CN101497613B - 一种比喹胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种比喹胺的制备方法，比喹胺为广谱抗寄生虫药物吡喹酮的关键中间体。该方法依次包括如下步骤：采用苯乙胺作为原料，依次与氯乙酰氯、乌洛托品、乙二醛缩四甲醇反应，然后进行还原反应和成环反应，最后再与环己基甲酰氯反应制得比喹胺产品。本发明提出了一条全新的合成路线，所用原料均为市售，且来源广泛充足，价格便宜、反应条件温和、工艺简单，各步反应均为常规操作，降低了生产成本，并避免了使用昂贵的原料和苛刻的反应条件。
Description
技术领域
本发明涉及一种抗寄生虫药物吡喹酮的中间体的制备方法，具体涉及一种比喹胺的制备方法。
背景技术
在饲养家畜和家禽的过程中，家畜和家禽很容易受到寄生虫感染而引发一系列疾病，从而影响到养殖业的产量和质量，近年来全球畜牧业对寄生虫感染引起的疾病及其治疗的投入较以前大量提高，抗寄生虫的兽药也广泛应用于畜牧业，抗寄生虫药吡喹酮，由于其开发时间较早，且抗寄生虫的光谱性，毒副作用小，不易产生抗药性等众多优点，现在市场用量很大，并使得其现在在抗球虫药市场上占据了相当的市场份额，因此，改进吡喹酮的生产工艺对于抗寄生虫药和兽药的研发应用都有着重要的意义。
关于吡喹酮的合成，在中外文献均有报道，主要有以下三种方法：1、德国专利(专利号2504250和专利号2508947)报道的采用异喹啉作为原料的合成方法，该方法为目前应用最为广泛的方法，但是生产过程中要使用氰化钠等剧毒原料，并且能耗大，不利于实现绿色生产；2、美国专利(专利号4523013)采用二乙腈胺作为主要原料的合成方法，该方法相对而言，原料较不易得，并且各步反应条件要求比较苛刻，成本较高；3，中国专利(专利号200510037911)采用苯乙胺为原料的合成方法，该方法能实现绿色生产，有效的控制了污染，但是该方法合成路线中用到了卤代乙醛缩二甲醇等原料，该原料价格昂贵，使得成本较高，并且副反应多，分离困难，应用前景较小。
发明内容
本发明主要为了解决上述技术问题，提供一种反应条件温和、工艺和设备简单、便于操作、原料来源广泛且无损环境的抗寄生虫药物吡喹酮中间体比喹胺的制备方法。
本发明的上述技术问题主要是通过下述技术方案得以解决的：本发明一种比喹胺的制备方法，以式(I)表示的比喹胺按照如下步骤获得：
A.N-苯乙基-2-氯乙酰胺的制备：
在反应器中加入二氯甲烷2-10倍(质量比)，苯乙胺1倍和碳酸氢钠或者碳酸氢钾1-1.5倍(物质的量比)，冷却到0℃后，滴加氯乙酰氯1-1.2倍(物质的量比)，滴加完毕后继续搅拌反应4小时，然后加入冰水，分出有机相，干燥后，减压浓缩得到N-苯乙基-2-氯乙酰胺(II)；
B.N-苯乙基-2-氨基乙酰胺的制备：
在反应器中加入N-苯乙基-2-氯乙酰胺1倍，乌洛托品1-1.2倍(物质的量比)，含量为95％的乙醇5-15倍(质量比)和乙酸铵2倍(物质的量比)，搅拌均匀后升温回流反应6小时，然后倒入水中，过滤收集固体得到N-苯乙基-2-氨基乙酰胺(III)；
C.N-苯乙基-2-(2，2-二甲氧基乙烯氨基)乙酰胺的制备：
在反应器中加入N-苯乙基-2-氨基乙酰胺1倍，甲苯10-15倍(质量比)和乙二醛缩四甲醇1-1.1倍(物质的量比)，搅拌回流反应2小时，反应结束后冷却至室温，减压浓缩除去溶剂，得到N-苯乙基-2-(2，2-二甲氧基乙烯氨基)乙酰胺(IV)；
D.N-苯乙基-2-(2，2-二甲氧基乙基氨基)乙酰胺的制备：
