CN1332929C - 一种一锅法制备咖啡酸酯衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
一种制备具有通式(I)的反式(E)结构咖啡酸酯衍生物的方法，此方法包括将丙二酸亚异丙酯与具有通式(II)的醇或酚在溶剂(一)存在下，回流，醇解反应4-7小时；冷却后向反应液中加入3，4-二羟基苯甲醛、溶剂(二)及催化剂，于0～120℃缩合反应5～36小时，后处理得产物；式(I)、式(II)中R为烷基、取代烷基、烯基、炔基、脂环基、芳香基及杂环基团；所述的溶剂(一)选自非极性溶剂；所述的溶剂(二)选自极性溶剂；所述的催化剂选自伯胺、仲胺或氨基酸。本发明所述的制备方法，采用廉价的3，4-二羟基苯甲醛为原料，操作简单、反应条件温和、收率好、成本低廉，而且产品均为单一的反式(E式)结构，无需要再对顺式、反式产物进行分离。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种一锅法制备咖啡酸酯衍生物的方法，尤其涉及Knoevenagel-Doebner缩合反应制备咖啡酸酯衍生物。
(二)背景技术
天然蜂胶中含有许多生物活性成分，它们能治疗各种疾病。其中，咖啡酸苯乙醇酯(CAPE)是其中主要活性成分之一(Well.等，Am.Bee.J.，60：59-65，1979)。1988年，Grunberger等人(Experientia，44：230-232，1988)从蜂胶中分离出CAPE，并证实CAPE对肿瘤细胞有明显的抑制作用。天然咖啡酸酯衍生物分离不易，产量有限，因而发展了许多化学合成方法。其中，主要有以下六种：①酸直接催化酯化(Nakanishi等人，US5008441，1991年4月16日)，收率40％；②偶合试剂二环己基碳二亚胺(DDC)催化酯化(陈文贵等人，J.Agric.Food.Chem.，45：2374-2378，1997)，收率40％；③酯交换法(Greenaway等人，Journal of Chromato.，543：113-121，1991)；④卤代烃与酸反应(Son等人，Chem.Pharm.Bull..49(2)：236-238，2001)，收率70％；⑤酰卤法(李衍章等人，Cancer Letters，153：51-56，2000；CN1339430A，2002年3月13日)，收率50～80％；和⑥Wittig或Wittig-Horner反应(Bankova等人，J.Nat.Prod.，53(4)：821-824，1990)，产率71％。
然而，上述已知方法都存在着明显的缺点：要么反应时间长、能耗大、收率普遍较低；要么使用特殊的溶剂(如六甲基磷酸三酰胺HMPA)；要么产品质量差，难于分离；要么产品的构型不全是反式(E)结构。此外，除方法⑥外，其它上述方法都用咖啡酸为原料，而咖啡酸本身的价格就很高。这些缺点严重制约着咖啡酸酯生产的工业化。
(三)发明内容
为了克服现有技术中生产成本高、收率较低的不足，本发明提供一种反应条件温和、易纯化、收率好而且成本低廉的制备咖啡酸酯衍生物的方法。
本发明解决其技术问题的技术方案是：一种一锅法制备具有通式(I)的反式(E)结构咖啡酸酯衍生物的方法，
此方法包括将丙二酸亚异丙酯与具有通式(II)的醇或酚在溶剂(一)存在下，回流，醇解反应4-7小时；冷却后向反应液中加入3，4-二羟基苯甲醛、溶剂(二)及催化剂，于0-120℃缩合反应5～36小时，后处理得产物。
式(I)、式(II)中R为C1～C18烷基、C1～C18苯基取代烷基、C6～C18环烷基、烯丙基、丙炔基、2-硝基-2-甲基丙基、苯基、萘基；
ROH
(II)
作为本发明的进一步优选，式(I)和式(II)中的R为2-苯基乙基。
所述的溶剂(一)选自非极性溶剂，优选为选自二氯甲烷、苯和甲苯，更优选为甲苯。
所述的溶剂(二)选自极性溶剂，优选为选自三氯甲烷、乙酸、硝基苯、THF、二恶烷、DMF、DMSO、吡啶、乙醇和甲醇，更优选为吡啶。
所述的催化剂选自伯胺、仲胺和氨基酸，优选为选自苯胺、醋酸胺、哌啶、四氢吡咯、1，4-杂氧氮环己烷、胱氨酸和氨基乙酸，再优选为哌啶或四氢吡咯，更优选为哌啶。
所述的醇解反应温度优选为86℃-110℃，醇解反应时间为5小时，更优选为110℃；所述的缩合反应温度优选为20-30℃，更优选为室温；缩合反应时间优选为12-24小时。
