PT87163B

PT87163B - Processo para a preparacao de 1-fenil-3-naftaleniloxi-propanaminas

Info

Publication number: PT87163B
Application number: PT87163A
Authority: PT
Inventors: David Wayne Robertson; David Taiwai Wong; Dennis Charles Thompson
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1987-04-09
Filing date: 1988-04-06
Publication date: 1992-07-31
Also published as: AU602971B2; ATE68473T1; SU1568886A3; ZA882418B; NZ224161A; SG67092G; HU204767B; DE3865504D1; HUT50316A; IL85988A0; MX11031A; EP0288188B1; ES2045109T3; PH27141A; HK63992A; CY1658A; PT87163A; JPH0637443B2; GR3003267T3; KR880012526A

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE £-FENIL-3-NAFTALENILOXI-PROPANAMINAS

Estes compostos apresentam a fórmula (I) :

em que R^ e R^ são hidrogénio; ou metilo ; e cada R^ é hi drogénio, halo, C,-C^alquilo, C,-C₃ alcoxi ou trifluoromez z 4 tilo; m e 1 ou 2; ou, quando m e 2, cada R pode ser combina do para formar metileno dioxi.

processo de preparação consiste, por exemplo, em se hidrolisar um composto de fórmula:

sob condições acidicas.

Este invento diz respeito a novas 1-fenil-3-naftalenoniloxipropanaminas, e ao seu uso na inibição da absorção de serotonina.

Durante a última década, a relação en tre a absorção de monoaminas e uma variedade de doenças e con dições foi avaliada e investigada. Por exemplo, o sal hidrocloreto de fluoxetina (dl-N-metil-3f enil-3-/^-4-(trifluorometil) fenoxi7 propanamina é um inibidor selectivo da absor. ção de (5-hidroxitriftamina) serotina sendo presentemente submetido a avaliação clinica para o tratamento de depressão e distúrbios alimentares, alcoolismo, e outras desordens.

Analogamente o hidrocloreto de tomoxetina (hidrocloreto de (-)-N-metil-3-fenil-3-(2-metilfenoxi) propanamina é um inibidor selectivo da absorção de norefrinefrina sendo clinicamente investigado pela sua actividade anti-depressiva.

Estes compostos estão entre os vários apresentados nas Patentes dos E.U.A. No. 4.018.895, 4.194.009 e 4.314.081 como sendo bloqueadores potentes da absorção de várias monoaminas fisiológicamente activas incluindo serotonina, norefrinefrina e dopamina.

A patente dos E.U.A. No. 4.207.343 divulga 1—fenil-3-(fenoxi substituído) propanaminas tendo novamente a capacidade de bloquar uma variedade de monoaminas .

O presente invento fornece novas 1-fenil-3-naftalenoloxipropanaminas as quais são inibidores selectivos da absorção de serotonina e que não têm um efeito directo sobre receptores neuronais, e serão portanto espe-4-

rados produzirem poucos efeitos secundários após administra ção, numa vez que os compostos não bloqueiam efectivamente outras monoaminas.

Mais especificamente, o presente inven to diz respeito a um composto de fórmula

---•^O-CHsCHz^HNR¹ R² \=/ A

R³ V ^Rm em que:

2

Cada um de R e R independentemente é hidrogénio ou metilo;

_z

R é hidrogénio, halo, C^-C^ alquilo, ^C1~^C3 ^al^coxí ^ou trifluorometilo;

, ,

Cada R independentemente e hidrogénio halo, C^-C^ alquilo, C-^-Cg alcoxi ou trifluorometilo;

m é 1 ou 2;

-5, 4

Quando m e 2, cada R pode ser combina do para formar metilenodioxi; ou

Um seu sal de adição de ácidos farmaceu ticamente aceitável.

invento também fornece formulações farmacêuticas compreendendo um composto de fórmula anterior e um suporte, diluente ou excipiente farmacêuticamente acei tável para esse fim.

Numa outra execução do invento são os métodos para inibirem selectivamente a absorção de serotonina, bem como para o tratamento de uma variedade de idênti. cos distúrbios as quais foram ligados à diminuição de neurotransmissão de serotonina em mamíferos incluindo obesida_ de, depressão, alcoolismo, dores, perda de memória, ansiedade, vicio de fumar, e análogos, empregando um composto do invento.

Na fórmula anterior, o termo C-^-C^ alquil representa uma cadeia alquilo linear ou ramificada contendo de um a quatro átomos de carbono. Os grupos ^c^~^c^ alquilo incluem metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec.-butilo e t-butilo.

^Cl^-C3 ^al^coxi representa metoxi, etoxi, n-propoxi ou isopropoxi.

Halo representa fluoro, cloro, bromo ou iodo.

substituinte naftalenilo pode ser ou 1-naftalenilo ou 2-naftalenilo.

Embora se pense que todos os compostos do presente invento inibem a absorção de serotonina em mamíferos há alguns destes compostos que são preferidos para tais usos. Preferivelmente um de R e R é hidrogénio e o outro é metilo. Especialmente preferido é onde ambos R¹ e

R são metilo. Outros aspectos preferidos do presente in vento serão mencionados a seguir.

Os compostos do presente invento possuem um carbono assimétrico representado pelo átomo de car bono assinalado por í na fórmula seguinte:

,·—	* .O-CH2CH2CHNR
z	A.	1
\	/	/\
/	\	\x • 1
x_ 3 ·—	v

Como tais, os compostos podem existir como estereoisómeros individuais, bem como mistura racémica de tais isómeros.

-Ί-

Por consequência, os compostos do presen te invento incluirão não sómente os racenatos dl mas também os seus isómeros d e 1 respectivos ópticamente activos.

Como atrás assinalado, o invento inclui os sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos definidos pela fórmula anterior. Uma vez que os compostos deste invento são aminas, eles são de natureza bá sica e por consequência reagem com qualquer número de ácidos inorgânicos e orgânicos para formar sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis.

Uma vez que as aminas livres do invento são tipicamente óleos à temperatura ambiente, é preferível converter os aminas livres nos seus correspondentes sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis, os ' quais são normalmente sólidos à temperatura ambiente, para facilidade de manuseamento.

Os ácidos normalmente empregados para formar tais sais incluem ácidos inorgânicos tal como ácido clorídrico, bromidrico, iododrico, sulfurico e fosforico, bem como ácidos orgânicos tal como ácido para toluenossulfónico, metanossulfónico, oxálico, para-bromofenilsulfó nico, carbónico, succinico, citrico, benzoico e acético, e ácidos inorgânicos e orgânicos relacionados.

Tais sais farmaceuticamente aceitáveis incluem assim sulfato, pirossulfato, bissulfato, sulfito, bissulfito, fosfato, mono-hidrogenofosfato, di-hidrogenofos fato, metafosfato, pirofosfato, cloreto, brometo, iodeto, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formato

-8isobutirato, caprato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butino-1,4-dioato, heximo-1,6-dioato, benzoato, clorobenzoa to, metilbenzoato, dinitobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, sulfonato, xilenossulfonato, fenilac^ tato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, -hidroxibutirato, glicolato, maleato, tartarato, metanossul. fonato, propanossulfonato, naftaleno-l-sulfonato, naftaleηο-2-sulfonato, mandelato e sais análogos. Sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis preferidos incluem os formados com ácidos minerais tal como ácido clorídrico e ácido bromidrico, e especialmente os formados com ácidos orgânicos tal como ácido oxálico e ácido maleico.

Os compostos seguintes ilustram adcionalmente os compostos contemplados dentro do âmbito do pre sente invento:

Fosfato de N-metil-l-f enil-3-( 1-naf ta. leniloxi) propanamina

Citrato de N-metil-1-(4-metilfenil)-3-(2-naftaleniloxi) propanamina

Hidrocloreto de N,N-dimetil-l-(3-bromofenil)-3-(4-cloro-l-naftaleniloxi) propanamina

Hidrocloreto de N-metil-l-(3-clorofenil) -3-(5-metil-2-naftaleniloxi) propanamina

-9Oxalato de N-metil-1-(2-etilfenil)-3-Γ 3-(trifluorometil)-l-naftaleniloxi_7 propanamina

Maleato de N-metil-1-(4-fluorofenil)-3-(6-iodo-l-naftaleniloxi) propanamina

Formato de N,N-dimetil-l-(3-metoxifenil)-3-(1-naftaleniloxi) propanamina

N,N-dimetil-1-(4-n-propilfenil)-3-(2-naftaleniloxi) propanamina

Sulfato de N-metil-1-/ 3-(trifluorometil)fenil7-3-(l-naftaleniloxi) propanamina

Oxalato de N-metil-l-(4-metilfenil)-3-(4-metil-l-naftaleniloxi) propanamina

Cloreto de N-metil-1-(2-bromofenil)-3-(2-naftaleniloxi) propanamina

Malonato de N,N-dimetil-l-(4-etoxi-3-clorofenil)-3-(6-iodo-2-naftaleniloxi) propanamina

Hidroiodeto de N,N-dimetil-l-(2-etilfenil)-3-(1-naftaleniloxi) propanamina

Maleato de N,N-dimetil-l-(3,4-difluoro fenil)-3-(4-metil-2-naftaleniloxi) propanamina

Caprato de N-metil-l-(4-clorofenil)-3-(2-naftaleniloxi) propanamina

-10Citrato e N-metil-1-(2-metoxifenil)-3-(6-n-propil-l-naftaleniloxi) propanamina

Monohidrogeno fosfato de N,N-dimetil-1-(3-etilfenil)-3-(2-metil-l-naftaleniloxi) propanamina

Succinato de 1-(4-bromof enil )-3-( 1-na.

ftaleniloxi) propanamina

Acetato de l-( 3,4-dimetilf enil )-3-/^- 3-(trifluorometil)-1-naftaleniloxi 7 propanamina

Tartarato de N-metil-1-(4-metoxifenil)-3-(6-metil-l-naftaleniloxi) propanamina

1- (2-Iodof enil)- 3- (2-naf taleniloxi ) prc> panamina

Metanossulfonato de N-metil-1-(3-metML fenil)-3-(4-n-butil-l-naftaleniloxi) propanamina

Oxalato de l-(4-clorofenil)-3-(2-cloro-l-naftaleniloxi) propanamina

Tartarato de N-metil-l-fenil-3-(l-naftaleniloxi) propanamina

Os compostos do presente invento podem ser preparados por processos bem conhecidos dos especiali£ tas normais nesta técnica.

