having a weight-average molecular weight of 20,000 to 90,000 g / mol
  • sugar alcohols such as isomalt, mannitol and sorbitol.
  • the intermediate to be prepared additionally contains a crystallization inhibitor based on an inorganic salt or an organic acid or a highly viscous polymer, then this can likewise be added in step (a4).
  • a crystallization inhibitor based on an inorganic salt or an organic acid or a highly viscous polymer
  • the solution from step (a4) is cooled to about 10 to 50 ° C below freezing point (i.e., frozen). Subsequently, the solvent is removed by sublimation. This is preferably done when the conductivity of the solution is less than 2%.
  • the sublimation temperature is preferably determined by the intersection of product temperature and Rx - 10 ° C. Sublimation is preferably carried out at a pressure of less than 0.1 mbar.
  • the lyophilized intermediate is warmed to room temperature.
  • the process conditions are preferably chosen in this fourth procedure so that the resulting intermediate particles have a volume average Particle diameter (D50) of 0.5 to 250 ⁇ , more preferably from 1 to 150 ⁇ , in particular from 5 to 100 ⁇ have.
  • D50 volume average Particle diameter
  • the invention relates to a milling process, i. a process for the preparation of the intermediate according to the invention, comprising the steps
  • step (b5) grinding the mixture from step (a5), wherein the milling conditions are preferably selected so that a transition from crystalline to non-crystalline, preferably amorphous tapentadol occurs.
  • crystalline tapentadol and surface stabilizer are mixed in step (a5).
  • the mixture is ground in step (b5).
  • the mixing can be done before or during the milling, i. Steps (a5) and (b5) can be done simultaneously.
  • the intermediate to be prepared additionally contains a crystallization inhibitor based on an inorganic salt or an organic acid, it may also be added in step (a5) or (b5).
  • a crystallization inhibitor based on an inorganic salt or an organic acid
  • the milling conditions are preferably chosen so that a transition from crystalline to amorphous tapentadol occurs.
  • the grinding is generally carried out in conventional grinding apparatus, preferably in a ball mill, for example in a Retsch PM ® 100.
  • the meal is usually 10 minutes to 10 hours, preferably 30 minutes to 8 hours, more preferably 2 hours to 6 hours.
  • Suitable surface stabilizers in this fifth procedure are in particular polyvinylpyrrolidone, modified celluloses such as HPMC, sugar alcohols such as isomalt and sorbitol and polyethylene glycol, in particular polyethylene glycol having a molecular weight of from 2,000 to 10,000 g / mol.
  • the process conditions are preferably chosen in this fifth procedure so that the resulting Intermediatteilchen a volume-average particle diameter (D 50 ) of 0, 1 to 350 / im, more preferably from 1 to 120 ⁇ , in particular from 5 to 90 ⁇ have.
  • D 50 volume-average particle diameter
  • the invention relates to a process for the preparation of the intermediate according to the invention, comprising the steps
  • step (a6) tapentadol, preferably crystalline tapentadol, dissolved in a solvent or solvent mixture, preferably completely dissolved.
  • the dissolution of the tapentadol is preferably achieved with stirring, for example with the stirring devices known from the prior art.
  • Suitable solvents are e.g. Water, alcohol (e.g., methanol, ethanol, isopropanol), dimethyl sulfoxide (DMSO), acetone, butanol, ethyl acetate, heptane, pentanol, or mixtures thereof.
  • alcohol e.g., methanol, ethanol, isopropanol
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • acetone butanol, ethyl acetate, heptane, pentanol, or mixtures thereof.
  • a mixture of water and alcohol preferably ethanol and / or isopropanol is used.
  • step (b6) the addition of the surface stabilizer, preferably with stirring with the above-mentioned stirring devices.
  • the surface stabilizer is preferably added in solid form. In this case, a solution or preferably a suspension may form.
  • the addition of the surface stabilizer can preferably also be carried out in portions.
  • Step (b6) may comprise further stirring the resulting solution or suspension. This preferably serves to form a homogeneous distribution of the constituents.
  • magnesium aluminum silicates such as Al 2 0 3 MgO l, 7Si0 2 xH 2 0, sugar alcohols such as mannitol, isomalt and sorbitol, and polyethylene glycol are suitable in this procedure, in particular polyethylene glycol having a molecular weight of 2,000 to 10,000 g / mol.
  • a copolymer of vinylpyrrolidone and vinyl acetate, especially having a weight-average molecular weight of 50,000 to 80,000 g / mol, or polyvinylpyrrolidone, preferably having a weight-average molecular weight of 10,000 to 80,000 g / mol is preferably used.
  • Magnesium aluminum silicates are particularly preferred.
  • the use of magnesium aluminum silicate in this embodiment results in an intermediate having particularly good flowability.
  • the removal of the solvent or solvent mixture (c6) may be evaporated by heating, preferably heating, to or just above the boiling point of the solvent or solvent mixture.
  • the evaporation of the solvent or solvent mixture may be carried out at reduced pressure.
  • the solvent or the solvent mixture may be evaporated by heating and reduced pressure.
  • known in the prior art devices can be used, for example, the Rotavapor ® R-210 / R215 Buchi or Laborota 20 large Heidolph rotary evaporator.
  • Steps (a6), (b6) and (c6) are preferably carried out so that tapentadol is "coated" onto the surface stabilizer. That is, the steps (a6), (b6) and (c6) are preferably carried out so that non-crystalline tapentadol is adsorbed on the surface of the surface stabilizer, preferably adsorbed substantially uniformly.
  • the intermediate of the invention i.e., stabilized non-crystalline tapentadol of the invention
  • a pharmaceutical formulation is commonly used to prepare a pharmaceutical formulation.
  • the scope of the present invention is understood to mean a pharmaceutical composition which is not yet present in the form of a dosage form to be administered.
  • the intermediate can be filled, for example, into sachets or capsules or, preferably, compressed into tablets.
  • the processing of the intermediate into a pharmaceutical formulation can be carried out without or with the addition of pharmaceutical excipients.
  • auxiliaries are added.
  • the invention therefore relates to a pharmaceutical formulation containing the intermediate according to the invention and pharmaceutical excipients.
  • pharmaceutical excipients are the adjuvants known to those skilled in the art, for example those described in the European Pharmacopoeia.
  • auxiliaries used are disintegrants, release agents, emulsifiers, pseudo-emulsifiers, fillers, additives to improve the powder flowability, lubricants, wetting agents, gelling agents and / or lubricants.
  • auxiliaries can be used.
  • the ratio of active ingredient to auxiliaries is preferably chosen so that the resulting formulations
  • the amount of surface stabilizer used to prepare the intermediate of the present invention is calculated as an adjuvant. That is, the amount of active ingredient refers to the amount of non-crystalline tapentadol that is included in the formulation.
  • intermediates according to the invention are suitable both as a basis for an immediate release dosage form (immediate release or "IR”) and with modified release (modified release or "MR").
  • a relatively high amount of disintegrant is used.
  • this preferred embodiment therefore, contains the inventive pharmaceutical formulation
  • this IR formulation contains intermediate according to the invention which has been sieved with a sieve having a sieve size of 0.71 mm or smaller. Also, for this IR formulation, the intermediate was preferably prepared by melt granulation.
  • disintegrants are generally referred to substances that accelerate the disintegration of a dosage form, in particular a tablet, after being introduced into water. Suitable disintegrants are e.g. organic disintegrants such as carrageenan, croscarmellose and crospovidone.
  • alkaline disintegrants can be used. By alkaline disintegrating agents are meant disintegrating agents which when dissolved in water produce a pH of more than 7.0.
  • inorganic alkaline disintegrants are used, especially salts of alkali and alkaline earth metals.
  • Preferred are sodium, potassium, magnesium and calcium.
  • As anions carbonate, bicarbonate, phosphate, hydrogen phosphate and dihydrogen phosphate are preferred. Examples are Sodium hydrogencarbonate, sodium hydrogenphosphate, calcium hydrogencarbonate and the like.
  • Crospovidone or sodium bicarbonate is particularly preferably used as disintegrant, in particular in the abovementioned amounts.
  • a relatively small amount of disintegrant is used.
  • this preferred embodiment therefore, contains the inventive pharmaceutical formulation
  • wt .-% 0 to 10 wt .-%, more preferably 0.5 to 8 wt .-%, in particular 1 to 5 wt .-% disintegrant, based on the total weight of the formulation.
  • this MR formulation contains intermediate according to the invention which has been sieved with a sieve with a sieve size greater than 0.71 mm. Also, for this MR formulation, the intermediate was preferably prepared by melt granulation.
  • croscarmellose or crospovidone is preferred as disintegrants.
  • the pharmaceutical formulation (for both IR and MR) preferably contains one or more of the auxiliaries mentioned in the European Pharmacopoeia. These are explained in more detail below.
  • the formulation according to the invention preferably contains fillers. Fillers are generally to be understood as meaning substances which serve to form a quantity which is easy to process, in particular for the formation of the tablet body in the case of tablets with small quantities of active ingredient (for example less than 70% by weight). That is, fillers produce by "stretching" the active ingredients a sufficient mass, in particular tabletting.
  • Examples of preferred fillers are starch, starch derivatives, treated starch, talc, calcium phosphate, sucrose, calcium carbonate, magnesium carbonate, magnesium oxide, maltodextrin, calcium sulfate, dextrates, dextrin, dextrose, hydrogenated vegetable oil, kaolin, sodium chloride and / or potassium chloride.
  • siliconized microcrystalline cellulose Prosolv® ®, Rettenmaier & Söhne, Germany
  • Fillers are usually used in an amount of from 0 to 40% by weight, more preferably from 1 to 25% by weight, based on the total weight of the formulation.
  • adjuvants can be used to improve powder flowability.
  • An example of an additive to improve the powder flowability is dispersed silica, such as known under the trade name Aerosil ®. Preference is given to silica having a specific surface area of 50 to 400 m 2 / g, in particular 100 to 250 m 2 / g, determined by gas adsorption according to Ph. Eur., 6th edition 2.9.26. , used.
  • Additives for improving the powder flowability are usually used in an amount of 0.1 to 3% by weight, based on the total weight of the formulation.
  • Lubricants can be used.
  • Lubricants are generally used to reduce sliding friction.
  • the sliding friction is to be reduced, which consists during tabletting on the one hand between the up in the die bore and from moving punches and the die wall and on the other hand between the tablet web and die wall.
  • Suitable lubricants are for example stearic acid, adipic acid, sodium stearyl fumarate (Pruv ®, for example) and / or magnesium stearate is.
  • Lubricants are usually added in an amount of 0, 1 to 5 wt .-%, preferably 0.5 to 3 wt .-%, based on the total weight of the formulation used.
  • the unambiguous delimitation is therefore preferably based on the fiction that a substance which is used as a specific excipient is not simultaneously used as a further pharmaceutical excipient.
  • mannitol if used as a surface stabilizer, is not additionally used as a filler.
  • the pharmaceutical formulation of the invention is preferably compressed into tablets.
  • This wet granulation is used for the currently marketed under the name Nucynta ® products.
  • the properties (eg, in terms of drug stability) of the resulting tablets can be improved if wet granulation is avoided.
  • the intermediates according to the invention are therefore compressed by means of direct compression into tablets or before compression into a tablet of dry granulation subjected.
  • Intermediates with a bulk density of less than 0.5 g / ml are preferably processed by dry granulation.
  • Direct compression is particularly preferred if the preparation of the intermediate takes place by means of melt extrusion (process steps (a3) and (b3) or pellet layering (process steps (a1) and (bl) ⁇ .
  • Dry granulation is particularly preferred if the preparation of the intermediate takes place by means of spray drying (process steps (a2) and (b2)), freeze drying (process steps (a4) and (b4)) or grinding (process steps (a5) and (b5)).
  • Another aspect of the present invention therefore relates to a dry granulation process comprising the steps
  • step (III) Granulation or comminution of the scab.
  • the intermediate and auxiliaries according to the invention are preferably mixed.
  • the mixing can be done in conventional mixers.
  • the tapentadol intermediate is first mixed with only a portion of the excipients (e.g., 50 to 95%) prior to compaction (II) and that the remaining portion of adjuvants is added after granulation step (III).
  • the admixing of the excipients should preferably take place before the first compaction step, between several compaction steps or after the last granulation step.
  • step (II) of the process according to the invention the mixture from step (I) is compacted into a rag. It is preferred that this is dry compaction, i. the compaction is preferably carried out in the absence of solvents, in particular in the absence of organic solvents.
  • the compaction conditions are usually selected so that the intermediate according to the invention is in the form of a compactate (slug), the density of the intermediate being 0.8 to 1.3 g / cm 3 , preferably 0.9 to 1, 20 g / cm 3 . especially 1, 01 to 1, 15 g / cm 3 , is.
  • the pure density can with a Gas pycnometer can be determined.
  • the gas pycnometer is preferably a helium pycnometer, in particular the device AccuPyc 1340 helium pycnometer manufactured by Micromeritics, Germany is used.
  • the compaction is preferably carried out in a roll granulator.
  • the rolling force is usually 5 to 70 kN / cm roll width, preferably 10 to 60 kN / cm, more preferably 15 to 50 kN / cm.
  • the gap width of the rolling granulator is, for example, 0.8 to 5 mm, preferably 1 to 4 mm, more preferably 1, 5 to 3 mm, in particular 1, 8 to 2.8 mm.
  • step (III) of the process the slug is granulated.
  • the granulation can be carried out by methods known in the art.
  • the granulation conditions are selected so that the resulting particles (granules) have a volume average particle size ((D 50 ) value) of 50 to 800 ⁇ , more preferably 100 to 650 ⁇ , even more preferably 130 to 500 ⁇ , in particular from 180 to 350 ⁇ .
  • the granulation is carried out in a sieve mill.
  • the mesh size of the sieve insert is usually 0, 1 to 5 mm, preferably 0.5 to 3 mm, more preferably 0.75 to 2 mm, in particular 0.8 to 1, 8 mm.
  • step (III) granules can be processed into pharmaceutical dosage forms.
  • the granules are filled, for example, in sachets or capsules.
  • step (IV) of the process the granules obtained in step (III) are compressed into tablets, ie they are compressed into tablets.
  • the compression can be done with tableting machines known in the art. Preference is given to using eccentric or rotary presses. In the case of rotary presses, a pressing force of from 2 to 40 kN, preferably from 2.5 to 35 kN, is usually used. In the case of eccentric presses usually a pressing force of 1 to 20 kN, preferably from 2.5 to 10 kN, applied. For example, the Riva Piccola is used.
  • pharmaceutical excipients may optionally be added to the granules from step (III).
  • step (IV) usually depend on the type of tablet to be prepared and on the amount of excipients already added in steps (I) or (II). In the case of direct compression, only steps (I) and (IV) of the method described above are performed.