所述的产物后处理可以是减压蒸馏去除溶剂，残液冷却后加入乙醚，搅拌，分别用稀盐酸、碳酸氢钠溶液和蒸馏水洗涤，无水硫酸镁干燥过夜，抽干乙醚后再重结晶；也可以是将反应液倒入稀盐酸溶液中，搅拌，过滤，滤饼用蒸馏水打浆洗涤，抽干，低温烘干后再重结晶。
本发明所述的各物质推荐按以下配比进行反应：
3，4-二羟基苯甲醛、丙二酸亚异丙酯、醇或酚的摩尔比为1∶1～4∶1～4，进一步优选的3，4-二羟基苯甲醛、丙二酸亚异丙酯、醇或酚的摩尔比为1∶2.5∶2.5；所述催化剂的用量为每摩尔3，4-二羟基苯甲醛需0.2～0.3摩尔，进一步优选的用量为每摩尔3，4-二羟基苯甲醛需0.25摩尔催化剂；所述溶剂(一)的用量为每摩尔3，4-二羟基苯甲醛需20～30摩尔，进一步优选的用量为每摩尔3，4-二羟基苯甲醛需23.45摩尔溶剂(一)；所述溶剂(二)的用量为每摩尔3，4-二羟基苯甲醛需3～4摩尔，进一步优选的用量为每摩尔3，4-二羟基苯甲醛需3.1～3.7摩尔溶剂(二)。
本发明所涉及的反应式为：
本发明所述的制备方法，采用廉价的3，4-二羟基苯甲醛为原料，操作简单、反应条件温和、收率好、成本低廉，而且产品均为单一的反式(E式)结构，无需要再对顺式、反式产物进行分离。
(四)具体实施方式
下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细说明。
实施例一
咖啡酸苯乙醇酯的制备：
将丙二酸亚异丙酯7.2g(50mmol)，β-苯乙醇6.1g(50mmol)和50mL甲苯加入100mL三口瓶中，在110℃回流5h后自然冷却。向冷却到室温的反应液中加3，4-二羟基苯甲醛2.8g(20mmol)和吡啶5.0mL，搅拌，待固体全溶后加哌啶0.5mL。室温下反应22h，减压蒸馏去除溶剂，残液冷却后加入50mL乙醚溶解，搅拌0.5h。用稀HCl、NaHCO3溶液和蒸馏水各50mL洗涤；无水MgSO4干燥过夜。抽干乙醚得产品3.9g，收率68.7％，用乙醚/苯混合溶剂重结晶得浅黄白色针状晶体。
熔点126-128℃；结构表征：IR(KBr)υcm-1：3481，3329，1683，1601，1279，1181；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm：9.53(1H，s，OH)，9.13(1H，s，OH)，7.45(1H，d，J＝15.9Hz，α-H)，7.22-7.33(5H，m，Ph-5H)，7.04(1H，d，2.4Hz，Ph-H)，7.00(1H，dd，J＝2.4，8.0Hz，Ph-H)，6.76(1H，d，J＝8.0Hz，Ph-H)，6.23(1H，d，J＝15.9Hz，α-H)，4.32(2H，t，J＝14.0Hz，CH2)，2.95(2H，t，J＝14.0Hz，CH2)；EIMS m/z(％)：284[M+](3)，180(100)，163(61)，134(34)，105(50)，104(66)，89(53)，77(49)，51(33)。
实施例二
咖啡酸甲酯的制备：
缩合反应时间为16h，其余实验条件与实施例一相同，收率61.9％。
熔点：156-158℃；结构表征：IR(KBr)υcm-1：3478，3107，1678，1606，1446，1282；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm：9.58(1H，s，OH)，9.13(1H，s，OH)，7.48(1H，d，J＝15.9Hz，α-H)，7.05(1H，d，J＝2.0Hz，Ph-H)，7.00(1H，dd，J＝2.0，8.1Hz，Ph-H)，6.67(1H，d，J＝8.1Hz，Ph-H)，6.26(1H，d，J＝15.9Hz，β-H)，3.69(3H，s，CH3)；EIMS m/z(％)：194[M+](91)，163(100)，145(36)，135(28)，134(32)，117(28)，89(32)，77(19)。
实施例三
咖啡酸乙酯的制备：
缩合反应时间为14h，其余实验条件与实施例一相同，收率91.8％。