Os compostos são preferivelmente sintetizados por reacção de um derivado haleto de 2-naftaleniloxietil com um dianião de ácido fenilacético para obtermos o correspondente 1-carboxi-l-fenil-3-naftaleniloxipropano. Este composto é convertido no correspondente 1-isociano-l-fenil-3-naftaleniloxipropano o qual é reduzido no correspondente l-fenil-3-naftaleniloxipropanamina do invento. Este composto pode a seguir ser convertido no análogo N-meti lo ou N,N-dimetilo, se o desejarmos. 0 esquema para esta reacção é apresentado pelo seguinte:

O-CHaCHaÇH^OH

Λ s ii I ' \K‘ m

a. λ -e OCH2CH2ÇHN=C=O / x. I

A

R^{3 m}

H⁺ ^J<' /

,OCH2CH2<j!HNH2

/

O-CH2CH2(j;HN(CH3)2 /X, II m

^OCH2CH2CHNHCH3 X.1 /A \ί I / A m

Em que R°, R⁴¹ e m são como atrás definidos e X é halogénio.

De acordo com o primeiro passo da reac ção, um derivado de ácido fenilacético é dissolvido num sol vente mútuo sob condições anidras. A esta mistura juntamos um reagente alquil-metal alcalino e um agente de condensação apropriado.

Solventes tipicos próprios para uso nes ta reacção são preferivelmente secos i incluem os solventes apróticos tal como os éteres, por exemplo éter dietilico, e os éteres ciclicos, tal como tetra-hidrofurano, o qual é pre^ ferido.

Exemplarmente os reagentes alquil-metal alcalino incluem sec.-butil-litio e n-butil-litio, o qual é preferido num agente de condensação tipico preferido é a hexametilfosforamida (HMPA).

A reacção é tipicamente arrefecida a uma temperatura na gama de cerca de -100°C a cerca de -25°C mais preferivelmente a uma temperatura na gama de cerca de -80° a cerca de -70°C, e uma solução diluida de uma quantidade equimolar do halogeneto de 2-naftaleniloxietilo é adicionada gota a gota à mistura.

A mistura é deixada a agitar durante aproximadamente 8 a 24 horas e é diluida com água. 0 produ to desejado é isolado por acidificação da mistura com um ácido apropriado e extracção da mistura com um solvente orgjí nico com um solvente orgânico apropriado imiscivel em água tal como éter dietilico.

solvente é removido, preferivelmente por evaporação sob vácuo, e o produto resultante é ainda purificado, se desejarmos, por técnicas padrão tal como pu rificação sobre suportes sólidos tal como silica gel ou alu mina, ou cristalização a partir de solventes vulgares.

No segundo passo do processo atrás de£ crito, o l-carboxi-l-fenil-3-naftaleniloxipropano assim sin tetizado é convertido no correspondente 1-isocianato-l-fenil-3-naftaleniloxipropano.

Esta reacção foi efectuada por dissolu ção do derivado ácido carboxilico num solvente apropriado a arrefecido da mistura reagente a cerca de 0°C.

A esta mistura juntamos numa base apro priada tal como trietilamina seguida por adição gota a gota de cloroformato de etilo.

A esta mistura juntamos gota a gota quan tidades aproximadamente equimolares de azeto de sódio dissol^ vido numa pequena quantidade de água. A reacção fica substancialmente completa após cerca de 30 minutos a cerca de 12 horas guando efectuada a uma temperatura na gama de cerca de 25°C a cerca de 110°C para obtermos o desejado composto isocianato.

2 composto do invento em que R e R são ambos hidrogénio é finalmente sintetizado por hidrólise do composto 1-isocianato do invento com um ácido aquoso aprc? priado. Ácidos tipicos incluem os ácidos halidricos tal co mo ácido cloridrico

-15A reacção fica substancialmente comple ta após cerca de 1 hora a cerca de 24 horas quando efectuada a uma temperatura na gama de cerca de 20°C a cerca de 100°C.

produto desejado é isolado elevando o pH da mistura reagente para aproximadamente 8, e ou isolamos o composto desejado por extracção com um solvente apro priado imiscivel em água ou recolhemos o produto precipitado por filtração sob vácuo. 0 produto assim sintetizado po de sofrer purificação adicional se o desejarmos por processos padrão.

Os compostos do invento podem ser preparados por metilação de um composto de fórmula I em que R^ é hidrogénio de modo a preparar um composto de fórmula I em que R^ é metilo. Os compostos do presente invento em que R^ 2 e R sao ambos metilo podem ser sintetizados por reacçao do composto amina primária do invento com um excesso de for_ maldeido na presença de um agente redutor hidreto tal como cianoboro-hidreto de sódio e um solvente mútuo.

Os compostos do presente invento em que um de R e R é emtilo e o outro é hidrogénio podem ser pre parados por reacção da propanamina primária com cloroformato de etilo na presença de trietilamina e um solvente apropria do para fornecer o intermediário carbamato correspondente o qual é a seguir reduzido na presença de um agente redutor apropriado tal como hidreto de alumínio e litio para obtermos os compostos N-metilo do presente invento.

Certos dos compostos do invento podem também ser sintetizados por reacção de um derivado benzaldeido com ácido malónico e acetato de amónio para obtermos o correspondentes l-fenil-2-carboxietamina.

Este composto pode ser ou dimetilado sobre o átomo de azoto da amina ou ficar como a amina prim£ ria. Qualquer destes compostos é a seguir convertido no éster de ácido carboxílico correspondente, o qual é reduzido no álcool.

Os compostos do invento são sintetizados por tratamento, o intermediário hidroxi resultante com um hidreto de metal alcalino para formar o sal de metal alca^ lino correspondente, o qual reagiu a seguir com um composto apropriado contendo um grupo facilmente separável para fornecer a correspondente l-fenil-3-naftaleniloxipropanamina do invento. Esta reacção pode ser representado pelo esquema seguinte:

HCH2CH2OH :hch2CH2-q

N(CH₃)2 .3

HCHsCOH

HCH2CH2OH

HCH2CH2O. _ζ·=· u A \

H2 ·_χ Λ \ / >—<

*\ x:

3 4

Em que R , R , R , R em são como ac£ 5 ma definidos e R é C^-C^ alquilo.

passo final da sequência reaccional anterior é efectuada por combinação de quantidades aproxima damente equimolares a um ligeiro excesso de um hidreto de metal alcalino com o álcool para obtermos o sal de metal al^ calino correspondentes.

Os hidretos de metal alcalino tipico incluem hidreto de sódio e hidreto de potássio. 0 composto reage a seguir com uma guantidade equimolar até um lige£ ro excesso de um composto tendo o grupo fácilmente separável.

A reacção é efectuada num solvente apró tico apropriado tal como Ν,Ν-dimetilacetamida e solventes relacionados. A reacção fica substancialmente completa após cerca de 10 minutos até cerca de 24 horas quando efectuada a uma temperatura na gama de cerca de 25°C a cerca de 150°C.

Mais preferivelmente, a mistura reagen te estará completa dentro de cerca de 30 minutos até cerca de 6 horas quando efectuada a uma temperatura na gama de cerca de 75°C a cerca de 125°C.

O produto pode ser isolado também por condições padrão. Tipicamente, a mistura é diluída com água e extraída com um solvente orgânico imiscivel em água tal como éter dietilico, acetato de etilo, clorofórmio e análo gos. Os extractos orgânicos juntam-se tipicamente e secam

-se.

-19Após evaporação do solvente orgânico o resíduo isolado pode ser mais purificado, se o desejarmos, por técnicas padrão tal como cristalização a partir dos solventes vulgares, ou cromatografia sobre suportes só lidos tal como silica gel ou alumina.

Os compostos do invento podem também ser preparados por reacção de um naftaleno substituído por hidroxi com um haleto de 3-fenilpropilo para fornecer o cor respondente l-fenil-3-naftaleniloxipropano, o qual é bromado e aminado para obtermos um composto do invento. Esta reacção pode ser representada pelo esquema seguinte:

S CH2CH2CH2—X

X. /

R⁴ —* m

>

•---· OCH2CH2CH2—*

Z

X z / \

X /

R³ ----χ· =· 0CH2CH2ÇH-// /

NaNs -------->

Ha

ΖΤΚΧ

X /

R³ —'·

em que R¹, _f R^_t R^ e m são como acima definidos e X é halogéneo.

primeiro passo do processo atrás descrito é efectuado por adição do naftaleno substituído por hidroxi a uma solução de uma base apropriada dissolvida num solvente mútuo.