  • the tableting conditions are preferably chosen so that the resulting tablets have a tablet height to weight ratio of 0.005 to 0.3 mm / mg, more preferably 0.01 to 0.2 mm / mg.
  • the method according to the invention is preferably carried out such that the tablet according to the invention contains tapentadol in an amount of more than 20 mg to 50 mg, more preferably from 30 mg to 350 mg, in particular 50 mg to 250 mg.
  • the invention thus relates to tablets containing 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg or 350 mg tapentadol in non-toxic crystalline form.
  • the resulting tablets preferably have a hardness of from 50 to 300 N, particularly preferably from 80 to 250 N, in particular from 100 to 220 N, on. Hardness is calculated according to Ph.Eur. 6.0, section 2.9.8.
  • the resulting tablets preferably have a friability of less than 3%, particularly preferably less than 2%, in particular less than 1%.
  • the friability is calculated according to Ph.Eur. 6.0, Section 2.9.7.
  • the tablets according to the invention usually have a uniformity of content of 95 to 105%, preferably 98 to 102%, in particular 99 to 101% of the average content. (That is, all tablets have an active ingredient content of between 95 and 105%, preferably between 98 and 102%, in particular between 99 and 101% of the average active ingredient content.)
  • the "content uniformity" is determined according to Ph. Eur.6.0, Section 2.9.6 , certainly.
  • the release profile of the tablets according to the invention usually has a released content of at least 30%, preferably at least 60, in the case of an IR formulation according to the USP method (type II, paddle, 0.1 n HCl, 37 ° C., 75 rpm) after 10 minutes %, in particular at least 90%.
  • the release profile of the tablets according to the invention has in the case of an MR formulation according to USP method (type II, paddle, 0, 1 n HCl, 37 ° C, 75 rpm) after 60 Minutes usually a released content of 10%, preferably 20%, in particular 30%, on.
  • the above information on hardness, friability, content uniformity and release profile preferably relate here to the unformed tablet for an IR formulation.
  • the release profile refers to the total formulation.
  • the tablets produced by the process according to the invention may be tablets which are swallowed whole (unfiltered or preferably film-coated). It can also be chewable tablets or disperse tablets.
  • Disperse tablets is here understood to mean a tablet for the production of an aqueous suspension for oral use.
  • macromolecular materials are used for the coating, for example modified celluloses, polymethacrylates, polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl acetate phthalate, zein and / or shellac or natural gums, e.g. Carrageenan.
  • the layer thickness of the coating is preferably 1 to 100 ⁇ m, in particular 5 to 75 ⁇ m.
  • the pharmaceutical formulations according to the invention are usually distinguished by a release and absorption which leads to advantageous values of the AUC [area area curve under the plasma level curve from 0 to 48 hours after peroral administration], advantageous values of C max (maximum plasma level) and advantageous values of the T max (time of reaching the maximum plasma level after peroral administration).
  • peroral administration of the formulations of the invention to a human patient results in a plasma level profile characterized by a T max with respect to the drug tapentadol of from about 0.5 to 4, preferably from 1 to 5, hours IR formulations and 0.5 to 7.0 preferably 1, 0 to 6.0 hours for MR formulations.
  • peroral administration of the formulations of the invention to a human patient results in a plasma level profile characterized by a C max with respect to the drug tapentadol of about 35 to 210 ng / ml, preferably 40 to 180 ng / ml for IR Formulations and 5 to 90 ng / ml, preferably 10 to 60 ng / ml for MR formulations.
  • the peroral administration of the formulations of the invention to a human patient results in a plasma level profile characterized by an AUC with respect to the drug tapentadol of about 100 to 1000 ng h / ml, preferably 130 to 850 ng h / ml IR formulations and about 40 to 850 ng h / ml, preferably 50 to 800 ng h / ml for MR formulations, distinguished.
  • the above-mentioned plasma levels are preferably mean values obtained by examining blood samples from a panel of 10 subjects (averaging 70 kg body weight), the corresponding blood samples being 0, 1, 3, 4, 6, 8, 24 and 48 hours after peroral administration were taken from the formulation according to the invention.
  • the determination is preferably as described in Bauer, Frömming, 5% “Textbook of Pharmaceutical Technology", 8th edition, 2006, chapter 7.4, in particular pages 207 to 214 described.
  • the pharmaceutical formulations of the invention are used as an analgesic, e.g. used for the treatment of chronic back pain. Particularly preferred is the treatment of patient groups suffering from disorders of blood pressure or heart rhythm.
  • the invention thus also relates to a tablet containing 50 to 500 mg tapentadol, wherein the tablet has a hardness of 50 to 250 N, a friability of less than 3% and a uniformity of the content of 95 to 105%, and wherein the administration with respect Active substance Tapentadol to a T max of 0.5 to 6 hours, preferably 1 to 5 hours, to a C max of 5 to 210 ng / ml, preferably from 10 to 180 ng / ml and to an AUC of 40 to 1000 ng h / ml, preferably from 50 to 800 ng h / ml.
  • tapentadol is preferably present in the form of the intermediate according to the invention.
  • the administration of the tablet according to the invention is preferably carried out once or twice daily. The invention will be illustrated by the following examples. EXAMPLES
  • the measurements for the X-ray diffractogram were carried out on a D8 ADVANCE X-ray diffractometer for powder diffractometry applications of Bruker-AXS, Düsseldorf, Germany, and analyzed with the program EVA from Bruker-AXS. The following measuring conditions were met:
  • Example 2a Preparation of the Intermediate Containing Amorphous Tapentadol HCl by Lyophilization
  • the lyophilized material was brought to room temperature (20-25 ° C).
  • Example 3a Preparation of the Intermediate Containing tapentadol base in the form of a solid solution by melt extrusion, in particular for IR formulations
  • Example 3b Preparation of the Intermediate Containing Tapentadol Base in the Form of a Solid Solution by Melt Extrusion, in Particular for MR Formulations The following formulation for 10,000 dosage forms was prepared.
  • Example 4 Preparation of the Intermediate by Spray Drying
  • the spray-dried material obtained was further dried for 24 h at 30 ° C. in a hopper-drying oven.
  • the release properties could be positively influenced.
  • Example 5 Production of tablets by means of dry granulation
  • the ingredients 1, 2 and 5 were premixed for 10 min and control sieved through a 1 mm sieve 25 in a free fall mixer (Turbula T10B ®). This mixture was compacted with 70% of ingredients 3 and 4 by roller compactor and sieved with a mesh of 1.25 mm. The compact was mixed with the remaining substances and compressed into tablets.
  • Example 6a Production of IR Tablets by Direct Compression
  • Example 3 The intermediate from Example 3 was mixed with calcium hydrogen phosphate, sodium bicarbonate and crospovidone 15 minutes in free fall mixer (Turbula ® T10B) and sieved (1, 25 mm) and then the two remaining excipients were added and mixed for 5 minutes. The finished mixture was pressed on an eccentric press of type EK0 (Korsch).
  • Example 6b Production of MR Tablets by Direct Compression
  • Example 3b The intermediate from Example 3b was mixed with calcium hydrogen phosphate and crospovidone 15 minutes in free fall mixer (Turbula T10B ®) and sieved (1, 25 mm) and then the two remaining excipients were added and mixed for 5 minutes. The finished mixture was pressed on an eccentric press of type EK0 (Korsch).

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Abstract

Die Erfindung betrifft festes Tapentadol in nicht-kristalliner Form zusammen mit einem Oberflächenstabilisator in Form eines stabilen Intermediats. Im erfindungsgemäßen Intermediat liegt bevorzugt Tapentadol in amorpher Form oder in Form einer festen Lösung vor. Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung von Tapentadol in fester, nicht-kristalliner Form und pharmazeutischen Formulierungen, enthaltend festes, nicht-kristallines Tapentadol.

Description

Festes Tapentadol in nicht-kristalliner Form
Die Erfindung betrifft festes Tapentadol in nicht-kristalliner Form zusammen mit einem Oberflächenstabilisator in Form eines stabilen Intermediats. Im erfindungsgemäßen Intermediat liegt Tapentadol bevorzugt In amorpher Form oder in Form einer festen Lösung vor. Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung von Tapentadol in fester, nicht-kristalliner Form und pharmazeutische Formulierungen, enthaltend festes, nicht-kristallines Tapentadol.
Tapentadol ist ein Analgetikum, wobei die Wirkung auf zwei molekularen Mechanismen beruht. Zum einen aktiviert Tapentadol wie die Opioide ^-Rezeptoren und dämpft damit prä- und postsynaptisch die Weiterleitung von Schmerzreizen im Rückenmark und Gehirn. Zum anderen wirkt Tapentadol als Noradrenalin- Wiederaufnahmehemmer und steigert damit die Konzentration dieses Nervenbotenstoffes im synaptischen Spalt.
Im Rahmen dieser Erfindung wird unter dem Begriff "Tapentadol" 3-(3- Dimethylamino- l -ethyl-2-methyl-propyl)phenol gemäß nachstehender chemischer Formel ( 1 ) verstanden.
Tapentadol ( 1)
3-(3-Dimethylamino- l -ethyl-2-methyl-propyl)phenol weist zwei Asymmetriezentren auf, so dass die Verbindung in Form von vier verschiedenen Stereoisomeren vorliegen kann. Im Rahmen dieser Erfindung kann 3-(3-Dimethylamino- l -ethyl-2-methyl- propyl)phenol als Gemisch aller vier Diastereomeren in beliebigem Mischungsverhältnis, aber auch als Gemisch von zwei oder drei der vier Stereoisomeren oder in stereoisomerenreiner Form vorliegen. Bevorzugte Stereoisomeren sind hierbei (+)- ( 1S.2S)- 3-(3-Dimethylamino- l -ethyl-2-methyl- propyl)phenol und (-)- ( lR,2R)-3-(3-Dimethylamino- l -ethyl-2-methyl-propyl}phenol, die bevorzugt als 1 : 1 - Gemisch (Racemat) oder besonders bevorzugt in isomerenreiner Form verwendet werden können. Insbesondere wird ( lR,2R)-3-(3- Dimethylamino- l -ethyl-2-methyl-propyl)phenol (nachfolgend auch als „( 1R,2R)-
( 1R.2R) Tapentadol (2) Im Rahmen dieser Erfindung kann Tapentadol üblicherweise in Form der freien Base oder in Form eines pharmazeutisch verträglichen Salzes eingesetzt werden. Bei den Salzen kann es sich um Säureadditionssalze handeln. Beispiele für geeignete Salze sind unter anderem Hydrochloride (z.B. Monohydrochlorid). Bevorzugt wird Tapentadol in Form der freien Base oder in Form des Monohydrochlorids verwendet. Tapentadol- Monohydrochlorid ist besonders bevorzugt.
Insbesondere wird im Rahmen dieser Erfindung ( lR,2R)-Tapentadolmonohydrochlorid als Wirkstoff verwendet. Alternativ wird ( lR,2R)-Tapentadolbase als Wirkstoff verwendet. Ebenfalls sind Gemische der genannten Tapentadole möglich.
Synthesewege für kristallines Tapentadol und seine Verwendung als Analgetikum wurden in EP 0 693 475 AI beschrieben.
Die Erfinder der vorliegenden Anmeldung waren bei der Entwicklung von pharmazeutischen Tapentadol-Formulierungen jedoch mit der Tatsache konfrontiert, dass kristallines Tapentadol sowohl als freie Base als auch als Hydrochlorid in verschiedenen kristallinen, polymorphen Formen existieren kann. Die einzelnen Polymorphe sind jedoch gegebenenfalls nicht stabil, sondern neigen dazu, sich in andere kristalline, polymorphe Formen umzuwandeln. Beispielsweise kann die häufig verwendete Tapentadolhydrochlorid Form A sich bei Wärmeinwirkung in Form B umwandeln, siehe WO 2006/00441 A2. Dieser Prozess ist bei Temperaturerniedrigung wieder reversibel. Weiterhin weisen die in WO 2009/071310 beschriebenen polymorphen Formen A, B und C der Tapentadolbase ein unterschiedliches Löslichkeitsprofil auf.
Das unterschiedliche Löslichkeitsprofil führt beim Patienten zu einem unerwünscht ungleichmäßigen Anfluten des Wirkstoffs. Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, stabile Tapentadol-Intermediate bereit zu stellen, die zu einer Darreichungsform verarbeitet werden können, die (auch nach Lagerung) eine möglichst gleichmaßige Anflutung beim Patienten ermöglicht. Sowohl interindividuelle als auch intraindividuelle Abweichungen sollen weitgehend vermieden werden.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, die vorstehend genannten Nachteile zu überwinden. Es soll der Wirkstoff in einer Form bereitgestellt werden, die eine gute Fließfähigkeit aufweist und es somit ermöglicht, eine gute Verpressung zu Tabletten zu gewährleisten, auch durch lösungsmittelfreie Herstellprozesse. Es soll zudem der Wirkstoff in einer Form bereitgestellt werden, die nicht zur Agglomeration neigt. Ferner soll eine gleichmäßige Verteilung des Wirkstoffs gewährleistet sein. Eine Mikronisierung des Wirkstoffs soll vermieden werden.
Weiterhin sollen Darreichungsformen von Tapentadol bereitgestellt werden, die eine gute Löslichkeit und Bioverfügbarkeit bei zeitgleich guter Lagerstabilität gewährleisten .
Alle der vorstehend genannten Aufgaben sollen insbesondere für einen hohen Wirkstoffgehalt (drug load) gelöst werden, insbesondere, um eine gute Patientencompliance (Befolgung der ärztlichen Therapieanleitung durch die Patienten) zu gewährleisten. Ferner sollten die Aufgaben sowohl für eine Formulierung mit sofortiger Freisetzung (immediate release oder kurz „IR") als auch mit modifizierter Freisetzung (modified release oder kurz„MR") gelöst werden. Im Falle von oralen Darreichungsformen mit modifizierter Freisetzung (MR) soll eine möglichst vollständige Wirkstofffreisetzung erreicht werden. Daher sollten herkömmliche Retard-Matrixformulierungen vermieden werden, da diese üblicherweise bis zu 20 % Wirkstoff nicht freisetzen. Des Weiteren muss bei den Matrixtabletten des Standes der Technik eine relativ hohe Hilfsstoffmenge eingesetzt werden; dies ist nicht immer vorteilhaft und soll vermieden werden. Zudem ist es bei den MR Formulierungen des Standes der Technik erforderlich, dass hochviskose Polymere eingesetzt werden. Dies ist häufig nicht wünschenswert, z.B. aus Toxizitätserwägungen. Es sollte daher eine Formulierung mit modifizierter Freisetzung unter Vermeidung von größeren Mengen an hochviskosen Polymeren bereit gestellt werden. Die Aufgaben konnten unerwartet durch Überführung von Tapentadol, insbesondere kristallinem Tapentadol, in eine feste, nicht-kristalline Form, insbesondere in eine stabilisierte amorphe Form, oder in Form einer festen Lösung gelöst werden. Gegenstand der Erfindung ist daher Tapentadol in fester, nicht-kristalliner Form, wobei das Tapentadol zusammen mit einem Oberflächenstabilisator vorliegt. Im Rahmen dieser Anmeldung werden hierbei zwei mögliche Ausführungsformen für Tapentadol in fester, nicht-kristalliner Form erläutert. In einer ersten Ausführungsform ist deshalb Gegenstand der Erfindung ein Intermediat, enthaltend amorphes Tapentadol und einen Oberflächenstabilisator. Dieses Intermediat stellt amorphes Tapentadol in stabilisierter Form dar.
