CN104610359A

CN104610359A - 一种制备磷酸特地唑胺的关键中间体及其制备方法

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Publication number: CN104610359A
Application number: CN201510036885.5A
Authority: CN
Inventors: 张善军; 关文捷; 杨磊; 匡建明; 高建; 曾梅
Original assignee: CHENGDU SINO-STRONG PHARMACEUTICAL Co Ltd
Current assignee: CHENGDU SINO-STRONG PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority date: 2015-01-26
Filing date: 2015-01-26
Publication date: 2015-05-13
Anticipated expiration: 2035-01-26
Also published as: CN104610359B

Abstract

本发明公开了一种制备磷酸特地唑胺的关键中间体，其具有式Ⅰ所述结构：其中R任选为R₁或R₂，R₁和R₂独立地选自芳基或取代的芳基。本发明还公开了一种上述中间体的制备方法，本发明还公开了一种上述中间体制备磷酸特地唑胺的方法。本发明所述关键中间体为固态化合物，易于纯化；而且在制备磷酸特地唑胺的过程中不会导致二聚体、多聚体以及水解杂质的产生，反应条件温和、操作简便，避免了强酸性试剂三氯氧磷的应用，属于环境友好型生产工艺。

Description

一种制备磷酸特地唑胺的关键中间体及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种制备磷酸特地唑胺的关键中间体及其制备方法，属于药物合成领域。

背景技术

磷酸特地唑胺(Tedizolid phosphate)，(R)-(3-(3-氟-4-(6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)苯基)-2-氧代恶唑烷-5-基)甲基二氢磷酸酯，是卡毕斯特制药(Cubist)公司申请的用于治疗急性细菌性皮肤和皮肤组织感染的药物，FDA已于2014年6月20日批准上市，商品名为SIVEXTRO。磷酸特地唑胺属于第二代恶唑烷酮类抗生素，III期临床试验数据显示，其临床效果与利奈唑胺相当，在胃肠道和血小板减少方面的不良反应要比利奈唑胺少，耐药性的发生率也更低，具有更长的半衰期，是利奈唑胺的合理替代药物。

目前，关于磷酸特地唑胺工艺研究的文献很少，2004年东亚制药株式会社申请的专利WO2005058886中介绍了式Ⅱ化合物与三氯氧磷反应，经水解实现磷酸特地唑胺的制备；随后，在专利WO2008108988、WO2010091131、WO2010042887以及European Journalof Medicinal Chemistry 46(2011),1027-1039等文献中均报道了类似的方法。其反应式如下：

但是，WO2010091131和WO2010138649同时也介绍了该方法因三氯氧磷活性太高，可能继续与式Ⅱ缩合而导致二聚体以及多聚体杂质的产生；同时，三氯氧磷涉及的反应体系为强酸性，可能导致内酯、酰胺键的水解，导致水解杂质的产生。另外，三氯氧磷属于强腐蚀性试剂，要求无水反应、低温操作，在生产过程中操作繁琐，存在很大的风险。

鉴于文献报道的磷酸特地唑胺的制备方法存在很大缺陷，对原料药的成品质量有很大影响；而且，用到的三氯氧磷腐蚀性太大，存在很大的安全隐患；因此，设计、开发出一条反应条件温和、操作简便、低成本、环境友好型的生产工艺成为大家共同关注的焦点。

发明内容

针对上述缺陷，本发明目的在于提供一种制备磷酸特地唑胺的关键中间体，其具有式Ⅰ所述结构：

其中R任选为R₁或R₂，R₁和R₂独立地选自芳基或取代的芳基。

在本发明中，所述芳基是指任何从简单芳香环衍生出的官能团或取代基，具体而言是指芳烃分子的芳核碳上去掉一个氢原子后，剩下一价基团。作为优选，所述芳基包括但不限于苯基、1-萘基、2-萘基。

在本发明中，取代的芳基是指芳基被其它基团取代后的基团，所述取代基包括但不限于C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、C6-C10的环烷基、卤素、硝基、羟基。