熔点：149-151℃；结构表征：IR(KBr)υcm-1：3436，3183，1658，1609，1454，1282；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm：9.56(1H，s，OH)，9.11(1H，s，OH)，7.47(1H，d，J＝15.9Hz，α-H)，7.04(1H，d，Ph-H)，7.00(1H，d，J＝8.1Hz，Ph-H)，6.76(1H，d，J＝8.1Hz，Ph-H)，6.25(1H，d，J＝15.9Hz，β-H)，4.15(2H，dd，CH2)，1.24(3H，t，CH3).EIMS m/z(％)：208[M+](67)，163(100)，145(33)，135(30)，134(31)，117(30)，89(43)。
有关晶体的主要参数和X-Ray晶体结构式如下：
| 分子式 | C11H12O4 | 单个晶体尺寸 | |
| 晶系 | 单斜晶系 | a＝6.6590(10) | α＝90.00(2) |
| 分子量 | 208.21 | b＝5.8110(10) | β＝91.51(2) |
| 空间群 | P2(1)/c | c＝25.992(7) | γ＝90.000(10) |
| 体积 | 1005.4(4)3 | 拟合优度S | 1.078 |
| 晶体尺寸 | 0.35×0.30×0.25mm | 残差因子R | 0.0343 |
实施例四
咖啡酸丙酯的制备：
缩合反应时间为16h，其余实验条件与实施例一相同，收率67.6％。
熔点：123-125℃；结构表征：IR(KBr)υcm-1：3460，3079，1665，1604，1442，1279；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm：9.57(1H，s，OH)，9.11(1H，s，OH)，7.46(1H，d，J＝15.9Hz，α-H)，7.04(1H，d，J＝2.0Hz，Ph-H)，7.01(1H，dd，J＝2.0，8.1Hz，Ph-H)，6.75(1H，d，J＝8.1Hz，Ph-H)，6.26(1H，d，J＝15.9Hz，β-H)，4.05(2H，t，CH2)，1.63(2H，m，CH2)，0.90(3H，t，CH3)；EIMS m/z(％)：223[M+1]，222[M+](34)，180(18)，163(100)，135(17)，128(26)，89(28)，41(17)；E.A.(％)cald.(found)：C：64.85(64.81)，H：6.35(6.35)。
实施例五
咖啡酸异丙酯的制备：
缩合反应时间为15h，其余实验条件与实施例一相同，收率99.1％。
熔点：141-143℃；结构表征：IR(KBr)υcm-1：3466，3312，1680，1601，1370，1277；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm：9.56(1H，s，OH)，9.11(1H，s，OH)，7.44(1H，d，J＝15.9Hz，α-H)，7.03(1H，d，J＝2.0Hz，Ph-H)，6.75(1H，dd，J＝2.0，8.1Hz，Ph-H)，6.75(1H，d，J＝8.1Hz，Ph-H)，6.22(1H，d，J＝15.9Hz，β-H)，4.98(1H，m，CH)，1.23(6H，d，2CH3)；EIMS m/z(％)：222[M+](67)，180(60)，163(100)，136(77)，134(83)，89(62)，43(59)，41(44)。
实施例六
咖啡酸丁酯的制备：
缩合反应时间为16h，其余实验条件与实施例一相同，收率97.5％。
熔点：110-112℃；结构表征：IR(KBr)υcm-1：3488，3343，1684，1603，1278，1185；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm：9.59(1H，s，OH)，9.15(1H，s，OH)，7.46(1H，d，J＝15.9Hz，α-H)，7.05(1H，d，J＝2.0Hz，Ph-H)，7.01(1H，dd，J＝2.0，8.1Hz，Ph-H)，6.76(1H，d，J＝8.1Hz，Ph-H)，6.25(1H，d，J＝15.9Hz，β-H)，4.11(2H，t，CH2)，1.61(2H，m，CH2)，1.37(2H，m，CH2)，0.91(3H，t，CH3)；EIMS m/z(％)：237[M+1](33)，236[M+](43)，180(77)，163(100)，136(32)，134(38)，89(49)，41(41)。