In einer zweiten Ausführungsform ist Gegenstand der Erfindung ein Intermediat, enthaltend Tapentadol in Form einer festen Lösung und einen Oberflächenstabilisator. In dieser zweiten Ausführungsform fungiert der Oberflächenstabilisator als "Matrixmaterial", in dem Tapentadol molekular dispers verteilt vorliegt. Das Intermediat stellt eine feste Lösung von Tapentadol in stabilisierter Form dar. Gegenstand der Erfindung sind ferner verschiedene Verfahren zur Herstellung von festem, nicht-kristallinem Tapentadol in Form der erfindungsgemäßen Intermediate.
Schließlich sind Gegenstand der Erfindung pharmazeutische Formulierungen, enthaltend das erfindungsgemäße feste, nicht-kristalline Tapentadol beziehungsweise das erfindungsgemäß stabilisierte Tapentadol in Form der erfindungsgemäßen Intermediate.
Die erste Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft amorphes Tapentadol. Der Begriff "amorph" wird im Rahmen dieser Erfindung als Bezeichnung für den Zustand fester Stoffe verwendet, bei dem die Bausteine (Atome, Ionen oder Moleküle, d.h. im Falle von amorphem Tapentadol die Tapentadolmoleküle) keine periodische Anordnung über einen größeren Bereich (= Fernordnung) aufweisen. In amorphen Stoffen sind die Bausteine üblicherweise nicht vollständig regellos und rein statistisch angeordnet, sondern so verteilt, dass eine gewisse Regelmäßigkeit und Ähnlichkeit mit dem kristallinen Zustand hinsichtlich Abstand und Orientierung der nächsten Nachbarn erkennbar sind (= Nahordnung). Amorphe Stoffe weisen folglich bevorzugt eine Nahordnung, aber keine Fernordnung auf. Ferner weist üblicherweise ein amorpher Stoff, insbesondere amorphes Tapentadol, eine mittlere Teilchengröße von mehr als 300 nm auf. Feste amorphe Stoffe sind im Gegensatz zu den anisotropen Kristallen isotrop. Sie haben üblicherweise keinen definierten Schmelzpunkt, sondern gehen allmählich über langsames Erweichen in den flüssigen Zustand über. Ihre experimentelle Unterscheidung von kristallinen Stoffen kann mit Hilfe der Röntgenbeugung erfolgen, die für sie keine scharfen, sondern normalerweise nur wenige diffuse Interferenzen bei kleinen Beugungswinkeln liefert.
Im Rahmen der ersten Ausführungsform dieser Erfindung bezieht sich der Ausdruck "amorphes Tapentadol" bevorzugt auf einen Stoff, der aus amorphem Tapentadol besteht. Alternativ kann "amorphes Tapentadol" noch geringe Mengen an kristallinen Tapentadolbestandteilen enthalten, mit der Maßgabe, dass im DSC kein definierter Schmelzpunkt von kristallinem Tapentadol zu erkennen ist. Bevorzugt ist ein Gemisch enthaltend 90 bis 99,99 Gew. % amorphes Tapentadol und 0,01 bis 10 % kristallines Tapentadol, mehr bevorzugt 95 bis 99,9 Gew.-% amorphes Tapentadol und 0, 1 bis 5 % kristallines Tapentadol. Die Bestimmung des kristallinen Anteils erfolgt mittels quantitativer Röntgendiffraktometrie nach der Methode von Hermans und Weidinger.
Im Rahmen dieser ersten Ausführungsform der Erfindung liegt das erfindungsgemäße Tapentadol in stabilisierter Form vor, nämlich in Form eines Intermediats, das amorphes Tapentadol und einen Oberflächenstabilisator enthält. Insbesondere besteht das erfindungsgemäße Intermediat im Wesentlichen aus amorphem Tapentadol und Oberflächenstabilisator. Sofern - wie nachstehend beschrieben - zusätzlich ein Kristallisationsinhibitor verwendet wird, so kann das erfindungsgemäße Intermediat im Wesentlichen aus amorphem Tapentadol, Oberflächenstabilisator und Kristallisa- tionsinhibitor bestehen. Der Ausdruck "im Wesentlichen" weist hier darauf hin, dass gegebenenfalls noch geringe Mengen Lösemittel etc. enthalten sein können.
Die zweite Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft Tapentadol in Form einer festen Lösung. Der Begriff "feste Lösung" ist im Rahmen dieser Erfindung so zu verstehen, dass Tapentadol in einer Matrix, die bei 25 °C und einem Druck von
101 kPa in festem Aggregatzustand vorliegt, molekular dispers verteilt ist.
Es ist bevorzugt, dass in dieser zweiten Ausführungsform das erfindungsgemäße Intermediat (enthaltend Tapentadol in Form einer festen Lösung) im Wesentlichen kein kristallines oder amorphes Tapentadol enthält. Insbesondere enthält das erfindungsgemäße Intermediat weniger als 15 Gew.-%, mehr bevorzugt weniger als 5 Gew.-% an amorphem oder kristallinem Tapentadol, bezogen auf das Gesamtgewicht des im Intermediat vorhandenen Tapentadols. Unter "kristallin" versteht man allgemein Stoffe, deren kleinste Bestandteile Kristallstrukturen aufbauen, aber auch solche Stoffe, die aus winzigen Kristalliten bestehen. Die Atome, Ionen oder Moleküle, aus denen die jeweilige Kristallsubstanz besteht, bilden charakteristische Anordnungen aus, die sich periodisch wiederholen, weisen also eine Fernordnung auf. Kristalle sind mithin anisotrop. Eine experimentelle Identifizierung von kristallinen Stoffen kann mit Hilfe der Röntgenbeugung erfolgen, die für kristalline Stoffe scharfe Interferenzmuster liefert. Im Gegensatz dazu ergibt eine Röntgenbeugung an amorphen Stoffen keine scharfen, sondern normalerweise nur wenige diffuse Interferenzen bei kleinen Beugungswinkeln.
Es ist daher bevorzugt unter "molekular dispers" zu verstehen, dass eine Röntgenbeugungsanalyse des in den erfindungsgemäßen Ausführungsformen enthaltenen Tapentadols keine scharfen Interferenzmuster, sondern allenfalls wenige diffuse Interferenzen bei kleinen Beugungswinkeln liefert.
Es ist weiterhin bevorzugt unter "molekular dispers" zu verstehen, dass das erfindungsgemäße Intermediat keine Tapentadol-Teilchen mit einer Teilchengröße von größer als 300 nm, mehr bevorzugt von größer als 200 nm, insbesondere von größer als 100 nm, enthält. Die Bestimmung der Teilchengröße erfolgt in diesem Zusammenhang mittels konfokaler Raman-Spektroskopie. Das Messsystem besteht bevorzugt aus einem NTEGRA-Spektra Nanofinder der Firma NT-MDT.
Im Rahmen der zweiten Ausführungsform dieser Erfindung liegt die erfindungsgemäße feste Lösung von Tapentadol in stabilisierter Form vor, nämlich in Form eines Intermediats, das molekular disperses Tapentadol und einen Oberflächenstabilisator (als Matrixmaterial) enthält. Insbesondere besteht das erfindungsgemäße Intermediat im Wesentlichen aus molekular dispersem Tapentadol und Matrixmaterial. Sofern - wie nachstehend beschrieben - zusätzlich ein Kristallisationsinhibitor verwendet wird, so kann das erfindungsgemäße Intermediat im Wesentlichen aus molekulardispersem Tapentadol, Oberflächenstabilisator und Kristallisationsinhibitor bestehen. Der Ausdruck "im Wesentlichen" weist hier darauf hin, dass gegebenenfalls noch geringe Mengen Lösemittel etc. enthalten sein können.
In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Intermediats wird der Oberflächenstabilisator als fester Träger für das nicht-kristalline Tapentadol verwendet. Das erfindungsgemäße Intermediat enthält somit einen Oberflächenstabilisator als festen Träger, wobei auf den festen Träger nichtkristallines Tapentadol aufgebracht ist. Bevorzugt ist nicht-kristallines Tapentadol auf den Oberflächenstabilisator aufgebracht, das heißt, nicht-kristallines Tapentadol ist an der Oberfläche des Oberflächenstabilisators adsorbiert, bevorzugt im Wesentlichen gleichmäßig adsorbiert. Das erfindungsgemäße Intermediat ist somit bevorzugt keine rein physikalische Mischung aus nicht-kristallinem Tapentadol und Oberflächenstabüisator.
Beide Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen ein Intermediat, das einen Oberflächenstabüisator enthält. Bei dem Oberflächenstabüisator handelt es sich im Allgemeinen um einen Stoff, welcher geeignet ist, Tapentadol in amorpher Form oder in Form einer festen Lösung zu stabüisieren. Bevorzugt handelt es sich bei dem Oberflächenstabüisator um einen Stoff, der bei 30 °C fest ist. Bevorzugt handelt es sich bei dem Oberflächenstabüisator um ein Polymer. Ferner umfasst der Oberflächenstabüisator auch Stoffe, die sich polymer-ähnlich verhalten. Beispiele hierfür sind Fette und Wachse. Weiterhin umfasst der Oberflächenstabüisator feste, nicht-polymere Verbindungen, die bevorzugt polare Seitengruppen aufweisen. Beispiele hierfür sind Zuckeralkohole oder Disaccharide. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Identifizierung eines pharmazeutischen Hüfsstoffes, der als Oberflächenstabüisator für festes, nicht- kristallines (d.h. amorphes Tapentadol oder für Tapentadol in Form einer festen Lösung) geeignet ist, und somit zur HersteUung des erfindungsgemäßen Intermediats verwendet werden kann. Das Verfahren umfasst die Schritte: a) Bereitstellen eines pharmazeutischen Hüfsstoffs, der bei 25 °C in festem Aggregatzustand vorliegt. Hierfür können im Allgemeinen die im Europäischen Arzneibuch genannten pharmazeutischen Hüfsstoffe gewählt werden.
b) Zweimaliges, aufeinander folgendes Aufheizen des festen Hüfsstoffs mittels DSC. Hier werden mittels DSC zwei Aufwärmkurven aufgenommen. Die Kurven werden üblicherweise von 20 °C bis maximal 20 °C unterhalb des Zersetzungsbereichs der zu prüfenden Substanz aufgenommen.
Hierzu kann ein Gerät von Mettler Toledo DSC 1 eingesetzt werden. Es wird mit einer Heizrate von 1 -20 °C/min, bevorzugt 5- 15 °C/min beziehungsweise mit einer Kühlrate von 5 - 25 °C/min, bevorzugt 10 - 20 °C/min gearbeitet. c) Auswahl des Hüfsstoffs als "geeignet", sofern in der zweiten DSC Aufwärmkurve ein Glasübergangspunkt von 20 °C bis 120 °C, bevorzugt von 25 °C bis 100 °C, zu erkennen ist.
Gegenstand der Erfindung sind auch Intermediate, die festes, nicht- kristallines Tapentadol (d.h. amorphes Tapentadol oder Tapentadol in Form einer festen Lösung) und einen pharmazeutischen Hüfsstoff, ausgewählt mittels vorstehend beschriebenem Verfahren, enthalten. Bei dem für die Herstellung des erfindungsgemäßen Intermediats verwendeten Oberflächenstabilisator handelt es sich bevorzugt um ein Polymer. Das für die Herstellung des Intermediats verwendbare Polymer weist bevorzugt eine Glasübergangstemperatur (Tg) und/ oder einen Schmelzpunkt von von größer 20 °C auf, bevorzugt von 25 °C bis 220 °C, mehr bevorzugt von 30 °C bis 180 °C, mehr bevorzugt von 40 °C bis 100 °C. Ein Polymer mit entsprechend gewählter Tg verhindert durch Immobilisierung die Rekristallisation des amorphen Tapentadols oder verhindert die Rückbildung der molekularen Tapentadoldispersion zu Kolloiden oder Partikeln.
Als "Glasübergangstemperatur" (Tg) bezeichnet man die Temperatur, bei der amorphe oder teilkristalline Polymere vom festen Zustand in den flüssigen Zustand übergehen. Dabei tritt eine deutliche Änderung physikalischer Kenngrößen, z. B. der Härte und der Elastizität, ein. Unterhalb der Tg ist ein Polymer üblicherweise glasartig und hart, oberhalb der Tg geht es in einen gummiartigen bis zähflüssigen Zustand über. Die Bestimmung der Glasübergangstemperatur erfolgt im Rahmen dieser Erfindung mittels dynamischer Differenzkalorlmetrie (DSC). Hierzu kann ein Gerät von Mettler Toledo DSC 1 eingesetzt werden. Es wird mit einer Heizrate von 1 -20 °C/min, bevorzugt 5- 15 °C/min beziehungsweise mit einer Kühlrate von 5-25 °C/min, bevorzugt 10-20 °C/min gearbeitet.
Ferner weist das zur Herstellung des Intermediats verwendbare Polymer bevorzugt ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von 1.000 bis 500.000 g/mol, mehr bevorzugt von 2.000 bis 120.000 g/mol, noch mehr bevorzugt 5.000 bis 90.000 g/mol, insbesondere 10.000 bis 75.000 g/mol, auf. Wird das zur Herstellung des Intermediats verwendete Polymer in Wasser in einer Menge von 2 Gew.-% gelöst, so zeigt die resultierende Lösung üblicherweise eine Viskosität von weniger als 3000 mPa«s, bevorzugt von 0, 1 bis 2500 mPa-s, mehr bevorzugt von 0,5 bis 200 mPa*s, noch mehr bevorzugt von 1 ,5 bis 20 mPa's, insbesondere von 2,0 bis 15 mPa«s, gemessen bei 20 °C, und bevorzugt gemäß Ph. Eur., 6. Auflage, Kapitel 2.2.9 (Kapillarviskosimeter) bestimmt.
