EP2413910A1 - Tabletten enthaltend dapoxetin und trockenverarbeitungsverfahren zu deren herstellung - Google Patents

Tabletten enthaltend dapoxetin und trockenverarbeitungsverfahren zu deren herstellung

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Publication number
EP2413910A1
EP2413910A1 EP10711165A EP10711165A EP2413910A1 EP 2413910 A1 EP2413910 A1 EP 2413910A1 EP 10711165 A EP10711165 A EP 10711165A EP 10711165 A EP10711165 A EP 10711165A EP 2413910 A1 EP2413910 A1 EP 2413910A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
dapoxetine
tablets
adhesive
amorphous
steps
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
EP10711165A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Frank Muskulus
Jana Pätz
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ratiopharm GmbH
Original Assignee
Ratiopharm GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ratiopharm GmbH filed Critical Ratiopharm GmbH
Publication of EP2413910A1 publication Critical patent/EP2413910A1/de
Ceased legal-status Critical Current

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    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
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    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives

Definitions

  • the invention relates to tablets containing dapoxetine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and pharmaceutical excipients, in particular adhesives, wherein the tablets have a uniformity of the content of preferably 95% to 105% and dry processing process for their preparation.
  • the tablets of the invention may contain dapoxetine in crystalline or amorphous form. Consequently, the invention further relates to an intermediate containing dapoxetine in amorphous form and a process for its preparation.
  • Dapoxetine belongs broadly to the group of Selective Serotonin Re-uptake Inhibitors (SSRIs), in particular it inhibits the transport molecule of serotonin.
  • SSRIs Selective Serotonin Re-uptake Inhibitors
  • dapoxetine (S) - (+) - N, N-dimethyl-1-phenyl-3- (1-naphthalenyloxy) -propanamine.
  • the chemical structure of dapoxetine is shown in formula (1) below:
  • EP 1 225 881 B1 relates to the use of dapoxetine for the treatment or management of sexual dysfunction.
  • Capsule and tablet formulations with a dapoxetine content of about 2.5 to 10% by weight are proposed for this purpose.
  • Hard gelatin capsules are often perceived by patients as unpleasant to the oral.
  • the tablet formulations it has been found during pressing that crystalline dapoxetine (in particular during the transition from an eccentric press to a rotary press) tends to adhere. This leads to undesirable negative qualitative changes of the tablet surface, which complicate a subsequent uniform coating and lead in extreme cases to cover the tablets, especially during prolonged run the Tablettlermaschinen. This leads to undesirable fluctuations in the active ingredient content in the resulting tablets.
  • dosage forms of dapoxetine are to be provided which ensure good solubility and bioavailability with simultaneously good storage stability.
  • the tasks could be solved unexpectedly by providing dapoxetine tablets with a high content of content uniformity at medium to high drug content.
  • the objects can be solved particularly advantageously by four preferred inventive aspects, which can be implemented individually or in combination.
  • the amount of lubricant (compared with the amount of lubricant used in EP 1 225 881 Bl) is increased.
  • dapoxetine preferably crystalline dapoxetine, having a specific particle size distribution is used.
  • the conversion of dapoxetine, especially crystalline dapoxetine, into a stabilized amorphous state occurs.
  • the processing of dapoxetine into tablets is by dry processing, in particular dry granulation with crystalline dapoxetine or dry granulation or direct compression with stabilized amorphous dapoxetine.
  • the invention therefore relates to tablets containing dapoxetine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and pharmaceutical auxiliaries, in particular adhesives, the tablets having a uniformity of the content of 85% to 115%, determined in accordance with Ph. Eur.6.0, Section 2.9.6, and wherein in particular the active ingredient content is more than 10 to 60 wt .-%.
  • the Active ingredient content in the case of coated tablets refers to the total weight of the tablet core.
  • the active ingredient content refers to the total weight of the tablet.
  • the invention likewise provides a dry granulation process for the production of tablets containing dapoxetine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and an adhesion agent comprising the steps
  • the invention further provides an intermediate containing amorphous dapoxetine and an adhesive.
  • the intermediate represents amorphous dapoxetine in stabilized form.
  • the invention further provides various processes for the preparation of stabilized amorphous dapoxetine in the form of the intermediate according to the invention.
  • tablettes are to be understood as meaning solid pharmaceutical preparations which contain one dose of an active substance (here: dapoxetine) and usually one or more pharmaceutical excipients. Tablets are usually made by pressing a constant volume of substance particles. Tablets are usually for oral use. They are usually either chewed or swallowed preferably chewed, dissolved in water before dissolution or disintegrated or retained for release of the drug in the oral cavity.
  • active substance here: dapoxetine
  • Tablets are usually for oral use. They are usually either chewed or swallowed preferably chewed, dissolved in water before dissolution or disintegrated or retained for release of the drug in the oral cavity.
  • the tablets according to the invention are preferably tablets which are swallowed whole.
  • they are coated tablets which are composed of a tablet core and a layer applied thereto.
  • the tablets according to the invention contain dapoxetine.
  • dapoxetine comprises (S) - (+) - N, N-dimethyl-1-phenyl-3- (1-naphthalenyloxy) propanamine according to formula (1) above.
  • dapoxetine includes all pharmaceutically acceptable salts as well as hydrates and solvates thereof.
  • the salts may be acid addition salts.
  • suitable salts are hydrochlorides, carbonates, bicarbonates, acetates, lactates, butyrates, Propionates, sulfates, methanesulfonates, citrates, tartrates, nitrates, sulfonates, oxalates and / or succinates.
  • Dapoxetine is preferably used in the context of this invention in the form of the hydrochloride.
  • the tablets according to the invention have a uniformity of the content of 85% to 115%. (That is, all tablets have an active ingredient content between 85% and 15% of the average active ingredient content.) Preferably, the tablets according to the invention have a uniformity of content of from 90 to 110%, more preferably from 95% to 105%, even more preferably from 96% to 104%, more preferably from 97% to 103% and especially from 98% to 102%.
  • Content Unjformity is determined according to the European Pharmacopoeia (hereafter Ph. Eur.), Issue 6.0, 2008, Section 2.9.6, Examination A. The stated values of the uniformity of the content refer in the context of this invention to a tablet production on a production scale. For this purpose, the dapoxetine content determined by HPLC / UV in 10 randomly sampled from a production batch of 100,000 tablets individually:
  • the following measuring conditions are to be selected.
  • the tablets according to the invention (or the tablets produced by the method according to the invention) usually have an active ingredient content of more than 10 to 60 wt .-%, preferably from 12 to 55 wt .-%, more preferably from 15 to 50 wt .-%, more preferably from 20 to 45 wt .-%, in particular from 22 to 40 wt .-%, on.
  • the active ingredient content relates, as already explained above, in the case of coated tablets to the total weight of the tablet core. In the case of uncoated tablets, the active ingredient content refers to the total weight of the tablet.
  • the tablets according to the invention (or the tablets produced by the process according to the invention) contain 1, 0 to 5.0 wt .-%, more preferably 1, 1 to 4.0 wt .-%, even more preferably 1 , 2 to 3.0 parts by weight, particularly preferably 1, 3 to 2.5 wt .-%, in particular 1, 5 to 2.0 wt .-%, lubricant.
  • the lubricant content refers in the case of coated tablets on the total weight of the tablet core. In the case of uncoated tablets, the lubricant content refers to the total weight of the tablet.
  • Lubricants are generally agents that lead to a reduction in static friction, sliding friction and / or rolling friction. In particular, lubricants reduce the shear forces occurring at the interface between the tablet and the die. Preferably, lubricants are used in solid form. Preference is given to lubricants which lead to an R value of 0.90 to 0.99, in particular 0.92 to 0.98. The so-called
  • R value is a measure of the effectiveness of the lubricant. The R value is measured on instrumented eccentric presses by comparing the force on the upper punch with the
  • R force at upper punch / force at lower punch.
  • Suitable lubricants are for example stearic acid, adipic acid, behenic acid, myristic acid, lauric acid, capric acid, palmitic acid and derivatives thereof, particularly Esterderivate are examples of suitable lubricants are glycerol monostearate, glycerol monopalmitate, sorbitan fatty acid ester (Arlacel ® - products), Polyethylenoxidfettklaer (Ethofats ®), Polyvinylmyristat,
  • Polyvinyl stearate Polyvinyl stearate, diglycol stearate, stearic acid, adipic acid, stearyl alcohol, myristyl alcohol, cetyl alcohol, sodium stearyl fumarate, calcium stearate,
  • Aluminum stearate, zinc stearate and / or magnesium stearate are used.
  • polyethylene glycol having a weight average molecular weight of 1000 to 10,000 g / mol, in particular in the form of a particulate composition having a volume average particle size of 0, 1 to 20 microns, more preferably from 1 to 10 ⁇ a than Lubricants are used.
  • talc or defatted milk powder can be used.
  • inorganic lubricants may be used based on aluminum silicates, for example aluminum hydrosilicates (Gleitol ®) or bolus alba.
  • the tablets according to the invention are obtainable by compressing dapoxetine in the form of a particulate active ingredient composition having an average particle size (D50) of 0.5 to 150 .mu.m, more preferably from 1 to 80 .mu.m, even more preferably from 2 to 50 .mu.m , particularly preferably from 3 to 35 .mu.m, in particular from 4 to 20 .mu.m, together with pharmaceutical excipients.
  • D50 average particle size
  • dapoxetine is in the form of the particulate Composition having the above-defined particle size is preferably used in the process according to the invention.
  • the particle sizes given above are based on dapoxetine in crystalline or amorphous form.
  • mean particle diameter in the context of this invention always refers to the D50 value of the volume-average particle diameter, which was determined by means of laser diffractometry.
  • the average particle diameter also referred to as the D50 value of the integral volume distribution, is defined in the context of this invention as the particle diameter at which 50% by volume of the particles have a smaller diameter than the diameter corresponding to the D50 value. Likewise, then 50% by volume of the particles have a larger diameter than the D50 value.
  • average particle size and average particle diameter are used interchangeably throughout this application.
  • the tablets according to the invention (or the tablets produced by the process according to the invention) preferably have a tablet height to weight ratio of 0.005 to 0.3 mm / mg, more preferably 0.01 to 0.2 mm / mg.
  • the tablets according to the invention preferably have a hardness of from 50 to 150 N, particularly preferably from 60 to 120 N, on. Hardness is calculated according to Ph.Eur. 6.0, section 2.9.8.
  • the tablets of the present invention have the above-mentioned hardness, in particular, by using the aforementioned preferred amount of lubricant (e.g., 1 to 3% by weight).
  • the tablets according to the invention (or the tablets produced by the process according to the invention) preferably show a friability of less than 5%, more preferably less than 3.0%, in particular less than 1.0%.
  • the friability is calculated according to Ph.Eur. 6.0, Section 2.9.7.
  • the tablets according to the invention contain dapoxetine in amorphous form.
  • Solid amorphous materials are isotropic in contrast to the anisotropic crystals. They usually have no defined melting point, but gradually go over slow softening in the liquid state. Their experimental differentiation of crystalline materials can be done by X-ray diffraction, which gives them no sharp, but usually only a few diffuse interferences at small diffraction angles.
  • the amorphous dapoxetine is in stabilized form, i. in the form of an intermediate containing amorphous dapoxetine and adhesive.
  • the intermediate according to the invention can generally be used for the formulation of medicaments. It is preferably used in the dry processing method according to the invention, in particular dry granulation method or in a direct compression.
  • the dry granulation process of the present invention is a process for producing tablets containing dapoxetine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and adhesives comprising the steps
  • dapoxetine e.g., amorphous dapoxetine in the form of the intermediates of the invention or crystalline dapoxetine
  • Adhesion agents and optionally further pharmaceutical excipients (U) compaction into a scab; (iii) granulation of the slug;
  • the tablet can also be produced by direct compression.
  • Direct compression is particularly preferred when dapoxetine is used in amorphous form or when dapoxetine is given in crystalline form together with the amount of lubricant indicated above as preferred (eg 1 to 3%).
  • the direct compression corresponds to the method described above, omitting the steps (ii) and (Ui).
  • the subject of the invention is a process for the preparation of dapoxetine tablets by direct compression, comprising the steps
  • the invention likewise provides a process for the preparation of dapoxetine tablets by direct compression, comprising the steps of (i) mixing crystalline dapoxetine with adhesion agent, lubricant and, if appropriate, further pharmaceutical excipients, the amount of lubricant being from 1 to 5% by weight, preferably 1, From 1 to 4.0% by weight, more preferably from 1.2 to 3.0% by weight, particularly preferably from 1.3 to 2.5% by weight, in particular from 1.5 to 2.0% by weight , is; (iv) compression of the resulting mixture into tablets, optionally with the addition of further pharmaceutical excipients; and (v) optionally overdrawing, in particular filming the tablets.
  • the lubricant content refers in the case of coated tablets on the total weight of the tablet core. In the case of uncoated tablets, the lubricant content refers to the total weight of the tablet.
  • step (i) dapoxetine and adhesives, and optionally other pharmaceutical excipients (described below) are mixed.
  • the mixing can be done in conventional mixers.
  • the mixing in positive mixers or gravity mixers can be done, for example by Turbula ® T 1Ob (Bachofen AG, Switzerland).
  • Turbula ® T 1Ob Turbula ® T 1Ob (Bachofen AG, Switzerland).
  • the dapoxetine is first mixed with only a part of the excipients (eg 50 to 95%) before compaction (ii) and that the remaining part of the adjuvants is added after the granulation step (iii).
  • the admixing of the excipients should preferably take place before the first compaction step, between several compaction steps or after the last granulation step.
  • the mixing conditions in step (i) and / or the compacting conditions in step (ii) are usually selected to cover at least 30% of the surface area of the resulting dapoxetine particles with adhesive, more preferably at least 60% of the surface, most preferably at least 80 % of the surface, in particular at least 95% of the surface.
  • step (U) of the process according to the invention the mixture from step (i) is compacted into a rag.
  • This is dry compaction, i. the compaction is preferably carried out in the absence of solvents, in particular in the absence of organic solvents.
  • the compaction is preferably carried out in a roll granulator.
  • the rolling force is usually 3 to 70 kN / cm, preferably 5 to 40 kN / cm, more preferably 10 to 30 kN / cm.
  • the gap width of the rolling granulator is, for example, 0.8 to 5 mm, preferably 1 to 4 mm, more preferably 1.5 to 3 mm, in particular 1.8 to 2.8 mm.
  • the compacting device used preferably has a cooling device. In particular, it is cooled in such a way that the temperature of the compactate 50 0 C, in particular 40 0 C, does not exceed.
