CN102093346B - 一种吡喹酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于抗寄生虫药物领域，具体公开一种吡喹酮的制备方法，所述的制备方法依次包括如下步骤：采用邻溴乙基苯乙酮为起始原料，依次与乌洛托品、N-氯代琥珀酰亚胺、乌洛托品、环己基甲酰氯、氢气和氯乙酰氯反应，最后进行成环反应制得吡喹酮产品。本发明提出了一条全新的合成路线，所用原料来源广泛充足，价格便宜、反应条件温和、工艺简单，各步反应均为常规操作，降低了生产成本，并避免了使用昂贵或毒性大的原料和苛刻的反应条件。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种抗寄生虫药物吡喹酮的制备方法。
背景技术
即使是在现代畜牧业中，在饲养的家畜和家禽的过程中，家畜和家禽很容易受到寄生虫感染而引发一系列疾病，从而影响到所养家禽和家畜的产量和质量，严重者可能引发瘟疫，对畜牧业的破坏是巨大的。近年来全球畜牧业对寄生虫感染引起的疾病及其治疗的投入较以前大量提高，抗寄生虫类的兽药也广泛应用于畜牧业，本专利涉及的一种抗寄生虫药吡喹酮,由于其开发时间较早,且抗寄生虫的广谱性, 毒副作用小，不易产生抗药性等众多优点，现在市场用量很大，并使得其现在在抗球虫药市场上占据了相当的市场份额，因此，进一步改进吡喹酮的生产工艺对于抗寄生虫药和兽药的研发应用都有着重要的意义。
关于吡喹酮的合成,在中外文献均有报道,主要有以下四种方法:
1、专利号为DE2504250A1或DE2508947A1的德国专利报道的采用异喹啉作为原料的合成方法,该方法为目前应用最为广泛的方法；此外，公开号为CN101445507A的中国发明专利虽然对德国专利的工艺进行了改进，但是其生产过程中仍然无法避免使用到氰化钠等剧毒原料,并且使用了贵金属催化剂，能耗大的同时也提高了生产成本,不利于实现绿色生产；
2、专利号为US4523013A的美国专利采用二乙腈胺作为主要原料的合成方法,该方法相对而言，原料较不易得，并且各步反应条件要求比较苛刻，成本较高，不适合大规模制备;
3、文献（Tetrahedron，1998，54：7395-7400）中采用苯乙胺和氯乙酰氯为原料的合成方法,该方法能实现绿色生产,有效的控制了污染,但是该方法合成路线中用到了氨基乙醛缩二甲醇等原料,该原料价格昂贵,在该方法中用量较大，使得成本较高,并且副反应多，分离困难，应用前景较小；
4、公开号为CN1683346A的中国发明专利，提供了一种采用卤代乙醛缩醇和氨基乙酰卤为原料的合成方法，该方法有效的避免了使用高毒原料，但是卤代乙醛缩醇的市场价格较高，并且氨基乙酰卤也不易存放，时间长容易变质，因此由于成本的较高，在市场竞争中优势较小。
发明内容
针对上述现有技术存在的缺点和不足，本发明的目的在于提供一种反应条件温和、工艺和设备简单、便于操作且无损环境的抗寄生虫药物吡喹酮的制备方法。
为达上述目的，发明人进行了一系列实验，提出了一条全新的合成路线。
为实现本发明的发明目的，采用的技术方案如下 ：
一种吡喹酮的制备方法，所述的吡喹酮（I）以邻溴乙基苯乙酮为起始原料依次按照如下工艺路线所示的步骤获得：
A．邻溴乙基苯乙酮与乌洛托品反应制备1-甲基-3,4-二氢异喹啉（Ⅱ）；
B．1-甲基-3,4-二氢异喹啉（Ⅱ）与N-氯代琥珀酰亚胺反应制备1-氯甲基-3,4-二氢异喹啉（Ⅲ）；
C．1-氯甲基-3,4-二氢异喹啉（Ⅲ）与乌洛托品反应制备1-氨甲基-3,4-二氢异喹啉（Ⅳ）；
D．1-氨甲基-3,4-二氢异喹啉（Ⅳ）与环己基甲酰氯反应制备N -((3,4-二氢异喹啉-1-基)甲基)环己基甲酰胺（Ⅴ）；
E．N -((3,4-二氢异喹啉-1-基)甲基)环己基甲酰胺（Ⅴ）经加氢处理制备N-((1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)环己基甲酰胺（Ⅵ）；
F．N-((1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)环己基甲酰胺（Ⅵ）与氯乙酰氯反应制备N-((2-(2-氯乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)环己基甲酰胺（Ⅶ）；
G．N-((2-(2-氯乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)环己基甲酰胺（Ⅶ）在氢化钠作用下成环反应生成吡喹酮（Ⅰ）。
作为优选，根据本发明所述的吡喹酮的制备方法，其中所述A步骤为：反应器内加入邻溴乙基苯乙酮、乌洛托品、乙醇和乙酸铵，搅拌均匀后加热回流反应，然后将反应产物倒入水中，过滤收集固体，干燥后得到1-甲基-3,4-二氢异喹啉（Ⅱ），其中，所述的邻溴乙基苯乙酮：乌洛托品：乙酸铵的摩尔比=1：1-1.2：1，邻溴乙基苯乙酮：乙醇的质量比=1：8-12。乙醇通常选用重量含量95%的即可。其中所述的加热回流反应的条件是：温度80℃左右，即75-85℃，加热时间6个小时以上。