向反应器中加入N-苯乙基-2-(2，2-二甲氧基乙烯氨基)乙酰胺1倍、无水四氢呋喃10-15倍(质量比)，搅拌溶解后分批加入硼氢化钠0.5-1.2倍(物质的量比)，加入过程中温度不超过40℃，加入完毕后继续搅拌反应2小时，然后减压浓缩除去溶剂，加入乙酸乙酯和水，分出有机相，有机相水洗后干燥，减压浓缩得到N-苯乙基-2-(2，2-二甲氧基乙基氨基)乙酰胺(V)；
E.N-苯乙基-2-(2，2-二甲氧基乙基氨基)乙酰胺盐酸盐的制备：
向反应器中加入N-苯乙基-2-(2，2-二甲氧基乙基氨基)乙酰胺1倍、二氯甲烷10-15倍(质量比)，搅拌均匀后冷却至0℃，然后通入氯化氢气体，通入气体过程中温度不超过20℃，直至混合物显示中性，停止通入氯化氢，过滤收集固体，得到N-苯乙基-2-(2，2-二甲氧基乙基氨基)乙酰胺盐酸盐(Ⅵ)；
F.比喹胺的制备：
向反应器中加入浓硫酸2-4倍(质量比)，冷却至5℃，然后分批加入N-苯乙基-2-(2，2-二甲氧基乙基氨基)乙酰胺盐酸盐1倍，加毕后撤去冰浴，继续室温搅拌反应3.5小时，反应完毕后将反应混合物倒入到冰水中，再用20％的氢氧化钠调节反应混合物的pH值为12，然后再加入二氯甲烷3倍(质量比)，分出有机相，有机相用饱和食盐水洗涤后干燥，减压浓缩后得到产物比喹胺(I)。
本发明的有益效果是：
1.本发明采用的各步原料均为市售，来源广泛，供应充足；
2.本发明反应条件相对温和且工艺简单，各步反应均为常规操作，经过六步反应得到产物，易于控制，无需复杂的设备。较现有方法而言，改进了其中的不足之处，在降低污染实现绿色生产的同时也有效的控制了成本，使得该方法的工业化大生产成为可能。
具体实施方式
下面通过实施例，并结合附图，对本发明的技术方案作进一步具体的说明。
实施例1：本实施例的一种比喹胺的制备方法，按照如下步骤获得：
A.N-苯乙基-2-氯乙酰胺的制备
在装有回流冷凝管、恒压滴液漏斗、温度计和磁力搅拌装置的500ml三颈瓶中加入苯乙胺(12.1g，0.1mol)，二氯甲烷(240ml)和碳酸氢钠(10.0g，0.12mol)，搅拌均匀后用冰盐水浴冷却到0℃，然后缓慢滴加氯乙酰氯(12.4g，0.11mol)，滴加过程中保持反应混合物温度不超过5℃，滴加完毕后撤去冰盐水浴，慢慢升至室温，继续搅拌反应4小时，然后加入冰水，分出有机相，用无水硫酸钠干燥后，过滤除去干燥剂后，减压浓缩得到针状晶体N-苯乙基-2-氯乙酰胺(19.2g)，收率97.2％.熔点60-63℃。
B.N-苯乙基-2-氨基乙酰胺的制备
在装有回流冷凝管、温度计和磁力搅拌装置的250ml三颈瓶中，加入N-苯乙基-2-氯乙酰胺(19.7g，约0.1mol)，乌洛托品(14.4g，0.12mol)，含量为95％的乙醇(150ml)和乙酸铵(15.4g，0.2mol)，搅拌均匀后升温至回流反应6小时，反应结束后倒入水中，析出固体，过滤收集后干燥得到N-苯乙基-2-氨基乙酰胺(14.6g)，收率82.0％。
C.N-苯乙基-2-(2，2-二甲氧基乙烯氨基)乙酰胺的制备
在装有回流冷凝管、温度计和磁力搅拌装置的500ml三颈瓶中加入N-苯乙基-2-氨基乙酰胺(17.8g，0.1mol)，甲苯(220ml)和乙二醛缩四甲醇(16.5g，0.11mol)，搅拌均匀后升温至回流反应2小时，反应结束后冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，得到N-苯乙基-2-(2，2-二甲氧基乙烯氨基)乙酰胺(22.4g)，收率84.8％。
D.N-苯乙基-2-(2，2-二甲氧基乙基氨基)乙酰胺的制备