  • step (iii) of the process the slug is granulated.
  • the granulation can be carried out by methods known in the art.
  • the granulation is carried out with the device Comil ® U5 (Quadro Engineering, USA).
  • the granulation conditions are selected such that the resulting particles (granules) have a volume average particle size ((D 50 ) value) of 50 to 800 microns, more preferably 100 to 550 microns, even more preferably 150 to 400 microns , in particular from 200 to 350 microns.
  • D 50 volume average particle size
  • the granulation conditions can be selected so that not more than 55% of the particles have a size of less than 200 microns or the average particle diameter (D50) is between 100 and 450 microns.
  • the granulation conditions are preferably selected so that the resulting granules have a bulk density of 0.2 to 0.85 g / ml, more preferably 0.3 to 0.8 g / ml, especially 0.4 to 0.7 g / ml exhibit.
  • the Hausner factor is usually in the range of 1, 03 to 1, 3, more preferably from 1, 04 to 1, 20 and in particular from 1, 04 to 1, 15.
  • "Hausner factor” is the ratio of tamped density understood to bulk density.
  • the granulation is carried out in a sieve mill.
  • the mesh size of the sieve insert is usually 0.1 to 5 mm, preferably 0.5 to 3 mm, more preferably 0.75 to 2 mm, in particular 0.8 to 1, 8 mm.
  • the method is adapted such that a multiple compaction takes place, wherein the granulate resulting from step (111) is recycled once or several times for compaction (U).
  • the granules from step (iii) are preferably recycled 1 to 5 times, in particular 2 to 3 times.
  • the granules resulting from step (iii) can be processed into pharmaceutical dosage forms.
  • the granules are filled, for example, in sachets or stickpacks.
  • the invention therefore also relates to stick packs and sachets containing a granulated pharmaceutical composition obtainable by the dry granulation process according to the invention.
  • step (iv) compression into tablets occurs.
  • the compression can be done with tableting machines known in the art.
  • the compression is preferably carried out in the absence of solvents.
  • Suitable tableting machines are eccentric presses or concentric presses.
  • a fats ® 102i (Fette GmbH, Germany) are used.
  • step (iv) of the process pharmaceutical excipients may optionally be added to the granules of step (iii).
  • the amounts of excipients added in step (iv) usually depend on the type of tablet to be prepared and on the amount of excipients already added in steps (i) or (ii).
  • step (v) of the process according to the invention the tablets from step (iv) are coated, preferably film-coated.
  • coatings without influence on the drug release, enteric coatings, and delayed-release coatings are possible.
  • Coatings that do not affect drug release are usually water-soluble (preferably have a water solubility greater than 250 mg / ml).
  • Enteric coatings have a pH-dependent solubility.
  • Retarded coatings are usually not water-soluble (preferably they have a water solubility of less than 10 mg / ml at 20 0 C).
  • the coating (e) preferably for the coating (e), usually macromolecular substances are used, for example modified celluloses, polymethacrylates, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl acetate phthalate, zein and / or shellac or natural gums, such as carrageenan.
  • macromolecular substances for example modified celluloses, polymethacrylates, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl acetate phthalate, zein and / or shellac or natural gums, such as carrageenan.
  • film-forming agents which have no effect on drug release are methylcellulose (MC), hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), hydroxypropylcellulose (HPC), hydroxyethylcellulose (HEC), polyvinylpyrrolidone (PVP), polyvinyl acetate (PVA) and mixtures thereof.
  • the polymers mentioned should usually have a weight-average molecular weight of 10,000 to 150,000 g / mol.
  • HPMC in particular HPMC having a weight-average molecular weight of 10,000 to 150,000 g / mol and / or an average degree of substitution of -OCH 3 groups of 1.2 to 2.0.
  • the layer thickness of the coating (e) is usually 0.5 to 100 ⁇ m, in particular 2 to 60 ⁇ m. In the case of immediate-release coatings, the layer thickness is preferably from 1 to 5 ⁇ m. In the case of slow-release coatings, the layer thickness is preferably 10 to 80 ⁇ m, in particular 15 to 60 ⁇ m.
  • an "adhesive" is used in the process according to the invention and the intermediate according to the invention.
  • an adhesion agent is preferably used in the tablet according to the invention.
  • the adhesive is generally a substance capable of stabilizing dapoxetine in compacted or compressed form.
  • the addition of the adhesion agent usually leads to an enlargement of the interparticle surfaces on which bonds can form (for example during the compression process).
  • adhesives are characterized by the fact that they increase the plasticity of the tableting mixture, so that solid tablets are formed during the compression.
  • suitable adhesives are capable of stabilizing dapoxetine in amorphous form.
  • the adhesive is a polymer.
  • the term "adhesive" also includes substances that behave polymer similar. Examples are fats and waxes.
  • the adhesive comprises solid, non-polymeric compounds which preferably have polar side groups. Examples of these are sugar alcohols or disaccharides.
  • the adhesive used in the context of this invention is preferably a polymer having a glass transition temperature (Tg) of greater than 15 0 C, more preferably from 30 0 C to 150 0 C, in particular from 40 0 C to 100 0 C.
  • Tg glass transition temperature
  • the "glass transition temperature” (Tg) is the temperature at which amorphous or partially crystalline polymers change from the solid state to the liquid state. In this case, a significant change in physical characteristics, z. As the hardness and elasticity, a. Below the Tg, a polymer is usually glassy and hard, above the Tg it turns into a rubbery to viscous state.
  • DSC differential scanning calorimetry
  • z. B a device from Mettler Toledo DSC 1 can be used. It is at a heating rate of 1 -20 ° C / min, preferably 5-15 ° C / min or with a cooling rate of 5-25, preferably 10-20 ° C / min, worked.
  • the polymer usable as the adhesive agent preferably has a weight average or number average molecular weight of from 1,000 to 500,000 g / mol, more preferably from 2,000 to 90,000 g / mol.
  • the resulting solution preferably exhibits a viscosity of from 0.1 to 8 mPa * s, more preferably from 0.3 to 7 mPa * s , in particular from 0.5 to 4 mPa-s, measured at 25 0 C, and preferably according to Ph. Eur., 6th edition, Chapter 2.2.10 determined.
  • hydrophilic polymers for the preparation of the intermediate. These are polymers which have hydrophilic groups. Examples of suitable hydrophilic groups are hydroxy, alkoxy, acrylate, methacrylate, sulfonate, carboxylate and quaternary ammonium groups.
  • the intermediate according to the invention may comprise, for example, the following polymers as adhesion agents: polysaccharides, such as hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), carboxymethylcellulose (CMC, in particular sodium and calcium salts), ethylcellulose, methylcellulose, hydroxyethylcellulose, ethylhydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose (HPC), preferably low-substituted hydroxypropylcellulose (L- HPC); microcrystalline cellulose, guar gum, alginic acid and / or alginates; synthetic polymers such as polyvinylpyrrolidone, polyvinyl acetate (PVAC), polyvinyl alcohol (PVA), polymers of acrylic acid and salts thereof, polyacrylamide, polymethacrylates, vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymers (e.g., Kollidon ® VA64, BASF), polyalkylene glycols such as polypropylene glycol or, preferably, polyethylene
  • Polyvinylpyrrolidone preferably having a weight-average molecular weight of from 10,000 to 60,000 g / mol, in particular from 12,000 to 40,000 g / mol, of a copolymer of vinylpyrrolidone and vinyl acetate, in particular having a weight-average molecular weight of, is particularly preferably used as the adhesive 40,000 to 70,000 g / mol and / or polyethylene glycol, in particular having a weight-average molecular weight of 2,000 to 10,000 g / mol, and HPMC, in particular having a weight-average molecular weight of 20,000 to 90,000 g / mol and / or preferably a proportion of methyl groups of 10 to 35% and a proportion of hydroxy groups from 1 to 35%.
  • microcrystalline cellulose in particular those having a specific surface area of 0.7-1.4 m 2 / g.
  • the specific surface area was determined by gas adsorption method according to Brunauer, Emmet and Teller.
  • the determination of the weight-average molecular weight is preferably carried out by gel permeation chromatography.
  • the adhesive also includes solid, non-polymeric compounds which preferably have polar side groups.
  • these are sugar alcohols or disaccharides.
  • suitable sugar alcohols and / or disaccharides are lactose, mannitol, sorbitol, xylitol, isomalt, glucose, fructose, maltose and mixtures thereof.
  • sugar alcohols here also includes monosaccharides. In particular, lactose and mannitol are used as adhesives.
  • dapoxetine and adhesives are used in an amount wherein the weight ratio of dapoxetine to adhesive is 10: 1 to 1:20, more preferably 5: 1 to 1:10, even more preferably 2: 1 to 1: 5 , in particular 1: 1 to 1: 3.
  • the adhesive is used in particulate form and the volume-average particle size (D50) of the adhesive is less than 500 ⁇ m, preferably 5 to 300 ⁇ m, in particular 50 to 250 ⁇ m.
  • Another object of the invention is a method for identifying a pharmaceutical excipient which is suitable as an adhesion agent for amorphous dapoxetine, and thus can be used for the preparation of the intermediate according to the invention.
  • the method comprises the steps:
  • a device of Mettler Toledo DSC 1 can be used. It is at a heating rate of 1 -20 ° C / min, preferably 5-15 ° C / min, or at a cooling rate of 5-25 ° C / min, preferably 10 -20 ° C / min, worked.
  • the invention also relates to intermediates containing amorphous dapoxetine and a pharmaceutical excipient selected by means of the methods described above.
  • the type and amount of the adhesive agent be chosen so that the resulting intermediate has a glass transition temperature (Tg) of more than 20 0 C, preferably> 30 0 C.
  • the type and amount of the polymer be chosen so that the resulting intermediate is storage stable.
  • storage-stable is meant that in the intermediate according to the invention after 3 years storage at 25 0 C and 50% relative humidity, the proportion of crystalline dapoxetine - based on the total amount of dapoxetine - not more than 60% by weight, preferably not more than 30% by weight. %, more preferably at most 15 wt .-%, in particular at most 5 wt .-%, is.
  • the intermediates according to the invention additionally comprise, in addition to amorphous dapoxetine and adhesive, a crystallization inhibitor based on an inorganic salt, an organic acid or a polymer having a weight-average molecular weight (Mw) greater than 500,000 g / mol.
  • Mw weight-average molecular weight
  • these polymers which are suitable as crystallization inhibitors are also referred to as "highly viscous polymers.”
  • Their weight-average molecular weight is usually less than 5,000,000 g / mol
  • a preferred high-viscosity polymer is polyvinylpyrrolidone, preferably having the above-mentioned molecular weight, in particular having a weight-average molecular weight from 600,000 to 900,000 g / mol.
  • the crystallization inhibitor is preferably ammonium chloride, citric acid or povidone K 90 (according to Ph. Eur. 6.0).
  • the crystallization inhibitor may generally be used in an amount of from 1 to 30% by weight, preferably from 2 to 25% by weight, more preferably from 5 to 20% by weight, based on the total weight of the intermediate.
  • the intermediates according to the invention can be obtained by various preparation processes.
  • the invention further provides a process for the preparation of the intermediate according to the invention.
  • five preferred embodiments for such a method will be explained.
  • the invention relates to a freeze-drying method, i. a process for the preparation of the intermediate according to the invention, comprising the steps
  • step (a) dapoxetine, preferably crystalline dapoxetine and the above-described adhesive, dissolved in a solvent or solvent mixture, preferably completely dissolved.
  • Suitable solvents are e.g. Water, alcohol (e.g., methanol, ethanol, isopropanol), dimethyl sulfoxide (DMSO), acetone, butanol, ethyl acetate, heptane, pentanol, or mixtures thereof. Preference is given to water, in particular "Aqua purificata” according to Ph.Eur. 6.0 used.
  • Suitable adhesives in this embodiment are in particular modified celluloses such as HPMC and sugar alcohols such as isomalt, mannitol and sorbitol.
  • the intermediate to be prepared additionally contains a crystallization inhibitor based on an inorganic salt or an organic acid or a highly viscous polymer, this may likewise be added in step (a1).
  • a crystallization inhibitor based on an inorganic salt or an organic acid or a highly viscous polymer
  • the solution from step (al) is cooled to about 10 0 C to 50 ° C below the freezing point (ie brought to freezing). Subsequently, the solvent is removed by sublimation. This is preferably done when the conductivity of the solution is less than 2%.
  • the sublimation temperature is preferably determined by the intersection of product temperature and Rx - 10 0 C. Sublimation is preferably at a pressure of less than 0.1 mbar. After sublimation, the lyophilized intermediate is warmed to room temperature.
  • the process conditions in this first embodiment are preferably selected such that the resulting intermediate particles have a volume-average particle diameter (D50) of from 1 to 250 ⁇ m, more preferably from 2 to 15 ⁇ m, in particular from 3 to 30 ⁇ m.
  • D50 volume-average particle diameter
  • the invention relates to a "pellet layering process", i. a process for the preparation of the intermediate according to the invention, comprising the steps
  • step (b2) spraying the solution from step (a2) onto a carrier core.
  • step (a2) dapoxetine, preferably crystalline dapoxetine and the above-described adhesive, dissolved in a solvent or solvent mixture, preferably completely dissolved.
  • Suitable solvents are e.g. Water, alcohol (e.g., methanol, ethanol, isopropanol), dimethyl sulfoxide (DMSO), acetone, butanol, ethyl acetate, heptane, pentanol, or mixtures thereof. Preference is given to water, in particular "Aqua purtficata” according to Ph.Eur. 6.0 used.
  • Suitable adhesives in this second embodiment are in particular modified celluloses such as HPMC, sugar alcohols such as isomalt and sorbitol and polyethylene glycol, in particular polyethylene glycol having a molecular weight of 2,000 to 10,000 g / mol.
  • the intermediate to be prepared additionally contains a crystallization inhibitor based on an inorganic salt or an organic acid or a highly viscous polymer, then this can likewise be added in step (a2).
  • a crystallization inhibitor based on an inorganic salt or an organic acid or a highly viscous polymer
  • step (b2) the solution from step (a2) is sprayed onto a carrier core.
  • Suitable carrier cores are particles consisting of pharmaceutically acceptable adjuvants, in particular so-called “neutral pellets”. To be favoured
  • Used pellets which are available under the trade name Cellets ® and a Mixture of lactose and microcrystalline cellulose contain or Sugarspheres, which represent a mixture of starch and sugar.
  • step (b2) takes place in a fluidized-bed dryer, for example in a Glatt GPCG 3 (Glatt GmbH, Germany). Preference is given to supply air temperatures of 60 0 C to 80 0 C, worked with product temperatures of 30 0 C to 40 0 C and with a spray pressure of 1 to 1, 5 bar.