有关晶体的主要参数和X-Ray晶体结构式如下：
| 分子式 | C13H16O4 | 单个晶体尺寸 | |
| 晶系 | 三斜晶系 | a＝5.282(5) | α＝83.95(6) |
| 分子量 | 236.26 | b＝10.490(5) | β＝84.31(7) |
| 空间群 | P-1 | c＝11.558(7) | γ＝81.14(6) |
| 体积 | 627.0(8)3 | 拟合优度S | 1.023 |
| 晶体尺寸 | 0.50×0.40×0.30mm | 残差因子R | 0.0677 |
实施例七
咖啡酸仲丁酯的制备：
缩合反应时间为18h，其余实验条件与实施例十相同，收率93.2％。
熔点：127-128℃；结构表征：IR(KBr)υcm-1：3446，2970，1664，1605，1442，1281；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm：9.56(1H，s，OH)，9.10(1H，s，OH)，7.44(1H，d，J＝15.9Hz，α-H)，7.03(1H，d，J＝2.0Hz，Ph-H)，7.00(1H，dd，J＝2.0，8.1Hz，Ph-H)，6.75(1H，d，J＝8.1Hz，Ph-H)，6.23(1H，d，J＝15.9Hz，β-H)，4.83(1H，m，CH)，1.58(2H，m，CH2)，1.20(3H，d，CH3)，0.88(3H，t，CH3)；EIMS m/z(％)：236[M+](32)，180(80)，163(100)，136(45)，135(28)，134(61)，89(49)，79(26)；E.A.(％)cald.(found)：C：66.09(66.01)，H：6.83(7.03)。
实施例八
咖啡酸庚酯的制备：
缩合反应时间为16.5h，其余实验条件与实施例一相同，收率69.1％。
熔点：108-109℃；结构表征：IR(KBr)υcm-1：3489，3317，1682，1604，1441，1282；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm：9.57(1H，s，OH)，9.11(1H，s，OH)，7.46(1H，d，J＝15.9Hz，α-H)，7.04(1H，d，J＝1.9Hz，Ph-H)，7.00(1H，dd，J＝1.9，8.4Hz，Ph-H)，6.78(1H，d，J＝8.1Hz，Ph-H)，6.25(1H，d，J＝15.9Hz，β-H)，4.10(2H，t，CH2)，1.62(2H，m，CH2)，1.13(8H，m，4CH2)，0.86(3H，t，CH3)；EIMS m/z(％)：278[M+](67)，180(100)，163(76)，136(38)，134(47)，89(59)，55(44)，41(59)；E.A.(％)cald.(found)：C：69.04(69.43)，H：7.97(7.97)。
有关晶体的主要参数和X-Ray晶体结构式如下：
| 分子式 | C16H22O4 | 单个晶体尺寸 | |
| 晶系 | 三斜晶系 | a＝5.296(3) | α＝98.84(7) |
| 分子量 | 278.34 | b＝10.711(13) | β＝90.97(4) |
| 空间群 | P-1 | c＝13.870(4) | γ＝96.77(7) |
| 体积 | 771.5(11)3 | 拟合优度S | 1.029 |
| 晶体尺寸 | 0.40×0.30×0.20mm | 残差因子R | 0.0749 |
实施例九
咖啡酸正辛酯的制备：
缩合反应时间为17h，其余实验条件与实施例一相同，收率89.0％。
熔点：110-113℃；结构表征：IR(KBr)υcm-1：3494，3336，1684，1602，1278，1183；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm：9.58(1H，s，OH)，9.11(1H，s，OH)，7.45(1H，d，J＝15.9Hz，α-H)，7.03(1H，d，Ph-H)，7.00(1H，d，J＝8.1Hz，Ph-H)，6.75(1H，d，J＝8.1Hz，Ph-H)，6.25(1H，d，J＝15.9Hz，β-H)，4.10(2H，t，CH2)，1.61(2H，m，CH2)，1.26(10H，broadm，5CH2)，0.86(3H，t，CH3)；EIMS m/z(％)：292[M+](14)，181(48)，180(100)，163(29)，136(18)，134(40)，89(42)，55(25)。