作为优选，根据本发明所述的吡喹酮的制备方法，其中所述B步骤为：按1-甲基-3,4-二氢异喹啉（Ⅱ）：二氯甲烷的质量比=1：10-15投料，20-30℃搅拌下滴加N-氯代琥珀酰亚胺和二氯甲烷的混合溶液，滴加完毕后，升温至50-60℃继续搅拌反应4个小时以上，然后将反应产物倒入水中，分出的有机相经过干燥、过滤、除去溶剂二氯甲烷后，残余物通过减压蒸馏，收集151-156℃/10mmHg馏分，即1-氯甲基-3,4-二氢异喹啉（Ⅲ），其中，所述的N-氯代琥珀酰亚胺和二氯甲烷的混合溶液，其组成以1-甲基-3,4-二氢异喹啉计，含1-甲基-3,4-二氢异喹啉摩尔量1-1.1倍的N-氯代琥珀酰亚胺和1-甲基-3,4-二氢异喹啉质量5-8倍的二氯甲烷。
作为优选，根据本发明所述的吡喹酮的制备方法，其中所述C步骤为：在反应器中加入1-氯甲基-3,4-二氢异喹啉（Ⅲ）、乌洛托品、乙醇和乙酸铵，搅拌均匀后加热回流反应，然后倒入水中，加入二氯甲烷萃取，分液，分出有机相，干燥后蒸馏除去溶剂二氯甲烷，残余物通过减压蒸馏，收集166-172℃/10mmHg馏分，即1-氨甲基-3,4-二氢异喹啉（Ⅳ），其中，所述的1-氯甲基-3,4-二氢异喹啉：乌洛托品：乙酸铵的摩尔比=1：1-1.2：1，1-氯甲基-3,4-二氢异喹啉：乙醇：二氯甲烷的质量比=1：8-12：5-6。乙醇通常选用重量含量95%的即可。其中所述的加热回流反应的条件是：温度80℃左右，即75-85℃，加热时间6个小时以上。
作为优选，根据本发明所述的吡喹酮的制备方法，其中所述D步骤为：反应器中加入1-氨甲基-3,4-二氢异喹啉（Ⅳ）、二氯甲烷和碳酸氢钠，冷却至8-12℃，搅拌下滴加环己基甲酰氯和二氯甲烷的混合溶液，滴加过程保持反应温度不超过15℃，滴加完毕后升温至20-30℃继续搅拌10个小时以上，然后过滤除去不溶物，滤液中加入其重量10倍以上的水后搅拌30分钟以上，静置分液，分出有机层，干燥（如可用无水硫酸钠干燥），过滤除去干燥剂后蒸馏除去溶剂二氯甲烷，得到粗品N-((3,4-二氢异喹啉-1-基)甲基)环己基甲酰胺（Ⅴ），其中，所述的1-氨甲基-3,4-二氢异喹啉：碳酸氢钠的摩尔比=1：1.5-2.5，1-氨甲基-3,4-二氢异喹啉：二氯甲烷的质量比=1：10-15，所述的环己基甲酰氯和二氯甲烷的混合溶液的组成，以1-氨甲基-3,4-二氢异喹啉计，混合溶液含1-氨甲基-3,4-二氢异喹啉摩尔量1-1.1倍的环己基甲酰氯和1-氨甲基-3,4-二氢异喹啉质量5-8倍的二氯甲烷。需要说明的是，得到的N-((3,4-二氢异喹啉-1-基)甲基)环己基甲酰胺（Ⅴ）粗品，不须进一步纯化可直接用于下一步反应。
作为优选，根据本发明所述的吡喹酮的制备方法，其中所述E步骤为：在高压氢化反应器中加入N-((3,4-二氢异喹啉-1-基)甲基)环己基甲酰胺（Ⅴ）、甲醇和雷尼镍催化剂，加毕后通入氢气，保持反应器内压力为0.8-1.0MPa，20-30℃搅拌反应8小时以上，然后放气使反应器内压力正常，过滤（可回收雷尼镍催化剂），滤液蒸馏除去溶剂甲醇，残余物为粗品N-((1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)环己基甲酰胺（Ⅵ），其中，所述的N-((3,4-二氢异喹啉-1-基)甲基)环己基甲酰胺：甲醇：雷尼镍催化剂的质量比=1：20-30：0.05-0.1。得到的N-((1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)环己基甲酰胺（Ⅵ）粗品，不须进一步纯化可直接用于下一步反应。
作为优选，根据本发明所述的吡喹酮的制备方法，其中所述F步骤为：在反应器中加入N-((1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)环己基甲酰胺（Ⅵ）、二氯甲烷和碳酸氢钠，冷却至8-12℃，搅拌下滴加氯乙酰氯和二氯甲烷的混合溶液，滴加过程保持反应温度不超过15℃，滴加完毕后升温至室温继续搅拌10小时以上，然后过滤除去不溶物，滤液中加入其质量10倍以上的水搅拌30分钟以上，静置分液，分出有机层，干燥（如可用无水硫酸钠干燥），过滤除去干燥剂后蒸馏除去溶剂二氯甲烷，得到粗品N-((2-(2-氯乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)环己基甲酰胺（Ⅶ），其中，所述的N-((1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)环己基甲酰胺：碳酸氢钠的摩尔比=1：1.5-2.5，N-((1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)环己基甲酰胺：二氯甲烷的质量比=1：10-15，氯乙酰氯和二氯甲烷的混合溶液的组成，以N-((1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)环己基甲酰胺计，含N-((1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)环己基甲酰摩尔量1-1.1倍的氯乙酰氯和N-((1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)环己基甲酰质量5-8倍的二氯甲烷。得到的N-((2-(2-氯乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)环己基甲酰胺（Ⅶ）粗品，不须进一步纯化可直接用于下一步反应。