Bases apropriadas incluem hidróxidos de metal alcalino tal como hidróxido de sódio e especialmente hidróxido de potássio. Solventes apropriados para esta reacção incluem os álcoois tal como metanol.

Após reacção completa da base e do com posto hidroxi naftaleno, a qual leva geralmente de alguns minutos a quatro horas, o haleto de 3-fenilpropil é adicio nado à mistura reagente.

A reacção fica substancialmente completa após cerca de 1 a 24 horas quando efectuada a uma temperatura na gama de cerca de 25°C a cerca de 150°C, mais pre ferivelmente em cerca de 8 horas quando efectuada à tempera tura de refluxo da mistura reagente. 0 produto é a seguir isolado por processos padrão e purificado, se o desejarmos.

No segundo passo de reacção, o átomo de carbono adjacente ao anel fenilo é halogenado. Esta reacção é efectuada com qualquer de uma variedade de agentes halogenantes preferivelmente N-bromossuccinimida.

intermediário halogenado resultante reage a seguir com azeto de sódio, e é a seguir hidrogena1 2 do para fornecer os compostos do invento em que R e R sao ambos hidrogénio.

Alternativamente, o intermediário halo genado pode ser tratado com um agente de animação apropriado 1 2

NHR R para obtermos um composto do invento.

Os compostos do presente invento em que um de R e R é hidrogénio e o outro é metilo, podem também ser preparados por desmetilação do correspondente N,N-dimetil_ propanamina.

Preferivelmente, um reagente tal como cloroformato de fenilo ou cloroformato de tricloroetilo é feito reagir com a N,N-dimetilpropanamina para obtermos o in termediário correpondente, o qual é a sequir hidrolisado pa ra obtermos a correspondente N-metilpropanamina.

Como se observado atrás, os isómeros ópticamente activos dos racematos do invento são também con siderados parte deste invento. Tais isómeros ópticamente activos podem ser preparados a partir dos seus precursos re£ pectivos ópticamente activos pelos processos atrás descritos, ou por decomposição das misturas racémicas.

Esta decomposição pode ser efectuada na presença de um agente de decomposição, por cromatografia ou por cristalização repetida. Agentes de decomposição particularmente úteis incluem ácidos dibenzoil-d- e -1-tartárico e análogos.

Os compostos empregados como materiais de partida na sintese dos compostos do invento são bem conhecidos prontamente sintetizados por processos padrão vulgarmente empregados pelos especialistas normais nesta técni ca .

Os sais de adição de ácidos farmaceuti. camente aceitáveis do invento são tipicamente formados por reacção de 1-fenil-3-naftaleniloxipropanamina do invento com uma quantidade equimolar ou excesso de ácido.

Juntam-se geralmente os e reagentes num solvente mútuo tal como éter dietilico ou benzeno, e o sal normalmente precipita a partir da solução durante cerca de uma hora a 10 dias, a pode ser isolado por filtração.

Assim, no caso geral, o presente inven to fornece um processo para preparação de um composto de fór_ mula (I) ou um seu sal de adição de ácidos farmaceuticamen te aceitável, o qual compreende

A) hidrólise de um composto de fórmula >·---•_x.OCHsCH2ÇHN=C=O <_>

sob condições acidicas para obtermos um composto em que R e R são hidrogénio; ou

B) metilação de um composto de fórmula (I) em que R^ é hidrogénio de modo a preparar um composto de fórmula (I) em que R^ é metilo; ou

reacção de um composto de fórmula chch₂ch₂j

I

NR^XR² com um composto de fórmula

em que um de J e Y é um grupo fácilmente separável e o outro é hidroxi na presença de uma base suficientemente forte para gerar o anião do composto contendo hidroxi; ou

D) reacção de um composto de fórmula

-25em que X é halo,

2 com NHR R ; ou ι

E) redução de um composto de fórmula

para obtermos um composto de fórmula I em que R e R são hidrogénio; ou

F) desmetilação de um composto de fór mula I em que R^ é metilo para obtermos um composto de fór mula I em que R^ é hidrogénio.

Os Exemplos seguintes ilustram ainda os compostos do presente invento e métodos para a sua sinte_ se. Os Exemplos não pretendem limitar de qualquer modo o âmbito do invento e não devem ser assim entendidos.

EXEMPLO 1

Oxalato de l-fenil-3-(4-metil-l-naftale niloxi) propanamina

A. Cloreto de 2-(4-metil-l-naftaleniloxi) etilo

Num balão de 250 ml de fundo redondo de três tubuladuras equipado com um termómetro, tubo de entrada de azoto e agitador magnético foi carregado com 1,09 g (6,9 mmol) de 4-metil-l-naftol e 75 ml de Ν,Ν-dimetilformamida.

λ mistura juntamos 331 mg (8,3 mmol) de hidreto de sódio e a mistura resultante foi agitada durante aproximadamente 15 minutos. A seguir, juntamos 1,6 ml (13,8 mmol) de metanossulfonato de 2-cloroetilo e a mistura resul. tante foi aquecida a cerca de 70°C durante cerca de 16 horas.

A mistura foi arrefecida e diluida com água. A mistura foi extraida duas vezes com éter dietilico. Combinaram-se os extractos orgânicos e lavaram-se duas vezes com água, numa vez com solução de cloreto de sódio saturado e secaram-se sobre sulfato de sódio anidro.

A mistura foi filtrada e concentrada sob vácuo para obtermos 1,8 g de um óleo escuro. Este mate rial foi combinado com aproximadamente 19 g de material adi_ cional preparado pelo mesmo processo e purificado por croma tografia liquida de alta pressão para obtermos 9,76 g.

Uma RMN do material verificou a estrutura do composto desejado.

B. 1-carboxi-l-fenil-3-(4-metil-l-naftaleniloxi) propano

A um balão de 1 1 de fundo redondo com três tubuladores equipado com um termómetro, tubo de entrada de azoto, funil de adição e agitador magnético, juntámos 5,9 g (43,6 mol) de ácido fenilacético e 250 ml de tetra-hidrofurano .

A mistura juntámos 7,6 ml (43,6 mmol) de HMPA. A mistura foi arrefecida a aproximadamente 0°C e juntamos gota a gota 6,4 ml (89,4 mmol) de n-butillitio 1,48 M à mistura reagente. A mistura foi aquecida à temperatura ambiente durante um periodo de aproximadamente 50 minutos, e arrefecida a aproximadamente -78°C. A mistura reagente juntamos numa solução de cloreto de 2-(4-metil-l-naftaleniloxi) etilo dissolvido em 100 ml de THF.

A mistura reagente foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e diluida com água. A mistura foi lavada duas vezes com éter dietilico e a fase aquosa resultante foi acidificada. A fase aquosa foi extra_i da duas vezes com éter dietilico e juntamos os extractos orgânicos, lavamos duas vezes com água, uma vez com solução saturada de cloreto de sódio e secamos sobre sulfato de sódio anidro.

Os constituintes voláteis foram evaporados sob vácuo para obtermos 9,53 g de um sólido castanho claro. 0 sólido foi recristalizado apartir de éter dietilico e hexano para obtermos 5,62 g do produto desejado, p.f. 130°-131,5°C.

Análise calculada para ^C2i^H2o°3

Teórica : C, 78,73; H, 6,29;

Observada: C, 78,95; H, 6,22.

C. 1-Isocianato-l-fenil-3-(4-metil-l-naftaleniloxi)propano

A um balão de 1 1 de fundo redondo de uma tubuladura equipado com um tubo de entrada de azoto e funil de adição juntamos 7,05 g (220 mmol) de 1-carboxi-l-fenil-3-(4-metil-l-naftaleniloxi) propano e 400 ml de aceto na.

À mistura juntamos 3,2 ml (22,9/ mmol) de trietilamina e a mistura resultante foi arrefecida a apr£ ximadamente 0°C. À mistura juntamos gota a gota 2,2 ml de cloroformato de etilo. A mistura foi agitada 30 minutos a cerca de 0°C e juntamos gota a gota 2,72 g (41,8 mmol) de azeto de sódio dissolvido e uma pequena quantidade de água.

A mistura foi agitada durante cerca de 60 minutos a cerca de 0°C e juntamos 200 ml de tolueno. Jun tamos os extractos orgânicos lavamos com água e uma solução saturada de cloreto de sódio, e secamos sobre sulfato de sódio anidro. O sulfato de sódio foi removido por filtração e o filtrado foi aquecido num banho de vapor durante duas horas para induzir a formação do isocianato. A mistura foi

-29concentrada sob vácuo para obtermos 7,6 g do composto em epi^ grafe o qual foi usado directamente, na reacção seguinte.

D. 0 l-isocianato-l-fenil-3-(4-metil- i -1-naftaleniloxi) propano (6,98 g; 22,0 mmol) dissolvido em

400 ml de dioxano juntam-se com 100 ml de um ácido cloro e cloridrico 8N. a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante aproximadamente três horas.