在装有回流冷凝管、温度计和磁力搅拌装置的500ml三颈瓶中加入N-苯乙基-2-(2，2-二甲氧基乙烯氨基)乙酰胺(26.4g，0.1mol)和无水四氢呋喃(300ml)，搅拌均匀后，然后分批加入硼氢化钠(3.8g，0.1mol)，整个加入过程中反应混合物温度不超过40℃，加毕后继续室温搅拌反应2小时，反应结束后过滤除去不溶物，然后减压浓缩得到油状液体N-苯乙基-2-(2，2-二甲氧基乙基氨基)乙酰胺(25.8g)，收率97.1％。
E.N-苯乙基-2-(2，2-二甲氧基乙基氨基)乙酰胺盐酸盐的制备
在装有导气管、温度计和磁力搅拌装置的500ml三颈瓶中加入N-苯乙基-2-(2，2-二甲氧基乙基氨基)乙酰胺(26.6g，0.1mol)，二氯甲烷(200ml)，搅拌溶解后，用冰盐水浴冷却到0℃，然后缓慢通入干燥的氯化氢气体，气体通入过程中混合物温度不超过20℃，直至pH值显示中性，然后停止通入气体，过滤收集析出的固体，然后固体用少量二氯甲烷洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后，得到N-苯乙基-2-(2，2-二甲氧基乙基氨基)乙酰胺盐酸盐(27.2g)，收率90.2％.熔点151-153℃。
F.比喹胺的制备
在装有回流冷凝管、温度计和磁力搅拌装置的250ml三颈瓶中加入浓硫酸(35ml)，搅拌下用冰盐水浴冷却至5℃，然后分批加入N-苯乙基-2-(2，2-二甲氧基乙基氨基)乙酰胺盐酸盐(30.1g，约0.1mol)，加入完毕后撤去冰盐水浴，缓慢升至室温后继续搅拌反应3.5小时，反应完毕后将反应混合物倒入到冰水中，再用20％的氢氧化钠调节反应混合物的pH值为12，然后再加入二氯甲烷(75ml)，搅拌15分钟后，静置分层，分出有机相，有机相用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，最后过滤除去干燥剂后减压浓缩除去溶剂得到产物比喹胺(19.7g)，收率97.5％.熔点117-119℃.1H-NMR(CDCl3)：δ2.44-2.70(4H)，3.27(2H)，3.52(1H)，4.51-4.61(2H)，6.83-7.05(4H).MS(EI)，m/z 203(M+H)。
实施例2：本实施例的一种比喹胺的制备方法，其他步骤与实施例1相同，只是A步骤的N-苯乙基-2-氯乙酰胺的制备方法如下：
在装有回流冷凝管、恒压滴液漏斗、温度计和磁力搅拌装置的500ml三颈瓶中加入苯乙胺(12.1g，0.1mol)，二氯甲烷(240ml)和碳酸氢钠(10.0g，0.12mol)，搅拌均匀后用冰盐水浴冷却到0℃，然后缓慢滴加氯乙酰氯(11.3g，0.10mol)，滴加过程中保持反应混合物温度不超过5℃，滴加完毕后撤去冰盐水浴，慢慢升至室温，继续搅拌反应4小时，然后加入冰水，分出有机相，用无水硫酸钠干燥后，过滤除去干燥剂后，减压浓缩得到针状晶体N-苯乙基-2-氯乙酰胺(18.1g)，收率91.6％.熔点60-63℃。
实施例3：本实施例的一种比喹胺的制备方法，其他步骤与实施例1相同，只是A步骤的N-苯乙基-2-氯乙酰胺的制备方法如下：
在装有回流冷凝管、恒压滴液漏斗、温度计和磁力搅拌装置的500ml三颈瓶中加入苯乙胺(12.1g，0.1mol)，二氯甲烷(240ml)和碳酸氢钠(12.6g，0.15mol)，搅拌均匀后用冰盐水浴冷却到0℃，然后缓慢滴加氯乙酰氯(12.4g，0.11mol)，滴加过程中保持反应混合物温度不超过5℃，滴加完毕后撤去冰盐水浴，慢慢升至室温，继续搅拌反应4小时，然后加入冰水，分出有机相，用无水硫酸钠干燥后，过滤除去干燥剂后，减压浓缩得到针状晶体N-苯乙基-2-氯乙酰胺(19.4g)，收率98.2％.熔点60-63℃。