  • the process conditions in this second embodiment are preferably selected such that the resulting intermediate particles have a volume-average particle diameter (D 50 ) of from 50 to 800 /, more preferably from 150 to 650 /, in particular from 250 to 480 /.
  • D 50 volume-average particle diameter
  • the invention relates to a spray-drying process for the preparation of the intermediate according to the invention, comprising the steps
  • Adhesion agent in a solvent or solvent mixture Adhesion agent in a solvent or solvent mixture
  • the third embodiment is particularly preferred among the six production methods described.
  • step (a3) dapoxetine, preferably crystalline dapoxetine and the above-described adhesive, dissolved in a solvent or solvent mixture, preferably completely dissolved.
  • Suitable solvents are e.g. Water, alcohol (e.g., methanol, ethanol, isopropanol), dimethyl sulfoxide (DMSO), acetone, butanol, ethyl acetate, heptane, pentanol, or mixtures thereof. Preference is given to water, in particular "Aqua purificata” according to Ph.Eur. 6.0 used.
  • Suitable adhesives in this embodiment are in particular modified celluloses such as HPMC, polyvinylpyrrolidone and copolymers thereof and sugar alcohols such as isomalt and sorbitol or mixtures thereof.
  • the intermediate to be prepared additionally contains a crystallization inhibitor based on an inorganic salt or an organic acid or a highly viscous polymer, this can likewise be added in step (a3) become.
  • a crystallization inhibitor based on an inorganic salt or an organic acid or a highly viscous polymer
  • the solution from step (a3) is spray-dried.
  • the spray-drying is usually carried out in a spray tower.
  • a Büchi B-191 is suitable (Büchi Labortechnik GmbH, Germany).
  • an inlet temperature of 10 0 C to 150 0 C, preferably 120 0 C to 140 0 C is selected.
  • the amount of air is for example 500 to 800 liters / hour and the aspirator preferably runs at 80 to 100%.
  • the process conditions in this third embodiment are preferably selected such that the resulting intermediate particles have a volume-average particle diameter (D 50 ) of from 1 to 250 ⁇ m, more preferably from 2 to 100 ⁇ m, particularly preferably from 3 to 45 ⁇ m, in particular from 4 to 20 ⁇ m exhibit.
  • D 50 volume-average particle diameter
  • the invention relates to a melt extrusion process, i. a process for the preparation of the intermediate according to the invention, comprising the steps
  • step (a4) dapoxetine, preferably crystalline dapoxetine with the
  • Adhesion agent preferably mixed in a mixer.
  • an adhesive in polymeric form is used.
  • Suitable polymeric adhesives in this fourth embodiment are in particular polyvinylpyrrolidone and vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymers and also polyvinyl alcohols, methacrylates and HPMC.
  • the intermediate to be prepared additionally contains a crystallization inhibitor based on an inorganic salt or an organic acid or a highly viscous polymer, this can likewise be added in step (a4).
  • a crystallization inhibitor based on an inorganic salt or an organic acid or a highly viscous polymer
  • step (b4) the mixture is extruded.
  • conventional melt extruders can be used.
  • a Leistritz Micro 18 is used.
  • the extrusion temperature depends on the type of polymeric adhesive. Usually it is between 40 0 C and 250 0 C, preferably between 80 0 C and 17O 0 C.
  • the cooled melt is usually comminuted by a rasp screen (e.g., Comil U5) and, consequently, subjected to a uniform grain size.
  • a rasp screen e.g., Comil U5
  • the process conditions in this fourth embodiment are preferably selected such that the resulting intermediate particles have a volume average particle diameter (D 50 ) of 150 to 1000 ⁇ m, more preferably a D 50 of 200 to 800 ⁇ m.
  • D 50 volume average particle diameter
  • the method according to the invention comprises the step
  • Examples are forms for tablets.
  • the invention relates to a milling process, i. a process for the preparation of the intermediate according to the invention, comprising the steps
  • step (b5) grinding the mixture from step (a5), wherein the milling conditions are preferably selected such that a transition from crystalline to amorphous dapoxetine occurs.
  • crystalline dapoxetine and adhesive are mixed in step (a5).
  • the mixture is ground in step (b5).
  • the mixing can be done before or during the milling, i. Steps (a5) and (b5) can be done simultaneously.
  • the intermediate to be prepared additionally contains a crystallization inhibitor based on an inorganic salt or an organic acid, it may also be added in step (a5) or (b5).
  • a crystallization inhibitor based on an inorganic salt or an organic acid
  • the milling conditions are preferably chosen such that a transition from crystalline to amorphous dapoxetine occurs.
  • the grinding is generally carried out in conventional grinding apparatus, preferably in a ball mill, for example in a Retsch ® PM 100th
  • the meal is usually 10 minutes to 5 hours, preferably 20 minutes to 3 hours, more preferably 30 minutes to 2 hours.
  • Suitable adhesives in this fifth embodiment are in particular polyvinylpyrrolidone, modified celluloses such as HPMC, sugar alcohols such as isomalt and sorbitol and polyethylene glycol, in particular polyethylene glycol having a weight-average molecular weight of 2,000 to 10,000 g / mol.
  • the process conditions in this fifth embodiment are preferably selected such that the resulting intermediate particles have a volume-average particle diameter (D 50 ) of 0.1 to 250 ⁇ m, more preferably 1 to 45 ⁇ m, in particular 2 to 20 ⁇ m.
  • D 50 volume-average particle diameter
  • the tablets according to the invention may contain crystalline or amorphous dapoxetine. Furthermore, the tablets according to the invention preferably contain the quantities of lubricant indicated above. The tablets according to the invention also contain the above-described adhesive. In addition, the tablets of the invention may contain further pharmaceutical excipients.
  • auxiliaries used are disintegrants, release agents, emulsifiers, pseudo-emulsifiers, fillers, additives to improve the powder flowability, wetting agents and / or gelling agents.
  • disintegrants are generally referred to substances that accelerate the disintegration of a dosage form, in particular a tablet, after being introduced into water.
  • Suitable disintegrants are e.g. organic disintegrants like
  • alkaline disintegrants can be used.
  • alkaline disintegrating agents disintegrating agents which when dissolved in water produce a pH of more than 7.0.
  • Suitable alkaline disintegrating agents are salts of alkali and alkaline earth metals. Preferred are sodium, potassium, magnesium and calcium.
  • As anions, carbonate, bicarbonate, phosphate, hydrogen phosphate and dihydrogen phosphate are preferred. Examples are sodium hydrogencarbonate, sodium hydrogenphosphate, calcium hydrogencarbonate and the like.
  • the disintegrating agents used are preferably croscarmellose and crospovidone.
  • Disintegrants are usually used in an amount of 0.1 to 15% by weight, preferably 1 to 12% by weight, more preferably 5 to 10% by weight, based on the total weight of the formulation (but without coating), used.
  • the formulation according to the invention optionally contains fillers.
  • Fillers are generally to be understood as meaning substances which serve to form the tablet body in the case of tablets with small amounts of active ingredient (for example less than 70% by weight). That is, fillers produce by "stretching" of the active ingredients sufficient Tablettiermasse. So fillers are usually used to obtain a suitable tablet size.
  • Examples of preferred fillers are starch, starch derivatives, treated starch, talc, calcium phosphate, sucrose, calcium carbonate, magnesium carbonate, magnesium oxide, maltodextrin, calcium sulfate, dextrates, dextrin, dextrose, hydrogenated vegetable oil, kaolin, sodium chloride, and / or potassium chloride. Also Prosolv® ® (Rettenmaier & Söhne, Germany) can be used.
  • Fillers are usually used in an amount of from 0 to 60% by weight, more preferably from 5 to 40% by weight, based on the total weight of the formulation (but without coating).
  • An example of an additive to improve the powder flowability is dispersed silica, such as known under the trade name Aerosil ®. Preference is given to using silicon dioxide having a specific surface area of from 50 to 400 m 2 / g, determined by gas adsorption in accordance with Ph. Eur., 6th edition of 2.9.26.
  • Additives for improving the powder flowability are usually used in an amount of 0.1 to 3% by weight, based on the total weight of the formulation.
  • the unambiguous delimitation is therefore preferably fiction that a substance which is used as a specific excipient for the production of the tablet core, not at the same time as another pharmaceutical excipient for the production of the tablet core is used.
  • a substance which is used as a specific excipient for the production of the tablet core not at the same time as another pharmaceutical excipient for the production of the tablet core is used.
  • microcrystalline cellulose if used as in the amount indicated for adhesives, is not additionally used in the amount indicated for disintegrant (although microcrystalline cellulose exhibits some explosive activity).
  • the tablet according to the invention contains:
  • dapoxetine From 12 to 60% by weight, preferably from 20 to 40% by weight, of dapoxetine, in particular dapoxetine
  • adhesion agent From 20 to 80% by weight, preferably from 25 to 60% by weight, of adhesion agent;
  • the present invention will be illustrated by the following examples.
  • Dapoxetine hydrochloride was dissolved in water, polyvinylpyrrolidone was added and also dissolved. MCC was suspended in the solution. The solution was spray dried with a Büchi® B-191. Aspirator temperature [ 0 C] spray diaper
  • the substances 1-4 were Turbula mixed for 5 min ® and sieved over 0.5 mm and further mixed for 10 min.
  • Substance 5 was added to the mixture and mixed for 5 minutes.
  • the mixture was pressed on an eccentric press (EKO, 9 mm arched).
  • Comparative Example 1 Tabletting crystalline active ingredient according to the prior art
  • the substances 1-4 were Turbula mixed for 5 min ® and sieved over 0.5 mm and further mixed for 10 min.
  • Substance 5 was added to the mixture and mixed for 5 minutes. The mixture was pressed on the eccentric press (9 mm arched).
  • the resulting tablets had an average hardness of 69.8N.
  • Example 3 Tableting crystalline active ingredient with increased lubricant content
  • the substances 1-4 were Turbula mixed for 5 min ® and sieved over 0.5 mm and further mixed for 10 min. Substance 5 was added to the mixture and mixed for 5 minutes. The mixture was pressed on the eccentric press (9 mm arched).
  • Example 4 Tableting crystalline active ingredient with increased lubricant content and increased proportion of active ingredient
  • the substances 1-5 were mixed in the Turbula for 5 minutes and sieved over 0.5 mm, and then mixed for a further 10 minutes.
  • Substance 6 was added to the mixture and mixed for 5 minutes.
  • the mixture was pressed on the eccentric press (9 mm arched).
  • Dapoxetine hydrochloride is compacted together with microcrystalline cellulose and L-HPC at a pressure of 15 kN then through a 0.8 mm sieve granulated (Comü ® U5).
  • the granulated intermediate is mixed with corn starch, croscarmellose and Aerosil ® on a Turbula for 10 minutes. Subsequently, magnesium stearate is sieved through a 0.355 ⁇ m sieve and the final mixture is mixed again for 2 minutes and then compressed on the eccentric press (arched 9 mm).
  • the resulting tablets showed advantageous uniformity of content at a high level of active ingredient.
  • the tablets showed advantageous hardness and rapid disintegration time.
  • Ingredients 1-5 were mixed in a blender for 5 minutes at 15 rpm, then the mixture was poured over a 420 ⁇ va. Sieve sieved. The sieved mixture was mixed for 10 more minutes at 15 rpm, previously sieved magnesium stearate was added to the above mixture and mixed for 5 minutes at 15 rpm.
  • the tablet cores were coated with Opadry II 32k575000 gray.
  • the granulation was carried out with aqueous hydroxypropyl cellulose solution and water.
  • the granules were wet-milled in a Comil ®.
  • the milled granules were dried at 60 ° C. for 15 minutes.
  • LOD of the dried granules was 1.22% (15 minutes at 105 ° C.).
  • the dried granules were milled in a Comil ®.
  • the tablet cores were coated with Opadry II 32k575000 gray.

Abstract

Die Erfindung betrifft Tabletten, enthaltend Dapoxetin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon sowie pharmazeutische Hilfsstoffe, insbesondere Adhäsionsmittel, wobei die Tabletten eine Gleichförmigkeit des Gehalts von 85 % bis 115 % aufweisen und ein Trockenherstellverfahren zu deren Herstellung. Die erfindungsgemäßen Tabletten können Dapoxetin in kristalliner oder amorpher Form enthalten. Folglich betrifft die Erfindung zudem ein Intermediat, enthaltend Dapoxetin in amorpher Form und Verfahren zu dessen Herstellung.

Description

Tabletten enthaltend Dapoxetin und Trockenverarbeitungsverfahren zu deren Herstellung
Die Erfindung betrifft Tabletten, enthaltend Dapoxetin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon sowie pharmazeutische Hilfsstoffe, insbesondere Adhäsionsmittel, wobei die Tabletten eine Gleichförmigkeit des Gehalts von bevorzugt 95 % bis 105 % aufweisen und Trockenverarbeitungsverfahren zu deren Herstellung. Die erfindungsgemäßen Tabletten können Dapoxetin in kristalliner oder amorpher Form enthalten. Folglich betrifft die Erfindung zudem ein Intermediat, enthaltend Dapoxetin in amorpher Form und ein Verfahren zu dessen Herstellung.
Dapoxetin gehört im weiteren Sinne der Gruppe der Selektiven Serotonin-Re-uptake Inhibitoren (SSRI) an, wobei es insbesondere das Transportmolekül von Serotonin hemmt.
Die chemische Bezeichnung von Dapoxetin [INN] ist (S)-(+)-N,N-Dimethyl- l -phenyl-3- ( l -naphthalenyloxy)-propanamin. Die chemische Struktur von Dapoxetin wird in nachstehender Formel ( 1 ) dargestellt:
( 1 ) Dapoxetin
Die Synthese von Dapoxetin ist in EP 0 288 188 Bl beschrieben.
EP 1 225 881 B l betrifft die Verwendung von Dapoxetin zur Behandlung oder Handhabung von sexueller Funktionsstörung. Hierfür werden Kapsel- und Tablettenformulierungen mit einem Dapoxetingehalt von etwa 2,5 bis 10 Gew.-% vorgeschlagen. Hartgelatinekapseln werden von Patienten häufig als unangenehm zum Einnehmen empfunden. Im Hinblick auf die Tablettenformulierungen hat es sich jedoch beim Verpressen gezeigt, dass kristallines Dapoxetin (insbesondere beim Übergang von einer Exzenterpresse auf eine Rundläuferpresse) zur Verklebung neigt. Dies führt zu unerwünschten negativen qualitativen Änderungen der Tablettenoberfläche, welche ein nachfolgendes einheitliches Coating erschweren und im Extremfall zum Deckeln der Tabletten führen, insbesondere bei längerem Lauf der Tablettlermaschinen. Dies führt zu unerwünschten Schwankungen des Wirkstoffgehalts in den resultierenden Tabletten.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, die geschilderten Nachteile der Formulierungen des Standes der Technik zu überwinden und Darreichungsformen bereit zu stellen, die angenehm für den Patienten zu verabreichen sind und eine zuverlässige Wirkstoffzufuhr, insbesondere bei höherem Wirkstoffgehalt (drug load) gewährleisten.