Bevorzugt werden zur Herstellung des Intermediats hydrophile Polymere verwendet. Darunter sind Polymere zu verstehen, die hydrophile Gruppen aufweisen. Beispiele für geeignete hydrophile Gruppen sind Hydroxy, Alkoxy, Acrylat, Methacrylat, Sulfonat, Carboxylat und quartäre Ammoniumgruppen. Hydroxygruppen sind bevorzugt. Das erfindungsgemäße Intermediat kann beispielsweise folgende hydrophile Polymere als Oberflächenstabilisator umfassen: Polysaccharide, wie Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Carboxymethylcellulose (CMC, insbesondere Natrium- und Calciumsalze), Ethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Ethylhydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose (HPC), z.B. L-HPC (niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose); mikrokristalline Cellulose, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylacetat (PVAC), Polyvinylalkohol (PVA), Polymere der Acrylsäure und deren Salze, Polyacrylamid, Polymethacrylate, Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymere (beispielsweise Kollidon® VA64, BASF bzw. Povidon® VA64), Polyalkylenglykole, wie Polypropylenglykol oder bevorzugt Polyethylenglykol, Co-blockpolymere des Polyethylenglykole, insbesondere Co-blockpolymere aus Polyethylen-glykol und Polypropylenglykol (Pluronic®, BASF) sowie Gemische aus den genannten Polymeren.
Es ist bevorzugt, dass die als Oberflächenstabilisator verwendeten Polymere im Wesentlichen keine Emulgatorwirkung zeigen. Das heißt, der verwendete Oberflächen- Stabilisator sollte bevorzugt keine Kombination aus hydrophilen und hydrophoben Gruppen (insbesondere hydrophoben Fettsäuregruppen) aufweisen. Ferner ist es bevorzugt, dass das erfindungsgemäße Intermediat keine Polymere enthält, die ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von mehr als 150.000 g/mol aufweisen. Derartige Polymere beeinflussen gegebenenfalls die Auflöseeigenschaften in unerwünschter Weise.
Als Oberflächenstabilisator besonders bevorzugt verwendet werden Polyvinylpyrrolidon, bevorzugt mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 10.000 bis 80.000 g/mol, insbesondere 12.000 bis 60.000 g/mol, ein Copolymer aus Vinylpyrrolidon und Vinylacetat, insbesondere mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 40.000 bis 70.000 g/mol und/oder Polyethylenglykol, insbesondere mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 2.000 bis 10.000 g/mol, sowie HPMC, insbesondere mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 20.000 bis 90.000 g/mol und/oder bevorzugt einem Anteil von Methylgruppen von 10 bis 35 % und einem Anteil an Hydroxygruppen von 1 bis 35 %. Ferner kann bevorzugt mikrokristalline Cellulose verwendet werden, insbesondere solche mit einer spezifischen Oberfläche von 0,7 - 1 ,4 m2/g. Die Bestimmung der spezifischen Oberfläche erfolgt mittels Gasadsorptionsmethode nach Brunauer, Emmet und Teller. Das gewichtsmittlere Molekulargewicht wird bevorzugt mittels Gelpermeations- Chromatographie bestimmt. Das Copolymer aus Vinylpyrrolidon und Vinylacetat weist bevorzugt folgende Struktureinheit auf.
Das dargestellte Copolymer aus Vinylpyrrolidon und Vinylacetat weist hierbei besonders bevorzugt ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von 50.000 bis 80.000 g/mol auf. Als Oberflächenstabilisator weiterhin besonders bevorzugt verwendet werden Co- Blockpolymere aus Polyethylenglykol und Polypropylenglykol, d.h. Polyoxyethylen Polyoxypropylen-Blockpolymerisate. Bevorzugt weisen diese ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von 1.000 bis 20.000 g/mol, mehr bevorzugt von 1.500 bis 12.500 g/mol, insbesondere 5.000 bis 10.000 g/mol, auf. Diese Blockpolymerisate sind bevorzugt erhältlich durch Kondensation von Propylenoxid mit Propylenglykol und nachfolgender Kondensation des entstandenen Polymers mit Ethylenoxid. Das heißt, bevorzugt liegt der Ethylenoxidanteil als "Endblock" vor. Bevorzugt weisen die Blockpolymerisate ein Gewichtsverhältnis von Propylenoxid zu Ethylenoxid von 50 : 50 bis 95 : 5, mehr bevorzugt von 70 : 30 bis 90 : 10, auf. Die Blockpolymerisate weisen bevorzugt eine Viskosität bei 25 °C von 200 bis 2000 mPa-s, mehr bevorzugt von 500 bis 1500 mPa*s, insbesondere von 800 bis 1200 mPa*s, auf.
Ferner umfasst der Oberflächenstabilisator auch feste, nicht-polymere Verbindungen, die bevorzugt polare Seitengruppen aufweisen. Beispiele hierfür sind Zuckeralkohole oder Disaccharide. Beispiele für geeignete Zuckeralkohole und/oder Disaccharide sind Mannitol, Sorbitol, Xylitol, Isomalt, Glucose, Fructose, Maltose und Gemische daraus. Der Begriff Zuckeralkohole umfasst hier auch Monosaccharide. Insbesondere wird Mannitol, Isomalt und Sorbitol als Oberflächenstabilisator verwendet. Des Weiteren kann der Oberflächenstabilisator auch bevorzugt Silicate, mehr bevorzugt Magnesiumaluminiumsilikate, noch mehr bevorzugt Magnesium- aluminiummetasilikate, besonders bevorzugt Al203 MgO l ,7Si02xH20 (z.B. vertrieben als Neusilin®), umfassen. In einer bevorzugten Ausführungsform enthält das erfindungsgemäße Intermediat festes, nicht-kristallines Tapentadol (d.h. amorphes Tapentadol oder Tapentadol in Form einer festen Lösung) und Oberflächenstabilisator, wobei das Gewichtsverhältnis von festem, nicht-kristallinem Tapentadol zu Oberflächenstabilisator 10 : 1 bis 1 : 10, mehr bevorzugt 5 : 1 bis 1 : 3, noch mehr bevorzugt 3 : 1 bis 1 : 2, insbesondere 2 : 1 bis 1 : 1 ,5, beträgt. Beispielweise können Tapentadol und Oberflächenstabilisator in einem Verhältnis von 1 : 1 verwendet werden.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform enthält das erfindungsgemäße Intermediat festes, nicht-kristallines Tapentadol-Hydrochlorid (d.h. amorphes Tapentadol-Hydrochlorid oder Tapentadol-Hydrochlorid in Form einer festen Lösung) und Magnesiumaluminiumsilikat als Oberflächenstabilisator, bevorzugt Al203 MgO l ,7Si02xH20, wobei üblicherweise das Gewichtsverhältnis von festem, nicht-kristallinem Tapentadol-Hydrochlorid zu dem Magnesiumaluminiumsilikat 5 : 1 bis 1 : 3, mehr bevorzugt 4 : 1 bis 1 : 2, noch mehr bevorzugt 3 : 1 bis 1 : 1 ,5 , besonders bevorzugt 2 : 1 bis 1 : 1.4, insbesondere 1 ,8 : 1 bis 1 : 1 ,3 beträgt. Beispielsweise können Tapentadol-Hydrochlorid und Magnesiumaluminiumsilikat in einem Verhältnis von 1 : 1 , insbesondere 1 ,0 : 1 ,0 verwendet werden.
Es ist bevorzugt, dass Art und Menge des Oberflächenstabilisators so gewählt werden, dass das resultierende Intermediat eine Glasübergangstemperatur (Tg) von mehr als 18 °C aufweist, bevorzugt mehr als 20 °C, noch mehr bevorzugt mehr als 25 °C. Das resultierende Intermediat weist ferner eine Tg von weniger als 180 °C auf, mehr bevorzugt von kleiner 120 °C, insbesondere kleiner 80 °C.
Es ist bevorzugt, dass Art und Menge des Polymers so gewählt werden, dass das resultierende Intermediat lagerstabil ist. Unter "lagerstabil" wird verstanden, dass im erfindungsgemäßen Intermediat nach 3 Jahren Lagerung bei 25 °C und 50 % relativer Luftfeuchte der Anteil an kristallinem Tapentadol - bezogen auf die Gesamtmenge an Tapentadol - maximal 60 Gew.-% , bevorzugt maximal 30 Gew. -% , mehr bevorzugt maximal 15 Gew.-% , insbesondere maximal 5 Gew.-% , beträgt.
Es ist vorteilhaft, wenn der Oberflächenstabilisator in partikulärer Form eingesetzt wird, wobei die volumenmittlere Teilchengröße (D50) weniger als 500 μπι, bevorzugt 5 bis 250 μτη, mehr bevorzugt 25 bis 150 μπι, beträgt. In einer bevorzugten Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäßen Intermediate zusätzlich zu festem, nicht-kristallinem Tapentadol (d.h. zusätzlich zu amorphem Tapentadol oder Tapentadol in Form einer festen Lösung) und Oberflächenstabilisator noch einen Kristallisationsinhibitor auf Basis eines anorganischen Salzes, einer organischen Säure, eines Silikats oder eines Polymers mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht (Mw) von größer 500.000 g/mol. Diese, als Kristallisationsinhibitor geeigneten Polymere werden im Rahmen dieser Erfindung auch als „hochviskoses Polymer" bezeichnet. Ihr gewichtsmittleres Molekulargewicht liegt üblicherweise unter 5.000.000 g/mol. Ein bevorzugtes hochviskoses Polymer ist Polyvinylpyrrolidon (Povidon).
Bevorzugt handelt es sich bei dem Kristallisationsinhibitor um Ammoniumchlorid, Citronensäure, Magnesiumaluminiummetasilikat (insbesondere vertrieben als Neusilin®), oder Povidon K 90 (nach Ph. Eur. 6.0). Der Kristallisationsinhibitor kann im Allgemeinen in einer Menge von 1 bis 30 Gew.- %, bevorzugt von 2 bis 25 Gew.-%, mehr bevorzugt von 5 bis 20 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Intermediats, eingesetzt werden. Die erfindungsgemäßen Intermediate sind durch verschiedene Herstellverfahren erhältlich. Je nach Herstellverfahren werden die Intermediate in unterschiedlichen Teilchengrößen erhalten. Üblicherweise liegen die erfindungsgemäßen Intermediate in partikulärer Form vor und weisen einen mittleren Teilchendurchmesser (D50) von 1 bis 750 μτη, bevorzugt 5 bis 400 μτη, auf, abhängig vom jeweiligen Herstellverfahren.
Der Ausdruck "mittlerer Teilchendurchmesser" wird im Rahmen dieser Erfindung mittels Laserdiffraktometrie bestimmt. Insbesondere wurde zur Bestimmung ein Mastersizer 2000 von Malvern Instruments (Nassmessung mit Ultraschall 60 sek, 2000 UpM, wobei die Auswertung nach dem Fraunhofer Modell erfolgt) sowie bevorzugt ein Dispergiermittel verwendet, in dem die zu messende Substanz sich bei 20 °C nicht löst.
Der "mittlere Teilchendurchmesser", der auch als D50-Wert der integralen Volumenverteilung bezeichnet wird, wird im Rahmen dieser Erfindung als der Teilchendurchmesser definiert, bei dem 50 Volumen-% der Teilchen einen kleineren Durchmesser haben als der Durchmesser, der dem D50-Wert entspricht. Ebenso haben dann 50 Volumen-% der Teilchen einen größeren Durchmesser als der D50- Wert. In einer bevorzugten Ausführungsform weist das erfindungsgemäße Intermediat, insbesondere das Intermediat enthaltend nicht-kristallines Tapentadol-Hydrochlorid, einen Wassergehalt von 0,01 bis 15 Gew.-%, mehr bevorzugt 0,50 Gew.-% bis 12 Gew.-%, noch mehr bevorzugt von 1 ,5 bis 10 Gew.-% , insbesondere 4 bis 9 Gew.- % , auf. Der Restwassergehalt wird nach der Karl Fischer Methode bestimmt, wobei ein Coulometer bei 160 °C verwendet wird. Bevorzugt wird ein Metrohm 831 KF Coulometer mit einer Titrierzelle ohne Diaphragma verwendet. Üblicherweise wird eine Probe von 20 mg Intermediat analysiert. Es wurde unerwartet festgestellt, dass ein abweichender Wassergehalt zu einer unerwünscht hohen Rekristallisationsrate führt. Es hat sich gezeigt, dass ein anderer Wassergehalt die Fließfähigkeit negativ beeinflussen würde und damit bei einem hohen Wirkstoffgehalt (drug load) auch die Gleichförmigkeit des Gehalts (Content Unjformlty).
Gegenstand der Erfindung sind ferner Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Intermediate. Nachstehend werden fünf bevorzugte Ausführungsformen für derartige Verfahren erläutert. Die Verfahren (1 ) bis (3) sind hierbei sowohl zur Herstellung von amorphem Tapentadol (- erste Ausführungsform des erfindungsgemäßen Intermediats) als auch von Tapentadol in Form einer festen Lösung (zweite Ausführungsform des erfindungsgemäßen Intermediats) bevorzugt. Verfahren (4) und (5) dienen bevorzugt zur Herstellung von amorphem Tapentadol. Insbesondere wird Verfahren (3) zur Herstellung von amorphem Tapentadol und/oder Tapentadol in Form einer festen Lösung verwendet.
In einer ersten bevorzugten Verfahrensweise betrifft die Erfindung ein "Pelletlayering- Verfahren", d.h. ein Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Intermediats, umfassend die Schritte:
(al ) Lösen des Tapentadols und des Oberflächenstabilisators in einem
Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, und
(b l ) Aufsprühen der Lösung aus Schritt (al ) auf einen Trägerkern.
Im Schritt (al ) wird Tapentadol und der vorstehend beschriebene Oberflächenstabilisator in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch gelöst, bevorzugt vollständig gelöst. Bevorzugt wird hierfür kristallines Tapentadol verwendet. Ferner ist bevorzugt, dass Tapentadol in Form eines der vorstehend beschriebenen Säureadditionsalze verwendet wird, beispielsweise kann Tapentadol-Monohydrochlorid vorteilhaft eingesetzt werden. Alternativ kann auch Tapentadolbase eingesetzt werden.
Als Lösungsmittel eignen sich z.B. Wasser, Alkohol (z.B. Methanol, Ethanol, Isopropanol), Dimethylsulfoxid (DMSO), Aceton, Butanol, Ethylacetat, Heptan, Pentanol oder Gemische daraus. Bevorzugt wird ein Gemisch aus Wasser und Ethanol verwendet.
Als Oberflächenstabilisatoren eignen sich in dieser ersten Verfahrensweise insbesondere modifizierte Cellulosen wie HPMC (bevorzugt mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 20.000 bis 90.000 g/mol), Zuckeralkohole wie Mannitol, Isomalt und Sorbitol, und Polyethylenglykol, insbesondere Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht von 2.000 bis 10.000 g/mol. Ferner wird bevorzugt ein Copolymer aus Vinylpyrrolidon und Vinylacetat, insbesondere mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 50.000 bis 80.000 g/mol, verwendet.