实施例4：本实施例的一种比喹胺的制备方法，其他步骤与实施例1相同，只是A步骤的N-苯乙基-2-氯乙酰胺的制备方法如下：
在装有回流冷凝管、恒压滴液漏斗、温度计和磁力搅拌装置的500ml三颈瓶中加入苯乙胺(12.1g，0.1mol)，二氯甲烷(240ml)和碳酸氢钠(8.4g，0.10mol)，搅拌均匀后用冰盐水浴冷却到0℃，然后缓慢滴加氯乙酰氯(13.6g，0.12mol)，滴加过程中保持反应混合物温度不超过5℃，滴加完毕后撤去冰盐水浴，慢慢升至室温，继续搅拌反应4小时，然后加入冰水，分出有机相，用无水硫酸钠干燥后，过滤除去干燥剂后，减压浓缩得到针状晶体N-苯乙基-2-氯乙酰胺(18.4g)，收率93.1％.熔点60-63℃。
实施例5：本实施例的一种比喹胺的制备方法，其他步骤与实施例1相同，只是B步骤的N-苯乙基-2-氨基乙酰胺的制备方法如下：
在装有回流冷凝管、温度计和磁力搅拌装置的250ml三颈瓶中，加入N-苯乙基-2-氯乙酰胺(19.7g，约0.1mol)，乌洛托品(12.2g，0.10mol)，含量为95％的乙醇(150ml)和乙酸铵(15.4g，0.2mol)，搅拌均匀后升温至回流反应6小时，反应结束后倒入水中，析出固体，过滤收集后干燥得到N-苯乙基-2-氨基乙酰胺(13.2g)，收率74.2％。
实施例6：本实施例的一种比喹胺的制备方法，其他步骤与实施例1相同，只是B步骤的N-苯乙基-2-氨基乙酰胺的制备方法如下：
在装有回流冷凝管、温度计和磁力搅拌装置的250ml三颈瓶中，加入N-苯乙基-2-氯乙酰胺(19.7g，约0.1mol)，乌洛托品(14.4g，0.12mol)，含量为95％的乙醇(280ml)和乙酸铵(15.4g，0.2mol)，搅拌均匀后升温至回流反应6小时，反应结束后倒入水中，析出固体，过滤收集后干燥得到N-苯乙基-2-氨基乙酰胺(14.3g)，收率80.3％。
实施例7：本实施例的一种比喹胺的制备方法，其他步骤与实施例1相同，只是C步骤的N-苯乙基-2-(2，2-二甲氧基乙烯氨基)乙酰胺的制备方法如下：
在装有回流冷凝管、温度计和磁力搅拌装置的500ml三颈瓶中加入N-苯乙基-2-氨基乙酰胺(17.8g，0.1mol)，甲苯(220ml)和乙二醛缩四甲醇(15.0g，0.10mol)，搅拌均匀后升温至回流反应2小时，反应结束后冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，得到N-苯乙基-2-(2，2-二甲氧基乙烯氨基)乙酰胺(20.4g)，收率77.3％。
实施例8：本实施例的一种比喹胺的制备方法，其他步骤与实施例1相同，只是C步骤的N-苯乙基-2-(2，2-二甲氧基乙烯氨基)乙酰胺的制备方法如下：
在装有回流冷凝管、温度计和磁力搅拌装置的500ml三颈瓶中加入N-苯乙基-2-氨基乙酰胺(17.8g，0.1mol)，甲苯(320ml)和乙二醛缩四甲醇(16.5g，0.11mol)，搅拌均匀后升温至回流反应2小时，反应结束后冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，得到N-苯乙基-2-(2，2-二甲氧基乙烯氨基)乙酰胺(22.1g)，收率83.7％。
实施例9：本实施例的一种比喹胺的制备方法，其他步骤与实施例1相同，只是D步骤的N-苯乙基-2-(2，2-二甲氧基乙基氨基)乙酰胺的制备方法如下：