在本发明的优选实例中，优选R选自苯基、4-硝基苯基、4-甲氧基苯基。

本发明另一目的在于提供一种式Ⅰ中间体在药学上可接受的盐、溶剂合物或对应异构体。

本发明另一目的在于提供式Ⅰ中间体的制备方法，包括在碱性条件下，式Ⅱ化合物与焦磷酸酯在溶剂中进行反应：

其中R、R ₁和R₂如前定义。

在上述方法中，所述碱是包括无机碱，有机碱，也包括那些呈碱性的盐。具体而言，所述碱选自正丁基锂、仲丁基锂、二异丙基氨基锂、二(三甲基硅基)氨基钠、二(三甲基硅基)氨基钾、氨基钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钠、氢化钾；更优选正丁基锂、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钠。

在上述方法中，所述的溶剂选自芳烃类溶剂、醚类溶剂或酰胺类溶剂；具体而言，所述溶剂优选为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺。

本发明另一目的在于提供式Ⅰ中间体的制备方法，包括式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物在溶剂中进行反应：

其中R如前定义，X选自卤素或OH。

作为优选，所述溶剂如前所述。

在本发明的一个具体实例中，所述式Ⅰ中间体通过如下方法制备：将氢化钠、四氢呋喃加入到圆底烧瓶中；在冰浴、氮气保护条件下，将溶式Ⅱ化合物四氢呋喃溶液滴入反应瓶中升至室温搅拌；随后将焦磷酸四苄酯分批加入反应液中，室温搅拌反应；反应完全后淬灭反应，萃取，分层，有机层干燥、浓缩，剩余物重结晶。

在本发明的上述两种制备方法中，所述式Ⅱ化合物可以采用WO2005058886中所述方法制备。

本发明另一目的在于提供式Ⅰ中间体制备磷酸特地唑胺或异构体的方法，包括在溶剂中，式Ⅰ化合物在催化剂作用下发生还原反应：

在上述方法中，所述催化剂优选为Pd/C，Pd(OH)₂、PdCl₂、Pd(OAc)₂、Pd(PPh₃)₄、Pt/C、PtO₂及其载体化合物；溶剂选为醇类溶剂、酯类溶剂、酰胺类溶剂溶剂，包括但不限于甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯。

在本发明的一个具体实例中，式Ⅰ中间体通过如下方法制备磷酸特地唑胺或异构体：将式Ⅰ中间体、Pd/C、甲醇加入烧瓶中，氢气、室温条件下搅拌反应；反应后中加入碱溶液调节反应液的pH至9～10，过滤，水洗滤饼，收集滤液；搅拌条件下，用酸调节溶液的pH至2～3，析出固体；过滤、水洗，收集固体，重结晶。

本发明的另一目的是提供一种式Ⅰ中间体在制备磷酸特地唑胺或异构体中的应用。

本发明另一目的在于提供式Ⅰ关键中间体在检测磷酸特地唑胺原料药及制剂中潜在杂质的应用。

本发明另一目的在于提供式Ⅰ关键中间体的结构确证方法，包括采用高分辨质谱、核磁共振氢谱等技术进行结构确证；其中，式Ⅰ关键中间体(R选为苯基时)的结构解析如下：¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)：δ＝8.92(s,1H),8.30(d,J＝8.0Hz,1H),8.04～8.02(m,1H),7.55～7.45(m,2H),7.36～7.29(m,11H),5.09～4.99(m,4H),4.76(m,1H),4.47(s,3H),4.23～4.13(m,2H),4.02(t,J＝8.0Hz,1H),3.88～3.85(m,1H)ppm；其中各峰位移±0.1ppm。

本发明的有益效果在于提供的关键中间体为固态化合物，易于纯化；而且在制备磷酸特地唑胺的过程中不会导致二聚体、多聚体以及水解杂质的产生，反应条件温和、操作简便，避免了强酸性试剂三氯氧磷的应用，属于环境友好型生产工艺。