作为优选，根据本发明所述的吡喹酮的制备方法，其中所述G步骤为：在反应器中加入N-((2-(2-氯乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)环己基甲酰胺（Ⅶ）、DMF（即N,N-二甲基甲酰胺）和氢化钠，20-30℃搅拌2小时以上后升温至80℃，继续搅拌反应6小时以上，然后将反应混合物倒入水中，过滤收集固体，干燥后得到粗品吡喹酮，粗品经过重结晶（如可采用无水乙醇进行重结晶处理）后得到精品吡喹酮（Ⅰ），其中所述的N-((2-(2-氯乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)环己基甲酰胺：氢化钠的摩尔比=1：1-1.1，N-((2-(2-氯乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)环己基甲酰胺：DMF的质量比=1：8-10。氢化钠选用重量含量80%的即可。
本发明的合成路线中涉及到得一些关键中间体，发明人都做了核磁和质谱验证，证实了产物是正确的，此外，其他几个反应都是本领域通知的定向反应，在原料确定的情况下，主产物都是确定的，因此发明人在工艺过程中也没有将产物进行分离纯化，都是可以直接用于下一步反应的，所以那几步的中间体也无需验证产物。
本发明的优点：
1．本发明采用的各步原料均为市售，来源广泛，供应充足，并且避免了使用传统工艺中的高毒原料氰化钠等。
2．本发明反应条件相对温和且工艺简单，各步反应均为常规操作易于控制，无需复杂的设备。较现有方法而言,改进了其中的不足之处,在降低污染实现绿色生产的同时也有效的控制了成本,使得该方法的工业化大生产成为可能。
具体实施方式
下面结合实施例，更具体地说明本发明的内容。应当理解，本发明的实施并不局限于下面的实施例，对本发明所做的任何形式上的变通和/或改变都将落入本发明保护范围。
在本发明中，若非特指，所有的份、百分比均为重量单位，所有的设备和原料等均可从市场购得或是本行业常用的。
实施例1
A．1-甲基-3,4-二氢异喹啉（Ⅱ）的制备
在反应器中加入邻溴乙基苯乙酮(227g,1mol)，乌洛托品(168g,1.2mol)，含量为95%的乙醇2724g和乙酸铵(77g,1mol),搅拌均匀后升温回流反应6小时，然后倒入水中，过滤收集固体，干燥后得到1-甲基-3,4-二氢异喹啉（Ⅱ），约120.4g，收率约83.0%。经检测，得到的1-甲基-3,4-二氢异喹啉（Ⅱ）产品，其熔点为188-190℃，1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ1.79(3H,s), 2.66(2H,t),3.61(2H,t),7.31-7.75(4H,m)。
B．1-氯甲基-3,4-二氢异喹啉（Ⅲ）的制备
在反应器中加入1-甲基-3,4-二氢异喹啉（Ⅱ）（145g，1mol），二氯甲烷1300ml，室温搅拌下滴加N-氯代琥珀酰亚胺（146.8g，1.1mol）和二氯甲烷870ml的混合溶液，滴加完毕后，升温至50-60℃继续搅拌反应4小时，然后倒入水中，分液，分出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后蒸馏除去溶剂二氯甲烷，残余物通过减压蒸馏，收集151-156℃/10mmHg馏分，即1-氯甲基-3,4-二氢异喹啉（Ⅲ），约154.5g，收率约86.1%。经检测，得到的1-氯甲基-3,4-二氢异喹啉产品，其1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ2.64(2H,t), 3.63(2H,t),5.02(2H,s)7.33-7.78(4H,m)。
C．1-氨甲基-3,4-二氢异喹啉（Ⅳ）的制备
在反应器中加入1-氯甲基-3,4-二氢异喹啉（Ⅲ）（179.5g，1mol），乌洛托品（168g，1.2mol），含量为95%的乙醇2154g和乙酸铵（77g，1mol）,搅拌均匀后升温回流反应6小时，然后倒入水中，加入二氯甲烷745ml萃取，分液，分出有机相，干燥后蒸馏除去溶剂二氯甲烷，残余物通过减压蒸馏，收集166-172℃/10mmHg馏分，即1-氨甲基-3,4-二氢异喹啉（Ⅳ），约135.5g，收率约84.7%。经检测，得到的1-氨甲基-3,4-二氢异喹啉（Ⅳ）产品，其1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ2.65(2H,t), 3.63(2H,t),4.42(2H,s),7.33-7.78 (4H,m)。