在装有回流冷凝管、温度计和磁力搅拌装置的500ml三颈瓶中加入N-苯乙基-2-(2，2-二甲氧基乙烯氨基)乙酰胺(26.4g，0.1mol)和无水四氢呋喃(300ml)，搅拌均匀后，然后分批加入硼氢化钠(1.9g，0.05mol)，整个加入过程中反应混合物温度不超过40℃，加毕后继续室温搅拌反应2小时，反应结束后过滤除去不溶物，然后减压浓缩得到油状液体N-苯乙基-2-(2，2-二甲氧基乙基氨基)乙酰胺(21.1g)，收率79.3％。
实施例10：本实施例的一种比喹胺的制备方法，其他步骤与实施例1相同，只是D步骤的N-苯乙基-2-(2，2-二甲氧基乙基氨基)乙酰胺的制备方法如下：
在装有回流冷凝管、温度计和磁力搅拌装置的500ml三颈瓶中加入N-苯乙基-2-(2，2-二甲氧基乙烯氨基)乙酰胺(26.4g，0.1mol)和无水四氢呋喃(300ml)，搅拌均匀后，然后分批加入硼氢化钠(4.56g，0.12mol)，整个加入过程中反应混合物温度不超过40℃，加毕后继续室温搅拌反应2小时，反应结束后过滤除去不溶物，然后减压浓缩得到油状液体N-苯乙基-2-(2，2-二甲氧基乙基氨基)乙酰胺(25.9g)，收率97.4％。
实施例11：本实施例的一种比喹胺的制备方法，其他步骤与实施例1相同，只是E步骤的N-苯乙基-2-(2，2-二甲氧基乙基氨基)乙酰胺盐酸盐的制备方法如下：
在装有导气管、温度计和磁力搅拌装置的500ml三颈瓶中加入N-苯乙基-2-(2，2-二甲氧基乙基氨基)乙酰胺(26.6g，0.1mol)，二氯甲烷(300ml)，搅拌溶解后，用冰盐水浴冷却到0℃，然后缓慢通入干燥的氯化氢气体，气体通入过程中混合物温度不超过20℃，直至pH值显示中性，然后停止通入气体，过滤收集析出的固体，然后固体用少量二氯甲烷洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后，得到N-苯乙基-2-(2，2-二甲氧基乙基氨基)乙酰胺盐酸盐(25.2g)，收率83.6％，熔点151-153℃。
实施例12：本实施例的一种比喹胺的制备方法，其他步骤与实施例1相同，只是F步骤的比喹胺的制备方法如下：
在装有回流冷凝管、温度计和磁力搅拌装置的250ml三颈瓶中加入浓硫酸(45ml)，搅拌下用冰盐水浴冷却至5℃，然后分批加入N-苯乙基-2-(2，2-二甲氧基乙基氨基)乙酰胺盐酸盐(30.1g，约0.1mol)，加入完毕后撤去冰盐水浴，缓慢升至室温后继续搅拌反应3.5小时，反应完毕后将反应混合物倒入到冰水中，再用20％的氢氧化钠调节反应混合物的pH值为12，然后再加入二氯甲烷(75ml)，搅拌15分钟后，静置分层，分出有机相，有机相用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，最后过滤除去干燥剂后减压浓缩除去溶剂得到产物比喹胺(19.3g)，收率95.5％.熔点117-119℃.1H-NMR(CDCl3)：δ2.44-2.70(4H)，3.27(2H)，3.52(1H)，4.51-4.61(2H)，6.83-7.05(4H).MS(EI)，m/z 203(M+H)。
以上所述，仅为本发明的较佳实施例，并非用来限定本发明的范围，凡依本发明所做的均等变化与修饰，皆为本发明专利范围所涵盖。
Claims (1)
1.一种比喹胺的制备方法，其特征在于：以式(I)表示的比喹胺按照如下步骤获得：
A.N-苯乙基-2-氯乙酰胺的制备：
在反应器中加入二氯甲烷质量比2-10倍，苯乙胺1倍和碳酸氢钠或者碳酸氢钾物质的量比1-1.5倍，冷却到0℃后，滴加氯乙酰氯物质的量比1-1.2倍，滴加完毕后继续搅拌反应4小时，然后加入冰水，分出有机相，干燥后，减压浓缩得到N-苯乙基-2-氯乙酰胺(II)；