实施例十
咖啡酸仲辛酯的制备：
缩合反应时间为18h，其余实验条件与实施例一相同，收率99.3％。
熔点：100-101℃；结构表征：IR(KBr)υcm-1：3483，3339，1684，1601，1279，1183；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm：9.56(1H，s，OH)，9.11(1H，s，OH)，7.44(1H，d，J＝15.9Hz，α-H)，7.03(1H，d，J＝1.9Hz，Ph-H)，7.00(1H，dd，J＝1.9，8.1Hz，Ph-H)，6.75(d，1H，J＝8.1Hz，Ph-H)，6.22(d，1H，J＝15.9Hz，β-H)，4.99(m，1H，CH)，1.54(2H，broad s，CH2)，1.25(8H，broad s，4CH2)，1.20(3H，d，CH3)，0.85(3H，t，CH3)；EIMS m/z(％)：292[M+](1)，208(69)，180(32)，163(100)，136(36)，145(31)，135(26)，134(26)，89(29)；E.A.(％)cald.(found)：C：69.84(69.66)，H：8.27(8.18)。
实施例十一
咖啡酸十八醇酯的制备：
醇解反应时间相同，缩合反应时间为24h，其余实验条件与实施例一相同，收率78.2％。
熔点：110-112℃；结构表征：IR(KBr)υcm-1：3479，3309，2848，1683，1605，1442；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm：7.47(1H，d，J＝15.9Hz，α-H)，7.03(1H，d，Ph-H)，6.99(d，1H，J＝8.1Hz，Ph-H)，6.75(d，1H，J＝8.1Hz，Ph-H)，6.24(d，1H，J＝15.9Hz，β-H)，4.09(2H，t，CH2)，1.68(2H，m，CH2)，1.22(32H，broad m，16 CH2)，0.85(t，3H)；EIMS m/z(％)：432[M+](6)，182(32)，180(93)，163(57)，69(30)，57(45)，55(57)，43(100)，41(70)；E.A.(％)cald.(found)：C：74.96(74.94)，H：10.25。
实施例十二
咖啡酸苯甲醇酯的制备：
将丙二酸亚异丙酯7.2g(50mmol)，苯甲醇5.4g(50mmol)和50mL甲苯加入100mL三口瓶中，在110℃回流5h后自然冷却。向冷却到室温的反应液中加3，4-二羟基苯甲醛2.8g(20mmol)和吡啶5.0mL，搅拌，待固体全溶后加哌啶0.5mL。室温下反应15h后将反应液倒入稀盐酸溶液中，析出大量黄色固体。搅拌0.5h，过滤；滤饼用蒸馏水打浆洗涤2次，抽干。低温烘干得黄色固体4.9g，收率90.7％，用乙醚/苯混合溶剂重结晶得浅灰白色产品。
熔点：150-152℃；结构表征：IR(KBr)υcm-1：3464，3327，1689，1600，1277，1185；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm：9.59(1H，s，OH)，9.20(1H，s，OH)，7.52(1H，d，J＝15.9Hz，α-H)，7.34-7.41(5H，m，Ph-5H)，7.05(1H，d，2.0Hz，Ph-H)，7.02(1H，dd，J＝2.0，8.1Hz，Ph-H)，6.75(1H，d，J＝8.1Hz，Ph-H)，6.32(1H，d，J＝15.9Hz，β-H)，5.19(2H，s，CH2)；EIMS m/z(％)：270[M+](9)，208(19)，163(50)，136(33)，91(100)，89(32)，77(19)，65(20)，51(18)。
实施例十三
咖啡酸丙炔酯的制备(夏春年等人，Acta Cryst.E61，1783-1784，2005)：