D．N-((3,4-二氢异喹啉-1-基)甲基)环己基甲酰胺（Ⅴ）的制备
在反应器中加入1-氨甲基-3,4-二氢异喹啉（Ⅳ）（160g，1mol），二氯甲烷1800ml和碳酸氢钠（210g，2.5mol），冷却至8-12℃，搅拌下滴加环己基甲酰氯（161g，约1.1mol）和二氯甲烷960ml的混合溶液，滴加过程保持反应混合物不超过15℃，滴加完毕后自然升温至室温继续搅拌10小时，然后过滤除去不溶物，滤液中加入水1600ml搅拌30分钟，静置分液，分出有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后蒸馏除去溶剂二氯甲烷，得到粗品N-((3,4-二氢异喹啉-1-基)甲基)环己基甲酰胺（Ⅴ）约245.2g，收率约90.8%，不须进一步纯化可直接用于下一步反应。
E．N-((1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)环己基甲酰胺（Ⅵ）的制备
在高压氢化反应器中加入N-((3,4-二氢异喹啉-1-基)甲基)环己基甲酰胺（Ⅴ）（270g，1mol），甲醇10.22L和雷尼镍催化剂27g，加毕后通入氢气，保持反应器内压力位1.0MPa，室温搅拌反应8小时，然后放气使反应器内压力正常，过滤回收雷尼镍催化剂，滤液蒸馏除去溶剂甲醇，残余物为粗品N-((1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)环己基甲酰胺（Ⅵ）约260.4g，收率约95.7%，不须进一步纯化可直接用于下一步反应。
F．N-((2-(2-氯乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)环己基甲酰胺（Ⅶ）的制备
在反应器中加入N-((1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)环己基甲酰胺（Ⅵ）（272g，1mol），二氯甲烷3060ml和碳酸氢钠（210g，2.5mol），冷却至8-12℃，搅拌下滴加氯乙酰氯（124.3g，1.1mol）和二氯甲烷1636ml的混合溶液，滴加过程保持反应混合物不超过15℃，滴加完毕后自然升温至室温继续搅拌10小时，然后过滤除去不溶物，滤液中加入水2720ml搅拌30分钟，静置分液，分出有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后蒸馏除去溶剂二氯甲烷，得到粗品N-((2-(2-氯乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)环己基甲酰胺（Ⅶ）约283.6g，收率约81.4%，不须进一步纯化可直接用于下一步反应。
G．吡喹酮（Ⅰ）的制备
在反应器中加入N-((2-(2-氯乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)环己基甲酰胺（Ⅶ）（348.5g，1mol），DMF3700ml和重量含量为80%的氢化钠（33g，1.1mol），室温搅拌2小时后升温至80℃，继续搅拌反应6小时，然后将反应混合物倒入水中，过滤收集固体，干燥后得到粗品吡喹酮约242.3g，粗品经过无水乙醇重结晶后得到精品吡喹酮（Ⅰ）约228.5g，收率约73.2%。经检测，得到的吡喹酮精品，其熔点为137-140℃,1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ1.27-1.81 (10H, m), 2.46 (1H, m), 2.71-2.94 (4H, m), 4.10 (1H, d), 4.48 (1H, d), 4.80-4.83 (2H,m), 5.19 (1H, dd), 7.12-7.24 (4H, m).MS(EI),m/z 313.1(M+H)+。
实施例2
其他步骤与实施例1相同，只是A步骤的1-甲基-3,4-二氢异喹啉（Ⅱ）的制备方法如下：
在反应器中加入邻溴乙基苯乙酮(227g,1mol)，乌洛托品(140g,1mol)，含量为95%的乙醇2270g和乙酸铵(77g,1mol),搅拌均匀后升温回流反应6小时，然后倒入水中，过滤收集固体，干燥后得到1-甲基-3,4-二氢异喹啉（Ⅱ），约110.6g，收率约76.3%。经检测，得到的1-甲基-3,4-二氢异喹啉（Ⅱ），其熔点为188-190℃，1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ1.79(3H,s), 2.66(2H,t),3.61(2H,t),7.31-7.75(4H,m)。
实施例3
其他步骤与实施例1相同，只是A步骤的1-甲基-3,4-二氢异喹啉（Ⅱ）的制备方法如下：