A mistura foi concentrada sob vácuo e tornada básica com hidróxido de sódio. A mistura foi extrai, da com éter dietílico, e os extractos orgânicos foram lavados duas vezes com água, uma vez com solução saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio anidro.

A fase orgânica foi concentrada sob vácuo para obtermos 6,15 g de um óleo. O óleo foi cromatogra. fado sobre silica gel para obtermos 4,9 g de 1-fenil-3-(4-metil-l-naftaleniloxi) propanamina, numa pequena porção da base livre foi junta com ácido oxálico num solvente mútuo

para obtermos 380	mg do composto	em epígrafe.	p.f.=191-193°Q
Análise calculada	para C^H^NOg
Teórica	: C, 69,28;	H, 6,08;	N, 3,67;
observada	: C, 69,56;	H, 5,79;	N, 3,86.

EXEMPLO 2

Oxalato de N,N-dimetil-l-fenil-3-(4-metil-l-naftaleniloxi) propanamina

Um balão de 250 ml de fundo redondo de três tubuladores foi carregado com 2,2 g (7,6 mmol) de 1-fenil-3-(4-metil-l-naftaleniloxi) propanamina e 100 ml de ace tonitrilo. A mistura juntamos numa solução de 37% de formal, deido (3,02 ml; 37,8 mmol).

A mistura foi agitada durante aproximadamente 20 minutos enquanto aplicavamos calor moderado para manter a mistura reagente como uma solução, a seguir juntamos 760 mg (12,1 mmol) de cianoboro-hidreto de sódio à mi£ tura reagente, e a mistura foi agitada durante cinco horas à temperatura ambiente.

pH da mistura reagente foi mantido a aproximadamente 6,5 pela adição de ácido acético glacial. A mistura reagente foi acidificada e agitada durante 30 minutos a mistura foi concentrada sob vácuo e tornada básica pela adição de hidróxido de sódio 5N.

Juntamos dez gotas de trietilamina. A mistura foi extraida três vezes com éter dietilico, e os ex. tractos orgânicos juntaram-se e lavaram-se com água e uma solução saturada de cloreto de sódio, e secaram-se sobre sul. fato de sódio anidro. A fase orgânica foi concentrada sob vácuo para obtermos 2,6 g de um óleo.

O óleo foi purificado por cromatografia liquida de alta pressão empregando um gradiente de metanol/ /cloreto de metileno como eluente.

-31A base livre foi convertida no sal oxa. lato e recristalizado a partir de acetato de etilo para obtermos 1,5 g do composto em epigrafe.p.f,=110°-112,5°C.

Análise calculada	para C₂4^H27^NO5
Teórica	: C, 70,40;	H, 6,65;	N, 3,42
Observada	: C, 70,18;	H, 6,42;	N, 3,30

EXEMPLO 3

Oxalato de N-metil-l-fenil-3-(4-metil-1-naftaleniloxi) propanamina

A. N-etoxicarbonil-l-fenil-3-(4-metil-1-naftalenoloxi) propanamina

Uma solução de 2,12 g (7,3 mmol) de 1-fenil-3-(4-metil-l-naftaleniloxi) propanamina 1,12 ml (8,0 mmol) de trietilamina e 100 ml de THF foi arrefecida até apro ximadamente 0°C sob uma atmosfera de azoto.

Ά mistura juntamos gota a gota 0,766 ml (8,0 mmol) de cloroformato de etilo. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante aproximadamente cinco horas e meia e concentrada sob vácuo. O residuo foi dissolvido em éter dietilico, tolueno e água.

A mistura foi extraida com éter dietili_ co. Juntamos os extractos orgânicos, lavamos com água, áci. do cloridrico 2N, água, hidróxido de sódio 1N, água, e uma solução saturada de cloreto de sódio e secamos sobre sulfa-32

to de sódio anidro, a mistura foi concentrada sob vácuo pa ra obtermos 2,74 g do composto em epígrafe.

B. Um balão de 250 ml de fundo redondo de 250 ml de três tubuladuras foi carregado com 3,6 g (94,5 mmol) de hidreto de alumínio e litio e 50 ml de THF. À mi£ tura juntamos gota a gota uma solução de 2,64 g (7,3 mmol) de N-etoxicarbonil-l-fenil-3-(4-metil-l-naftaleniloxi) pro panamina dissolvida em 100 ml de THF.

A mistura foi aquecida a 40°C e arrefe cida à temperatura ambiente, a mistura foi arrefecida a apro ximadamente 0°C e juntamos gota a gota uma solução de sulfa to de sódio, a mistura foi filtrada e a água mãe foi concentrada sob vácuo.

residuo resultante foi dissolvido em éter dietilico. a solução orgânica foi seca sobre sílica gel anidra e concentrada sob vácuo para obtermos 2,17 g de um óleo.

O óleo foi cromatografado sobre silica de gel para obtermos 1,9 g de um óleo. Este óleo foi conver tido no sal oxalato com ácido oxálico e recristalizado a par tir de acetato de etilo/metanol para obtermos 1,74 g do com posto em epígrafe, p.f.=173-176°C

Análise calculada	para C₂₃H₂₅NO₅
Teórica	: ' C,	69,86;	H,	6,37;	N, 3,54;
Observada	: c,	69,67;	H,	6,28;	N, 3,41.

-33Seguindo os processos gerais acima a pre sentados, sintetizamos os compostos adicionais seguintes co mo ilustrado nos Exemplos 4-24.

EXEMPLO 4

Oxalato de 1-fenil-3-(4-metoxi-l-nafta

leniloxi) propanamina,	p.f.=164°-166°C.
Análise calculada	para	^C22^H23^NO6
Teórica		C, 66,49; H, 5,83;	N,	3,52;
Observada		C, 66,76; H, 6,05,	N,	3,81.

EXEMPLO 5

Oxalato de N,N-dimetil-l-fenil-3-(4-metoxi-l-naftaleniloxi) propanamina, p.f,=148°-150°C.

Análise calculada para ^C24^H27^NO6

Teórica : C, 67,75; H, 6,40; N, 3,29;

Observada : C, 67,55; H, 6,35; N, 3,26.

-34EXEMPLO 6

Oxalato de l-/2-( trif luorometil )f enil_7-3-(l-naftaleniloxi) propanamina, p.f.=184°-185°C.

Análise calculada para ^C22^H20^F3^NO5

Teórica : C, 60,69; H, 4,63; N, 3,22;

Observada : C, 60,75; H, 4,60; N, 3,17.

EXEMPLO 7

Oxalato de N,N-dimetil-l-/2-(trifluoo rometil )fenil7-3-(l-naf taleniloxi ) propanamina , p.f.=177 -179°C.

Análise calculada para ^24^24^3^θ5

Teórica : C, 62,20; H, 5,22; N, 3,02;

Observada : C, 62,42; H, 5,30; N, 3,25.

EXEMPLO 8

Oxalato de l-/~ 3-(trilfuorometil) fenil7-3-(1-naftaleniloxi)propanamina, p.f.=177°-180°C.

Análise calculada para ^C22^H20^F3^NO5

Teórica

Observada

C, 60,69; H, 4,63; N, 3,22;

C, 60,41; H, 4,46; N, 3,20.

EXEMPLO 9

Oxalato de N,N-dimetil-l-/3-trifluorometil )fenil_7-3-(1-naftaleniloxi)propanamina , p.f . =177°-179°C

Análise Calculada para ^C24^H24^F3^NO5

Teórica : C, 62,20; H, 5,22; N, 3,02;

Observada : C, 62,43; H, 5,28; N, 2,99.

EXEMPLO 10

Oxalato de 1-52-clorofenil)-3-(1-nafta leniloxi)propanamina, p.f.=171°-173°C dec.

Análise calculada para ^-21^20^^^5

Teórica : C, 62,77; H, 5,02; N, 3,49;

Observada : C, 62,70; H, 5,17; N, 3,70.

EXEMPLO 11

Oxalato de N,N-dimetil-l-(2-clorofenil) -3-(1-naftaleniloxi)propanamina, p.f.=147-148,5°C.

Análise calculada para ^gí^^ClNO^

Teórica : C, 64,26; H, 5,63; N, 3,26;

Observada : C, 64,12; H, 5,39; N, 3,35.

-36EXEMPLO 12

Oxalato de 1-(3-clorofenil)-3-(l-nafta leniloxi) propanamina, p.f.=178-180°C.

Análise calculada	P^{ara C}21^H20^C1NO5
Teórica	: C, 62,77;	H,	5,02;	N,	3,49
Observada	: C, 62,51;	H,	4,91;	N,	3,47

EXEMPLO 13

Oxalato de N,N-dimetil-l-(3-ciòrofenil)-3-(l-naf taleniloxi ) propanamina, p.f.=124°-126°C.

Análise calculada	para ^C23^H24^C^^N°5
Teórica	: C, 64,26;	H, 5,63;	N, 3,26;
Observada	: C, 62,65;	H, 5,56;	N, 3,06.

EXEMPLO 14

Oxalato de l-(4-clorofenil)-3-(l-nafta leniloxi)propanamina, p.f,=192°-193,5°C dec.

Análise calculada para ^C21^H20^C'*'^NO5

Teórica

Observada

C, 62,77,

C, 62,57;

H, 5,02; N, 3,49;

H, 5,03; N, 3,50.