将丙二酸亚异丙酯3.6g(25mmol)，丙炔醇1.4g(25mmol)和25mL甲苯加入50mL三口瓶中，在110℃回流5h后自然冷却。向冷却到室温的反应液中加3，4-二羟基苯甲醛1.4g(10mmol)和吡啶3.0mL，搅拌，待固体全溶后加哌啶0.25mL。室温下反应11h，减压蒸馏去除溶剂，残液冷却后加入30mL乙醚溶解，搅拌0.5h。用稀HCl、NaHCO3溶液和蒸馏水各20mL洗涤；无水MgSO4干燥过夜。抽干乙醚得浅黄固体2.1g，收率96.3％，用乙醚/苯混合溶剂重结晶得黄色针状晶体。
熔点：116-119℃。结构表征：IR(KBr)υcm-1：3419，3271，1683，1609，1316，1287；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm：9.64(1H，s，OH)，9.15(1H，s，OH)，7.52(1H，d，J＝15.9Hz，α-H)，7.07(1H，d，J＝2.0Hz，Ph-H)，7.04(1H，dd，J＝2.0，8.1Hz，Ph-H)，6.77(1H，d，J＝8.1Hz，Ph-H)，6.30(1H，d，J＝15.9Hz，β-H)，4.79(2H，d，CH2)，3.55(1H，t，CH)；EIMS m/z(％)：236[M](19)，219(56)，174(36)，173(21)，163(100)，157(25)，135(17)，128(26)，89(31)。
有关晶体的主要参数和X-Ray晶体结构式如下：
| 分子式 | C12H10O4H2O | 单个晶体尺寸 | |
| 晶系 | 单斜晶系 | a＝12.857(3) | α＝90.000(12) |
| 分子量 | 236.22 | b＝7.0660(12) | β＝109.560(17) |
| 空间群 | P2(1)/n | c＝13.5410(12) | γ＝90.000(17) |
| 体积 | 1159.2(4)3 | 拟合优度S | 1.030 |
| 晶体尺寸 | 0.50×0.40×0.30mm | 残差因子R | 0.0338 |
实施例十四
咖啡酸烯丙酯的制备：
将丙二酸亚异丙酯3.6g(25mmol)，烯丙醇1.45g(25mmol)和25mL甲苯加入50mL三口瓶中，在110℃回流5h后自然冷却。向冷却到室温的反应液中加3，4-二羟基苯甲醛1.4g(10mmol)和吡啶3.0mL，搅拌，待固体全溶后加哌啶0.25mL。室温下反应15h，减压蒸馏去除溶剂，残液冷却后加入30mL乙醚溶解，搅拌0.5h。用稀HCl、NaHCO3溶液和蒸馏水各20mL洗涤；无水MgSO4干燥过夜。抽干乙醚得棕黄固体1.6g，收率72.7％，用乙醚/苯混合溶剂重结晶得浅黄色晶体。
熔点：107-108℃；结构表征：IR(KBr)υcm-1：3434，3206，1662，1305，1282，1220；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm：9.59(1H，s，OH)，9.13(1H，s，OH)，7.50(1H，d，J＝15.9Hz，α-H)，7.06(1H，d，J＝2.0Hz，Ph-H)，7.02(1H，dd，J＝2.0，8.1Hz，Ph-H)，6.76(1H，d，J＝8.1Hz，Ph-H)，6.24(1H，d，J＝15.9Hz，β-H)，5.97(1H，m，CH)，5.33(1H，dd，J＝1.6Hz，1/2CH2)，5.33(1H，dd，J＝1.6Hz，1/2CH2)，4.65(2H，d，CH2)；EIMS m/z(％)：220[M+](30)，163(64)，136(100)，135(28)，117(28)，89(55)，77(26)，41(40)；E.A.(％)cald.(found)：C：65.45(65.54)，H：5.49(5.54)。
有关晶体的主要参数和X-Ray晶体结构式如下：
| 分子式 | C15H15O41/2C5H6 | 单个晶体尺寸 | |
| 晶系 | 三斜晶系 | a＝5.209(3) | α＝94.170(16) |
| 分子量 | 259.27 | b＝10.3210(19) | β＝99.58(3) |
| 空间群 | P-1 | c＝13.369(3) | γ＝80.19(3) |
| 体积 | 697.6(4)3 | 拟合优度S | 1.007 |
| 晶体尺寸 | 0.40×0.35×0.25mm | 残差因子R | 0.0612 |
实施例十五