在反应器中加入邻溴乙基苯乙酮(227g,1mol)，乌洛托品(154g,1.1mol)，含量为95%的乙醇2500g和乙酸铵(77g,1mol),搅拌均匀后升温回流反应6小时，然后倒入水中，过滤收集固体，干燥后得到1-甲基-3,4-二氢异喹啉（Ⅱ），约115.5g，收率约79.7%。经检测，得到的1-甲基-3,4-二氢异喹啉（Ⅱ）产品，其熔点为188-190℃，1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ1.79(3H,s), 2.66(2H,t),3.61(2H,t),7.31-7.75(4H,m)。
实施例4
其他步骤与实施例1相同，只是B步骤的1-氯甲基-3,4-二氢异喹啉（Ⅲ）的制备方法如下：
在反应器中加入1-甲基-3,4-二氢异喹啉（Ⅱ）（145g，1mol），二氯甲烷1100ml，室温搅拌下滴加N-氯代琥珀酰亚胺（133.5g，1mol）和二氯甲烷550ml的混合溶液，滴加完毕后，升温至50-60℃继续搅拌反应4小时，然后倒入水中，分液，分出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后蒸馏除去溶剂二氯甲烷，残余物通过减压蒸馏，收集151-156℃/10mmHg馏分，即1-氯甲基-3,4-二氢异喹啉（Ⅲ），约137.6g，收率约76.7%。经检测，得到的1-氯甲基-3,4-二氢异喹啉产品，其1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ2.64(2H,t), 3.63(2H,t),5.02(2H,s)7.33-7.78(4H,m)。
实施例5
其他步骤与实施例1相同，只是B步骤的1-氯甲基-3,4-二氢异喹啉（Ⅲ）的制备方法如下：
在反应器中加入1-甲基-3,4-二氢异喹啉（Ⅱ）（145g，1mol），二氯甲烷1200ml，室温搅拌下滴加N-氯代琥珀酰亚胺（140.2g，1.05mol）和二氯甲烷710ml的混合溶液，滴加完毕后，升温至50-60℃继续搅拌反应4小时，然后倒入水中，分液，分出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后蒸馏除去溶剂二氯甲烷，残余物通过减压蒸馏，收集151-156℃/10mmHg馏分，即1-氯甲基-3,4-二氢异喹啉（Ⅲ），约146.5g，收率约81.6%。经检测，得到的1-氯甲基-3,4-二氢异喹啉产品，其1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ2.64(2H,t), 3.63(2H,t),5.02(2H,s)7.33-7.78(4H,m)。
实施例6
其他步骤与实施例1相同，只是C步骤的1-氨甲基-3,4-二氢异喹啉（Ⅳ）的制备方法如下：
在反应器中加入1-氯甲基-3,4-二氢异喹啉（Ⅲ）（179.5g，1mol），乌洛托品（140g，1mol），含量为95%的乙醇1436g和乙酸铵（77g，1mol）,搅拌均匀后升温回流反应6小时，然后倒入水中，加入二氯甲烷680ml萃取，分液，分出有机相，干燥后蒸馏除去溶剂二氯甲烷，残余物通过减压蒸馏，收集166-172℃/10mmHg馏分，即1-氨甲基-3,4-二氢异喹啉（Ⅳ），约121.2g，收率约75.8%。经检测，得到的1-氨甲基-3,4-二氢异喹啉（Ⅳ）产品，其1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ2.65(2H,t), 3.63(2H,t),4.42(2H,s),7.33-7.78 (4H,m)。
实施例7
其他步骤与实施例1相同，只是C步骤的1-氨甲基-3,4-二氢异喹啉（Ⅳ）的制备方法如下：
在反应器中加入1-氯甲基-3,4-二氢异喹啉（Ⅲ）（179.5g，1mol），乌洛托品（154g，1.1mol），含量为95%的乙醇1800g和乙酸铵（77g，1mol）,搅拌均匀后升温回流反应6小时，然后倒入水中，加入二氯甲烷810ml萃取，分液，分出有机相，干燥后蒸馏除去溶剂二氯甲烷，残余物通过减压蒸馏，收集166-172℃/10mmHg馏分，即1-氨甲基-3,4-二氢异喹啉（Ⅳ），约129.4.2g，收率约80.9%。经检测，得到的1-氨甲基-3,4-二氢异喹啉（Ⅳ）产品，其1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ2.65(2H,t), 3.63(2H,t),4.42(2H,s),7.33-7.78 (4H,m)。
实施例8
其他步骤与实施例1相同，只是D步骤的N-((3,4-二氢异喹啉-1-基)甲基)环己基甲酰胺（Ⅴ）的制备方法如下：
在反应器中加入1-氨甲基-3,4-二氢异喹啉（Ⅳ）（160g，1mol），二氯甲烷1210ml和碳酸氢钠（126g，1.5mol），冷却至8-12℃，搅拌下滴加环己基甲酰氯（146.5g，1mol）和二氯甲烷605ml的混合溶液，滴加过程保持反应混合物不超过15℃，滴加完毕后自然升温至室温继续搅拌10小时，然后过滤除去不溶物，滤液中加入水1600ml搅拌30分钟，静置分液，分出有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后蒸馏除去溶剂二氯甲烷，得到粗品N-((3,4-二氢异喹啉-1-基)甲基)环己基甲酰胺（Ⅴ）约229.6g，收率约85.0%，不须进一步纯化可直接用于下一步反应。