Sofern das herzustellende Intermediat zusätzlich einen Kristallisationsinhibitor auf Basis eines anorganischen Salzes oder einer organischen Säure beziehungsweise eines hoch viskosen Polymers enthalten soll, so kann dieser ebenfalls in Schritt (al ) hinzugefügt werden. Bezüglich Art und Menge des Kristallisationsinhibitors wird auf vorstehende Ausführungen verwiesen. Im Schritt (bl ) erfolgt ein Aufsprühen der Lösung aus Schritt (al ) auf einen Trägerkern. Als Trägerkerne eignen sich Teilchen bestehend aus pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen, insbesondere sogenannte "Neutralpellets". Bevorzugt werden Pellets verwendet, die unter dem Handelsnamen Cellets® erhältlich sind und ein Gemisch aus Lactose und mikrokristalliner Cellulose enthalten oder Sugarspheres, die eine Mischung aus Stärke und Zucker darstellen.
Bevorzugt erfolgt Schritt (b l ) in einem Wirbelschichttrockner, beispielsweise in einem Glatt® GPCG 3 (Glatt GmbH, Deutschland). Üblicherweise wird mit Zulufttemperaturen von 50 bis 100 °C, bevorzugt von 60 bis 80 °C, mit Produkttemperaturen von 25 bis 50 °C, bevorzugt von 30 bis 40 °C und mit einem Sprühdruck von 0,9 bis 2,5 bar, bevorzugt von 1 bis 1 ,5 bar, gearbeitet.
Je nach Wahl der Ausgangsstoffe in Schritt (al ) und der Verfahrensparameter in Schritt (b 1 ) kann das resultierende Intermediat Tapentadol in amorpher Form oder in Form einer festen Lösung enthalten.
Die Verfahrensbedingungen werden in dieser ersten Verfahrensweise bevorzugt so gewählt, dass die resultierenden Intermediatteilchen einen volumenmittleren Teilchendurchmesser (D50) von 50 bis 800 μτη, mehr bevorzugt von 150 bis 550 μηι, insbesondere 180 bis 350 μπι, aufweisen.
In einer zweiten bevorzugten Verfahrensweise betrifft die Erfindung ein Sprühtrocknungs-Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen Intermediats, umfassend die Schritte
(a2) Lösen von Tapentadol und des Oberflächenstabilisators in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, und
(b2) Sprühtrocknung der Lösung aus Schritt (a2).
Im Schritt (a2) wird Tapentadol und das vorstehend beschriebene Matrixmaterial in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch gelöst, bevorzugt vollständig gelöst. Bevorzugt wird kristallines Tapentadol verwendet. Ferner ist bevorzugt, dass Tapentadol in Form eines der vorstehend beschriebenen Säureadditionsalze verwendet wird, beispielsweise kann Tapentadol-Dihydrochlorid vorteilhaft eingesetzt werden.
Als Lösungsmittel eignen sich z.B. Wasser, Alkohol (z.B. Methanol, Ethanol, Isopropanol), Dimethylsulfoxid (DMSO), Aceton, Butanol, Ethylacetat, Heptan, Pentanol oder Gemische daraus. Bevorzugt wird ein Ethanol /Wasser Gemisch verwendet. Als Oberflächenstabilisatoren eignen sich in dieser Verfahrensweise insbesondere modifizierte Cellulosen wie HPMC (bevorzugt mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 20.000 bis 90.000 g/mol), Polyvinylpyrrolidon und Copolymere davon, z.B. Copolymere mit Vinylacetat, wobei Polyvinylpyrrolidon oder Copolymere davon bevorzugt ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von 20.000 bis 80.000 g/mol aufweisen, sowie Zuckeralkohole wie Mannitol, Isomalt und Sorbitol.
Sofern das herzustellende Intermediat zusätzlich einen Kristallisationsinhibitor auf Basis eines anorganischen Salzes oder einer organischen Säure beziehungsweise eines hoch viskosen Polymers enthalten soll, so kann dieser ebenfalls in Schritt (a2) hinzugefügt werden. Bezüglich Art und Menge des Kristallisationsinhibitors wird auf vorstehende Ausführungen verwiesen.
Im anschließenden Schritt (b2) erfolgt eine Sprühtrocknung der Lösung aus Schritt (a2). Die Sprühtrocknung wird üblicherweise in einem Sprühturm durchgeführt. Beispielsweise ist ein Büchi B- 191 geeignet (Büchi Labortechnik GmbH, Deutschland). Bevorzugt wird eine Eingangstemperatur von 100 °C bis 150 °C gewählt. Die Luftmenge beträgt z.B. 500 bis 700 Liter/Stunde und der Aspirator läuft bevorzugt bei 80 bis 100 %.
Je nach Wahl der Ausgangsstoffe in Schritt (a2) und der Verfahrensparameter in Schritt (b2) kann das resultierende Intermediat Tapentadol in amorpher Form oder in Form einer festen Lösung enthalten. Die Verfahrensbedingungen werden in dieser zweiten Verfahrensweise bevorzugt so gewählt, dass die resultierenden Intermediatteilchen einen volumenmittleren Teilchendurchmesser (D50) von 1 bis 250 μπι, mehr bevorzugt von 2 bis 100 μπι, noch mehr bevorzugt 3 bis 50 im, insbesondere von 4 bis 25 μτη, aufweisen. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform kann der Sprühtrocknung ein oder mehrere Hilfsstoffe, insbesondere Füllstoffe wie z.B. mikrokristalline Cellulose, zugesetzt werden. In diesem Fall haben die resultierenden Intermediatteilchen einen volumenmittleren Teilchendurchmesser (D50) von 1 bis 250 μτη, mehr bevorzugt von 2 bis 150 μπι, noch mehr bevorzugt von 5 bis 120 μτη, insbesondere von 10 bis 90 μτη.. In einer dritten bevorzugten Verfahrensweise betrifft die Erfindung ein Schmelzverarbeitungs-, bevorzugt Schmelzextrusionsverfahren, d.h. ein Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen Intermediats, umfassend die Schritte
(a3) Vermischen von Tapentadol und Oberflächenstabilisator, und
(b3) Schmelzverarbeiten, bevorzugt Extrudieren des Gemisches, wobei die Schmelzverarbeitungsbedingungen, bevorzugt Extrusionsbedingungen, so gewählt werden, dass ein Übergang von kristallinem zu nicht-kristallinem Tapentadol erfolgt.
Im Schritt (a3) wird kristallines Tapentadol mit dem Oberflächenstabilisator bevorzugt in einem Mischer vermischt. In dieser Verfahrensweise des erfindungsgemäßen Verfahrens wird bevorzugt ein Matrixmaterial (d.h. ein Oberflächenstabilisator) in polymerer Form verwendet. Ferner ist bevorzugt, dass Tapentadol in Form der freien Base eingesetzt wird. Alternativ kann z.B. auch Tapentadol- HCl eingesetzt werden. Als polymere Oberflächenstabilisatoren eignen sich in dieser dritten Verfahrensweise insbesondere Polyvinylpyrrolidon und Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymere sowie Polyvinylalkohole, Methacrylate, PEG und HPMC. Das gewichtsmittlere Molekulargewicht der eingesetzten Polymere beträgt üblicherweise 4.000 bis 80.000 g/mol, bevorzugt 6.000 bis 80.000 g/mol.
Sofern das herzustellende Intermediat zusätzlich einen Kristallisationsinhibitor auf Basis eines anorganischen Salzes oder einer organischen Säure beziehungsweise eines hoch viskosen Polymers enthalten soll, so kann dieser ebenfalls in Schritt (a3) hinzugefügt werden. Bezüglich Art und Menge des Kristallisationsinhibitors wird auf vorstehende Ausführungen verwiesen.
Im Schritt (b3) erfolgt eine Schmelzverarbeitung, bevorzugt eine Extrusion des Gemisches. Im Rahmen der Schmelzverarbeitung (b3) wird Tapentadol mit dem - bevorzugt polymeren, insbesondere thermoplastischen - Oberflächenstabilisator so verarbeitet, dass Tapentadol in nicht-kristalliner Form im Oberflächenstabilisator eingebettet wird. Die Schmelzverarbeitung kann bevorzugt als Schmelzgranulation oder als Schmelzextrusion durchgeführt werden.
Die Mischung aus Schritt (a3) wird im Extruder üblicherweise zu einer homogenen Schmelze verarbeitet. Die Extrusionsbedingungen werden so gewählt, dass ein Übergang von kristallinem zu nicht-kristallinem Tapentadol erfolgt.
Als Extruder können übliche Schmelzextruder verwendet werden, beispielsweise ein Leistritz® Micro 18. Die Schmelzverarbeitungstemperatur oder Extrusionstemperatur hängt von der Art des Matrixmaterials ab. Üblicherweise liegt sie zwischen 80 und 250 °C, bevorzugt zwischen 100 und 180 °C, insbesondere zwischen 105 bis 150 °C. Die Extrusion erfolgt vorzugsweise bei einem Auslassdruck von 10 bar bis 100 bar, mehr bevorzugt bei 20 bis 80 bar.
Die erkaltete Schmelze wird üblicherweise durch ein Raspelsieb (z.B. Comil' zerkleinert und damit einhergehend einer einheitlichen Korngröße unterworfen. Es hat sich unerwartet herausgestellt, dass die Korngröße des resultierenden Intermediats (insbesondere im Fall der Schmelzextrusion aber auch von Intermediaten, die durch die anderen erfindungsgemäßen Verfahren erhalten wurden) auf die Freisetzungseigenschaften erheblichen Einfluss hat.
So ist es bevorzugt, dass Intermediate, die für eine pharmazeutische Formulierung mit modifizierter Freisetzung Verwendung finden, mit einem Sieb mit einer Siebgröße von größer als 0,71 mm gesiebt werden. Insbesondere werden hier Siebe mit einer Siebgröße von größer als 0,71 mm bis 1 ,5 mm verwendet.
Ebenfalls ist es bevorzugt, dass Intermediate, die für eine pharmazeutische Formulierung mit sofortiger Freisetzung Verwendung finden, mit einem Sieb mit einer Siebgröße von 0,71 mm oder kleiner gesiebt werden. Insbesondere werden hier Siebe mit einer Siebgröße von 0,4 bis 0,71 mm verwendet.
Je nach Wahl der Ausgangsstoffe in Schritt (a3) und der Verfahrensparameter in Schritt (b3) kann das resultierende Intermediat Tapentadol in amorpher Form oder in Form einer festen Lösung enthalten. Insbesondere hat es sich als geeignet erwiesen, dass der Extruder mit einer Kneteinheit zu versehen ist, wenn Tapentadol in Form einer festen Lösung erhalten werden soll. Die Kneteinheit soll dermaßen ausgestaltet sein, dass eine intensive Durchmischung gewährleistet wird, so dass eine Lösung von Tapentadol im Oberflächenstabilisator gewährleistet wird.
Die Verfahrensbedingungen werden in dieser dritten Verfahrensweise bevorzugt so gewählt, dass die resultierenden Intermediatteilchen einen volumenmittleren Teilchendurchmesser (D50) von 150 bis 1000 μτα, mehr bevorzugt einen D50 von 200 bis 600 /<m, aufweisen.
Anstelle der Granulierung des Extrudats kann ferner ein "Direkt- Spritzguß" erfolgen. In diesem Fall umfasst das erfindungsgemäße Verfahren den Schritt
(c3) Spritzgießen des Extrudats in Formen für pharmazeutische Darreichungsformen . Beispiele sind Formen für Tabletten.
In einer vierten bevorzugten Verfahrensweise betrifft die Erfindung ein Gefriertrocknungsverfahren, d.h. ein Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen Intermediats, umfassend die Schritte (a4) Lösen des Tapentadols, bevorzugt des kristallinen Tapentadols und des Oberflächenstabilisators, in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, und
(b4) Gefriertrocknen der Lösung aus Schritt (a4).
Im Schritt (a4) wird Tapentadol, bevorzugt kristallines Tapentadol und der vorstehend beschriebene Oberflächenstabilisator, in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch gelöst, bevorzugt vollständig gelöst. Ferner ist bevorzugt, dass Tapentadol in Form eines der vorstehend beschriebenen Säureadditionsalze verwendet wird, beispielsweise kann Tapentadol-Monohydrochlorid vorteilhaft eingesetzt werden. Alternativ kann auch Tapentadolbase eingesetzt werden.
Als Lösungsmittel eignen sich z.B. Wasser, Alkohol (z.B. Methanol, Ethanol, Isopropanol), Dirne thylsulfoxid (DMSO), Aceton, Butanol, Ethylacetat, Heptan, Pentanol oder Gemische daraus. Bevorzugt wird ein Gemisch aus Wasser und Ethanol verwendet.
Als Oberflächenstabilisatoren eignen sich in dieser Verfahrensweise insbesondere modifizierte Cellulosen wie HPMC (bevorzugt mit einem gewichtsmittleren Molekular - gewicht von 20.000 bis 90.000 g/mol), und Zuckeralkohole wie Isomalt, Mannitol und Sorbitol.
Sofern das herzustellende Intermediat zusätzlich einen Kristallisationsinhibitor auf Basis eines anorganischen Salzes oder einer organischen Säure beziehungsweise eines hoch viskosen Polymers enthalten soll, so kann dieser ebenfalls in Schritt (a4) hinzugefügt werden. Bezüglich Art und Menge des Kristallisationsinhibitors wird auf vorstehende Ausführungen verwiesen.
Die Lösung aus Schritt (a4) wird auf etwa 10 bis 50 °C unter den Gefrierpunkt abgekühlt (d.h. zum Gefrieren gebracht). Anschließend wird das Lösungsmittel durch Sublimierung entfernt. Bevorzugt erfolgt dies wenn die Leitfähigkeit der Lösung kleiner 2 % ist. Die Sublimationstemperatur wird bevorzugt bestimmt durch den Schnittpunkt von Produkttemperatur und Rx - 10 °C. Sublimiert wird bevorzugt bei einem Druck von kleiner 0, 1 mbar.
Nach erfolgter Sublimation wird das lyophilisierte Intermediat auf Raumtemperatur erwärmt.
Die Verfahrensbedingungen werden in dieser vierten Verfahrensweise bevorzugt so gewählt, dass die resultierenden Intermediatteilchen einen volumenmittleren Teilchendurchmesser (D50) von 0,5 bis 250 μτα, mehr bevorzugt von 1 bis 150 μπι, insbesondere von 5 bis 100 μηι, aufweisen.