-37EXEMPLO 15

Oxalato de N,N-dimetil-l-(4-clorofenil)-3-(1-naftaleniloxi)propanamina, p.f.=141-142,5°C.

Análise calculada para ^C23^H24^C1NO5

Teórica : C, 64,26; H, 5,63; N, 3,26;

Observada : C, 64,06; H, 5,50; N, 3,22.

EXEMPLO 16

Oxalato de 1-54-metoxifenil)-3-(l-nafta leniloxi)propanamina, p.f,=181-183°C.

Análise calculada	para C₂₂	^H23^NO6
Teórica	: C,	66,49;	H,	5,83;	N, 3,52;
Observada	: C,	66,31;	H,	6,09;	N, 3,57.

EXEMPLO 17

Oxalato de N,N-dimetil-l-(4-metoxifenil) -3-(1-naftaleniloxi)propanamina, p.f.=123°-126°C.

Análise calculada para ^C24^H27^NO6

Teórica : c, 67,75; H, 6,40; N, 3,29;

Observada : C, 67,50; H, 6,12; N, 3,34.

EXEMPLO 18

Hidrocloreto de 1-53-metoxifenil)-3-(1-naftaleniloxi)propanamina, p.f.=164-166°C.

Análise calculada para ^C20^H22^C1NO2

Teórica : C, 69,86; H, 6,45; N, 4,07;

Observada : C, 70,07; H, 6,68; N, 4,02.

EXEMPLO 19

Oxalato de N,N-dimetil-1-(3-metoxifenil) -3-(1-naftaleniloxi)propanamina, p.f.=115°-116,5°C.

Análise calculada	para C₂4^H27^NO6
Teórica	: C, 67,75;	H, 6,40;	N, 3,29;
Observada	: C, 67,58;	H, 6,51;	N, 3,25.

EXEMPLO 20

Oxalãto de l-(2-metoxifenil )-3-(l-naf ta_ leniloxi)propanamina, p.f,=177°-178,5°C.

Análise calculada	para C₂₂H₂₃NO₆
Teórica	: C, 66,49;	H, 5,83;	N, 3,52;
Observada	: C, 66,66;	H, 5,69;	N, 3,47.

-39EXEMPLO 21

Oxalato de N,N-dimetil-1-(2-metoxifenil) -3-(l-naftaleniloxi Jpropanamina, p.f.=109°-110°C

Análise calculada para ^C24^H27^NO6

Teórica : C, 67,75; H, 6,40; N, 3,29;

Observada : C, 64,24; H, 6,06; N, 3,03.

EXEMPLO 22

Oxalato de 1-Γ3,4-(metilenedioxi)fenil7-3-(l-naftaleniloxi Jpropanamina, p.f.=178°-179°C.

Análise calculada para ^C22^H21^NO7

Teórica : C, 64,23; H, 5,15; N, 3,40;

Observada : C, 64,08, H, 5,11; N, 3,48.

EXEMPLO 23

Oxalato de N,N-dimetil-l-/3,4-(metile nedioxi)fenil7-3-(1-naftaleniloxi Jpropanamina,p.f,=144-145°C.

Análise calculada	para C₂₄H₂₅NO₇
Teórica	: C,	65,59,	H,	5,73;	N, 3,19;
Observada	• c,	65,59;	H,	5,73;	N, 3,06.

-40EXEMPLO 24

Oxalato de N-metil-l-fenil-3-(1-naftaleniloxi)propanamina, p.f.=131°-133°C.

Análise calculada para ^C23^H23^N°7

Teórica : C, 64,93; H, 5,45; N, 3,29;

Observada : C, 64,68; H, 5,50, N, 3,32.

EXEMPLO 25

Oxalato de N,N-dimetil-l-(4-fluorofenil)-3-(1-naftaleniloxi)propanamina

A. Acido 3-amino-3-(4-fluorofenil)propiónico

Uma solução de 24,8 g (0,2 mmol) de 4-fluorobenzaldeido, 20,8 g (0,2 mmol) de ácido malónico, 30,8 g (0,4 mmol) de acetato de amónio e 550 ml de etanol foi refluida durante aproximadamente sete horas, a mistura foi arrefecida e o precipitado sólido foi recolhido por fil tração sob vácuo.

O residuo foi recristalizado a partir de 500 ml de água para obtermos 8,66 g de ácido 3-amino-3-(4-fluorofenil)propiónico. p.f.=225°C dec.

Análise calculada	para Cg	^H10^FNO2
Teórica	·· c,	59,01;	H, 5,50;	N, 7,65;
Observada	·· c,	58,83;	H, 5,35;	N, 7,58.

B. Áacido 3-dimetilamino-3-(4-fluorofenil)propiónico

Uma mistura de 8,35 g (0,046 mmol) de ácido 3-amino-3-(4-fluorofenil)propiónico e formaldeido em etanol reagiu na presença de hidrogénio gasoso. A mistura reagente foi concentrada sob vácuo e o residuo resultante foi recristalizado a partir de etanol para obtermos 4,25 g de ácido 3-dimetilamino-3-(4-fluorofenil)propiónico. p.f.=146°-148°c dec.

Análise calculada para ^cjl^H14^FNO2

Teórica : C, 62,55; H, 6,68; N, 6,33;

Observada : C, 62,49; H, 6,75, N, 6,58.

C. 3-dimetilamino-3-(4-fluorofenil)pro pionato de etilo

Uma solução fria de 4,0 g de ácido 3-di. metilamino-3-(4-fluorofenil)propiónico em 75 ml de etanol foi saturada com ácido clorídrico gasoso, a mistura foi aque cida a refluxo durante aproximadamente 16 horas e arrefecida até à temperatura ambiente.

A mistura foi concentrada sob vácuo e o residuo foi dissolvido em água. A mistura resultante foi lavada com éter dietilico e a fase aquosa foi tornada básica com hidróxido de sódio 5N. a fase aquosa extraída duas vezes com éter dietilico e juntamos os extractos étereos, e lavamos com água, e uma solução saturada de cloreto de sódio e secamos sobre sulfato de sódio anidro. A fase orgânica foi concentrada sob vácuo para obtermos 2,83 g de 3-dimetil_ amino-3-(4-fluorofenilJpropionato de etilo como um óleo.

D. 3-dimetilamino-3-(4-fluorofenil) propànol

Dissolvemos 3-dimetilamino-3-(4-fluoro fenilJpropionato de etilo (2,8 g) (0,011 mol) num solvente apropriado e reduzimos na presença de Red-al (solução 3,4M bis (2-metoxietoxi) alumino-hidreto de sódio em tolueno fornecido pela Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin)

A mistura reagente foi concentrada sob vácuo para obtermos 2,19 g de 3-dimetilamino-3-(4-fluorofenil )propanol como sólido.

E. Uma mistura de 0,44 g (0,11 mol) de hidreto de sódio em óleo mineral foi empapada em 10 ml de dimetilacetamida sob uma atmosfera de azoto, a esta mistura juntamos 2,19 g (0,011 mmõl) de 3-dimetilamino-3-(4-fluo_ rofenilJpropanol dissolvido em 30 ml de dimetilacetamida.

A mistura foi aquecida durante aproxima damente 1 hora a 50°C e juntamos 1,6 g (0,011 mol) de 1-fluo ronaftaleno à mistura reagente. A mistura foi agitada a cer

-43ca de 100°C durante 3 horas sob uma atmosfera de azoto, arrefecida à temperatura ambiente e deitada em aproximadamente 100 ml de água gelada. A mistura foi extraida com éter dietilico.

Juntamos os extractos e lavamos com água e uma solução saturada de cloreto de sódio. Secamos a fase orgânica sobre sulfato de sódio anidro e concentramos sob vácuo para obtermos 3,24 g de um óleo. O óleo foi purificado empregando cromatografia liquida de alta pressão usando cloreto de metileno como eluente.

Juntamos as fracções contendo o corres pondente componente principal e o solvente foi evaporado a seguir para obtermos 2,16 de um óleo. Este óleo foi convertido no sal oxalato e recristalizado a partir de etanol para obtermos o composto em epigrafe. p.f.=133°-135°C.

para C₂₃H₂₄FNO₅ : C, 66,82; H, 5,85, N, 3,39; : C, 66,90, H, 6,17; N, 3,23.

Os compostos dos Exemplos 26-32 foram sintetizados seguindo o processo geral descrito no Exemplo 25.

ise

Teórica

	EXEMPLO	26
	Oxalato de N	,N-dimetil-1-(4-metilfe-
nil)-3-(1-naftaleniloxi)propanamina p.f.=128°-130°C.
Análise calculada	para ^C24^H27^NO5
Teórica	: C, 70,40;	H, 6,65; N, 3,42;
Observada	: C, 70,28;	H, 6,39, N, 3,39.
	EXEMPLO	27
	Oxalato de N	,N-dimetil-l-fenil-3-(1-
-naftaleniloxi)propanamina, p.f.=116°-118°C.
Análise calculada	para C^H^NO,.
Teórica	: C, 69,86;	H, 6,37; N, 3,54;
Observada	: C, 70,02;	H, 6,37; N, 3,43.
	EXEMPLO	28
	p-Toluenossulfonato de N,N-dimetil-1-
-fenil-3-(1-naftaleniloxi)propanamina, p.f.=98°-100°C,dec.
Análise calculada	para C^H^NCy

Teórica

Observada

C, 70,40; H, 6,54; N, 2,93;

C, 70,29; H, 6,55; N, 3,16.