实施例9
其他步骤与实施例1相同，只是D步骤的N-((3,4-二氢异喹啉-1-基)甲基)环己基甲酰胺（Ⅴ）的制备方法如下：
在反应器中加入1-氨甲基-3,4-二氢异喹啉（Ⅳ）（160g，1mol），二氯甲烷1500ml和碳酸氢钠（168g，2mol），冷却至8-12℃，搅拌下滴加环己基甲酰氯（153.8g，1.05mol）和二氯甲烷700ml的混合溶液，滴加过程保持反应混合物不超过15℃，滴加完毕后自然升温至室温继续搅拌10小时，然后过滤除去不溶物，滤液中加入水1600ml搅拌30分钟，静置分液，分出有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后蒸馏除去溶剂二氯甲烷，得到粗品N-((3,4-二氢异喹啉-1-基)甲基)环己基甲酰胺（Ⅴ）约235.4g，收率约87.2%，不须进一步纯化可直接用于下一步反应。
实施例10
其他步骤与实施例1相同，只是E步骤的N-((1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)环己基甲酰胺（Ⅵ）的制备方法如下：
在高压氢化反应器中加入N-((3,4-二氢异喹啉-1-基)甲基)环己基甲酰胺（Ⅴ）（270g，1mol），甲醇6820ml和雷尼镍催化剂13.5g，加毕后通入氢气，保持反应器内压力位1.0MPa，室温搅拌反应8小时，然后放气使反应器内压力正常，过滤回收雷尼镍催化剂，滤液蒸馏除去溶剂甲醇，残余物为粗品N-((1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)环己基甲酰胺（Ⅵ）约242.1g，收率约89.0%，不须进一步纯化可直接用于下一步反应。
实施例11
其他步骤与实施例1相同，只是E步骤的N-((1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)环己基甲酰胺（Ⅵ）的制备方法如下：
在高压氢化反应器中加入N-((3,4-二氢异喹啉-1-基)甲基)环己基甲酰胺（Ⅴ）（270g，1mol），甲醇8000ml和雷尼镍催化剂20g，加毕后通入氢气，保持反应器内压力位1.0MPa，室温搅拌反应8小时，然后放气使反应器内压力正常，过滤回收雷尼镍催化剂，滤液蒸馏除去溶剂甲醇，残余物为粗品N-((1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)环己基甲酰胺（Ⅵ）约251.8g，收率约92.6%，不须进一步纯化可直接用于下一步反应。
实施例12
其他步骤与实施例1相同，只是F步骤的N-((2-(2-氯乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)环己基甲酰胺（Ⅶ）的制备方法如下：
在反应器中加入N-((1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)环己基甲酰胺（Ⅵ）（272g，1mol），二氯甲烷2050ml和碳酸氢钠（126g，1.5mol），冷却至8-12℃，搅拌下滴加氯乙酰氯（113g，1mol）和二氯甲烷1030ml的混合溶液，滴加过程保持反应混合物不超过15℃，滴加完毕后自然升温至室温继续搅拌10小时，然后过滤除去不溶物，滤液中加入水2720ml搅拌30分钟，静置分液，分出有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后蒸馏除去溶剂二氯甲烷，得到粗品N-((2-(2-氯乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)环己基甲酰胺（Ⅶ）约267.2g，收率约76.7%，不须进一步纯化可直接用于下一步反应。
实施例13
其他步骤与实施例1相同，只是F步骤的N-((2-(2-氯乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)环己基甲酰胺（Ⅶ）的制备方法如下：
在反应器中加入N-((1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)环己基甲酰胺（Ⅵ）（272g，1mol），二氯甲烷2500ml和碳酸氢钠（168g，2mol），冷却至8-12℃，搅拌下滴加氯乙酰氯（120g，1.06mol）和二氯甲烷1200ml的混合溶液，滴加过程保持反应混合物不超过15℃，滴加完毕后自然升温至室温继续搅拌10小时，然后过滤除去不溶物，滤液中加入水2720ml搅拌30分钟，静置分液，分出有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后蒸馏除去溶剂二氯甲烷，得到粗品N-((2-(2-氯乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)环己基甲酰胺（Ⅶ）约270.5g，收率约77.6%，不须进一步纯化可直接用于下一步反应。