In einer fünften bevorzugten Verfahrensweise betrifft die Erfindung ein Mahlverfahren, d.h. ein Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen Intermediats, umfassend die Schritte
(a5) Vermischen von Tapentadol, bevorzugt von kristallinem Tapentadol und Oberflächenstabilisator, und
(b5) Vermählen der Mischung aus Schritt (a5), wobei die Mahlbedingungen bevorzugt so gewählt werden, dass ein Übergang von kristallinem zu nichtkristallinem, bevorzugt amorphem Tapentadol erfolgt.
Bevorzugt kristallines Tapentadol und Oberflächenstabilisator werden in Schritt (a5) vermischt. Das Gemisch wird in Schritt (b5) vermählen. Die Vermischung kann vor oder auch während des Mahlens erfolgen, d.h. die Schritte (a5) und (b5) können gleichzeitig erfolgen.
Sofern das herzustellende Intermediat zusätzlich einen Kristallisationsinhibitor auf Basis eines anorganischen Salzes oder einer organischen Säure enthalten soll, so kann dieser ebenfalls in Schritt (a5) oder (b5) hinzugefügt werden. Bezüglich Art und Menge des Kristallisationsinhibitors wird auf vorstehenden Ausführungen verwiesen.
Die Mahlbedingungen werden bevorzugt so gewählt, dass ein Übergang von kristallinem zu amorphem Tapentadol erfolgt.
Das Mahlen erfolgt im Allgemeinen in üblichen Mahlvorrichtungen, bevorzugt in einer Kugelmühle, beispielsweise in einer Retsch® PM 100. Die Mahlzeit beträgt üblicherweise 10 Minuten bis 10 Stunden, bevorzugt 30 Minuten bis 8 Stunden, mehr bevorzugt 2 Stunden bis 6 Stunden.
Als Oberflächenstabilisatoren eignen sich in dieser fünften Verfahrensweise insbesondere Polyvinylpyrrolidon, modifizierte Cellulosen wie HPMC, Zuckeralkohole wie Isomalt und Sorbitol und Polyethylenglykol, insbesondere Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht von 2.000 bis 10.000 g/mol.
Die Verfahrensbedingungen werden in dieser fünften Verfahrensweise bevorzugt so gewählt, dass die resultierenden Intermediatteilchen einen volumenmittleren Teilchendurchmesser (D50) von 0, 1 bis 350 /im, mehr bevorzugt von 1 bis 120 μπι, insbesondere von 5 bis 90 μπι, aufweisen. In einer sechsten bevorzugten Verfahrensweise betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemaßen Intermediats, umfassend die Schritte
(a6) Lösen des Tapentadols, bevorzugt des kristallinen Tapentadols, in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch,
(b6) Zugeben des Oberflächenstabilisators und
(c6) Entfernen des Lösungsmittels oder des Lösungsmittelgemischs, wobei bevorzugt Tapentadol in nicht-kristalliner Form an der Oberfläche des Oberflächenstabilisators adsorbiert wird.
In Schritt (a6) wird Tapentadol, bevorzugt kristallines Tapentadol, in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelsgemisch gelöst, bevorzugt vollständig gelöst. Bevorzugt wird das Lösen des Tapentadol unter Rühren, beispielsweise mit den aus dem Stand der Technik bekannten Rührgeräten, erreicht.
Als Lösungsmittel eignen sich z.B. Wasser, Alkohol (z.B. Methanol, Ethanol, Isopropanol), Dimethylsulfoxid (DMSO), Aceton, Butanol, Ethylacetat, Heptan, Pentanol oder Gemische daraus. Bevorzugt wird ein Gemisch aus Wasser und Alkohol, bevorzugt Ethanol und/ oder Isopropanol verwendet.
In Schritt (b6) erfolgt die Zugabe des Oberflächenstabilisators, bevorzugt unter Rühren mit den oben genannten Rührgeräten. Der Oberflächenstabilisator wird bevorzugt in fester Form zugegeben. Hierbei kann sich eine Lösung oder bevorzugt eine Suspension bilden. Die Zugabe des Oberflächenstabilisators kann bevorzugt auch portionsweise erfolgen.
Schritt (b6) kann das weitere Rühren der entstandenen Lösung oder Suspension umfassen. Dies dient bevorzugt der Bildung einer homogenen Verteilung der Bestandteile.
Als Oberflächenstabilisatoren eignen sich in dieser Verfahrensweise insbesondere Magnesiumaluminiumsilikate wie z.B. Al203 MgO l ,7Si02xH20, Zuckeralkohole wie Mannitol, Isomalt und Sorbitol, und Polyethylenglykol, insbesondere Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht von 2.000 bis 10.000 g/mol. Ferner wird bevorzugt ein Copolymer aus Vinylpyrrolidon und Vinylacetat, insbesondere mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 50.000 bis 80.000 g/mol, oder Polyvinylpyrrolidon, bevorzugt mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 10.000 bis 80.000 g/mol verwendet. Magnesiumaluminiumsilikate sind besonders bevorzugt. Die Verwendung von Magnesiumaluminiumsilikat in dieser Ausführungsform führt zu einem Intermediat mit besonders guter Fließfähigkeit. Das Entfernen des Lösungsmittels oder des Lösungsmittelgemischs (c6) kann durch Erwärmen, bevorzugt Erwärmen bis auf oder knapp über den Siedepunkt des Lösungsmittels oder des Lösungsmittelgemischs, verdampft werden. Alternativ kann die Verdampfung des Lösungsmittels oder des Lösungsmittelgemisch bei reduziertem Druck erfolgen. Ferner können das Lösungsmittel oder das Lösungsmittelgemisch durch Erwärmen und bei reduziertem Druck verdampft werden. Zur Verdampfung des Lösungsmittels oder des Lösungsmittelgemischs können die im Stand der Technik bekannten Geräte verwendet werden, zum Beispiel der Rotavapor® R-210/R215 von Büchi oder der Laborota 20 Großrotationsverdampfer von Heidolph.
Die Schritte (a6), (b6) und (c6) werden bevorzugt so durchgeführt, dass Tapentadol auf den Oberflächenstabilisator "aufgezogen" wird. Das heißt, die Schritte (a6), (b6) und (c6) werden bevorzugt so durchgeführt, dass nicht-kristallines Tapentadol an der Oberfläche des Oberflächenstabilisators adsorbiert, bevorzugt im Wesentlichen gleichmäßig adsorbiert wird.
Das erfindungsgemäße Intermediat (d.h. das erfindungsgemäße stabilisierte nichtkristalline Tapentadol) wird üblicherweise zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung verwendet.
Unter "Intermediat" wird Rahmen der vorliegenden Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung verstanden, welche noch nicht in Form einer zur verabreichenden Darreichungsform vorliegt. Zur Herstellung einer zu verabreichenden Darreichungsform (in dieser Anmeldung auch als "pharmazeutische Formulierung" bezeichnet) kann das Intermediat beispielsweise in Sachets oder Kapseln abgefüllt oder bevorzugt zu Tabletten verpresst werden. Die Verarbeitung des Intermediats in eine pharmazeutische Formulierung kann ohne oder unter Zugabe von pharmazeutischen Hilfsstoffen durchgeführt werden. Bevorzugt werden Hilfsstoffe zugegeben.
Gegenstand der Erfindung ist daher eine pharmazeutische Formulierung, enthaltend erfindungsgemäßes Intermediat sowie pharmazeutische Hilfsstoffe. Hierbei handelt es sich um die dem Fachmann bekannten Hilfsstoffe, beispielsweise solche, die im Europäischen Arzneibuch beschrieben sind.
Beispiele für verwendete Hilfsstoffe sind Sprengmittel, Trennmittel, Emulgatoren, Pseudo-Emulgatoren, Füllstoffe, Zusätze zur Verbesserung der Pulverfließfähigkeit, Gleitmittel, Netzmittel, Gelbildner und /oder Schmiermittel. Gegebenenfalls können noch weitere Hilfsstoffe verwendet werden. Das Verhältnis Wirkstoff zu Hilfsstoffe wird bevorzugt so gewählt, dass die resultierenden Formulierungen
1 bis 80 Gew.-% , mehr bevorzugt 5 bis 60 Gew.-%, insbesondere 10 bis 40 Gew.-% nicht-kristallines Tapentadol, und
20 bis 99 Gew.-%, mehr bevorzugt 40 bis 95 Gew.-%, insbesondere 60 bis 90 Gew.-% pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe enthalten.
Bei diesen Angaben wird die Menge an Oberflächenstabilisator, die zur Herstellung des erfindungsgemäßen Intermediats verwendet wurde, als Hilfsstoff gerechnet. Das heißt, die Menge an Wirkstoff bezieht sich auf die Menge an nicht-kristallinem Tapentadol, die in der Formulierung enthalten ist.
Es hat sich gezeigt, dass die erfindungsgemäßen Intermediate dazu geeignet sind, sowohl als Basis für eine Darreichungsform mit sofortiger Freisetzung [immediate release oder kurz "IR") als auch mit modifizierter Freisetzung (modified release oder kurz "MR") dienen zu können.
In einer bevorzugten Ausführungsform für eine IR- Formulierung wird eine relativ hohe Menge an Sprengmittel verwendet. In dieser bevorzugten Ausführungsform enthält deshalb die erfindungsgemäße pharmazeutische Formulierung
1 bis 30 Gew.-%, mehr bevorzugt 3 bis 15 Gew.-%, insbesondere 5 bis 12 Gew.-% Sprengmittel, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung. Des Weiteren ist es bevorzugt, dass diese IR-Formulierung erfindungsgemäßes Intermediat enthält, das mit einem Sieb mit einer Siebgröße von 0,71 mm oder kleiner gesiebt wurde. Ebenfalls wurde für diese IR-Formulierung das Intermediat bevorzugt mittels Schmelzgranulation hergestellt. Als Sprengmittel werden im Allgemeinen Stoffe bezeichnet, die den Zerfall einer Darreichungsform, insbesondere einer Tablette, nach Einbringen in Wasser beschleunigen. Geeignete Sprengmittel sind z.B. organische Sprengmittel wie Carrageenan, Croscarmellose und Crospovidon. Ebenfalls können alkalische Sprengmittel verwendet werden. Unter alkalischen Sprengmitteln sind Sprengmittel zu verstehen, die beim Lösen in Wasser einen pH-Wert von mehr als 7,0 erzeugen.
Mehr bevorzugt werden anorganische alkalische Sprengmittel verwendet, insbesondere Salze von Alkali- und Erdalkalimetallen. Bevorzugt sind hier Natrium, Kalium, Magnesium und Calcium zu nennen. Als Anionen sind Carbonat, Hydrogencarbonat, Phosphat, Hydrogenphosphat und Dihydrogenphosphat bevorzugt. Beispiele sind Natriumhydrogencarbonat, Natriumhydrogenphosphat, Calciumhydrogencarbonat und dergleichen.
Besonders bevorzugt wird Crospovidon oder Natriumhydrogencarbonat als Sprengmittel, insbesondere in den oben genannten Mengen, verwendet.
In einer bevorzugten Ausführungsform für eine MR-Formulierung wird eine relativ geringe Menge an Sprengmittel verwendet. In dieser bevorzugten Ausführungsform enthält deshalb die erfindungsgemäße pharmazeutische Formulierung
0 bis 10 Gew.-% , mehr bevorzugt 0,5 bis 8 Gew.-%, insbesondere 1 bis 5 Gew.-% Sprengmittel, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung.
Des Weiteren ist es bevorzugt, dass diese MR-Formulierung erfindungsgemäßes Intermediat enthält, das mit einem Sieb mit einer Siebgröße von größer 0,71 mm gesiebt wurde. Ebenfalls wurde für diese MR-Formulierung das Intermediat bevorzugt mittels Schmelzgranulation hergestellt.
Im Falle der MR-Formulierung ist Croscarmellose oder Crospovidon als Sprengmittel bevorzugt.
Weiterhin enthält die pharmazeutische Formulierung (sowohl für IR als auch für MR) bevorzugt einen oder mehrere der im Europäischen Arzneibuch genannten Hilfsstoffe. Diese werden nachstehend näher erläutert. Die erfindungsgemäße Formulierung enthält bevorzugt Füllstoffe. Unter Füllstoffe sind im Allgemeinen Stoffe zu verstehen, die zur Bildung einer gut zu verarbeitenden Menge, insbesondere zur Bildung des Tablettenkörpers bei Tabletten mit geringen Wirkstoffmengen (z.B. kleiner 70 Gew.-%), dienen. Das heißt, Füllstoffe erzeugen durch "Strecken" der Wirkstoffe eine ausreichende Masse, insbesondere Tablettiermasse.
Beispiele für bevorzugte Füllstoffe sind Stärke, Stärkederivate, behandelte Stärke, Talkum, Calciumphosphat, Saccharose, Calciumcarbonat, Magnesiumcarbonat, Magnesiumoxid, Maltodextrin, Calciumsulfat, Dextrate, Dextrin, Dextrose, hydrogeniertes Pflanzenöl, Kaolin, Natriumchlorid und /oder Kaliumchlorid. Ebenfalls kann silizierte mikrokristalline Cellulose (Prosolv®, Rettenmaier & Söhne, Deutschland) verwendet werden.
Füllstoffe werden üblicherweise in einer Menge von 0 bis 40 Gew.-%, mehr bevorzugt von 1 bis 25 Gew.-% , bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, verwendet. Des Weiteren können Hilfsstoffe zur Verbesserung der Pulverfliesfähigkeit eingesetzt werden. Ein Beispiel für einen Zusatz zur Verbesserung der Pulverfließfähigkeit ist disperses Siliciumdioxid, z.B. bekannt unter dem Handelsnamen Aerosil®. Bevorzugt wird Siliciumdioxid mit einer spezifischen Oberfläche von 50 bis 400 m2/g, insbesondere 100 bis 250 m2/g , bestimmt nach Gasadsorption gemäß Ph. Eur., 6. Auflage 2.9.26. , verwendet.
Zusätze zur Verbesserung der Pulverfließfähigkeit werden üblicherweise in einer Menge von 0, 1 bis 3 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, verwendet.
Ferner können Schmiermittel verwendet werden. Schmiermittel dienen im Allgemeinen zur Verringerung der Gleitreibung. Insbesondere soll die Gleitreibung vermindert werden, die beim Tablettieren einerseits zwischen den sich in der Matrizenbohrung auf und ab bewegenden Stempeln und der Matrizenwand sowie andererseits zwischen Tablettensteg und Matrizenwand besteht. Geeignete Schmiermittel stellen z.B. Stearinsäure, Adipinsäure, Natriumstearylfumarat (z.B. Pruv®) und/oder Magnesium- stearat dar. Schmiermittel werden üblicherweise in einer Menge von 0, 1 bis 5 Gew.-%, bevorzugt 0,5 bis 3 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, verwendet.