B.N-苯乙基-2-氨基乙酰胺的制备：
在反应器中加入N-苯乙基-2-氯乙酰胺1倍，乌洛托品物质的量比1-1.2倍，含量为95％的乙醇质量比5-15倍和乙酸铵物质的量比2倍，搅拌均匀后升温回流反应6小时，然后倒入水中，过滤收集固体得到N-苯乙基-2-氨基乙酰胺(III)；
C.N-苯乙基-2-(2，2-二甲氧基乙烯氨基)乙酰胺的制备：
在反应器中加入N-苯乙基-2-氨基乙酰胺1倍，甲苯质量比10-15倍和乙二醛缩四甲醇物质的量比1-1.1倍，搅拌回流反应2小时，反应结束后冷却至室温，减压浓缩除去溶剂，得到N-苯乙基-2-(2，2-二甲氧基乙烯氨基)乙酰胺(IV)；
D.N-苯乙基-2-(2，2-二甲氧基乙基氨基)乙酰胺的制备：
向反应器中加入N-苯乙基-2-(2，2-二甲氧基乙烯氨基)乙酰胺1倍、无水四氢呋喃质量比10-15倍，搅拌溶解后分批加入硼氢化钠物质的量比0.5-1.2倍，加入过程中温度不超过40℃，加入完毕后继续搅拌反应2小时，然后减压浓缩除去溶剂，加入乙酸乙酯和水，分出有机相，有机相水洗后干燥，减压浓缩得到N-苯乙基-2-(2，2-二甲氧基乙基氨基)乙酰胺(V)；
E.N-苯乙基-2-(2，2-二甲氧基乙基氨基)乙酰胺盐酸盐的制备：
向反应器中加入N-苯乙基-2-(2，2-二甲氧基乙基氨基)乙酰胺质量比1倍、二氯甲烷质量比10-15倍，搅拌均匀后冷却至0℃，然后通入氯化氢气体，通入气体过程中温度不超过20℃，直至混合物显示中性，停止通入氯化氢，过滤收集固体，得到N-苯乙基-2-(2，2-二甲氧基乙基氨基)乙酰胺盐酸盐(Ⅵ)；
F.比喹胺的制备
向反应器中加入浓硫酸质量比2-4倍，冷却至5℃，然后分批加入N-苯乙基-2-(2，2-二甲氧基乙基氨基)乙酰胺盐酸盐1倍，加毕后撤去冰浴，继续室温搅拌反应3.5小时，反应完毕后将反应混合物倒入到冰水中，再用20％的氢氧化钠调节反应混合物的pH值为12，然后再加入二氯甲烷质量比3倍，分出有机相，有机相用饱和食盐水洗涤后干燥，减压浓缩后得到产物比喹胺(I)。
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| KR20020076486A (ko) * | 2001-03-28 | 2002-10-11 | 조수동 | 프탈이미드를 이용한 프라지콴텔의 제조방법 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Laurent, Sophie A.-L. 等.Sythesis of "trioxaquantel" derivatives as potential new antischistosomal drugs.《European journal of organic chemistry》.2007,(第5期),895-913. * |
| Laurent, Sophie A.-L. 等.Sythesis of "trioxaquantel" derivatives as potential new antischistosomal drugs.<<European journal of organic chemistry>>.2007,(第5期),895-913. |
Also Published As
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| CN101497613A (zh) | 2009-08-05 |
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