实施例14
其他步骤与实施例1相同，只是G步骤的吡喹酮（Ⅰ）的制备方法如下：
在反应器中加入N-((2-(2-氯乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)环己基甲酰胺（Ⅶ）（348.5g，1mol），DMF3000ml和重量含量为80%的氢化钠（30g，1mol），室温搅拌2小时后升温至80℃，继续搅拌反应6小时，然后将反应混合物倒入水中，过滤收集固体，干燥后得到粗品吡喹酮约237.1g，粗品经过无水乙醇重结晶后得到精品吡喹酮（Ⅰ）约212.5g，收率约68.1%，经检测，得到的吡喹酮精品，其熔点为137-140℃,1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ1.27-1.81 (10H, m), 2.46 (1H, m), 2.71-2.94 (4H, m), 4.10 (1H, d), 4.48 (1H, d), 4.80-4.83 (2H,m), 5.19 (1H, dd), 7.12-7.24 (4H, m).MS(EI),m/z 313.1(M+H)+。
实施例15
其他步骤与实施例1相同，只是G步骤的吡喹酮（Ⅰ）的制备方法如下：
在反应器中加入N-((2-(2-氯乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)环己基甲酰胺（Ⅶ）（348.5g，1mol），DMF3500ml和重量含量为80%的氢化钠（32g，1..07mol），室温搅拌2小时后升温至80℃，继续搅拌反应6小时，然后将反应混合物倒入水中，过滤收集固体，干燥后得到粗品吡喹酮约240.8g，粗品经过无水乙醇重结晶后得到精品吡喹酮（Ⅰ）约220.3g，收率约70.6%，经检测，得到的吡喹酮精品，其熔点为137-140℃,1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ1.27-1.81 (10H, m), 2.46 (1H, m), 2.71-2.94 (4H, m), 4.10 (1H, d), 4.48 (1H, d), 4.80-4.83 (2H,m), 5.19 (1H, dd), 7.12-7.24 (4H, m).MS(EI),m/z 313.1(M+H)+。
尽管发明人已经对本发明的技术方案做了较为详细的阐述和列举，应当理解，对于本领域一个熟练的技术人员来说，对上述实施例作出修改和/或变通或者采用等同的替代方案是显然的，都不能脱离本发明精神的实质，本发明中出现的术语用于对本发明技术方案的阐述和理解，并不能构成对本发明的限制。
Claims (8)
1.一种吡喹酮的制备方法，其特征在于，所述的吡喹酮（I）以邻溴乙基苯乙酮为起始原料依次按照如下步骤获得：
A．邻溴乙基苯乙酮与乌洛托品反应制备1-甲基-3,4-二氢异喹啉（Ⅱ）；
B．1-甲基-3,4-二氢异喹啉（Ⅱ）与N-氯代琥珀酰亚胺反应制备1-氯甲基-3,4-二氢异喹啉（Ⅲ）；
C．1-氯甲基-3,4-二氢异喹啉（Ⅲ）与乌洛托品反应制备1-氨甲基-3,4-二氢异喹啉（Ⅳ）；
D．1-氨甲基-3,4-二氢异喹啉（Ⅳ）与环己基甲酰氯反应制备N -((3,4-二氢异喹啉-1-基)甲基)环己基甲酰胺（Ⅴ）；
E．N -((3,4-二氢异喹啉-1-基)甲基)环己基甲酰胺（Ⅴ）经加氢处理制备N-((1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)环己基甲酰胺（Ⅵ）；
F．N-((1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)环己基甲酰胺（Ⅵ）与氯乙酰氯反应制备N-((2-(2-氯乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)环己基甲酰胺（Ⅶ）；
G．N-((2-(2-氯乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)环己基甲酰胺（Ⅶ）在氢化钠作用下成环反应生成吡喹酮（Ⅰ）。
2.根据权利要求1所述的吡喹酮的制备方法，其特征在于，所述A步骤为：反应器内加入邻溴乙基苯乙酮、乌洛托品、乙醇和乙酸铵，搅拌均匀后加热回流反应，然后将反应产物倒入水中，过滤收集固体，干燥后得到1-甲基-3,4-二氢异喹啉（Ⅱ），其中，所述的邻溴乙基苯乙酮：乌洛托品：乙酸铵的摩尔比=1：1-1.2：1，邻溴乙基苯乙酮：乙醇的质量比=1：8-12。
3.根据权利要求1所述的吡喹酮的制备方法，其特征在于，所述B步骤为：按1-甲基-3,4-二氢异喹啉（Ⅱ）：二氯甲烷的质量比=1：10-15投料， 20-30℃搅拌下滴加N-氯代琥珀酰亚胺和二氯甲烷的混合溶液，滴加完毕后，升温至50-60℃继续搅拌反应4个小时以上，然后将反应产物倒入水中，分出的有机相经过干燥、过滤、除去溶剂二氯甲烷后，残余物通过减压蒸馏，收集151-156℃/10mmHg馏分，即1-氯甲基-3,4-二氢异喹啉（Ⅲ），其中，所述的N-氯代琥珀酰亚胺和二氯甲烷的混合溶液中以1-甲基-3,4-二氢异喹啉计，含其摩尔量1-1.1倍的N-氯代琥珀酰亚胺和重量5-8倍的二氯甲烷。