Es liegt in der Natur von pharmazeutischen Hilfsstoffen, dass diese teilweise mehrere Funktionen in einer pharmazeutischen Formulierung wahrnehmen. Im Rahmen dieser Erfindung gilt zur unzweideutigen Abgrenzung daher bevorzugt die Fiktion, dass ein Stoff, der als ein bestimmter Hilfsstoff verwendet wird, nicht zeitgleich auch als weiterer pharmazeutischer Hilfsstoff eingesetzt wird. Beispielsweise wird Mannitol, sofern als Oberflächenstabilisator eingesetzt, nicht auch zusätzlich dann als Füllstoff verwendet.
Die erfindungsgemäße pharmazeutischen Formulierung wird bevorzugt zu Tabletten verpresst. Für die derzeit unter dem Namen Nucynta® vermarkteten Produkte wird hierfür eine Feuchtgranulierung verwendet. Es hat sich jedoch gezeigt, dass die Eigenschaften (z.B. im Hinblick auf die Wirkstoffstabilität) der resultierenden Tabletten verbessert werden können, wenn die Feuchtgranulierung vermieden wird.
Die erfindungsgemäßen Intermediate werden daher mittels Direktverpressung zu Tabletten verpresst oder vor dem Verpressen zur Tablette einer Trockengranulierung unterworfen. Intermediate mit einer Schüttdichte von kleiner 0,5 g/ml werden bevorzugt per Trockengranulation verarbeitet.
Eine Direktverpressung ist insbesondere bevorzugt, wenn die Herstellung des Intermediats mittels Schmelzextrusion (Verfahrensschritte (a3) und (b3) oder Pelletlayering (Verfahrensschritte (al ) und (bl)} erfolgt.
Eine Trockengranulierung ist insbesondere bevorzugt, wenn die Herstellung des Intermediats mittels Sprühtrocknung (Verfahrensschritte (a2) and (b2)), Gefriertrocknung (Verfahrensschritte (a4) and (b4)) oder Vermahlung (Verfahrensschritte (a5) und (b5)) erfolgt.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft daher ein Trockengranulier- Verfahren umfassend die Schritte
(I) Bereitstellen des erfindungsgemäßen Intermediats sowie eines oder mehrerer
(insbesondere der vorstehend beschriebenen) pharmazeutischer Hilfsstoffe;
(II) Kompaktierung zu einer Schülpe; und
(III) Granulierung beziehungsweise Zerkleinerung der Schülpe. Im Schritt (I) werden das erfindungsgemäße Intermediat und Hilfsstoffe bevorzugt vermischt. Die Vermischung kann in üblichen Mischern erfolgen. Alternativ ist es möglich, dass das Tapentadol-Intermediat zunächst nur mit einem Teil der Hilfsstoffe (z.B. 50 bis 95 %) vor der Kompaktierung (II) vermischt wird, und dass der verbleibende Teil der Hilfsstoffe nach dem Granulierschritt (III) zugegeben wird. Im Falle der Mehr- fachkompaktierung sollte das Zumischen der Hilfsstoffe bevorzugt vor dem ersten Kompaktierschritt, zwischen mehreren Kompaktierschritten oder nach dem letzten Granulierschritt erfolgen.
Im Schritt (II) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Gemisch aus Schritt (I) zu einer Schülpe kompaktiert. Hierbei ist bevorzugt, dass es sich um eine Trockenkompaktierung handelt, d.h. die Kompaktierung erfolgt bevorzugt in Abwesenheit von Lösungsmitteln, insbesondere in Abwesenheit von organischen Lösungsmitteln .
Die Kompaktierungsbedingungen werden üblicherweise so gewählt, dass das erfindungsgemäße Intermediat in Form eines Kompaktats (Schülpe) vorliegt, wobei die Dichte des Intermediats 0,8 bis 1 ,3 g/cm3, bevorzugt 0,9 bis 1 ,20 g/ cm3, insbesondere 1 ,01 bis 1 , 15 g/cm3, beträgt.
Der Ausdruck "Dichte" bezieht sich hierbei bevorzugt auf die "Reindichte" (d.h. nicht auf die Schüttdichte oder Stampfdichte). Die Reindichte kann mit einem Gaspyknometer bestimmt werden. Vorzugsweise handelt es sich bei dem Gaspyknometer um ein Helium-Pyknometer, insbesondere wird das Gerät AccuPyc 1340 Helium Pyknometer des Herstellers Micromeritics, Deutschland, verwendet.
Die Kompaktierung wird bevorzugt in einem Walzengranulator durchgeführt. Die Walzkraft beträgt üblicherweise 5 bis 70 kN/cm Walzenbreite, bevorzugt 10 bis 60 kN/cm, mehr bevorzugt 15 bis 50 kN/cm.
Die Spaltbreite des Walzgranulators beträgt beispielsweise 0,8 bis 5 mm, bevorzugt 1 bis 4 mm, mehr bevorzugt 1 ,5 bis 3 mm, insbesondere 1 ,8 bis 2,8 mm.
In Schritt (III) des Verfahrens wird die Schülpe granuliert. Die Granulierung kann mit im Stand der Technik bekannten Verfahren erfolgen.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden die Granulierungsbedingungen so gewählt, dass die resultierenden Teilchen (Granulate) eine volumenmittlere Teilchengröße ((D50)-Wert) von 50 bis 800 μτη aufweisen, mehr bevorzugt von 100 bis 650 μιη, noch mehr bevorzugt von 130 bis 500 μτη, insbesondere von 180 bis 350 μτη. In einer bevorzugten Ausführungsform erfolgt die Granulierung in einer Siebmühle. In diesem Fall beträgt die Maschenweite des Siebeinsatzes üblicherweise 0, 1 bis 5 mm, bevorzugt 0,5 bis 3 mm, mehr bevorzugt 0,75 bis 2 mm, insbesondere 0,8 bis 1 ,8 mm.
Die aus Schritt (III) resultierenden Granulate können zu pharmazeutischen Darreichungsformen verarbeitet werden. Hierzu wird das Granulat beispielsweise in Sachets oder Kapseln gefüllt. Bevorzugt wird das aus Schritt (III) resultierende Granulat zu Tabletten verpresst (= Schritt IV).
In Schritt (IV) des Verfahrens werden die in Schritt (III) erhaltenen Granulate zu Tabletten verpresst, d.h. es erfolgt eine Kompression zu Tabletten. Die Kompression kann mit im Stand der Technik bekannten Tablettiermaschinen erfolgen. Bevorzugt werden Exzenter- oder Rundläuferpressen verwendet. Im Falle von Rundläuferpressen wird üblicherweise eine Presskraft von 2 bis 40 kN, bevorzugt von 2,5 bis 35 kN, angewandt. Im Falle von Exzenterpressen wird üblicherweise eine Presskraft von 1 bis 20 kN, bevorzugt von 2,5 bis 10 kN, angewandt. Beispielsweise wird die Riva Piccola verwendet. In Schritt (IV) des Verfahrens können optional den Granulaten aus Schritt (III) pharmazeutische Hilfsstoffe zugegeben werden. Die Mengen an Hilfsstoffen, die in Schritt (IV) zugesetzt werden, hängen üblicherweise von der Art der herzustellenden Tablette ab und von der Menge an Hilfsstoffen, die bereits in den Schritten (I) oder (II) zugesetzt wurde. Im Falle der Direktkompression werden lediglich die Schritte (I) und (IV) des vorstehend beschriebenen Verfahrens durchgeführt.
Die Tablettierbedingungen werden bevorzugt so gewählt, dass die resultierenden Tabletten ein Verhältnis von Tablettenhöhe zu Gewicht von 0,005 bis 0,3 mm/mg, besonders bevorzugt 0,01 bis 0,2 mm/mg, aufweisen.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird bevorzugt so durchgeführt, dass die erfindungsgemäße Tablette Tapentadol in einer Menge von mehr als 20 mg bis 50 mg, mehr bevorzugt von 30 mg bis 350 mg, insbesondere 50 mg bis 250 mg, enthält. Gegenstand der Erfindung sind somit Tabletten, enthaltend 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg oder 350 mg Tapentadol in nicht- kristalliner Form.
Ferner weisen die resultierenden Tabletten bevorzugt eine Härte von 50 bis 300 N, besonders bevorzugt von 80 bis 250 N, insbesondere 100 bis 220 N, auf. Die Härte wird gemäß Ph.Eur. 6.0, Abschnitt 2.9.8 bestimmt.
Zudem zeigen die resultierenden Tabletten bevorzugt eine Friabilität von kleiner 3 %, besonders bevorzugt von kleiner 2 %, insbesondere kleiner 1 % auf. Die Friabilität wird gemäß Ph.Eur. 6.0, Abschnitt 2.9.7 bestimmt.
Schließlich weisen die erfindungsgemäßen Tabletten üblicherweise eine Gleichförmigkeit des Gehalts [Content Uniformity) von 95 bis 105 %, bevorzugt von 98 bis 102 %, insbesondere von 99 bis 101 % vom durchschnittlichen Gehalt auf. (Das heißt, sämtliche Tabletten haben einen Wirkstoffgehalt zwischen 95 und 105 %, bevorzugt zwischen 98 und 102 %, insbesondere zwischen 99 und 101 % des durchschnittlichen Wirkstoffgehalts.) Die "Content Uniformity" wird gemäß Ph. Eur.6.0, Abschnitt 2.9.6. bestimmt. Das Freisetzungsprofil der erfindungsgemäßen Tabletten weist im Falle einer IR- Formulierung gemäß USP-Methode (Typ II, paddle, 0, 1 n HCl, 37 °C, 75 UpM) nach 10 Minuten üblicherweise einen freigesetzten Gehalt von mindestens 30 %, bevorzugt mindestens 60 %, insbesondere mindestens 90 %, auf. Das Freisetzungsprofil der erfindungsgemäßen Tabletten weist im Falle einer MR- Formulierung gemäß USP-Methode (Typ II, paddle, 0, 1 n HCl, 37 °C, 75 UpM) nach 60 Minuten üblicherweise einen freigesetzten Gehalt von 10 %, bevorzugt 20 %, insbesondere 30 %, auf.
Die vorstehenden Angaben zu Härte, Friabilität, Content Uniformity und Freisetzungsprofil beziehen sich hierbei bevorzugt auf die unbefilmte Tablette für eine IR-Formulierung. Für eine modified release Tablette bezieht sich das Freisetzungsprofil auf die Gesamtformulierung.
Bei den durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten Tabletten kann es sich um Tabletten die unzerkaut geschluckt werden (unbefilmt oder bevorzugt befilmt) handeln. Ebenfalls kann es sich um Kautabletten oder um Disperstabletten handeln. Unter "Disperstablette" wird hierbei eine Tablette zur Herstellung einer wässrigen Suspension zum Einnehmen verstanden.
Im Falle von Tabletten, die unzerkaut geschluckt werden, ist es bevorzugt, dass diese mit einer Filmschicht überzogen werden. Hierbei können die im Stand der Technik üblichen Verfahren zur Befilmung von Tabletten Anwendung finden. Die vorstehend genannten Verhältnisse von Wirkstoff zu Hilfsstoff beziehen sich jedoch auf die unlackierte Tablette.
Für die Befilmung werden bevorzugt makromolekulare Stoffe verwendet, beispielsweise modifizierte Cellulosen, Polymethacrylate, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylacetatphthalat, Zein und/oder Schellack oder natürliche Gummi, wie z.B. Carrageenan.
Die Schichtdicke des Überzugs beträgt bevorzugt 1 bis 100 μτη, insbesondere 5 bis 75 μτα. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierungen zeichnen sich üblicherweise durch eine Freisetzung und Absorption aus, die zu vorteilhaften Werten der AUC [,Area ander curve" Fläche unter der Plasmaspiegelkurve von 0 bis 48 Stunden nach peroraler Gabe), vorteilhaften Werten der Cmax (maximaler Plasmaspiegel) und vorteilhaften Werten der Tmax (Zeitpunkt des Erreichens des maximalen Plasmaspiegels nach peroraler Gabe) führen.
In einer bevorzugten Ausführungsform führt die perorale Verabreichung der erfindungsgemäßen Formulierungen an einen Menschen als Patienten zu einem Plasmaspiegel-Profil, das sich durch ein Tmax bezüglich des Wirkstoffs Tapentadol von etwa 0,5 bis 4, bevorzugt 1 ,5 bis 3,0 Stunden für IR- Formulierungen und 0,5 bis 7,0 bevorzugt 1 ,0 bis 6,0 Stunden für MR-Formulierungen auszeichnet. In einer bevorzugten Ausführungsform führt die perorale Verabreichung der erfindungsgemäßen Formulierungen an einen Menschen als Patienten zu einem Plasmaspiegel-Profil, das sich durch ein Cmax bezüglich des Wirkstoffs Tapentadol von etwa 35 bis 210 ng/ml, bevorzugt 40 bis 180 ng/ml für IR-Formulierungen und 5 bis 90 ng/ml, bevorzugt 10 bis 60 ng/ml für MR- Formulierungen auszeichnet.
In einer bevorzugten Ausführungsform führt die perorale Verabreichung der erfindungsgemäßen Formulierungen an einen Menschen als Patienten zu einem Plasmaspiegel-Profil, das sich durch eine AUC bezüglich des Wirkstoffs Tapentadol von etwa 100 bis 1000 ng h/ml, bevorzugt 130 bis 850 ng h/ml für IR- Formulierungen und etwa 40 bis 850 ng h/ml, bevorzugt 50 bis 800 ng h/ml für MR- Formulierungen, auszeichnet.
Die vorstehend genannten Plasmaspiegelwerte sind bevorzugt Mittelwerte, erhältlich durch Untersuchung von Blutproben einer Gruppe von 10 Probanden (mit durchschnittlich 70 kg Körpergewicht), wobei die entsprechenden Blutproben 0, 1 , 3, 4, 6, 8, 24 und 48 Stunden nach peroraler Gabe der erfindungsgemäßen Formulierung entnommen wurden. Die Bestimmung erfolgt bevorzugt wie in Bauer, Frömming, Führer "Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie", 8. Auflage, 2006, Kapitel 7.4, insbesondere Seiten 207 bis 214, beschrieben.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierungen als Analgetikum, z.B. zur Behandlung von chronischen Rückenschmerzen, eingesetzt. Besonders bevorzugt ist die Behandlung von Patientengruppen, die an Störungen des Blutdrucks oder des Herzrhythmuses leiden.