附图说明

图1为式Ⅰ关键中间体的高分辨质谱图。

图2为式Ⅰ关键中间体的核磁共振氢谱。

图3为磷酸特地唑胺的高分辨质谱图。

图4为磷酸特地唑胺的核磁共振氢谱图。

具体实施方式

以下具体实施方式可以对本发明的内容做出更为详细的说明，但本发明的主题范围不局限于以下具体实施例，凡是基于本发明内容所实现的技术、工艺均属于本发明的范围。

实施例1式Ⅰ关键中间体(R＝苯基)的制备

依次将1.1g氢化钠、50mL干燥四氢呋喃加入到100mL圆底烧瓶中，在冰浴、氮气保护条件下，将溶有5g式Ⅱ化合物的干燥四氢呋喃溶液滴入反应瓶中，滴加完毕后，升至室温搅拌反应5小时；随后，将11g焦磷酸四苄酯分批加入反应液中，室温搅拌反应10小时。

TLC检测反应完全。向反应液中缓慢加入冰水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，分层，有机层干燥、浓缩，剩余物用乙酸乙酯/石油醚重结晶，得到一浅黄色固体约7g，收率：82％。¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)：δ＝8.92(s,1H),8.30(d,J＝8.0Hz,1H),8.04～8.02(m,1H),7.55～7.45(m,2H),7.36～7.29(m,11H),5.09～4.99(m,4H),4.76(m,1H),4.47(s,3H),4.23～4.13(m,2H),4.02(t,J＝8.0Hz,1H),3.88～3.85(m,1H)ppm；HRMS-ESI(m/z):631.1860(M+H⁺)。

实施例2磷酸特地唑胺的制备

依次将3g式Ⅰ关键中间体(R＝苯基)、0.3g Pd/C、30mL甲醇加入到50mL圆底烧瓶中，氢气、室温条件下搅拌反应约6小时。TLC监控反应完全。向反应中加入氢氧化钠溶液调节反应液的pH至9～10，过滤，水洗滤饼，收集滤液。

搅拌条件下，用盐酸调节溶液的pH至2～3，析出固体。过滤、水洗，收集固体，重结晶得到一类白色固体约1.5g，收率：71％。¹H-NMR(d₆-DMSO,400MHz)：δ＝8.94(s,1H),8.24～8.18(m,2H),7.78～7.68(m,2H),7.53～7.50(m,1H),4.96～4.95(m,1H),4.48(s,3H),4.23(t,J＝8.0Hz,1H),4.14～4.02(m,2H),3.94～3.90(m,1H)ppm；HRMS-ESI(m/z):451.0930(M+H⁺)。

Claims

1.一种制备磷酸特地唑胺的关键中间体，及其可接受的盐、溶剂合物或对应异构体，其具有式Ⅰ所述结构：

其中，R任选为R₁或R₂，R₁和R₂独立地选自芳基或取代的芳基。

2.如权利要求1所述的中间体，其中所述芳基选自苯基、1-萘基或2-萘基；所述取代基选自C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、C6-C10的环烷基、卤素、硝基或羟基。

3.如权利要求1或2所述的中间体，优选R选自苯基、4-硝基苯基、4-甲氧基苯基。

4.一种权利要求1所述式Ⅰ中间体的制备方法，包括在碱性条件下，式Ⅱ化合物与焦磷酸酯在溶剂中进行反应：

5.如权利要求4所述方法，其中所述碱选自正丁基锂、仲丁基锂、二异丙基氨基锂、二(三甲基硅基)氨基钠、二(三甲基硅基)氨基钾、氨基钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钠或氢化钾；所述的溶剂选自芳烃类溶剂、醚类溶剂或酰胺类溶剂，更优选四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺。

6.一种权利要求1所述式Ⅰ中间体的制备方法，包括式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物在溶剂中进行反应：

其中X选自卤素或OH。

7.一种权利要求1所述式Ⅰ中间体制备磷酸特地唑胺或异构体的方法，包括在溶剂中，式Ⅰ化合物在催化剂作用下发生还原反应：

8.如权利要求7所述的方法，其中所述催化剂为Pd/C，Pd(OH)₂、PdCl₂、Pd(OAc)₂、Pd(PPh₃)₄、Pt/C、PtO₂及其载体化合物；溶剂为醇类溶剂、酯类溶剂或酰胺类溶剂，更优选为甲醇、乙醇、乙酸乙酯。

9.一种权利要求1所述式Ⅰ中间体在制备磷酸特地唑胺或异构体中的应用。

10.一种权利要求1所述式Ⅰ中间体在检测磷酸特地唑胺原料药及制剂中潜在杂质的应用。