4.根据权利要求1所述的吡喹酮的制备方法，其特征在于，所述C步骤为：在反应器中加入1-氯甲基-3,4-二氢异喹啉（Ⅲ）、乌洛托品、乙醇和乙酸铵，搅拌均匀后加热回流反应，然后倒入水中，加入二氯甲烷萃取，分液，分出有机相，干燥后蒸馏除去溶剂二氯甲烷，残余物通过减压蒸馏，收集166-172℃/10mmHg馏分，即1-氨甲基-3,4-二氢异喹啉（Ⅳ），其中，所述的1-氯甲基-3,4-二氢异喹啉：乌洛托品：乙酸铵的摩尔比=1：1-1.2：1，1-氯甲基-3,4-二氢异喹啉：乙醇的质量比=1：8-12，1，1-氯甲基-3,4-二氢异喹啉：二氯甲烷的质量比=1：5-6。
5.根据权利要求1所述的吡喹酮的制备方法，其特征在于，所述D步骤为：反应器中加入1-氨甲基-3,4-二氢异喹啉（Ⅳ）、二氯甲烷和碳酸氢钠，冷却至8-12℃，搅拌下滴加环己基甲酰氯和二氯甲烷的混合溶液，滴加过程保持反应温度不超过15℃，滴加完毕后升温至20-30℃继续搅拌10个小时以上，然后过滤除去不溶物，滤液中加入其重量10倍以上的水后搅拌30分钟以上，静置分液，分出有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后蒸馏除去溶剂二氯甲烷，得到粗品N-((3,4-二氢异喹啉-1-基)甲基)环己基甲酰胺（Ⅴ），其中，所述的1-氨甲基-3,4-二氢异喹啉：碳酸氢钠的摩尔比=1：1.5-2.5，1-氨甲基-3,4-二氢异喹啉：二氯甲烷的质量比=1：10-15，环己基甲酰氯和二氯甲烷的混合溶液中以1-氨甲基-3,4-二氢异喹啉计，含其摩尔量1-1.1倍的环己基甲酰氯和重量5-8倍的二氯甲烷。
6.根据权利要求1所述的吡喹酮的制备方法，其特征在于，所述E步骤为：在高压氢化反应器中加入N-((3,4-二氢异喹啉-1-基)甲基)环己基甲酰胺（Ⅴ）、甲醇和雷尼镍催化剂，加毕后通入氢气，保持反应器内压力为0.8-1.0MPa，20-30℃搅拌反应8小时以上，然后放气使反应器内压力正常，过滤，滤液蒸馏除去溶剂甲醇，残余物为粗品N-((1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)环己基甲酰胺（Ⅵ），其中，所述的N-((3,4-二氢异喹啉-1-基)甲基)环己基甲酰胺：甲醇：雷尼镍催化剂的质量比=1：20-30：0.05-0.1。
7.根据权利要求1所述的吡喹酮的制备方法，其特征在于，所述F步骤为：在反应器中加入N-((1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)环己基甲酰胺（Ⅵ）、二氯甲烷和碳酸氢钠，冷却至8-12℃，搅拌下滴加氯乙酰氯和二氯甲烷的混合溶液，滴加过程保持反应温度不超过15℃，滴加完毕后升温至20-30℃继续搅拌10小时以上，然后过滤除去不溶物，滤液中加入其质量10倍以上的水搅拌30分钟以上，静置分液，分出有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后蒸馏除去溶剂二氯甲烷，得到粗品N-((2-(2-氯乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)环己基甲酰胺（Ⅶ），其中，所述的N-((1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)环己基甲酰胺：碳酸氢钠的摩尔比=1：1.5-2.5，N-((1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)环己基甲酰胺：二氯甲烷的质量比=1：10-15，氯乙酰氯和二氯甲烷的混合溶液中以N-((1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)环己基甲酰胺计，含其摩尔量1-1.1倍的氯乙酰氯和重量5-8倍的二氯甲烷。
8.根据权利要求1所述的吡喹酮的制备方法，其特征在于，所述G步骤为：在反应器中加入N-((2-(2-氯乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)环己基甲酰胺（Ⅶ）、DMF和氢化钠，20-30℃搅拌2小时以上后升温至80℃，继续搅拌反应6小时以上，然后将反应混合物倒入水中，过滤收集固体，干燥后得到粗品吡喹酮，粗品重结晶后得到精品吡喹酮（Ⅰ），其中所述的N-((2-(2-氯乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)环己基甲酰胺：氢化钠的摩尔比=1：1-1.1，N-((2-(2-氯乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)环己基甲酰胺：DMF的质量比=1：8-10。
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