-45EXEMPLO 29

Oxalato de N,N-dimetil-l-fenil-3-/” 4-(trifluorometil)-1-naftaleniloxi7propanamina,p.f.=93°-96°C.

Análise calculada para ^C24^H24^F3^NO5

Teórica : C, 62,20, H, 5,22, N, 3,02;

Observada : C, 61,93; H, 5,49, N, 2,82.

EXEMPLO 30

Oxalato de N,N-dimetil-l-(2-metilfenil)-3-(1-naftaleniloxi)propanamina, p.f.=145°-148°c dec.

Análise calculada para ^C24^H27^NO5

Teórica : C, 70,40; H, 6,65; N, 3,42;

Observada : C, 70,50, H, 6,42; N, 3,38.

EXEMPLO 31

Oxalato de N ,Ν-dimetil-l-T”4-(trifluoro metil )fenil_7-3-(1-naf taleniloxi )propanamina, p.f.=155°C dec.

Análise calculada para ⁽-^:24^24^F3^5

Teórica : C, 62,20; H, 5,22; N, 3,02;

Observada : C, 62,15, H, 5,28; N, 3,29.

EXEMPLO 32

Oxalato de N,N-dimetil-l-(3-metilfenil) -3-(1-naftaleniloxi)propanamina, p.f.=140°C dec.

Análise calculada	para C₂₄	^H27^NO5
Teórica	: C,	70,40;	H, 6,65;	N, 3,42;
Observada	: C,	70,38;	H, 6,57;	N, 3,35.

EXEMPLO 33

Oxalato de N-metil-l-fenil-3-(l-naftaleniloxi)propanamina

A. 1—fenil—3—51—naftaleniloxi)propano

A uma solução quente de 19,3 g (0,3 mol) de grânulos de hidróxido de potássio dissolvidos em 300 ml de metanol juntamos 43,3 g (0,3 mol) de 1-naftol.

λ solução juntamos 39,8 g (0,2 mol) de brometo de 3-fenilpropilo. A mistura foi refluido durante aproximadamente 18 horas e concentrada sob vácuo. À mistu ra juntamos aproximadamente 500 ml de éter dietilico e 300 ml de água.

As camadas foram separadas e a fase or gânica foi lavada com água, hidróxido de sódio 5N, duas vezes com água e uma solução saturada de cloreto de sódio.

-47A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo para obtermos 49,24 g de um óleo. 0 óleo foi purificado por cromatografia liqu_i da de alta pressão empregando hexanos/acetato de etilo como eluente. As fracçoes contendo o componente principal juntaram-se e o solvente foi evaporado a seguir para obtermos 43,28 g de l-fenil-3-(1-naftaleniloxi)propano como 'um óleo.

Análise calculada para ^cjg^Hqg°

Teórica : C, 86,99; H, 6,92;

Observada : C, 86,74; H, 6,99.

B. 1-bromo-l-fenil-3-(1-naftaleniloxi) propano numa mistura de 26,9 g (0,1 mol) de l-fenil-3-(l-naftaleniloxi)propano, 17,8 g (0,1 mol) de N-bromosuccinimida, 120 ml de tetracloreto de carbono e 250 mg de peróxido de benzoilo foi aguecida a 80°C durante quatro horas.

A mistura foi arrefecida e o precipita do sólido foi recolhido por filtração sob vácuo. A água mãe foi concentrada sob vácuo para obtermos 34,26 g de um óleo vermelho.

C. Uma mistura de 1878 g (0,055 mol) de 1-bromo-l-fenil-3-(1-naftaleniloxi)propano e 50 ml de mo nometilamina dissolvida em 200 ml de etanol reagiu a 100°C durante 16 horas.

A mistura reagente foi arrefecida e concentrada sob vácuo. 0 resíduo resultante foi empapado com éter dietilico, água e hidróxido de sódio 5N. Separou-se a camada eterea e a fase aquosa foi extraída duas vezes com éter dietilico, juntamos os extractos etéreos e lavamos com água.

Os extractos etéreos foram a seguir ex traídos duas vezes com ácido clorídrico 2N e uma vez com água. Juntamos os extractos aquosos, arrefecemos e torna-mo-los básicos com hidróxido de sódio 5N.

A fase aquosa foi extraída três vezes com éter dietilico e juntamos os extractos etéreos, lavamos com uma solução saturada de cloreto de sódio, e secamos sobre sulfato de sódio anidro. 0 sulfato de sódio foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob vácuo para obtermos 7,15 g de um óleo.

resíduo foi solubilizado em acetato de etilo quente e juntamos ácido oxálico. 0 sal oxalato resultante foi cristalizado a partir de etanol para obtermos 6,06 g do composto em epígrafe.

Embora o produto esteja presente no sólido atrás isolado, um segundo composto, provavelmente o derivado 4-bromonaftaleniloxi, estava também presente, como tal, 2,1 g do sólido reagiram com hidrogénio na presença de 5% de paládio em carbono em etanol à temperatura ambiente.

A mistura foi filtrada através de alite e o filtrado foi concentrado sob vácuo. 0 óleo resultante foi dissolvido em éter etilico e água e juntamos hidróxido de sódio 2N.

•49 -

A camada etérea foi separada e lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio anidro. Após remoção para remover o sulfato de sódio o filtrado foi concentrado sob vácuo para obter mos 1,71 g de um óleo.

óleo foi convertido no sal oxalato em acetato de etilo. 0 sólido resultante foi recristalizado a partir de etanol e seco sob vácuo a 100°C para obtermos 1,73 g do composto em epigrafe, p.f.=206°C dec.

Análise calculada	para C^F^NO,.
Teórica	: C, 69,28;	H,	6,08; N,	3,67;
Observada	: C, 69,46;	H,	6,03; N,	3,71.
	Os compostos	dos	Exemplos 34	e 35 foram

sintetizados pelo processo geral apresentado no Exemplo 33.

EXEMPLO 34

Oxalato de N,N-dimetil-l-fenil-3-(4-cloro-l-naftaleniloxi) propanamina, p.f.=144°-146°C dec.

Análise calculada para ^C23^H24^C1NO5

Teórica

Observada

C, 64,26;

C, 64,49;

H, 5,63; N, 3,26;

H, 5,89; N, 3,28.

-50EXEMPLO 35

Oxalato de l-fenil-3-(1-n.af taleniloxi ) propanamina, p.f.=197°-198°C

Análise calculada para ^C2i^H21^NO5

Teórica : C, 68,65; H, 5,76; N, 3,81;

Observada : C, 68,56; H, 5,69; N, 3,90.

EXEMPLO 36

Tartarato de (+)-N,N-dimetil-l-fenil-3-(l-naftaleniloxi) propanamina

Dissolvemos N,N-dimetil-l-fenil-3-(1-naftaleniloxi) propanamina (32,44 g; 0,106 mol) em 75 ml de ácido (+)-tartárico dissolvido em 650 ml de água. A mistura foi deixada em repouso à temperatura ambiente durante a noi^ te e o precipitado sólido foi filtrado sob vácuo. O compo£

to em epigrafe foi eventualmente ção repetidas, p.f.=94°-96°C.	isolado após	recristaliza-
Análise calculada	para ^C ₂5^H29^N°7
Teórica	: C, 65,92;	H, 6,42;	N, 3,08;
Observada	: C, 65,62;	H, 6,48;	N, 3,00.

-51EXEMPLO 37

Tartarato de (-)-N,N-dimetil-l-fenil-3-(l-naftaleniloxi) propanamina composto em epigrafe foi resolvido a partir de N,N-dimetil-l-fenil-3-(l-naftaleniloxi)propana_ mina com ácido (-)-tartárico após o processo geral apresen tado no Exemplo 38. p.f.=119°-121°C

Análise calculada para 0^^2^0^

Teórica : C, 65,92; H, 6,42; N, 3,08;

Observada : C, 64,89; H, 6,76; N, 3,05.

Como atrás observado os compostos deste invento são úteis para inibirem selectivamente a absorção de serotonina. Por esse motivo, outra execução do pre sente invento é um método para inibição do consumo de serotonina em mamiferos o qual compreende a administração a um -mamifero que precisa de aumentar a neurotransmissão de serotonina de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto do invento.

O termo quantidade farmaceuticamente eficaz, como aqui usado, representa uma quantidade de um composto do invento o qual é capaz de inibir a absorção de serotonina.

A dose particular do composto adminis. trado de acordo com este invento será, claro está, determinada pelas circunstâncias particulares que envolvem o ca so, incluindo o composto adminstrado, a via de administração, a condição particular a ser tratada, e condições aná Iogas.

Uma dose diária tipica conterá de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 20 mg/kg do composto activo des_ te invento. Doses diárias preferidas serão de cerca de 0,05 a cerca de 10 mg/kg, idealmente de cerca de 0,1 a cerca de mg/kg.

Os compostos podem ser administrados por uma variedade de vias incluindo as vias oral, rectal, tran£ dérmica, subcutânea, intravenosa, intramuscular ou intranasal.

É um aspecto especial dos compostos que eles têm uma duração de acção prolongada, e por isso são ca pazes de inibirem a absroção de serotonina durante um período de e tempo prolongado. É também um aspecto especial dos compostos do presente invento que se observou terem eles demonstrado um baixo grau de toxicidade aos mamíferos.