Des Weiteren sollen Darreichungsformen von Dapoxetin bereitgestellt werden, die eine gute Löslichkeit und Bioverfügbarkeit bei zeitgleich guter Lagerstabilität gewährleisten.
Schließlich war es Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von Dapoxetin enthaltenden Tabletten bereit zu stellen, die eine vorteilhafte Lackierbarkeit zeigen. Dies ist wichtig, da Dapoxetin einen bitteren Geschmack aufweist und deshalb zur Geschmacksmaskierung bevorzugt überzogen wird. Beim Überzug der erfindungsgemäßen Tabletten soll es daher zu keinen "Abplatzern" kommen.
Die Aufgaben konnten unerwartet durch Bereitstellung von Dapoxetin-Tabletten mit einer hohen Gleichförmigkeit des Gehalts [content uniformity) bei mittlerem bis hohem Wirkstoffgehalt gelöst werden. Insbesondere wurde gefunden, dass die Aufgaben sich besonderes vorteilhaft durch vier bevorzugte erfinderische Aspekte lösen lassen, die einzeln oder in Kombination verwirklicht werden können.
In einem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Menge an Schmiermittel (verglichen mit der in EP 1 225 881 Bl verwendeten Schmiermittelmenge) erhöht. In einem zweiten Aspekt wird Dapoxetin, bevorzugt kristallines Dapoxetin, mit einer speziellen Teilchengrößenverteilung verwendet. In einem dritten Aspekt erfolgt die Überführung von Dapoxetin, insbesondere kristallinem Dapoxetin, in einen stabilisierten amorphen Zustand. Schließlich erfolgt in einem vierten Aspekt die Verarbeitung von Dapoxetin zu Tabletten mittels Trockenverarbeitung, insbesondere Trockengranulierung bei kristallinem Dapoxetin bzw. Trockengranulierung oder Direktverpressung bei stabilisiertem amorphem Dapoxetin. Die dargestellten erfindungsgemäßen Aspekte stellen Alternativlösungen für die vorstehend beschriebenen Aufgaben dar.
Gegenstand der Erfindung sind daher Tabletten, enthaltend Dapoxetin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon sowie pharmazeutische Hilfsstoffe, insbesondere Adhäsionsmittel, wobei die Tabletten eine Gleichförmigkeit des Gehalts von 85 % bis 115 % aufweisen, bestimmt gemäß Ph. Eur.6.0, Abschnitt 2.9.6, und wobei insbesondere der Wirkstoffgehalt mehr als 10 bis 60 Gew.-% beträgt. Der Wirkstoffgehalt bezieht sich hierbei im Falle von überzogenen Tabletten auf das Gesamtgewicht des Tablettenkerns. Im Falle von nicht überzogenen Tabletten bezieht sich der Wirkstoffgehalt auf das Gesamtgewicht der Tablette.
Ebenfalls ist Gegenstand der Erfindung ein Trockengranulier-Verfahren zur Herstellung von Tabletten, enthaltend Dapoxetin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon sowie ein Adhäsionsmittel, umfassend die Schritte
(i) Vermischen von Dapoxetin mit einem Adhäsionsmittel und gegebenenfalls weiteren pharmazeutischen Hilfsstoffen; (ii) Kompaktierung zu einer Schülpe;
(Ui) Granulierung der Schülpe; (iv) Kompression der resultierenden Granulate zu Tabletten, gegebenenfalls unter Zusatz weiterer pharmazeutischer Hilfsstoffe; und (v) gegebenenfalls Überziehung, insbesondere Befilmung der Tabletten.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Intermediat, enthaltend amorphes Dapoxetin und ein Adhäsionsmittel. Das Intermediat stellt amorphes Dapoxetin in stabilisierter Form dar. Gegenstand der Erfindung sind ferner verschiedene Verfahren zur Herstellung von stabilisiertem amorphem Dapoxetin in Form des erfindungsgemäßen Intermediats.
Gegenstand der Erfindung sind Dapoxetin enthaltende Tabletten. Im Allgemeinen sind unter dem Begriff "Tabletten" feste Arzneizubereitungen zu verstehen, die eine Dosis eines Wirkstoffs (hier: Dapoxetin) und üblicherweise einen oder mehrere pharmazeutische Hilfsstoffe enthalten. Tabletten werden üblicherweise durch Pressen eines konstanten Volumens von Substanzteilchen hergestellt. Tabletten sind üblicherweise zum Einnehmen bestimmt. Sie werden üblicherweise entweder zerkaut oder bevorzugt unzerkaut geschluckt, vor der Anwendung in Wasser aufgelöst oder zerfallen gelassen oder zur Freisetzung des Wirkstoffs in der Mundhöhle behalten.
Bei den erfindungsgemäßen Tabletten (bzw. bei den Tabletten hergestellt nach dem erfindungsgemäßen Verfahren) handelt es sich bevorzugt um Tabletten, die unzerkaut geschluckt werden. Insbesondere handelt es sich um überzogene Tabletten, die aus einem Tablettenkern und einer darauf angebrachten Schicht aufgebaut sind.
Die erfindungsgemäßen Tabletten enthalten Dapoxetin. Im Rahmen dieser Erfindung umfasst der Begriff "Dapoxetin" (S)-(+)-N,N-Dimethyl- l-phenyl-3-(l-naphthalenyloxy)- propanamin gemäß vorstehender Formel (1). Zudem umfasst der Begriff "Dapoxetin" alle pharmazeutisch verträglichen Salze sowie Hydrate und Solvate davon.
Bei den Salzen kann es sich um Säureadditionssalze handeln. Beispiele für geeignete Salze sind Hydrochloride, Carbonate, Hydrogencarbonate, Acetate, Lactate, Butyrate, Propionate, Sulfate, Methansulfonate, Citrate, Tartrate, Nitrate, Sulfonate, Oxalate und /oder Succlnate. Bevorzugt wird Dapoxetin im Rahmen dieser Erfindung in Form des Hydrochlorids verwendet.
Die erfindungsgemäßen Tabletten weisen eine Gleichförmigkeit des Gehalts von 85 % bis 115 % auf. (Das heißt, sämtliche Tabletten haben einen Wirkstoffgehalt zwischen 85 % und 1 15 % des durchschnittlichen Wirkstoffgehalts.) Bevorzugt weisen die erfindungsgemäßen Tabletten eine Gleichförmigkeit des Gehalts von 90 bis 1 10 %, mehr bevorzugt von 95 % bis 105 %, noch mehr bevorzugt von 96 % bis 104 %, besonders bevorzugt von 97 % bis 103 % und insbesondere von 98 % bis 102 % auf. Die Gleichförmigkeit des Gehalts (Content Unjformity) wird gemäß dem Europäischen Arzneibuch (nachfolgend Ph. Eur.), Ausgabe 6.0, 2008, Abschnitt 2.9.6, Prüfung A, bestimmt. Die angegebenen Werte der Gleichförmigkeit des Gehalts beziehen sich im Rahmen dieser Erfindung auf eine Tablettenherstellung im Produktionsmaßstab. Hierfür wird in 10 zufällig nach dem Stichprobenverfahren entnommenen Tabletten aus einer Produktionscharge von 100.000 Tabletten einzeln der Dapoxetin-Gehalt mittels HPLC /UV bestimmt:
Folgende Messbedingungen sind zu wählen.
Wie vorstehend ausgeführt, weisen die erfindungsgemäßen Tabletten (bzw. die Tabletten hergestellt nach dem erfindungsgemäßen Verfahren) üblicherweise einen Wirkstoffgehalt von mehr als 10 bis 60 Gew.-%, bevorzugt von 12 bis 55 Gew.-%, mehr bevorzugt von 15 bis 50 Gew.-%, besonders bevorzugt von 20 bis 45 Gew.-%, insbesondere von 22 bis 40 Gew.-%, auf. Der Wirkstoffgehalt bezieht sich, wie vorstehend bereits erläutert, im Falle von überzogenen Tabletten auf das Gesamtgewicht des Tablettenkerns. Im Falle von nicht überzogenen Tabletten bezieht sich der Wirkstoffgehalt auf das Gesamtgewicht der Tablette. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäßen Tabletten (bzw. die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Tabletten) 1 ,0 bis 5,0 Gew.-%, mehr bevorzugt 1 , 1 bis 4,0 Gew.-%, noch mehr bevorzugt 1 ,2 bis 3,0 Gew.-, besonders bevorzugt 1 ,3 bis 2,5 Gew.-%, insbesondere 1 ,5 bis 2,0 Gew.-%, Schmiermittel. Der Schmiermittelgehalt bezieht sich hierbei im Falle von überzogenen Tabletten auf das Gesamtgewicht des Tablettenkerns. Im Falle von nicht überzogenen Tabletten bezieht sich der Schmiermittelgehalt auf das Gesamtgewicht der Tablette.
Schmiermittel sind im Allgemeinen Mittel, die zu einer Verringerung der Haftreibung, Gleitreibung und/oder Rollreibung führen. Insbesondere reduzieren Schmiermittel die an der Grenzfläche zwischen Tablette und Matrize auftretenden Scherkräfte. Bevorzugt werden Schmiermittel in fester Form verwendet. Bevorzugt sind Schmiermittel, die zu einem R-Wert von 0,90 bis 0,99, insbesondere 0,92 bis 0,98 führen. Der so genannte
"R- Wert" ist hierbei ein Maß für die Effektivität des Schmiermittels. Der R-Wert wird an instrumentierten Exzenterpressen durch Vergleich der Kraft am Oberstempel mit der
Kraft am Unterstempel bestimmt, siehe Strickland et al., J. Am. Pharm. Ass., Sei. Ed.
45, 51 (1956). Es gilt die Beziehung
R = Kraft am Oberstempel / Kraft am Unterstempel.
Geeignete Schmiermittel stellen z.B. Stearinsäure, Adipinsäure, Beheninsäure, Myristinsäure, Laurinsäure, Caprinsäure, Palmitinsäure und deren Derivate, insbesondere Esterderivate dar. Beispiele für geeignete Schmiermittel sind Glycerinmonostearat, Glycerolmonopalmitat, Sorbitanfettsäureester (Arlacel®- Produkte), Polyethylenoxidfettsäureester (Ethofats®), Polyvinylmyristat,
Polyvinylstearat, Diglykolstearat, Stearinsäure, Adipinsäure, Stearylalkohol, Myristylalkohol, Cetylalkohol Natriumstearylfumarat, Calciumstearat,
Aluminiumstearat, Zinkstearat und/oder Magnesiumstearat dar. Ebenfalls kann Polyethylenglykol mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 1000 bis 10.000 g/mol, insbesondere in Form einer partikulären Zusammensetzung mit einer volumenmittleren Teilchengröße von 0, 1 bis 20 μm, mehr bevorzugt von 1 bis 10 μτa als Schmiermittel verwendet werden. Ebenfalls kann Talkum oder entfettetes Milchpulver verwendet werden. Schließlich können anorganische Gleitmittel auf Basis von Aluminiumsilikaten verwendet werden, z.B. Aluminiumhydrosilikate (Gleitol®) oder Bolus alba.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform sind die erfindungsgemäßen Tabletten erhältlich durch Verpressen von Dapoxetin in Form einer partikulären Wirkstoffzusammensetzung mit einer mittleren Teilchengröße (D50) von 0,5 bis 150 μm, mehr bevorzugt von 1 bis 80 μm, noch mehr bevorzugt von 2 bis 50 μm, besonders bevorzugt von 3 bis 35 μm, insbesondere von 4 bis 20 μm, zusammen mit pharmazeutischen Hilfsstoffen. Analog wird Dapoxetin in Form der partikulären Zusammensetzung mit vorstehend definierter Teilchengröße bevorzugt im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt. Die vorstehend angegebenen Teilchengrößen beziehen sich hierbei auf Dapoxetin in kristalliner oder amorpher Form. Dies war besonders überraschend, da normalerweise der Wirkstoff in einer sehr feinen Teilchengröße zur Verbesserung der Löslichkeit eingesetzt wird, da dadurch die benetzbare Oberfläche vergrößert wird. Dies ist aber im Falle von Dapoxetin nicht notwendig, da Dapoxetin - HCl gemäß der USP-Klassifikation in Wasser löslich ist. Weiterhin führt ein zu feiner Wirkstoff bei einer Trockenverarbeitung häufig zu einer Entmischung, da die zugesetzten Hilfsstoffe meist in einer größeren Teilchenverteilung vorliegen, damit noch eine Verpressbarkeit gewährleistet wird und die Tabletten nicht deckein. Des Weiteren führt feiner Wirkstoff in sehr hohen Konzentrationen (wie erfindungsgemäß) normalerweise zu einer schlechten Verpressbarkeit bis hin zum Deckeln der Tabletten.
Der Ausdruck "mittlerer Teilchendurchmesser" bezieht sich im Rahmen dieser Erfindung stets auf den D50-Wert des volumenmittleren Teilchendurchmessers, der mittels Laserdiffraktometrie bestimmt wurde. Insbesondere wurde zur Bestimmung ein Mastersizer 2000 von Malvern Instruments verwendet (Nassmessung, mit Ultraschall 60 sek, 2000 rpm, wobei die Auswertung nach dem Fraunhofer Modell erfolgt und bevorzugt ein Dispergiermittel verwendet wird, in dem sich die zu messende Substanz bei 20 0C nicht löst). Der mittlere Teilchendurchmesser, der auch als D50-Wert der integralen Volumenverteilung bezeichnet wird, wird im Rahmen dieser Erfindung als der Teilchendurchmesser definiert, bei dem 50 Volumen-% der Teilchen einen kleineren Durchmesser haben als der Durchmesser, der dem D50-Wert entspricht. Ebenso haben dann 50 Volumen-% der Teilchen einen größeren Durchmesser als der D50-Wert. Die Ausdrücke "mittlere Teilchengröße" und "mittlerer Teilchendurchmesser" werden im Rahmen dieser Anmeldung synonym verwendet.
Die erfindungsgemäßen Tabletten (bzw. die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Tabletten) weisen bevorzugt ein Verhältnis von Tablettenhöhe zu Gewicht von 0,005 bis 0,3 mm/mg, besonders bevorzugt 0,01 bis 0,2 mm/mg, auf.