Gegenstand der Erfindung ist somit auch eine Tablette enthaltend 50 bis 500 mg Tapentadol, wobei die Tablette eine Härte von 50 bis 250 N, eine Friabilität von kleiner 3 % und eine Gleichförmigkeit des Gehalts von 95 bis 105 % aufweist, und wobei die Verabreichung bezüglich des Wirkstoffs Tapentadol zu einer Tmax von 0,5 bis 6 Stunden, bevorzugt 1 bis 5 Stunden, zu einer Cmax von 5 bis 210 ng/ml, bevorzugt von 10 bis 180 ng/ml sowie zu einer AUC von 40 bis 1000 ng h/ml, bevorzugt von 50 bis 800 ng h/ml, führt. In der erfindungsgemäßen Tablette liegt Tapentadol bevorzugt in Form des erfindungsgemäßen Intermediats vor. Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Tablette erfolgt bevorzugt einmal oder zweimal täglich. Die Erfindung soll anhand der nachfolgenden Beispiele veranschaulicht werden. BEISPIELE
Beispiel la: Herstellung eines Intermediats, enthaltend amorphes
Tapentadol HCl
0,2 g kristallines ( l R,2R)-Tapentadol-Hydrochlorid (Form A) wurden unter Rühren in 2 ml Wasser und 12 ml Isopropanol gelöst. Hierzu wurden 0,2 g Al203 MgO l ,7Si02xH20 (Neusilin®) gegeben und die Suspension bei 23 °C für 5 Minuten gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittelgemischs am Rotationsverdampfer lag das Intermediat als weißer Feststoff vor.
Im XRPD waren keine scharfen, sondern nur wenige diffuse Interferenzen zu erkennen, siehe Figur 1. Hieraus ergab sich, dass das Tapentadol HCl in einer amorphen Struktur vorlag.
Die Messungen für das Röntgendiffraktogramm wurden auf einem D8 ADVANCE Röntgendiffraktometer für Pulverdiffraktometrieanwendungen von Bruker-AXS, Karlsruhe, Deutschland, durchgeführt und mit dem Programm EVA von Bruker-AXS analysiert. Folgende Messbedingungen wurden eingehalten:
Strahlung: CuK
Quelle: 38 KV/40mA
2Θ- Bereich/ ° : 2 < 2Θ < 55
Schrittgröße/0 : 0.017
Beispiel lb: Herstellung eines Intermediats, enthaltend amorphes
Tapentadol HCl
2 g kristallines (lR,2R)-Tapentadol-Hydrochlorid (Form A) wurden unter Rühren in 10 ml Wasser und 10 ml Isopropanol gelöst. Hierzu wurden 0,2 g Al203 MgO l ,7Si02xH20 (Neusilin®) gegeben und die Suspension bei 23°C für 10 Minuten gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittelgemischs am Rotationsverdampfer lag das Intermediat als weißer Feststoff vor. Im XRPD waren keine scharfen, sondern nur wenige diffuse Interferenzen zu erkennen. Hieraus ergab sich, dass das Tapentadol HCl in einer amorphen Struktur vorlag. Beispiel lc: Herstellung eines Intermediats, enthaltend amorphes Tapentadol HCl
0,2 g kristallines ( l R,2R)-Tapentadol-Hydrochlorid (Form A) wurden unter Rühren in 3 ml Wasser und 10 ml Isopropanol gelöst. Hierzu wurden 0,2 g Polyvinylpyrrolidon (Kollidon® 30) gegeben und die Suspension bei 23 °C für 5 Minuten gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittelgemischs am Rotationsverdampfer lag das Intermediat als weißer Feststoff vor. Im XRPD waren keine scharfen, sondern nur wenige diffuse Interferenzen zu erkennen. Hieraus ergab sich, dass das Tapentadol HCl in einer amorphen Struktur vorlag.
Beispiel 2a: Herstellung des Intermediats, enthaltend amorphes Tapentadol HCl durch Lyophilisierung
Folgender Ansatz für 100 Darreichungsformen wurde hergestellt.
5 g kristallines ( lR,2R)-Tapentadol-Hydrochlorid wurde in Wasser /Ethanol zusammen mit 3 g Mannitol gelöst. Diese Lösung wurde bis zu -55 °C unterkühlt und zum Gefrieren gebracht. Wenn die Leitfähigkeit kleiner 2 % erreicht hatte, wurde die gefrorene Masse bei einer Temperatur (bestimmt durch Schnittpunkt von Produkttemperatur und Rx - 10°, und einem Druck von kleiner 0, 1 mbar) getrocknet bzw. das Lösemittel durch Sublimierung entfernt.
Nach der Trocknung wurde das lyophilisierte Material auf Raumtemperatur (20 - 25 °C) gebracht.
Eine Weiterverarbeitung konnte gemäß Beispiel 5 oder 6 erfolgen.
Beispiel 2b: Herstellung des Intermediats, enthaltend amorphe Tapentadol-Base durch Lyophilisierung
Folgender Ansatz für 20 Darreichungsformen wurde hergestellt.
1 g kristalline ( l R,2R)-Tapentadol-Base wurde in Wasser /Ethanol zusammen mit 5 g HPMC gelöst. Diese Lösung wurde bis zu -55 °C unterkühlt und zum Gefrieren gebracht. Wenn die Leitfähigkeit kleiner 2 % erreicht hatte, wurde die gefrorene Masse bei einer Temperatur (bestimmt durch Schnittpunkt von Produkttemperatur und Rx - 10°, und einem Druck von kleiner 0, 1 mbar) getrocknet bzw. das Lösemittel durch Sublimierung entfernt. Nach der Trocknung wurde das lyophilisierte Material auf Raumtemperatur (20 - 25 °C) gebracht.
Eine Weiterverarbeitung konnte gemäß Beispiel 5 oder 6 erfolgen. Beispiel 3a: Herstellung des Intermediats, enthaltend Tapentadol-Base in Form einer festen Lösung durch Schmelzextrusion, insbesondere für IR- Formulierungen
Folgender Ansatz für 10.000 Darreichungsformen wurde hergestellt.
500 g ( lR,2R)-Tapentadol-Base (in kristalliner Form) wurden zusammen mit 800 g Povidon® VA64 und bei einer Temperaturkaskade von 90 - 180 °C in einem Schmelz - extruder Leistritz micro 18 extrudiert. Der Zweischneckenextruder wurde mit verschiedenen Schneckenelementen versehen. Eine Kneteinheit wurde installiert, um die benötigte Durchmischung und Lösung des Tapentadols im Polymer (Oberflächenstabilisator) zu gewährleisten. Die Extrudatstränge wurden abgekühlt.
Eine Weiterverarbeitung erfolgte nach Siebung auf einer Comil® U5 (0,50 mm) gemäß Beispiel 6a.
Beispiel 3b: Herstellung des Intermediats, enthaltend Tapentadol-Base in Form einer festen Lösung durch Schmelzextrusion, insbesondere für MR- Formulierungen Folgender Ansatz für 10.000 Darreichungsformen wurde hergestellt.
500 g ( l R,2R)-Tapentadol-Base (in kristalliner Form) wurden zusammen mit 800 g Povidon® VA64 und bei einer Temperaturkaskade von 90 - 180 °C in einem Schmelzextruder Leistritz micro 18 extrudiert. Der Zweischneckenextruder wurde mit verschiedenen Schneckenelementen versehen. Eine Kneteinheit wurde installiert, um die benötigte Durchmischung und Lösung des Tapentadols im Polymer (Oberflächenstabiliator) zu gewährleisten. Die Extrudatstränge wurden abgekühlt.
Eine Weiterverarbeitung erfolgte nach Siebung auf einer Comil® U5 ( 1 ,00 mm) gemäß Beispiel 6b. Beispiel 4: Herstellung des Intermediats durch Sprühtrocknung
Folgender Ansatz für 100 Darreichungsformen wurde hergestellt. 5 g kristalline ( l R,2R)-Tapentadol-Base wurden mit 4 g HPMC und 0,5 g Citronensäure in Wasser/ Ethanol gelöst und auf einem Sprühturm Büchi® TYP B 191 sprühgetrocknet. Folgende Parameter wurden hierbei eingehalten:
Temperatur 130 °C, Sprührate 5-20 %, Aspiratorleistung 35 - 90 %, Flow control 300 - 700 L/h.
Das erhaltene sprühgetrocknete Material wurde 24 h bei 30 °C im Hordentrocken- schrank nachgetrocknet. Durch Zusatz von mikrokristalliner Cellulose zur Sprühsuspension konnten die Freisetzungseigenschaften positiv beeinflusst werden.
Die Weiterverarbeitung erfolgte nach Siebung auf einer Comil® U5 (0,71 mm) gemäß Beispiel 5.
Beispiel 5: Herstellung von Tabletten mittels Trockengranulierung
Zur Herstellung von Tabletten wurde folgende Formulierung verwendet. 1. Intermediat gemäß Beispiel 4 95 mg
2. Prosolv® 90 230 mg
3. Magnesiumstearat 1 ,5 mg
4. Aerosil 3,0 mg
5. Crospovidon 4,0 mg
Die Bestandteile 1 , 2 und 5 wurden für 10 min auf einem Freifallmischer (Turbula® T10B) vorgemischt und über einen 1 ,25 mm Sieb kontrollgesiebt. Diese Mischung wurde mit 70 % der Bestandteile 3 und 4 mittels Walzenkompaktor kompaktiert und gesiebt mit einer Maschenweite von 1 ,25 mm. Das Kompaktat wurde mit den restlichen Substanzen gemischt und zu Tabletten verpresst.
Beispiel 6a: Herstellung von IR-Tabletten mittels Direktkompression
Zur Herstellung von Tabletten wurde folgende Formulierung verwendet. 1. Intermediat gemäß Beispiel 3a 130 mg
2. Calciumhydrogenphosphat 120 mg
3. Magnesiumstearat 2 mg
4. Aerosü® 3 mg
5. Crospovidon 20 mg
6. Na-Bicarbonat 25 mg
Das Intermediat aus Beispiel 3a wurde mit Calciumhydrogenphosphat, Na-Bicarbonat und Crospovidon 15 Minuten im Freifallmischer (Turbula® T10B) gemischt und gesiebt (1 ,25 mm) und anschließend wurden die übrigen beiden Hilfsstoffe zugegeben und für 5 Minuten gemischt. Die fertige Mischung wurde auf einer Exzenterpresse von Typ EK0 (Korsch) verpresst.
Beispiel 6b: Herstellung von MR-Tabletten mittels Direktkompression
Zur Herstellung von Tabletten wurde folgende Formulierung verwendet.
1. Intermediat gemäß Beispiel 3b 130 mg
2. Calciumhydrogenphosphat 120 mg
3. Magnesiumstearat 2 mg
4. Aerosü® 3 mg
5. Crospovidon 10 mg
Das Intermediat aus Beispiel 3b wurde mit Calciumhydrogenphosphat und Crospovidon 15 Minuten im Freifallmischer (Turbula® T10B) gemischt und gesiebt ( 1 ,25 mm) und anschließend wurden die übrigen beiden Hilfsstoffe zugegeben und für 5 Minuten gemischt. Die fertige Mischung wurde auf einer Exzenterpresse von Typ EK0 (Korsch) verpresst.

Claims

Patentansprüche
1. Intermediat, enthaltend Tapentadol in fester, nicht- kristalliner Form und einen Oberflächenstabilisator.
2. Intermediat gemäß Anspruch 1 , enthaltend Tapentadol in Form einer festen Lösung und einen Oberflächenstabilisator.
3. Intermediat gemäß Anspruch 1 , enthaltend Tapentadol in amorpher Form und einen Oberflächenstabilisator.
4. Intermediat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass ( lR-2R)-Tapentadol-Hydrochlorid oder ( lR-2R)-Tapentadol in Form der freien Base enthalten ist.
5. Intermediat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Oberflächenstabilisator um ein Magnesiumaluminiumsilikat, einen Zuckeralkohol, Polyvinylpyrrolidon oder ein Copolymer aus Vinylpyrrolidon und Vinylacetat handelt.
6. Intermediat nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewichtsverhältnis von Tapentadol zu Oberflächenstabilisator 10 : 1 bis 1 : 10 beträgt.
7. Intermediat nach einem der Ansprüche 1 bis 6, enthaltend Tapentadol- Hydrochlorid und Magnesiumaluminiumsilikat, wobei das Gewichtsverhältnis von Tapentadol-Hydrochlorid zu Magnesiumaluminiumsilikat 5 : 1 bis 1 : 3 beträgt.
8. Intermediat nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass es zusätzlich einen Kristallisationsinhibitor auf Basis eines anorganischen Salzes, einer organischen Säure, eines Polymers mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von mehr als 500.000 g/mol, eines Silikats oder deren Gemische umfasst.
9. Verfahren zur Herstellung eines Intermediats gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, umfassend die Schritte
(a6) Lösen des Tapentadols, bevorzugt des kristallinen Tapentadols, in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch,
(b6) Zugeben des Oberflächenstabilisators und (c6) Entfernen des Lösungsmittels oder des Lösungsmittelgemischs, wobei Tapentadol in nicht-kristalliner Form an der Oberfläche des Oberflächenstabilisators adsorbiert wird.
10. Verfahren zur Herstellung eines Intermediats gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, umfassend die Schritte
(a2) Lösen von Tapentadol und des Oberflächenstabilisators in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, und
(b2) Sprühtrocknung der Lösung aus Schritt (a2).
1 1. Verfahren zur Herstellung eines Intermediats gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, umfassend die Schritte (a4) Lösen von Tapentadol und des Oberflächenstabilisators in einem
Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, und
(b4) Gefriertrocknen der Lösung aus Schritt (a4).
12. Intermediat, erhältlich nach einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 9 bis 1 1.
13. Pharmazeutische Formulierung, enthaltend nicht-kristallines Tapentadol in Form eines Intermediats gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 und 12 und gegebenenfalls mindestens einen weiteren pharmazeutischen Hilfsstoff.
14. Pharmazeutische Formulierung gemäß Anspruch 13, enthaltend nicht-kristallines Tapentadol in Form eines Intermediats gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 und 12, wobei das Intermediat über ein Sieb mit einer Siebgröße von größer 0,71 mm gesiebt wurde und es sich um eine Formulierung mit verzögerter Freisetzung handelt;
oder
nicht-kristallines Tapentadol in Form eines Intermediats gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 und 12, wobei das Intermediat über ein Sieb mit einer Siebgröße von 0,71 mm oder kleiner gesiebt wurde und es sich um eine Formulierung mit sofortiger Freisetzung handelt.
15. Tablette enthaltend 50 bis 500 mg Tapentadol, wobei die Tablette eine Härte von 50 bis 250 N, eine Friabilität von kleiner 3 % und eine Gleichförmigkeit des Gehalts von 95 bis 105 % aufweist, und wobei die Verabreichung bezüglich des Wirkstoffs Tapentadol zu einer Tmax von 0,5 bis 6 Stunden, zu einer Cmax von 5 bis 200 ng/ml, sowie zu einer AUC von 40 bis 1000 ng h/ml führt.
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