Finalmente, é um aspecto -especial dos compostos do invento que \eles são extremamente selectivos como^::inibidores da absorção de serotonina em relação à rea bsorção de outras monoaminas.

Numa variedade de funções fisiológicas foi mostrarem estarem sujeitas à influência de sistyemas S£ rotoninérgicos neurais do cerebro. Como tal pensa-se que os compostos do presente invento têm a capacidade de tratarem uma variedade de distúrbios em mamíferos associados com os sistemas neurais tais como obesidade, depressão, alcoolismo, dores, perda de memória, ansiedade e vicios de fumar.

Por isso, o presente invento também for nece métodos de tratamento dos distúrbios anteriores a rijt mos acima apresentados para inibição da absorção em mamíferos .

-53A experiência seguinte foi efectuada para demonstrar a capacidade dos compostos do presente invento para inibir a absorção de serotonina. Este processo geral é apresentado por Wong et al., em Drug Development Research 6:397-403 (1985).

Ratazanas macho Sprague-Dawley (110-150 g) fornecidos por Harlan Industries (Cumberland, IN) foram alimentados com purina Chow ad libitum durante pelo menos 3 dias antes de serem usados nos estudos. As ratazanas mortas por decapitação.

Todos os cérebros foram removidos e di£ secados. O córtex cerebral foi homogeinizado em 9 volumes de um meio contendo sacarose 0,32 M e glicose 10 mM. As pre_ parações sinaptossonais em bruto foram isolados após centri_ fugação diferencial a 1000 g durante 10 minutos e 17000 g durante 28 minutos.

Os grânulos finais foram suspensos no mesmo meio e mantidos em gelo até serem usados no mesmo dia.

O consumo sinaptossonal de H-serotoni3 3 na ( Η-5-hidroxitriptamina, H-5HT) foi determinado como se segue. Os sinaptossonas corticais (equivalentes a 1 mg de proteina) foram incubados a 37°C durante 5 minutos em 1 ml de meio Krebs-bicarbonato contendo também glicose 10 mM, iproniazida 0,1 mM, ácido ascórbico 1 mM, EDTA 0,17 mM e H-5HT 50 mM. A mistura reagente foi imediatamente diluida com 2 ml de tampão Krebs-bicarbonato arrefecido por gelo e filtrado sob vácuo com uma colheita de células (Brandel, Gaithersburg, MD). Os filtros foram lavados duas vezes com aproximadamente 5 ml de solução salina a 0,9% arrefecida por gelo e foram transferidos para um frasco contador contendo 10 ml de fluido de cintilação (PCS, Amersham, Arlington,

Heights, IL). A radioactividade foi medida por um espectro 3 fotómetro de cintilações liquidas. A acumulação de H-5HT a 4°C representou os antecedentes e foi subtraída de todas as amostras.

Os resultados da avaliação dos vários compostos do presente invento são apresentados a seguir na Tabela I. Na Tabela, a coluna 1 fornece o Número do Exemplo do composto avaliado; as colunas 2-5 identificam a estrutura dos compostos avaliados quando tomados com a fórmula apresentada no topo; a coluna 6 identifica a forma salina do composto avaliado; e a coluna Ί fornece a concentração do —9 composto de teste a 10 M(mM) necessária para inibir 50% de serotonina (5HT), e é indicada na tabela como ΙΌ^θ. Os números em parêntesis representam a percentagem de inibição a 1000 mM.

-55o

LT) O H

Eh SB in o σ>


in		σ>	o	O
CN	co	co	rd	CO
			CN	r—1

INIBIÇÃO DA ABSORÇÃO DE 5HT IN VITRO

	(ΰ	0 -P	o -p	0 P	o -P	o -P	o -P
nJ	C	(0	(ΰ	(0		(0	rú
e	•H	H	1—4	rd	rH	ι—1	<—1
Sn	rH		«J	(C	rtS	(0	ra
0	ÍÚ	X	X	X	X	X	x
m	ω	o	O	o	o	0	0

xf*

co o

I CN

CN Pí co co

CO	co	CO	E	E
E	E	E	u	U
U 1	O	U \|	o I	O \|
1	1 sr	1	1 vi*

	co
E	Ε E U

co SB U

CH_ H 2-CF- oxalato 260

rH	co	co
	E	E	E	E
		U	O

CO	CO
E	E	E
U		U

0
TJ 0	o z
-P	0
w	1—1
0	£b
α	ε
ε	(D
0	X
o	H

H CM CO

-56s

E

O Ei in X Ol LO H|

O o in

C£> Γ'· cn cn o in cm o r- o oo

ΗO

Ηι—I

CM cn

TABELA I (continuação) (0 E >4 O M-l (ti C •ri H (0

0) cn

K

0	0	o	0	0	0	o	o	0	o
4-J	-P	•p	-P	-P	-P	-P	-P	P	•P
CO	rô	(O	(0		(ti	(ti	(ti	(ti	(ti
H	H	r—4	H	r-1	l—l	i—4	1—I	H	r—1
f0	(0	(ti	aí	(ti	(ti	(ti	(ti	(ti	(ti
X	X	X	X	X	X	X	X	X	X
0	0	o	0	o	o	o	o	0	o

cn	cn
	fct	rd	t^-1	rd
U I	u I	u I	u \|	u I
1 Γ0	1 <n	CM	CM	cn

cn cn

			X	X
rH	rd	rd	o	u
u I	u 1	u I	o I	o I
1 cn	l -tf	1	tf	-tf

33

CM	cn
X	X	X o	X

m

33

U cn

33

U cn

33

U cn

U

0	•
Ό 0	0 ζ
P	0
CQ	r—1
0	a
Λ	ε
ε	φ
0	X
υ	Η

00	σι	Ο	Η	CM
		Η	rd	Η

cn r-1 tf r-I

LT)
γΗ	rH	Η

Eh O X Lf) Lf) Dl h|

Tf

OS Lf) LO

CM CM H

O r-1

OS CM

	o	o
Tf	in	00

TABELA I (continuação)

(0

o p 0) P 0

O •P

0 P

O -P

0 P

O •P

0 -P

o -P

ÍÚ

c

H

(0

íO

(Ú

Φ

(0

co

φ

E

•r|

O

1—1

·—1

H

ι—1

>—1

1—1

ι—1

P

r—1

O

rô

rtJ

nJ

(0

rO

Φ

rú

0

(0

P

X

m

w

Ό

O

0

O

0

•rl

X

1 o

c

1

Φ

r—1

1—1

i—1

•ri

oo

O0

00

-P

Tf

X

d)

•ri

Φ

ri

Φ

•rl

00

X

u

υ

u

E

X

E

X

ε

X

o

1

O

1

0

1

0

X

o

1

Tf

•rl

Tf

•rl

Tf

ri

1

oo

00

CM

Ti

rí

Tf

00

K

CM X	X	00 X u	X	oo X u	CQ	oo X u	oo X u
X	X υ	X
r—1		00		00		00	00	00	00
X	X	X	X	X	X	X	X	X	Λ
		υ		u		o	u	u	u

o Ό

O P w o a ε o υ o z o r—1 Q>

Ê (D X M

co	ΟΊ	o	H	CM	00	Tf
rd	r-1	CM	<N	CM	CM	CM

Lf) LO

CM CM

o o m co ι-Η co ο

ζφ ο φ 0 β -Η 4-> β Ο υ (0 ε ο m

Φ β •Η γ4 φ

CQ

	μ	-μ
0	0	0	0	0	0	0	0	φ	φ
μ	-μ	Ρ	4->	4->	•μ	4->	-μ	μ	μ
Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	φ	-φ
γΗ	Η	γ-i	Η	Η	Η	ι—1	>—I	μ	μ
Φ	Φ	(0	Φ	Φ	(0	Φ	CÚ	μ	μ
X	X	X	X	X	X	X	X	φ	φ
0	0	0	0	0	0	0	0	-μ	μ

Η j

Μ ¢) < Η

cn	ηο	cn
Ε	ti	Ε
Ο I	Ο I	υ I
1 CN	1 Tf	cn

cn ε

cn

Ε Ο

I sr

CN Ε	cn Ε υ	cn Ε υ	cn Ε U	cn Ε Ο	cn Ε Ο	cn	cn Ε υ	cn Ε υ
Ε	Ε υ	Ε

									0	ο
									μ	μ
									φ	φ
									ε	ε
ιΉ	cn	cn	cn	cn	cn	cn	cn		cn ό	cno
Ε	Ε	Ε	Ε	Ε	Ε	Ε	Ε	Ε	Ε W	Ε ω
	υ	υ	υ	υ	υ	υ	υ		Ο ·Η	Q Ή
									+	1

W Ο +> W Ο £1 ε ο υ ο ζ ο Η £Χ ε φ χ Η [ CN

σ>	Ο	rd	CN	cn		m	co	r~
CN	οο	00	cn	cn	cn	cn	cn	cn

-59Os compostos do presente invento são preferivelmente formulados antes da administração. Por isso, ainda outra execução do presente invento é uma formulação farmacêutica compreendendo um composto do invento e um suporte diluente, ou excipiente farmaceuticamente aceitável para esse fim.