Ferner weisen die erfindungsgemäßen Tabletten (bzw. die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Tabletten) bevorzugt eine Härte von 50 bis 150 N, besonders bevorzugt von 60 bis 120 N, auf. Die Härte wird gemäß Ph.Eur. 6.0, Abschnitt 2.9.8 bestimmt. Die erfindungsgemäßen Tabletten weisen die vorstehend genannte Härte insbesondere unter Verwendung der vorstehend genannten bevorzugten Schmiermittelmenge (z.B. 1 bis 3 Gew.-%) auf.
Zudem zeigen die erfindungsgemäßen Tabletten (bzw. die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Tabletten) bevorzugt eine Friabilität von kleiner 5 %, besonders bevorzugt von kleiner 3,0 %, insbesondere kleiner 1 ,0 %, auf. Die Friabilität wird gemäß Ph.Eur. 6.0, Abschnitt 2.9.7 bestimmt.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäßen Tabletten (bzw. die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Tabletten) Dapoxetin in amorpher Form. Der Begriff "amorph" wird im Rahmen dieser Erfindung als Bezeichnung für den Zustand fester Stoffe verwendet, bei dem die Bausteine (Atome, Ionen oder Moleküle, d.h. im Falle von amorphem Dapoxetin die Dapoxetinmoleküle) keine periodische Anordnung über einen größeren Bereich (= Fernordnung) aufweisen. In amorphen Stoffen sind die Bausteine üblicherweise nicht vollständig regellos und rein statistisch angeordnet, sondern so verteilt, dass eine gewisse Regelmäßigkeit und Ähnlichkeit mit dem kristallinen Zustand hinsichtlich Abstand und Orientierung der nächsten Nachbarn erkennbar sind (= Nahordnung). Amorphe Stoffe weisen folglich bevorzugt eine Nahordnung, aber keine Fernordnung auf.
Feste amorphe Stoffe sind im Gegensatz zu den anisotropen Kristallen isotrop. Sie haben üblicherweise keinen definierten Schmelzpunkt, sondern gehen allmählich über langsames Erweichen in den flüssigen Zustand über. Ihre experimentelle Unterscheidung von kristallinen Stoffen kann mit Hilfe der Röntgenbeugung erfolgen, die für sie keine scharfen, sondern normalerweise nur wenige diffuse Interferenzen bei kleinen Beugungswinkeln liefert.
Insbesondere liegt das amorphe Dapoxetin in stabilisierter Form, d.h. in Form eines Intermediats, enthaltend amorphes Dapoxetin und Adhäsionsmittel, vor. Das erfindungsgemäße Intermediat kann im Allgemeinen zur Formulierung von Arzneimitteln verwendet werden. Bevorzugt wird es im erfindungsgemäßen Trockenverarbeitungsverfahren, insbesondere Trockengranulierverfahren oder in einer Direktverpressung verwendet.
Das erfindungsgemäße Trockengranulierverfahren ist ein Verfahren zur Herstellung von Tabletten, enthaltend Dapoxetin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon sowie Adhäsionsmittel, umfassend die Schritte
(i) Vermischen von Dapoxetin (z.B. amorphes Dapoxetin in Form der erfindungsgemäßen Intermediate oder kristallines Dapoxetin) mit
Adhäsionsmittel und gegebenenfalls weiteren pharmazeutischen Hilfsstoffen; (U) Kompaktierung zu einer Schülpe; (iii) Granulierung der Schülpe;
(iv) Kompression der resultierenden Granulate zu Tabletten, gegebenenfalls unter Zusatz weiterer pharmazeutischer Hilfsstoffe; und
(v) gegebenenfalls Überziehung, insbesondere Befilmung der Tabletten. Alternativ zu oben genanntem Trockengranulierverfahren kann die Tablettenherstellung auch mittels Direktverpressung erfolgen. Die Direktverpressung ist insbesondere dann bevorzugt, wenn Dapoxetin in amorpher Form verwendet wird oder auch wenn Dapoxetin in kristalliner Form zusammen mit der vorstehend als bevorzugt angegebenen Schmiermittelmenge (z.B. 1 bis 3 %) angegeben wird. Die Direktverpressung entspricht dem vorstehend beschriebenen Verfahren, wobei die Schritte (ii) und (Ui) weggelassen werden.
Somit ist Gegenstand der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Dapoxetin- Tabletten mittels Direktverpressung, umfassend die Schritte
(i) Vermischen von amorphem Dapoxetin in Form der erfindungsgemäßen Intermediate mit Adhäsionsmittel und gegebenenfalls weiteren pharmazeutischen Hilfsstoffen;
(iv) Kompression der resultierenden Mischung zu Tabletten, gegebenenfalls unter Zusatz weiterer pharmazeutischer Hilfsstoffe; und
(v) gegebenenfalls Überziehung, insbesondere Befilmung der Tabletten.
Ebenfalls ist Gegenstand der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Dapoxetin- Tabletten mittels Direktverpressung, umfassend die Schritte (i) Vermischen von kristallinem Dapoxetin mit Adhäsionsmittel, Schmiermittel und gegebenenfalls weiteren pharmazeutischen Hilfsstoffen, wobei die Schmiermittelmenge 1 bis 5 Gew.-%, bevorzugt 1 , 1 bis 4,0 Gew.-%, noch mehr bevorzugt 1 ,2 bis 3,0 Gew.-, besonders bevorzugt 1 ,3 bis 2,5 Gew.-%, insbesondere 1 ,5 bis 2,0 Gew.-%, beträgt; (iv) Kompression der resultierenden Mischung zu Tabletten, gegebenenfalls unter Zusatz weiterer pharmazeutischer Hilfsstoffe; und (v) gegebenenfalls Überziehung, insbesondere Befilmung der Tabletten.
Der Schmiermittelgehalt bezieht sich hierbei im Falle von überzogenen Tabletten auf das Gesamtgewicht des Tablettenkerns. Im Falle von nicht überzogenen Tabletten bezieht sich der Schmiermittelgehalt auf das Gesamtgewicht der Tablette.
Im Schritt (i) werden Dapoxetin und Adhäsionsmittel, sowie gegebenenfalls weitere (nachstehend beschriebene) pharmazeutische Hilfsstoffe vermischt. Die Vermischung kann in üblichen Mischern erfolgen. Beispielsweise kann die Vermischung in Zwangsmischern oder Freifallmischern erfolgen, z.B. mittels Turbula® T 1OB (Bachofen AG, Schweiz). Alternativ ist es möglich, dass das Dapoxetin zunächst nur mit einem Teil der Hilfsstoffe (z.B. 50 bis 95 %) vor der Kompaktierung (ii) vermischt wird und dass der verbleibende Teil der Hilfsstoffe nach dem Granulierschritt (iii) zugegeben wird. Im Falle der Mehrfachkompaktierung sollte das Zumischen der Hilfsstoffe bevorzugt vor dem ersten Kompaktierschritt, zwischen mehreren Kompaktierschritten oder nach dem letzten Granulierschritt erfolgen. Die Mischbedingungen in Schritt (i) und /oder die Kompaktierbedingungen in Schritt (ii) werden üblicherweise so gewählt, dass mindestens 30 % der Oberfläche der resultierenden Dapoxetin-Teilchen mit Adhäsionsmittel bedeckt sind, mehr bevorzugt mindestens 60 % der Oberfläche, besonders bevorzugt mindestens 80 % der Oberfläche, insbesondere mindestens 95 % der Oberfläche.
Im Schritt (U) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Gemisch aus Schritt (i) zu einer Schülpe kompaktiert. Hierbei handelt es sich um eine Trockenkompaktierung, d.h. die Kompaktierung erfolgt bevorzugt in Abwesenheit von Lösungsmitteln, insbesondere in Abwesenheit von organischen Lösungsmitteln.
Die Kompaktierung wird bevorzugt in einem Walzengranulator durchgeführt.
Die Walzkraft beträgt üblicherweise 3 bis 70 kN/cm, bevorzugt 5 bis 40 kN/cm, mehr bevorzugt 10 bis 30 kN/cm.
Die Spaltbreite des Walzgranulators beträgt beispielsweise 0,8 bis 5 mm, bevorzugt 1 bis 4 mm, mehr bevorzugt 1,5 bis 3 mm, insbesondere 1 ,8 bis 2,8 mm.
Die verwendete Kompaktiervorrichtung weist bevorzugt eine Kühlvorrichtung auf. Insbesondere wird derart gekühlt, dass die Temperatur des Kompaktats 50 0C, insbesondere 40 0C, nicht überschreitet.
In Schritt (iii) des Verfahrens wird die Schülpe granuliert. Die Granulierung kann mit im Stand der Technik bekannten Verfahren erfolgen. Beispielsweise erfolgt die Granulierung mit dem Gerät Comil® U5 (Quadro Engineering, USA).
In einer bevorzugten Ausführungsform werden die Granulierungsbedingungen so gewählt, dass die resultierenden Teilchen (Granulate) eine volumenmittlere Teilchengröße ((D50)-Wert) von 50 bis 800 μm aufweisen, mehr bevorzugt von 100 bis 550 μm, noch mehr bevorzugt 150 bis 400 μm, insbesondere von 200 bis 350 μm.
Weiterhin können die Granulierungsbedingungen so gewählt werden, dass nicht mehr als 55 % der Teilchen eine Größe von kleiner 200 μm aufweisen oder der mittlere Teilchendurchmesser (D50) zwischen 100 und 450 μm liegt.
Weiterhin werden die Granulierbedingungen bevorzugt so gewählt, dass die resultierenden Granulate eine Schüttdichte von 0,2 bis 0,85 g/ml, mehr bevorzugt 0,3 bis 0,8 g/ml, insbesondere 0,4 bis 0,7 g/ml aufweisen. Der Hausner-Faktor liegt üblicherweise im Bereich von 1 ,03 bis 1 ,3, mehr bevorzugt von 1 ,04 bis 1 ,20 und insbesondere von 1 ,04 bis 1 , 15. Unter "Hausner-Faktor" wird hierbei das Verhältnis von Stampfdichte zu Schüttdichte verstanden. In einer bevorzugten Ausführungsform erfolgt die Granulierung in einer Siebmühle. In diesem Fall beträgt die Maschenweite des Siebeinsatzes üblicherweise 0,1 bis 5 mm, bevorzugt 0,5 bis 3 mm, mehr bevorzugt 0,75 bis 2 mm, insbesondere 0,8 bis 1 ,8 mm.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird das Verfahren derart angepasst, dass eine Mehrfachkompaktierung erfolgt, wobei das aus Schritt (111) resultierende Granulat einmal oder mehrmals zur Kompaktierung (U) rückgeführt wird. Bevorzugt wird das Granulat aus Schritt (iii) 1 bis 5 mal rückgeführt, insbesondere 2 bis 3 mal.
Die aus Schritt (iii) resultierenden Granulate können zu pharmazeutischen Darreichungsformen verarbeitet werden. Hierzu wird das Granulat beispielsweise in Sachets oder Stickpacks gefüllt. Gegenstand der Erfindung sind daher auch Stickpacks und Sachets, enthaltend eine granulierte pharmazeutische Zusammensetzung, die nach dem erfindungsgemäßen Trockengranulierverfahren erhältlich ist.
Bevorzugt wird das aus Schritt (iii) resultierende Granulat zu Tabletten verpresst (= Schritt (iv) des erfindungsgemäßen Verfahrens).
In Schritt (iv) erfolgt eine Kompression zu Tabletten. Die Kompression kann mit im Stand der Technik bekannten Tablettiermaschinen erfolgen. Die Kompression erfolgt bevorzugt in Abwesenheit von Lösungsmitteln.
Beispiele für geeignete Tablettiermaschinen sind Exzenterpressen oder Rundlaufpressen. Beispielsweise kann eine Fette® 102i (Fette GmbH, Germany) verwendet werden. Im Falle von Rundlaufpressen wird üblicherweise eine Presskraft von 1 bis 40 kN, bevorzugt von 3 bis 25 kN, insbesondere 4 bis 15 kN angewandt.
In Schritt (iv) des Verfahrens können optional den Granulaten aus Schritt (iii) pharmazeutische Hilfsstoffe zugegeben werden. Die Mengen an Hilfsstoffen, die in Schritt (iv) zugesetzt werden, hängen üblicherweise von der Art der herzustellenden Tablette ab und von der Menge an Hilfsstoffen, die bereits in den Schritten (i) oder (ii) zugesetzt wurde.
Im optionalen Schritt (v) des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Tabletten aus Schritt (iv) überzogen, bevorzugt befilmt. Grundsätzlich sind hierbei Überzüge ohne Einfluss auf die Wirkstofffreisetzung, magensaftresistente Überzüge, und Retardüberzüge möglich. Überzüge ohne Einfluss auf die Wirkstofffreisetzung sind üblicherweise wasserlöslich (bevorzugt weisen sie eine Wasserlöslichkeit von mehr als 250 mg/ml auf). Magensaftresistente Überzüge besitzen eine pH-abhängige Löslichkeit. Retardüberzüge sind üblicherweise nicht wasserlöslich (bevorzugt weisen sie eine Wasserlöslichkeit von weniger als 10 mg /ml bei 20 0C auf). Für den Überzug (e), bevorzugt für die Befilmung (e), werden üblicherweise makromolekulare Stoffe verwendet, beispielsweise modifizierte Cellulosen, Polymeth- acrylate, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylacetatphthalat, Zein und /oder Schellack oder natürliche Gummi, wie z.B. Carrageenan.
Bevorzugte Beispiele für Filmbildner, die keinen Einfluss auf die Wirkstofffreisetzung haben sind Methylcellulose (MC), Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Hydroxypropylcellulose (HPC), Hydroxyethylcellulose (HEC), Polvinylpyrrolidon (PVP), Polyvinylacetat (PVA) und Gemische daraus. Die genannten Polymere sollten üblicherweise ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von 10.000 bis 150.000 g/mol aufweisen.
Besonders bevorzugt verwendet wird HPMC, insbesondere HPMC mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 10.000 bis 150.000 g/mol und/oder einem durchschnittlichen Substitutionsgrad an -OCH3-Gruppen von 1 ,2 bis 2,0.
Die Schichtdicke des Überzugs (e) beträgt üblicherweise 0,5 bis 100 μτn, insbesondere 2 bis 60 μm. Im Falle von Überzügen mit sofortiger Freisetzung beträgt die Schichtdicke bevorzugt von 1 bis 5 μm. Im Falle von Retardüberzügen beträgt die Schichtdicke bevorzugt 10 bis 80 μτn, insbesondere 15 bis 60 μτn.