咖啡酸叔丁酯的制备
将丙二酸亚异丙酯7.2g(50mmol)，叔丁醇3.7g(50mmol)和50mL甲苯加入100mL三口瓶中，在110℃回流5h后自然冷却。向冷却到室温的反应液中加3，4-二羟基苯甲醛2.8g(20mmol)和吡啶5.0mL，搅拌，待固体全溶后加哌啶0.5mL。室温下反应22h，减压蒸馏去除溶剂，残液冷却后加入50mL乙醚溶解，搅拌0.5h。用稀HCl、NaHCO3溶液和蒸馏水各50mL洗涤；无水MgSO4干燥过夜。抽干乙醚得浅黄色片状晶体2.9g，收率61.4％，用乙醚/苯混合溶剂重结晶得无色透明片状晶体。
熔点：132-133℃；结构表征：IR(KBr)υcm-1：3457，3154，1673，1605，1442，1281；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm：9.51(1H，s，OH)，9.08(1H，s，OH)，7.35(1H，d，J＝16.0Hz，α-H)，7.00(1H，d，J＝2.0Hz，Ph-H)，6.99(1H，dd，J＝2.0，8.4Hz，Ph-H)，6.72(1H，d，J＝8.4Hz，Ph-H)，6.13(d，1H，J＝16.0Hz，β-H)，1.44(9H，s，3CH3)；EIMS m/z(％)：236[M+](31)，180(100)，163(92)，136(29)，134(40)，89(26)，57(22)，41(26)。
实施例十六
咖啡酸环己醇酯的制备：
将丙二酸亚异丙酯7.2g(50mmol)，环己醇5.0g(50mmol)和50mL甲苯加入100mL三口瓶中，在110℃回流5h后自然冷却。向冷却到室温的反应液中加3，4-二羟基苯甲醛2.8g(20mmol)和吡啶5.0mL，搅拌，待固体全溶后加哌啶0.5mL。室温下反应22h，减压蒸馏去除溶剂，残液冷却后加入50mL乙醚溶解，搅拌0.5h。用稀HCl、NaHCO3溶液和蒸馏水各50mL洗涤；无水MgSO4干燥过夜。抽干乙醚得浅黄白色固体2.1g，收率86.2％，用乙醚/苯混合溶剂重结晶得白色块状晶体。
熔点：150-151℃；结构表征：IR(KBr)υcm-1：3446，3275，1685，1600，1273，1179；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm：9.56(1H，s，OH)，9.10(1H，s，OH)，7.44(1H，d，J＝15.9Hz，α-H)，7.03(1H，s，Ph-H)，7.00(1H，d，J＝8.1Hz，Ph-H)，6.74(1H，d，J＝8.1Hz，Ph-H)，6.23(1H，d，J＝15.9Hz，β-H)，4.75(1H，m，CH)，1.82(2H，broad m，CH2)，1.69(2H，broadm，CH2)，1.33-1.43(6H，broad m，3CH2)；EIMS m/z(％)：262[M+](27)，181(75)，180(100)，163(97)，136(33)，134(50)，89(50)，55(66)，41(71)；E.A.(％)cald.(found)：C：68.68(68.38)，H：6.92(6.88)。
实施例十七
咖啡酸苯酯的制备：
将丙二酸亚异丙酯3.6g(25mmol)，苯酚2.35g(25mmol)和25mL甲苯加入50mL三口瓶中，在110℃回流5h后自然冷却。向冷却到室温的反应液中加3，4-二羟基苯甲醛1.4g(10mmol)和吡啶3.0mL，搅拌，待固体全溶后加哌啶0.25mL。室温下反应26h，减压蒸馏去除溶剂，残液冷却后加入30mL乙醚溶解，搅拌0.5h。用稀HCl、NaHCO3溶液和蒸馏水各20mL洗涤；无水MgSO4干燥过夜。抽干乙醚得浅黄固体0.8g，收率31.2％，用乙醚/苯混合溶剂重结晶得黄色晶体。
熔点：161-165℃。结构表征：IR(KBr)υcm-1：3503，3366，1708，1603，1264，1201；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm：9.70(1H，s，OH)，9.19(1H，s，OH)，7.68(1H，d，J＝15.9Hz，α-H)，7.45(d，1H，J＝2.1Hz，Ph-H)，7.43(1H，dd，J＝2.1，8.1Hz，Ph-H)，7.11-7.29(5H，m，Ph-5H)，6.79(1H，d，J＝8.1Hz，Ph-H)，6.49(1H，d，J＝15.9Hz，β-H)；EIMS m/z(％)：256[M+](3)，163(100)，145(15)，136(33)，135(13)，117(13)，89(23)，7(11)，65(12)；E.A.(％)cald.(found)：C：70.31(69.98)，H：4.72(4.85)。