As presentes formulações farmacêuticas são preparadas por processos conhecidos usando ingredientes conhecidos e fácilmente disponiveis. No fabrico das composições do presente invento, o ingrediente activo será normalmente misturado com um suporte o qual pode estar na forma de uma cápsula, saquinho, papel ou outro recipiente.

Quando o suporte serve como diluente, ele pode ser um material sólido, semi-sólido ou material li_ quido o qual actua como um veiculo, excipiente ou meio para o ingrediente activo. Assim, os composições podem estar na forma de comprimidos, pilulas, pós, pastilhas, saquinhos, hóstias, elixires, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, aerosol como um sóldio ou um meio liquido, pomadas contendo por exemplo até 10% em peso de composto activo cápsulas de gelatina mole ou dura, supositórios, soluções injectáveis estéreis e pós estéreis embalados.

Alguns exemplos de suporte apropriados excipientes e diluentes incluem lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, goma acácia, fosfato de cálcio alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de cálcio, celulo se microcristalina, polivinilpirrolidona, celulose, xarope aquoso, metil-celulose, metil e propil-hidroxibenzoatos, ta^L co estearato de magnésio e óleo mineral.

As formulações podem incluir adicional mente agentes lubrificantes, agentes molhantes agentes emul sionantes e de suspensões, agentes preservantes, agentes edulcorantes e agentes aromatizantes. As composições do in vento podem ser formuladas de modo a fornecer uma libertação rápida, controlada ou retardada do ingrediente activo após administração ao doente empregando processos bem conhe^ eidos nesta matéria.

As composições são preferivelmente fo£ muladas na forma de dosagem unitária contendo cada dose de cerca de 5 a cerca de 500 mg, mais usualmente de cerca de a cerca de 300 mg, do ingrediente activo.

O termo forma de dosagem unitária refere-se a unidades fisicamente discretas apropriadas como do sagens unitárias para seres humanos e outros mamíferos, con tendo cada unidade uma quantidade pré-determinada de material activo calculado para produzir o efeito terapêutico desejado com um suporte farmacêutico apropriado.

Os exemplos da formulação seguinte são sómente ilustrativos e não pretendem limitar o âmbito do invento de qualquer modo.

Formulação 1

As cápsulas de gelatina dura são preparadas usando seguintes ingredientes:

Quantidade (mg/cápsula)

Tartarato de (+)-N,N-dimetil-l-fenil-3-(1-naftaleniloxi)propanamina 250

Amido seco 200 estearato de magnésio

Total

460 mg

Os ingredientes anteriores são mistura dos e vão encher cápsulas de gelatina dura em quantidades de 460 mg.

Formulação 2

Num comprimido é preparada usando os ingredientes a seguir:

Oxalato de N,N-dimetil-l-(3-metilfenil)- -3-(1-naftaleniloxi)propanamina

Quantidade (mg/comprimido) 250

celulose, microcristalina

400

dióxido de silicio, micronizado ácido esteárico

TOTAL

665 mg midos para formar

Os componentes são misturados e comprai comprimidos pesando cada um 665 mg.

do os componentes

Preparamos uma solução aerosol contenseguintes:

Peso %

Hidrocloreto de N-metil-1-(4-fluorofenil)-3-(l-naftaleniloxi)propanamina 0,25 etanol 29,75 Propelante 22 (clorodifluorometano) 70,00 TOTAL 100,00 composto activo é misturado com etanol e a mistura adicionada a uma porção do propelante 22, arre fecido a -30°C e transferido para um dispositivo de enchimento. A quantidade necessária é a seguir alimentada para um recipiente de aço inoxidável e diluida com o resto do propelante. As unidades válvula são a seguir montadas no recipiente.

Formulação 4

Produzimos comprimidos contendo cada um 60 mg de ingrediente activo, como se segue:

tartarato de (-)-N,N-dimetil-l-fenil-3-(l-

-naftaleniloxi Jpropanamina	60	mg
amido	45	mg
celulose microcristalina	35	mg
polivinilpirrolidona (como uma solução de
10% de água)	4	mg
carboximetil-amido de sódio	4,5	mg
estearato de magnésio	0,5	mg
talco	1	mg
TOTAL	150	mg
0 ingrediente activo, amido	e celulose
são passados através de um crivo de malha No. 45	dos EUA e

agitado vigorosamente. a solução de polivinilpirrolidona é misturada com os pós resultantes os quais passam a seguir através de um crivo de malha No. 14 dos EUA. Os grânulos assim produzidos são secos a 50°C e passados através de um crivo de malha No. 12 dos EUA, carboximetil-amido de sódio estearato de megnésio e talco, previamente passados através de um crivo de malha No. 60 dos EUA são a seguir adicio; nados aos grânulos, os quais após agitação são comprimidos numa máquina de comprimidos para obtermos comprimidos pesan do cada uma 150 mg.

Formulação 5

Cápsulas contendo cada uma 80 mg do me dicamento são fabricados como se segue:

citrato de N,N-dimetil-l-fenil-3-(2-

-naftaleniloxi)propanamina	80	mg
amido	59	mg
celulose microcristalina	59	mg
estearato de magnésio	2	mg
TOTAL	200	mg
0 ingrediente activo,	celulose	, amido

e estearato de magnésio são misturados, passados através de um crivo ce malha No. 45 dos EUA e vão encher cápsulas de gelatina com 200 mg de quantidade.

Formulação 6

Fabricamos supositórios contendo cada um 225 mg de ingrediente activo, como se segue:

Oxalato de l-(3-clorofenil)-3-(l-naftaleniloxi)propanamina 225 mg glicerideos de ácidos gordos saturados 2000 mg

TOTAL

2225 mg

ingrediente activo é passado através de um crivo de malha No. 60 dos EUA e suspenso nos glicerideos de ácidos gordos préviamente fundidos usando o calor minimo necessário. A mistura é a seguir deitada num molde para supositórios de capacidade nivelada e nominal 2 g e dei xada a arrefecer.

Formulação 7

Fabricamos suspensões contendo cada uma 50 mg de medicamento por 5 ml de dose, como se segue:

oxalato de N,N-dimetil-l-fenil-3-(1-naftaleniloxi)propanamina50 mg carboximetil-celulose de sódio50 mg

Xarope 1,25 ml solução de ácido benzoico 0,10 ml

Aromaq.v.

Coranteq.v.

água purificada5 ml

O medicamento é passado através de um crivo de malha No. 45 dos EUA e misturado com o carboximetil -celulose de sódio e xarope para formar uma pasta macia. A solução de ácido benzoico, fragância e corante são diluidos com alguma água e adicionados com agitação. Agua suficiente é a seguir adicionada para produzir o volume necessário.

Formulação 8

Numa formulação intravenosa pode ser preparada como se segue:

tartarato de (-)-N,N-dimetil-l-fenil-3-(1-naftaleniloxi)propanamina

100 mg solução salina isotónica

1000 ml

A solução do ingrediente anterior é administrada intravenosamente com uma taxa de 1 ml por minu to a um individuo sofrendo de depressão.

Claims

REIVINDICAÇÕES lâ. - Processo para a preparação de um composto da fórmula (I)

Λ---·_χ ,O-CH2CH2ÇHNR¹R² <

(I) em que: cada um de R^x e R^z independentemente e hidrogénio ou 3 metilo; R é hidrogénio, halo, C,-C^ alquilo, C^-Cg alcoxi

4 r r ou trifluorometilo; cada R independentemente e hidrogénio halo C,-C^ alquilo, C^-Cg alcoxi ou trifluorometilo; m é 1 r 4 ou 2; quando m e 2 cada R pode ser combinado para formar metilenodioxi; ou um seu sal de adição de ácidos farmaceut_i camente aceitável; caracterizado pelo facto de compreender:

A) a hidrólise de um composto de fórmula sob condições acidicas para fornecer um composto em que R 2 e R são hidrogénio; ou

1 z

B) a metilação de um composto de fórmula (I) em que R é hidrogénio de modo a preparar um composto de fórmula (I) em que r! é metilo; ou

C) a reacção de um composto de fórmula

CHCH₂CH₂J

I

NR¹R² com um composto de fórmula

-69em que um de J e Y é um grupo fácilmente separável e o outro é hidroxi na presença de uma base suficientemente for te para gerar o anião do composto contendo o hidroxi; ou

D) a reacção de um composto de fórmula ,·==!

em que X é halo, com NHR^XR²; ou

E) a redução de um composto de fórmula

1 2 para fornecer um composto de fórmula I em que R e R são hidrogénio; ou

F) a desmetilação de um composto de fórmula I em que R¹ é metilo para fornecer um composto de fórmula I em que R¹ é hidrogénio.
2â. - Processo de acordo com a reivin1 2 dicação 1, caraeterizado pelo facto de ambos os R e R serem metilo.
3§. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caraeterizado pelo facto do composto sintetizado ser N,N-dimetil-l-fenil-3-(l-naftaleniloxi) propanamina, ou um seu sal de adição de ácidos farmaceuticamente aceitável.
4â. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caraeterizado pelo facto de se preparar o estereo isómero (+).

52. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caraeterizado pelo facto do composto sintetizado ser (+)-N,N-dimetil-l-fenil-3-(1-naftaleniloxi)propanamina ou um seu sal de adição de ácidos farmaceuticamente aceita vel.

-716§. - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto do composto sintetizado ser tartarato de (+)-N,N-dimetil-l-fenil-3-(l-naftaleniloxi)propanamina.