CN101367739B - N,n-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺制备工艺 - Google Patents

N,n-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺制备工艺 Download PDF

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Abstract

本发明提供了N，N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺制备工艺，属于医药和化工技术领域。它解决了现有合成路线较长，并存在原料剧毒、易爆，来源或副产物难以控制等问题。本N，N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺制备工艺，以3-氯-1-苯丙酮为起始原料，与1-萘酚缩合，经胺化、还原、甲基化反应得到。本N，N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺制备工艺缩短了合成路线，降低了成本。

Description

N,N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺制备工艺
技术领域
本发明属于医药和化工技术领域，涉及N，N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺制备工艺。
背景技术
N，N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺是一种选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)——达泊西汀(dapoxetine)的原料药，该药物广泛用于治疗抑郁和相关的情感障碍。目前正在用于治疗男性早泄的临床研究。
关于N，N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺的制备，已有方法报道如下：
已知资料：
欧洲专利Ep0288188；中国专利CN88102018A
1.采用3-苯丙醇为原料，经氯化亚砜氯化、与1-萘酚醚化、NBS溴化、二甲胺胺解得到目的产物或经叠氮化钠反应后再氢化得到目的产物；
2.采用2-萘氧基乙基氯为原料，与苯乙酸缩合、经叠氮化重排、酸化、甲基化得到目的产物；
3.采用苯甲醛为原料，经与乙二酸、乙酸铵缩合得到3-苯基-β-氨基酸、再经甲基化、酯化、红铝还原、与1-氟萘缩合得到目的产物；
Figure G2008101212793D00022
美国专利US5292962；中国专利1821212
1.采用3-氯-1-苯丙醇为原料，与1-萘酚醚化，最后与二甲胺反应生成得到目的产物；
Figure G2008101212793D00023
J.Org Chem and J.Am Chem文摘
1.采用肉桂醇为原料，经环氧化、红铝还原、酯化、胺解得到目的产物。
Figure G2008101212793D00031
Nucl Med Bio文摘
1.以1-苯基1，3-丙二醇为原料，与对甲苯磺酰氯反应、1-萘酚醚化、甲磺酰氯反应、甲胺化、甲基化得到目的产物。
Figure G2008101212793D00032
J.Label Compd Radiopharm文摘
在这些路线中，所采用的合成路线较长，并存在原料剧毒、易爆、来源或副产物难以控制等问题，不是一种最理想的合成方法，有待进一步改进。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足，研究设计更为有利于工业化生产的N，N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺制备方法，本工艺具有合成路线短，原料不存在剧毒、易爆等优点。
本发明的目的可通过下列技术方案来实现：N，N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺制备工艺，其特征在于，本工艺选用3-氯-1-苯丙酮、1-萘酚为原料，经醚化、胺化、还原、甲基化反应得到目的产物，具体步骤包括：
(1)将3-氯-1-苯丙酮与1-萘酚在KOH作用下，在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液中反应10h得到3-(1-萘氧基)-1-苯丙酮；
(2)将3-(1-萘氧基)-1-苯丙酮加入到甲醇甲胺溶液中，反应5h，加入NaBH4，反应1h得到N-甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺；
(3)将N-甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺与甲醇、甲醛在NaBH3CN作用下反应1h，经处理得到N，N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺。
反应式如下：
Figure G2008101212793D00041
在上述的N，N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺制备工艺中，所述的3-(1-萘氧基)1-苯基-1-丙酮与甲胺甲醇溶液经胺化、还原反应得到氨基物N-甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺。
在上述的N，N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺制备工艺中，所述的步聚(2)在甲胺甲醇溶液中回流反应5h，再在-5—5℃下经NaBH4还原得到氨基物N-甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺。
在上述的N，N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺制备工艺中，所述的步骤(2)反应中所述还原剂是NaBH4。
在上述的N，N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺制备工艺中，所述的所述步骤(3)反应中所述还原剂是NaBH3CN。
与现有技术相比，本发明N，N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺制备工艺具有以下优点：本工艺具有合成路线短，原料不存在剧毒、易爆等优点。
具体实施方式
实施例1
3-(1-萘氧基)-1-苯丙酮
将10g(0.178mol)氢氧化钾溶于150min，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，加入25g(0.174mol)1-萘酚，室温反应1h，再分批加入25g(0.148mol)3-氯-1-苯丙酮，回流反应10h，加水，经乙酸乙酯提取、浓缩得到棕色油状物31.9g(未提纯，粗品收率78.1％)。
实施例2
N-甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺
依次加入60ml甲醇、60ml40％甲胺甲醇溶液和5g(0.018mol)3-(1-萘氧基)-1-苯丙酮粗品，回流反应5h。浓缩，加水100ml，二氯甲烷提取，浓缩，将浓缩物溶于300ml甲醇中，在0℃加入1g(0.027mol)NaBH4，反应1h，浓缩，加水，用二氯甲烷提取，蒸除溶剂得深色粘稠物4.3g(未提纯，粗品收率82.1％)。
实施例3
N，N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺
在0℃分别加入4ml(0.067mol)冰乙酸、4.3g(0.015mol)N-甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺粗品、60ml甲醇、7ml(0.086mol)37％甲醛、1.5g(0.024mol)NaBH3CN，室温反应1h。浓缩，加水，二氯甲烷提取，蒸除溶剂得黄色粘稠物4g(收率88.6％)。

Claims (5)

1.N，N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺制备工艺，其特征在于，本工艺以3-氯-1-苯丙酮、1-萘酚为原料，经醚化、胺化、还原、甲基化反应得到N，N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺，具体包括：
(1)将3-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙酮与甲胺甲醇溶液经胺化、还原反应得到氨基物N-甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺；
(2)将步骤(1)的氨基物与37％HCHO甲基化反应得到N，N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺；
反应式：
2.根据权利要求1所述的N，N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺制备工艺，其特征在于，将3-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙酮与甲胺甲醇溶液经胺化、还原反应得到氨基物N-甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺。
3.根据权利要求1所述的N，N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺制备工艺，其特征在于，在甲胺甲醇溶液中回流反应5h，再在-5-5℃下经NaBH4还原得到氨基物N-甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺。
4.根据权利要求1所述的N，N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺制备工艺，其特征在于其中所述胺化、还原反应中使用的还原剂是NaBH4。
5.根据权利要求1所述的N，N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺制备工艺，其特征在于，所述甲基化反应中使用的还原剂是NaBH3CN。
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