In dem erfindungsgemäßen Verfahren und dem erfindungsgemäßen Intermediat wird ein "Adhäsionsmittel" verwendet. Ebenfalls wird bevorzugt in der erfindungsgemäßen Tablette ein Adhäsionsmittel verwendet.
Bei dem Adhäsionsmittel handelt es sich im Allgemeinen um einen Stoff, welcher geeignet ist Dapoxetin in kompaktierter oder komprimierter Form zu stabilisieren. Durch den Zusatz des Adhäsionsmittels kommt es üblicherweise zu einer Vergrößerung der interpartikulären Oberflächen, an denen sich (z.B. beim Verpressvorgang) Bindungen ausbilden können. Weiterhin zeichnen sich Adhäsionsmittel dadurch aus, dass Sie die Plastizität der Tablettiermischung erhöhen, so dass bei der Verpressung feste Tabletten entstehen. Ferner vermögen geeignete Adhäsionsmittel Dapoxetin in amorpher Form zu stabilisieren.
In einer möglichen Ausführungsform handelt es sich bei dem Adhäsionsmittel um ein Polymer. Ferner umfasst der Begriff "Adhäsionsmittel" auch Stoffe, die sich polymerähnlich verhalten. Beispiele hierfür sind Fette und Wachse. Weiterhin umfasst das Adhäsionsmittel feste, nicht-polymere Verbindungen, die bevorzugt polare Seitengruppen aufweisen. Beispiele hierfür sind Zuckeralkohole oder Disaccharide.
Bei dem im Rahmen dieser Erfindung verwendeten Adhäsionsmittel handelt es sich bevorzugt um ein Polymer, das eine Glasübergangstemperatur (Tg) von größer 15 0C, mehr bevorzugt von 30 0C bis 150 0C, insbesondere von 40 0C bis 100 0C, aufweist. Als "Glasübergangstemperatur" (Tg) bezeichnet man die Temperatur, bei der amorphe oder teilkristalline Polymere vom festen Zustand in den flüssigen Zustand übergehen. Dabei tritt eine deutliche Änderung physikalischer Kenngrößen, z. B. der Härte und der Elastizität, ein. Unterhalb der Tg ist ein Polymer üblicherweise glasartig und hart, oberhalb der Tg geht es in einen gummiartigen bis zähflüssigen Zustand über. Die Bestimmung der Glasübergangstemperatur erfolgt im Rahmen dieser Erfindung mittels dynamischer Differenzkalorimetrie (DSC). Hierzu kann z. B. ein Gerät von Mettler Toledo DSC 1 eingesetzt werden. Es wird mit einer Heizrate von 1 -20 °C/min, bevorzugt 5-15 °C/min bzw. mit einer Kühlrate von 5-25, bevorzugt 10-20 °C/min, gearbeitet.
Ferner weist das als Adhäsionsmittel verwendbare Polymer bevorzugt ein gewichtsmittleres oder zahlenmittleres Molekulargewicht von 1.000 bis 500.000 g/mol, mehr bevorzugt von 2.000 bis 90.000 g/mol auf. Wird das zur Herstellung des Intermediats verwendete Polymer in Wasser in einer Menge von 2 Gew.-% gelöst, so zeigt die resultierende Lösung bevorzugt eine Viskosität von 0,1 bis 8 mPa*s, mehr bevorzugt von 0,3 bis 7 mPa*s, insbesondere von 0,5 bis 4 mPa-s, gemessen bei 25 0C, und bevorzugt gemäß Ph. Eur., 6. Auflage, Kapitel 2.2.10 bestimmt.
Bevorzugt werden zur Herstellung des Intermediats hydrophile Polymere verwendet. Darunter sind Polymere zu verstehen, die hydrophile Gruppen aufweisen. Beispiele für geeignete hydrophile Gruppen sind Hydroxy, Alkoxy, Acrylat, Methacrylat, Sulfonat, Carboxylat und quartäre Ammoniumgruppen.
Das erfindungsgemäße Intermediat kann beispielsweise folgende Polymere als Adhäsionsmittel umfassen: Polysaccharide, wie Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Carboxymethylcellulose (CMC, insbesondere Natrium- und Calciumsalze), Ethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Ethylhydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose (HPC), bevorzugt niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose (L-HPC); mikro-kristalline Cellulose, Guar-Mehl, Alginsäure und/oder Alginate; synthetische Polymere wie Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylacetat (PVAC), Polyvinylalkohol (PVA), Polymere der Acrylsäure und deren Salze, Polyacrylamid, Polymethacrylate, Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymere (beispielsweise Kollidon® VA64, BASF), Polyalkylenglykole, wie Polypropylenglykol oder bevorzugt Polyethylenglykol, Co-blockpolymere des Polyethylenglykols, insbesondere Co- blockpolymere aus Polyethylenglykol und Polypropylenglykol (Pluronic®, BASF) sowie Gemische aus den genannten Polymeren.
Als Adhäsionsmittel besonders bevorzugt verwendet werden Polyvinylpyrrolidon, bevorzugt mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 10.000 bis 60.000 g/mol, insbesondere 12.000 bis 40.000 g/mol, einem Copolymer aus Vinylpyrrolidon und Vinylacetat, insbesondere mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 40.000 bis 70.000 g/mol und/oder Polyethylenglykol, insbesondere mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 2.000 bis 10.000 g/mol, sowie HPMC, insbesondere mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 20.000 bis 90.000 g/mol und/oder bevorzugt einem Anteil von Methylgruppen von 10 bis 35 % und einem Anteil an Hydroxygruppen von 1 bis 35 %. Ferner kann bevorzugt mikrokristalline Cellulose verwendet werden, insbesondere solche mit einer spezifischen Oberfläche von 0,7 - 1,4 m2/g. Die Bestimmung der spezifischen Oberfläche erfolgte mittels Gasadsorptionsmethode nach Brunauer, Emmet und Teller. Die Bestimmung des gewichtsmittleren Molekulargewichts erfolgt bevorzugt per Gelpermeationschromatographie.
Ferner umfasst das Adhäsionsmittel auch feste, nicht-polymere Verbindungen, die bevorzugt polare Seitengruppen aufweisen. Beispiele hierfür sind Zuckeralkohole oder Disaccharide. Beispiele für geeignete Zuckeralkohole und/oder Disaccharide sind Lactose, Mannitol, Sorbitol, Xylitol, Isomalt, Glucose, Fructose, Maltose und Gemische daraus. Der Begriff Zuckeralkohole umfasst hier auch Monosaccharide. Insbesondere werden Lactose und Mannitol als Adhäsionsmittel verwendet.
Weiterhin sind Gemische der genannten Adhäsionsmittel möglich.
In bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung werden Dapoxetin und Adhäsionsmittel in einer Menge verwendet, wobei das Gewichtsverhältnis von Dapoxetin zu Adhäsionsmittel 10 : 1 bis 1 : 20, mehr bevorzugt 5 : 1 bis 1 : 10, noch mehr bevorzugt 2 : 1 bis 1 : 5, insbesondere 1 : 1 bis 1 : 3, beträgt.
Es ist vorteilhaft, wenn das Adhäsionsmittel in partikulärer Form eingesetzt wird und die volumenmittlere Teilchengröße (D50) des Adhäsionsmittels weniger als 500 μm, bevorzugt 5 bis 300 μm, insbesondere 50 bis 250 μm, beträgt.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Identifizierung eines pharmazeutischen Hilfsstoffes, der als Adhäsionsmittel für amorphes Dapoxetin geeignet ist, und somit zur Herstellung des erfindungsgemäßen Intermediats verwendet werden kann. Das Verfahren umfasst die Schritte:
α) Bereitstellen eines pharmazeutischen Hilfsstoffs, der bei 25 0C in festem Aggregatzustand vorliegt. Hierfür können im Allgemeinen die im Europäischen Arzneibuch genannten pharmazeutischen Hilfsstoffe gewählt werden.
ß) Zweimaliges, aufeinanderfolgendes Aufheizen des festen Hilfsstoffs mittels DSC. Hier werden mittels DSC zwei Aufwärmkurven aufgenommen. Die Kurven werden üblicherweise von 20 0C bis maximal 20 0C unterhalb des Zersetzungsbereichs der zu prüfenden Substanz aufgenommen.
Hierzu kann ein Gerät von Mettler Toledo DSC 1 eingesetzt werden. Es wird mit einer Heizrate von 1 -20 °C/min, bevorzugt 5- 15 °C/min, bzw. mit einer Kühlrate von 5- 25 °C/min, bevorzugt 10 -20 °C/min, gearbeitet.
γ) Auswahl des Hilfsstoffs als "geeignet", sofern in der zweiten DSC Aufwärmkurve ein Glasübergangspunkt von 30 0C bis 150 0C, bevorzugt von 40 0C bis 100 0C, zu erkennen ist.
Gegenstand der Erfindung sind auch Intermediate, die amorphes Dapoxetin und einen pharmazeutischen Hilfsstoff, ausgewählt mittels vorstehend beschriebenen Verfahren, enthalten.
Es ist bevorzugt, dass Art und Menge des Adhäsionsmittels so gewählt werden, dass das resultierende Intermediat eine Glasübergangstemperatur (Tg) von mehr als 20 0C aufweist, bevorzugt > 30 0C.
Es ist bevorzugt, dass Art und Menge des Polymers so gewählt werden, dass das resultierende Intermediat lagerstabil ist. Unter "lagerstabil" wird verstanden, dass im erfindungsgemäßen Intermediat nach 3 Jahren Lagerung bei 25 0C und 50 % relativer Luftfeuchte der Anteil an kristallinem Dapoxetin - bezogen auf die Gesamtmenge an Dapoxetin - maximal 60 Gew.- %, bevorzugt maximal 30 Gew.-%, mehr bevorzugt maximal 15 Gew.-% , insbesondere maximal 5 Gew.-%, beträgt.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäßen Intermediate zusätzlich zu amorphem Dapoxetin und Adhäsionsmittel noch einen Kristallisationsinhibitor auf Basis eines anorganischen Salzes, einer organischen Säure oder eines Polymers mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht (Mw) von größer 500.000 g/mol. Diese als Kristallisationsinhibitor geeigneten Polymere werden im Rahmen dieser Erfindung auch als „hochviskoses Polymer" bezeichnet. Ihr gewichtsmittleres Molekulargewicht liegt üblicherweise unter 5.000.000 g/mol. Ein bevorzugtes hochviskoses Polymer ist Polyvinylpyrrolidon, bevorzugt mit dem vorstehend angegebenen Molekulargewicht, insbesondere mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 600.000 bis 900.000 g/mol.
Bevorzugt handelt es sich bei dem Kristallisationsinhibitor um Ammoniumchlorid, Citronensäure oder Povidon K 90 (nach Ph. Eur. 6.0). Der Kristallisationsinhibitor kann im Allgemeinen in einer Menge von 1 bis 30 Gew.- %, bevorzugt von 2 bis 25 Gew.-%, mehr bevorzugt von 5 bis 20 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Intermediats, eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Intermediate sind durch verschiedene Herstellverfahren erhältlich. Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen Intermediats. Nachstehend werden fünf bevorzugte Ausführungsformen für ein derartiges Verfahren erläutert.
In einer ersten bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Gefriertrocknungsverfahren, d.h. ein Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen Intermediats, umfassend die Schritte
(al) Lösen des Dapoxetins, bevorzugt des kristallinen Dapoxetins und des Adhäsionsmittels in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, und
(bl) Gefriertrocknen der Lösung aus Schritt (al ).
Im Schritt (al) wird Dapoxetin, bevorzugt kristallines Dapoxetin und das vorstehend beschriebene Adhäsionsmittel, in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch gelöst, bevorzugt vollständig gelöst.
Als Lösungsmittel eignen sich z.B. Wasser, Alkohol (z.B. Methanol, Ethanol, Isopropanol), Dimethylsulfoxid (DMSO), Aceton, Butanol, Ethylacetat, Heptan, Pentanol oder Gemische daraus. Bevorzugt wird Wasser, insbesondere "Aqua purificata" gemäß Ph.Eur. 6.0 verwendet.
Als Adhäsionsmittel eignen sich in dieser Ausführungsform insbesondere modifizierte Cellulosen wie HPMC und Zuckeralkohole wie Isomalt, Mannitol und Sorbitol.
Sofern das herzustellende Intermediat zusätzlich einen Kristallisationsinhibitor auf Basis eines anorganischen Salzes oder einer organischen Säure bzw. eines hoch viskosen Polymers enthalten soll, so kann dieser ebenfalls in Schritt (al) hinzugefügt werden. Bezüglich Art und Menge des Kristallisationsinhibitors wird auf vorstehende Ausführungen verwiesen.
Die Lösung aus Schritt (al) wird auf etwa 10 0C bis 50 °C unter den Gefrierpunkt abgekühlt (d.h. zum Gefrieren gebracht). Anschließend wird das Lösungsmittel durch Sublimierung entfernt. Bevorzugt erfolgt dies, wenn die Leitfähigkeit der Lösung kleiner 2 % ist. Die Sublimationstemperatur wird bevorzugt bestimmt durch den Schnittpunkt von Produkttemperatur und Rx - 10 0C. Sublimiert wird bevorzugt bei einem Druck von kleiner 0, 1 mbar. Nach erfolgter Sublimation wird das lyophilisierte Intermediat auf Raumtemperatur erwärmt.
Die Verfahrensbedingungen werden in dieser ersten Ausführungsform bevorzugt so gewählt, dass die resultierenden Intermediatteilchen einen volumenmittleren Teilchendurchmesser (D50) von 1 bis 250 μm, mehr bevorzugt von 2 bis 15 μm, insbesondere von 3 bis 30 μm, aufweisen.
In einer zweiten bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung ein "Pelletlayering- Verfahren", d.h. ein Verfahren zur Herstellung erfindungsgemäßen Intermediats, umfassend die Schritte
(a2) Lösen des Dapoxetins, bevorzugt des kristallinen Dapoxetins und des Adhäsionsmittels in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, und
(b2) Aufsprühen der Lösung aus Schritt (a2) auf einen Trägerkern.
Im Schritt (a2) wird Dapoxetin, bevorzugt kristallines Dapoxetin und das vorstehend beschriebene Adhäsionsmittel, in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch gelöst, bevorzugt vollständig gelöst.
Als Lösungsmittel eignen sich z.B. Wasser, Alkohol (z.B. Methanol, Ethanol, Isopropanol), Dimethylsulfoxid (DMSO), Aceton, Butanol, Ethylacetat, Heptan, Pentanol oder Gemische daraus. Bevorzugt wird Wasser, insbesondere "Aqua purtficata" gemäß Ph.Eur. 6.0 verwendet.
Als Adhäsionsmittel eignen sich in dieser zweiten Ausführungsform insbesondere modifizierte Cellulosen wie HPMC, Zuckeralkohole wie Isomalt und Sorbitol und Polyethylenglykol, insbesondere Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht von 2.000 bis 10.000 g/mol.
Sofern das herzustellende Intermediat zusätzlich einen Kristallisationsinhibitor auf Basis eines anorganischen Salzes oder einer organischen Säure bzw. eines hoch viskosen Polymers enthalten soll, so kann dieser ebenfalls in Schritt (a2) hinzugefügt werden. Bezüglich Art und Menge des Kristallisationsinhibitors wird auf vorstehende Ausführungen verwiesen.
Im Schritt (b2) erfolgt ein Aufsprühen der Lösung aus Schritt (a2) auf einen Trägerkern. Als Trägerkerne eignen sich Teilchen bestehend aus pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen, insbesondere sogenannte "Neutralpellets". Bevorzugt werden
Pellets verwendet, die unter dem Handelsnamen Cellets® erhältlich sind und ein Gemisch aus Lactose und mikrokristalliner Cellulose enthalten oder Sugarspheres, die eine Mischung aus Stärke und Zucker darstellen.
Bevorzugt erfolgt Schritt (b2) in einem Wirbelschichttrockner, beispielsweise in einem Glatt GPCG 3 (Glatt GmbH, Deutschland). Bevorzugt wird mit Zulufttemperaturen von 60 0C bis 80 0C, mit Produkttemperaturen von 30 0C bis 40 0C und mit einem Sprühdruck von 1 bis 1 ,5 bar gearbeitet.
Die Verfahrensbedingungen werden in dieser zweiten Ausführungsform bevorzugt so gewählt, dass die resultierenden Intermediatteilchen einen volumenmittleren Teilchendurchmesser (D50) von 50 bis 800 /an, mehr bevorzugt von 150 bis 650 /an, insbesondere 250 bis 480 /an, aufweisen.
In einer dritten bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Sprühtrocknungs-Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen Intermediats, umfassend die Schritte
(a3) Lösen des Dapoxetins, bevorzugt des kristallinen Dapoxetins und des
Adhäsionsmittels in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, und
(b3) Sprühtrocknung der Lösung aus Schritt (a3).
Die dritte Ausführungsform ist von den sechs beschriebenen Herstellverfahren besonders bevorzugt.
Im Schritt (a3) wird Dapoxetin, bevorzugt kristallines Dapoxetin und das vorstehend beschriebene Adhäsionsmittel, in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch gelöst, bevorzugt vollständig gelöst.
Als Lösungsmittel eignen sich z.B. Wasser, Alkohol (z.B. Methanol, Ethanol, Isopropanol), Dimethylsulfoxid (DMSO), Aceton, Butanol, Ethylacetat, Heptan, Pentanol oder Gemische daraus. Bevorzugt wird Wasser, insbesondere "Aqua purificata" gemäß Ph.Eur. 6.0 verwendet.
Als Adhäsionsmittel eignen sich in dieser Ausführungsform insbesondere modifizierte Cellulosen wie HPMC, Polyvinylpyrrolidon und Copolymere davon und Zuckeralkohole wie Isomalt und Sorbitol bzw. Gemische davon.
Sofern das herzustellende Intermediat zusätzlich einen Kristallisationsinhibitor auf Basis eines anorganischen Salzes oder einer organischen Säure bzw. eines hoch viskosen Polymers enthalten soll, so kann dieser ebenfalls in Schritt (a3) hinzugefügt werden. Bezüglich Art und Menge des Kristallisationsinhibitors wird auf vorstehende Ausführungen verwiesen.
Im anschließenden Schritt (b3) erfolgt eine Sprühtrocknung der Lösung aus Schritt (a3). Die Sprühtrocknung wird üblicherweise in einem Sprühturm durchgeführt. Beispielsweise ist ein Büchi B- 191 geeignet (Büchi Labortechnik GmbH, Deutschland). Bevorzugt wird eine Eingangstemperatur von 10 0C bis 150 0C, bevorzugt 120 0C bis 1400C gewählt. Die Luftmenge beträgt z.B. 500 bis 800 Liter/Stunde und der Aspirator läuft bevorzugt bei 80 bis 100 %.
Die Verfahrensbedingungen werden in dieser dritten Ausführungsform bevorzugt so gewählt, dass die resultierenden Intermediatteilchen einen volumenmittleren Teilchendurchmesser (D50) von 1 bis 250 μm, mehr bevorzugt von 2 bis 100 μm, besonders bevorzugt von 3 bis 45 μm, insbesondere von 4 bis 20 μm aufweisen.
In einer vierten bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Schmelzextrusionsverfahren, d.h. ein Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen Intermediats, umfassend die Schritte
(a4) Vermischen von Dapoxetins, bevorzugt von kristallinem Dapoxetin und polymerem Adhäsionsmittel, und
(b4) Extrudieren des Gemisches.
Im Schritt (a4) wird Dapoxetin, bevorzugt kristallines Dapoxetin mit dem
Adhäsionsmittel bevorzugt in einem Mischer vermischt. In dieser Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein Adhäsionsmittel in polymerer Form verwendet.
Als polymere Adhäsionsmittel eignen sich in dieser vierten Ausführungsform insbesondere Polyvinylpyrrolidon und Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymere sowie Polyvinylalkohole, Methacrylate und HPMC.
Sofern das herzustellende Intermediat zusätzlich einen Kristallisationsinhibitor auf Basis eines anorganischen Salzes oder einer organischen Säure bzw. eines hoch viskosen Polymers enthalten soll, so kann dieser ebenfalls in Schritt (a4) hinzugefügt werden. Bezüglich Art und Menge des Kristallisationsinhibitors wird auf vorstehende Ausführungen verwiesen.
Im Schritt (b4) erfolgt eine Extrusion des Gemisches. Hierbei können übliche Schmelzextruder verwendet werden. Beispielsweise wird ein Leistritz Micro 18 verwendet. Die Extrusionstemperatur hängt von der Art des polymeren Adhäsionsmittels ab. Üblicherweise liegt sie zwischen 40 0C und 250 0C, bevorzugt zwischen 80 0C und 17O 0C.
Die erkaltete Schmelze wird üblicherweise durch ein Raspelsieb (z.B. Comil U5) zerkleinert und damit einhergehend einer einheitlichen Korngröße unterworfen.
Die Verfahrensbedingungen werden in dieser vierten Ausführungsform bevorzugt so gewählt, dass die resultierenden Intermediatteilchen einen volumenmittleren Teilchendurchmesser (D50) von 150 bis 1000 μm, mehr bevorzugt einen D50 von 200 bis 800 μm, aufweisen.
Anstelle der Granulierung des Extrudats kann ferner ein "Direkt-Spritzguß" erfolgen. In diesem Fall umfasst das erfindungsgemäße Verfahren den Schritt
(c4) Spritzgießen des Extrudats in Formen für pharmazeutische Darreichungsformen .
Beispiele sind Formen für Tabletten.
In einer fünften bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Mahlverfahren, d.h. ein Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen Intermediats, umfassend die Schritte
(a5) Vermischen von Dapoxetin, bevorzugt von kristallinem Dapoxetin und Adhäsionsmittel, und
(b5) Vermählen der Mischung aus Schritt (a5), wobei die Mahlbedingungen bevorzugt so gewählt werden, dass ein Übergang von kristallinem zu amorphem Dapoxetin erfolgt.
Bevorzugt kristallines Dapoxetin und Adhäsionsmittel werden in Schritt (a5) vermischt. Das Gemisch wird in Schritt (b5) vermählen. Die Vermischung kann vor oder auch während des Mahlens erfolgen, d.h. die Schritte (a5) und (b5) können gleichzeitig erfolgen.
Sofern das herzustellende Intermediat zusätzlich einen Kristallisationsinhibitor auf Basis eines anorganischen Salzes oder einer organischen Säure enthalten soll, so kann dieser ebenfalls in Schritt (a5) oder (b5) hinzugefügt werden. Bezüglich Art und Menge des Kristallisationsinhibitors wird auf vorstehende Ausführungen verwiesen. Die Mahlbedingungen werden bevorzugt so gewählt, dass ein Übergang von kristallinem zu amorphem Dapoxetin erfolgt.
Das Mahlen erfolgt im Allgemeinen in üblichen Mahlvorrichtungen, bevorzugt in einer Kugelmühle, beispielsweise in einer Retsch® PM 100.
Die Mahlzeit beträgt üblicherweise 10 Minuten bis 5 Stunden, bevorzugt 20 Minuten bis 3 Stunden, mehr bevorzugt 30 Minuten bis 2 Stunden.
Als Adhäsionsmittel eignen sich in dieser fünften Ausführungsform insbesondere Polyvinylpyrrolidon, modifizierte Cellulosen wie HPMC, Zuckeralkohole wie Isomalt und Sorbitol und Polyethylenglykol, insbesondere Polyethylenglykol mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 2.000 bis 10.000 g/mol.
Die Verfahrensbedingungen werden in dieser fünften Ausführungsform bevorzugt so gewählt, dass die resultierenden Intermediatteilchen einen volumenmittleren Teilchendurchmesser (D50) von 0, 1 bis 250 μm, mehr bevorzugt von 1 bis 45 μm, insbesondere von 2 bis 20 μm, aufweisen.
Wie vorstehend erläutert, können die erfindungsgemäßen Tabletten kristallines oder amorphes Dapoxetin enthalten. Weiterhin enthalten die erfindungsgemäßen Tabletten bevorzugt die vorstehend angegebenen Mengen an Schmiermittel. Ebenfalls enthalten die erfindungsgemäßen Tabletten vorstehend erläutertes Adhäsionsmittel. Zudem können die erfindungsgemäßen Tabletten weitere pharmazeutische Hilfsstoffe enthalten.
Hierbei handelt es sich um die dem Fachmann bekannten Hilfsstoffe, insbesondere solche, die im Europäischen Arzneibuch beschrieben sind.
Beispiele für verwendete Hilfsstoffe sind Sprengmittel, Trennmittel, Emulgatoren, Pseudo-Emulgatoren, Füllstoffe, Zusätze zur Verbesserung der Pulverfließfähigkeit, Netzmittel und/oder Gelbildner.
Als Sprengmittel werden im Allgemeinen Stoffe bezeichnet, die den Zerfall einer Darreichungsform, insbesondere einer Tablette, nach Einbringen in Wasser beschleunigen. Geeignete Sprengmittel sind z.B. organische Sprengmittel wie
Carrageenan, Croscarmellose, Carboxymethylstärke, Soja-Stärkederivate und
Crospovidon. Ebenfalls können alkalische Sprengmittel verwendet werden. Unter alkalischen Sprengmitteln sind Sprengmittel zu verstehen, die beim Lösen in Wasser einen pH-Wert von mehr als 7,0 erzeugen. Geeignete alkalische Sprengmittel sind Salze von Alkali- und Erdalkalimetallen. Bevorzugt sind hier Natrium, Kalium, Magnesium und Calcium zu nennen. Als Anionen sind Carbonat, Hydrogencarbonat, Phosphat, Hydrogenphosphat und Dihydrogenphosphat bevorzugt. Beispiele sind Natriumhydrogencarbonat, Natriumhydrogenphosphat, Calciumhydrogencarbonat und dergleichen.
Als Sprengmittel werden bevorzugt Croscarmellose und Crospovidon verwendet.
Sprengmittel werden üblicherweise in einer Menge von 0, 1 bis 15 Gew.-%, bevorzugt von 1 bis 12 Gew.-%, mehr bevorzugt von 5 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung (Jedoch ohne Überzug), verwendet.
Die erfindungsgemäße Formulierung enthält gegebenenfalls Füllstoffe. Unter Füllstoffe sind im Allgemeinen Stoffe zu verstehen, die zur Bildung des Tablettenkörpers bei Tabletten mit geringen Wirkstoffmengen (z.B. kleiner 70 Gew.-%) dienen. Das heißt, Füllstoffe erzeugen durch "Strecken" der Wirkstoffe eine ausreichende Tablettiermasse. Füllstoffe dienen üblicherweise also dazu, eine geeignete Tablettengröße zu erhalten.
Beispiele für bevorzugte Füllstoffe sind Stärke, Stärkederivate, behandelte Stärke, Talkum, Calciumphosphat, Saccharose, Calciumcarbonat, Magnesiumcarbonat, Magnesiumoxid, Maltodextrin, Calciumsulfat, Dextrate, Dextrin, Dextrose, hydrogeniertes Pflanzenöl, Kaolin, Natriumchlorid, und/oder Kaliumchlorid. Ebenfalls kann Prosolv® (Rettenmaier & Söhne, Deutschland) verwendet werden.
Füllstoffe werden üblicherweise in einer Menge von 0 bis 60 Gew.-%, mehr bevorzugt von 5 bis 40 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung (Jedoch ohne Überzug), verwendet.
Ein Beispiel für einen Zusatz zur Verbesserung der Pulverfließfähigkeit (= Fließreguliermittel) ist disperses Siliciumdioxid, z.B. bekannt unter dem Handelsnamen Aerosil®. Bevorzugt wird Siliciumdioxid mit einer spezifischen Oberfläche von 50 bis 400 m2/g verwendet, bestimmt nach Gasadsorption gemäß Ph. Eur., 6. Auflage 2.9.26.
Zusätze zur Verbesserung der Pulverfließfähigkeit werden üblicherweise in einer Menge von 0, 1 bis 3 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, verwendet.
Es liegt in der Natur von pharmazeutischen Hilfsstoffen, dass diese teilweise mehrere Funktionen in einer pharmazeutischen Formulierung wahrnehmen. Im Rahmen dieser Erfindung gilt zur unzweideutigen Abgrenzung daher bevorzugt die Fiktion, dass ein Stoff, der als ein bestimmter Hilfsstoff zur Herstellung des Tablettenkerns verwendet wird, nicht zeitgleich auch als weiterer pharmazeutischer Hilfsstoff zur Herstellung des Tablettenkerns eingesetzt wird. Beispielsweise wird mikrokristalline Cellulose, sofern als in der für Adhäsionsmittel angegebenen Menge verwendet, nicht auch noch zusätzlich in der für Sprengmittel angegebenen Menge verwendet (obwohl mikrokristalline Cellulose eine gewisse Sprengwirkung zeigt).
Im Rahmen dieser Erfindung können die vorstehend erläuterten bevorzugten Ausführungsformen kombiniert werden. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Tablette:
12 bis 60 Gew.-%, bevorzugt 20 bis 40 Gew.-% Dapoxetin, insbesondere Dapoxetin-
Hydrochlorid;
20 bis 80 Gew.-%, bevorzugt 25 bis 60 Gew.-% Adhäsionsmittel;
1 ,0 bis 5,0 Gew.-%, bevorzugt 1 ,5 bis 3 Gew.-% Schmiermittel;
0 bis 15 Gew.-%, bevorzugt 2 bis 10 Gew.-% Sprengmittel; und 0 bis 3, bevorzugt 0,5 bis 2 Gew.-% Fließreguliermittel.
Die vorstehenden Angaben beziehen sich auf das Gewicht der unbefilmten Tablette (= Tablettenkern), wobei es jedoch bevorzugt ist, dass dieser mit einer 1 bis 50 μm dicken Filmschicht überzogen wird. Die vorliegende Erfindung soll durch nachfolgende Beispiele veranschaulicht werden.
BEISPIELE:
Beispiel 1: Herstellung von amorphem Dapoxetin-Intermediat mittels Sprühtrocknung
Prozessschritte :
Dapoxetin-Hydrochlorid wurde in Wasser gelöst, Polyvinylpyrrolidon wurde zugefügt und ebenfalls gelöst. MCC wurde in der Lösung suspendiert. Die Lösung wurde mit einem Büchi® B- 191 sprühgetrocknet. Aspirator Tempei ratur [ 0C] Sprühdi lise
Zuluft LuftSp rührate
Zeit Abluft menge
Prozessschritt [min] [%] (Soll) (Ist) (Ist) [L/h] [%1 [g/min]
Sprühen 95 130 130 80 700 20 6
Beispiel 2: Tablettierung des sprühgetrockneten Dapoxetins
Folgende Zusammensetzung wurde verarbeitet:
Die Verarbeitung erfolgte mittels folgender Prozessschritte:
Die Substanzen 1 - 4 wurden im Turbula® 5 min gemischt und über 0,5 mm gesiebt und weitere 10 min gemischt.
Der Mischung wurde Substanz 5 zugefügt und 5 min gemischt.
Die Mischung wurde auf einer Exzenterpresse (EKO, 9 mm gewölbt) verpresst.
Kerngewicht: 209,98 mg.
Es kam zu keinen Verklebungen beim Tablettierprozess. Die Stempel waren selbst nach längerer Maschinenlaufzeit (100.000 Tabletten) unverklebt, siehe Figur 1. Die resultierenden Tabletten zeigten eine vorteilhafte Gleichförmigkeit des Gehalts.
Vergleichsbeispiel 1: Tablettierung kristalliner Wirkstoff gemäß Stand der Technik
Folgende Zusammensetzung wurde verarbeitet:
Die Substanzen 1 - 4 wurden im Turbula® 5 min gemischt und über 0,5 mm gesiebt und weitere 10 min gemischt.
Der Mischung wurde die Substanz 5 hinzugefügt und 5 min gemischt. Die Mischung wurde auf der Exzenterpresse (9 mm gewölbt) verpresst.
Die resultierenden Tabletten wiesen eine durchschnittliche Härte von 69,8 N auf.
Es kam zu deutlichen Verklebungen beim Tablettierprozess. Die Stempel waren bereits nach kurzen Maschinenlaufzeiten (200 Tabletten) verklebt, siehe Figur 2. Dies führte zu einem Deckeln der Tabletten bei längerer Maschinenlaufzeit. Die resultierenden Tabletten zeigten keine vorteilhafte Gleichförmigkeit des Gehalts.
Beispiel 3: Tablettierung kristalliner Wirkstoff mit erhöhtem Schmiermittelanteil
Folgende Zusammensetzung wurde verarbeitet:
Die Substanzen 1 - 4 wurden im Turbula® 5 min gemischt und über 0,5 mm gesiebt und weitere 10 min gemischt. Der Mischung wurde die Substanz 5 hinzugefügt und 5 min gemischt. Die Mischung wurde auf der Exzenterpresse (9 mm gewölbt) verpresst.
Es kam zu keinen Verklebungen beim Tablettierprozess. Die Stempel waren selbst nach längerer Maschinenlaufzeit (100.000 Tabletten) unverklebt, siehe Figur 3. Die resultierenden Tabletten zeigten eine vorteilhafte Gleichförmigkeit des Gehalts und eine vorteilhafte Härte. Trotz des erhöhten Schmiermittelan teils wiesen die Tabletten eine durchschnittliche Härte von 69,8 N auf. Die Zerfallszeit betrug 1 ,0 Minuten.
Beispiel 4: Tablettierung kristalliner Wirkstoff mit erhöhtem Schmiermittelanteil und erhöhtem Wirkstoffanteil
Folgende Zusammensetzung wurde verarbeitet:
Die Substanzen 1 - 5 wurden im Turbula 5 min gemischt und über 0,5 mm gesiebt, und anschließend weitere 10 min gemischt.
Der Mischung wurde Substanz 6 zugefügt und 5 min gemischt.
Die Mischung wurde auf der Exzenterpresse (9 mm gewölbt) verpresst.
Es kam zu keinen Verklebungen beim Tablettierprozess. Die Stempel waren selbst nach längerer Maschinenlaufzeit ( 100.000 Tabletten) unverklebt. Die resultierenden Tabletten zeigten eine vorteilhafte Gleichförmigkeit des Gehalts. Beispiel 5: Trockenkompaktierung von kristallinem Dapoxetin
Folgende Zusammensetzung wurde verarbeitet:
Dapoxetin-Hydrochlorid wird zusammen mit mikrokristalliner Cellulose und L-HPC bei einem Pressdruck von 15 kN kompaktiert und anschließend über ein 0,8 mm Sieb granuliert (Comü® U5).
Das granulierte Intermediat wird mit Maisstärke, Croscarmellose und Aerosil® auf einem Turbula für 10 min vermischt. Anschließend wird Magnesiumstearat über ein 0,355 μm Sieb zugesiebt und die Endmischung nochmals 2 min gemischt und anschließend auf der Exzenterpresse (9 mm gewölbt) verpresst.
Die resultierenden Tabletten zeigten eine vorteilhafte Gleichförmigkeit des Gehalts bei einem hohen Wirkstoffanteil. Die Tabletten zeigten eine vorteilhafte Härte und eine rasche Zerfallszeit.
Beispiel 6: Direktkompression
Folgende Zusammensetzung wurde verarbeitet:
Die Bestandteile 1 - 5 wurden in einem Mischer 5 Minuten bei 15 UpM gemischt, anschließend wurde die Mischung über einem 420 μva. Sieb gesiebt. Die gesiebte Mischung wurde für 10 weitere Minuten bei 15 UpM gemischt, zuvor gesiebtes Magnesiumstearat wurde der oben genannten Mischung zugegeben und 5 Minuten bei 15 UpM gemischt.
Die Tablettenkerne wurden mit Opadry II 32k575000 grau überzogen.
Beispiel 7: Nassgranulierung
Folgende Zusammensetzung wurde verarbeitet:
a) Trockenmischung
Die Bestandteile 1-4 wurden über ein 420 μτa Sieb gesiebt und anschließend 10 Minuten trocken gemischt. b) Granulation
Die Granulation wurde mit wässriger Hydroxypropylcellulose-Lösung und Wasser durchgeführt. Die Granulate wurden in einer Comil® naßgemahlen. Die gemahlenen Granulate wurden für 15 Minuten bei 60 0C getrocknet. LOD der getrockneten Granulate betrug 1 ,22% (15 Minuten bei 1050C). Die getrockneten Granulate wurden in einer Comil® gemahlen. c) Schmierung
Zuvor gesiebtes Magnesiumstearat wurde zu den trocken gemahlenen Granulaten zugegeben und 5 Minuten bei 15 UpM in einem Mischer gemischt.
Die Tablettenkerne wurde mit Opadry II 32k575000 grau überzogen.

Claims

Patentansprüche
1. Tabletten, enthaltend Dapoxetin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon sowie pharmazeutische Hilfsstoffe, wobei der Wirkstoffgehalt mehr als 10,0 bis 60 Gew.-% beträgt und die Tabletten eine Gleichförmigkeit des Gehalts von 85 % bis 1 15 % aufweisen, bestimmt gemäß Ph. Eur.6.0, Abschnitt 2.9.6.
2. Tabletten gemäß Anspruch 1 , wobei es sich um überzogene Tabletten handelt, aufgebaut aus einem Tablettenkern und einer darauf angebrachten Schicht.
3. Tabletten gemäß Anspruch 2, enthaltend 1 ,0 bis 5,0 Gew.-% Schmiermittel, bezogen auf das Gesamtgewicht des Tablettenkerns, insbesondere Schmiermittel mit einem R- Wert von 0,90 bis 0,99.
4. Tabletten gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, erhältlich durch Verpressen von
Dapoxetin in Form einer partikulären Wirkstoff-Zusammensetzung mit einer mittleren Teilchengröße von 1 bis 35 μm zusammen mit pharmazeutischen Hilfsstoffen.
5. Tabletten gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, enthaltend Dapoxetin in amorpher Form.
6. Verfahren zur Herstellung von Tabletten, enthaltend Dapoxetin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon sowie ein Adhäsionsmittel, umfassend die Schritte (i) Vermischen von Dapoxetin mit einem Adhäsionsmittel und gegebenenfalls weiteren pharmazeutischen Hilfsstoffen;
(ii) Kompaktierung zu einer Schülpe;
(iii) Granulierung der Schülpe;
(iv) Kompression der resultierenden Granulate zu Tabletten, gegebenenfalls unter Zusatz weiterer pharmazeutischer Hilfsstoffe; und
(v) gegebenenfalls Befilmung der Tabletten.
7. Verfahren gemäß Anspruch 6, wobei das Verfahren nur die Schritte (i), (iv) und (v) umfasst und wobei in Schritt (i) kristallines Dapoxetin mit einem Adhäsionsmittel und Schmiermittel in einer Menge von 1 ,0 bis 5,0 Gew.-%, sowie gegebenenfalls weiteren pharmazeutischen Hilfsstoffen vermischt wird.
8. Verfahren nach Anspruch 6, wobei die Kompaktierung (ii) in einem Walzenkompaktierer durchgeführt wird und die Walzkraft 3 bis 70 kN/cm, bevorzugt 5 bis 50 kN/cm, beträgt.
9. Verfahren nach Anspruch 6 oder 8, wobei die Granulierungsbedingungen im Schritt (Ui) so gewählt werden, dass nicht mehr als 55 % der resultierenden Granulat- Teilchen eine Größe von kleiner 200 μm aufweisen oder der mittlere Teilchendurchmesser (D50) zwischen 100 und 450 μm liegt, und wobei die Schüttdichte 0,2 - 0,85 g/ml bevorzugt beträgt.
10. Intermediat, enthaltend amorphes Dapoxetin und Adhäsionsmittel, bevorzugt zur Verwendung in einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 6, 8 oder 9.
11. Verfahren zur Herstellung eines Intermediats gemäß Anspruch 10 enthaltend amorphes Dapoxetin und Adhäsionsmittel, umfassend die Schritte
(al ) Lösen von Dapoxetin und des Adhäsionsmittels in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, und (bl) Gefriertrocknen der Lösung aus Schritt (al).
12. Verfahren zur Herstellung eines Intermediats gemäß Anspruch 10 enthaltend amorphes Dapoxetin und ein Adhäsionsmittel, umfassend die Schritte
(a2) Lösen von Dapoxetin und des Adhäsionsmittels in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, und
(b2) Aufsprühen der Lösung aus Schritt (a2) auf einen Trägerkern.
13. Verfahren zur Herstellung eines Intermediats gemäß Anspruch 10 enthaltend amorphes Dapoxetin und ein Adhäsionsmittel, umfassend die Schritte (a3) Lösen von Dapoxetin und des Adhäsionsmittels in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, und (b3) Sprühtrocknung der Lösung aus Schritt (a3).
14. Verfahren zur Herstellung eines Intermediats gemäß Anspruch 10 enthaltend amorphes Dapoxetin und Adhäsionsmittel, umfassend die Schritte
(a4) Vermischen von Dapoxetin und Adhäsionsmittel, und (b4) Extrudieren des Gemisches.
15. Verfahren zur Herstellung eines Intermediats gemäß Anspruch 10 enthaltend amorphes Dapoxetin und Adhäsionsmittel, umfassend die Schritte
(a5) Vermischen von kristallinem Dapoxetin und Adhäsionsmittel, und (b5) Vermählen der Mischung aus Schritt (a5), wobei die Mahlbedingungen bevorzugt so gewählt werden, dass ein Übergang von kristallinem zu amorphem Dapoxetin erfolgt.
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0909680D0 (en) 2009-06-05 2009-07-22 Euro Celtique Sa Dosage form
DE102009058321A1 (de) * 2009-12-15 2011-06-16 Ratiopharm Gmbh Schmelztablette, enthaltend Dapoxetin
MD4589C1 (ro) 2011-09-16 2019-03-31 Gilead Pharmasset Llc Compoziţie farmaceutică cu conţinut de sofosbuvir şi utilizarea acesteia în tratamentul hepatitei virale C
CN103130661B (zh) * 2011-11-25 2014-09-17 厦门福满药业有限公司 盐酸达泊西汀的晶体、无定形物及其制备方法
JP5899327B2 (ja) * 2011-11-29 2016-04-06 ギリアド ファーマセット エルエルシー Ｃ型肝炎ウイルスを処置するための組成物および方法
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
WO2013180675A1 (en) * 2012-05-28 2013-12-05 Mahmut Bilgic Tablet formulation comprising dapoxetine
NZ625087A (en) 2013-01-31 2017-05-26 Gilead Pharmasset Llc Combination formulation of two antiviral compounds
EA201591644A1 (ru) * 2013-03-13 2016-05-31 Ратиофарм Гмбх Лекарственная форма, содержащая кризотиниб
CN113181127A (zh) * 2021-05-07 2021-07-30 苏州康恒研新药物技术有限公司 一种盐酸达泊西汀微丸片的制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT87163B (pt) 1987-04-09 1992-07-31 Lilly Co Eli Processo para a preparacao de 1-fenil-3-naftaleniloxi-propanaminas
ES2256032T3 (es) 1999-09-03 2006-07-16 Apbi Holdings, Llc Utilizacion de dapoxetina, un inhibidor selectivo de la recaptacion de serotonina, para el tratamiento de una disfuncion sexual.
WO2008035358A2 (en) * 2006-06-05 2008-03-27 Cadila Healthcare Limited Process for preparing dapoxetine

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO2010112203A1 *

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