实施例十八
咖啡酸β-萘酚酯的制备：
缩合反应时间为25h，收率85.0％。其余实验条件与实施例十七相同。
熔点：148-153℃；结构表征：IR(KBr)υcm-1：3505，3365，1705，1600，1262，1142；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm：9.72(1H，s，OH)，9.21(1H，s，OH)，7.99(1H，d，J＝8.9Hz，CH)，7.94(1H，d，J＝15.9Hz，α-H)，7.72-7.92(2H，m，2CH)，7.54(2H，m，2CH)，7.39(1H，d，J＝8.7Hz，CH)，7.38(1H，d，CH)，7.17(1H，d，J＝1.9Hz，Ph-H)，7.14(1H，dd，J＝1.9，8.1Hz，Ph-H)，6.82(1H，d，J＝8.1Hz，Ph-H)，6.56(1H，d，J＝15.9Hz，β-H)；EIMSm/z(％)：308[M+1](1.4)，207[M+](6.3)，164(10.5)，163(100)，115(1.4)，89(4.0)，63(1.3)，53(1.5)；E.A.(％)cald.(found)：C：74.50(74.63)，H：4.61(4.51)。
实施例十九
咖啡酸莰醇酯的制备：
将丙二酸亚异丙酯3.6g(25mmol)，莰醇3.85g(25mmol)和25mL甲苯加入50mL三口瓶中，在110℃回流5h后自然冷却。向冷却到室温的反应液中加3，4-二羟基苯甲醛1.4g(10mmol)和吡啶3.0mL，搅拌，待固体全溶后加哌啶0.25mL。室温下反应38h，减压蒸馏去除溶剂，残液冷却后加入30mL乙醚溶解，搅拌0.5h。用稀HCl、NaHCO3溶液和蒸馏水各20mL洗涤；无水MgSO4干燥过夜。抽干乙醚得棕黄固体1.4g，收率33.2％，用乙醚/苯混合溶剂重结晶得淡黄色晶体。
熔点：152-153℃；结构表征：IR(KBr)υcm-1：3327，2929，1682，1626，1244，1069；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm：9.58(1H，s，OH)，9.18(1H，s，OH)，7.41(1H，d，J＝15.9Hz，α-H)，6.99(1H，d，J＝2.0Hz，Ph-H)，6.99(1H，dd，J＝2.0，8.1Hz，Ph-H)，6.75(1H，d，J＝8.1Hz，Ph-H)，6.20(1H，d，J＝15.9Hz，β-H)，4.66(1H，m，CH)，1.73-1.76(5H，m，2CH2，CH)，1.04-1.24(2H，m，CH2)，2.03(3H，s，CH3)，0.83(6H，s，2CH3)；EIMS m/z(％)：316[M+](4)，180(16)，164(13)，163(100)，81(15)，69(10)，55(10)，3(14)，41(17)；E.A.(％)cald.(found)：C：72.13(72.42)，H：7.65(7.74)。
实施例二十
咖啡酸2-硝基-2-甲基丙醇酯的制备：
将丙二酸亚异丙酯3.6g(25mmol)，2-硝基-2-甲基丙醇3.0g(25mmol)和25mL甲苯加入50mL三口瓶中，在110℃回流5h后自然冷却。向冷却到室温的反应液中加3，4-二羟基苯甲醛1.4g(10mmol)和吡啶3.0mL，搅拌，待固体全溶后加哌啶0.25mL。室温下反应12h，减压蒸馏去除溶剂，残液冷却后加入30mL乙醚溶解，搅拌0.5h。用稀HCl、NaHCO3溶液和蒸馏水各20mL洗涤；无水MgSO4干燥过夜。抽干乙醚得棕黄固体4.0g，收率98.3％，用乙醚/苯混合溶剂重结晶得淡黄色晶体。
熔点：144-147℃；结构表征：IR(KBr)υcm-1：3290，1709，1686，1626，1607，1592，1526，1490，1379，1285，1248，1182，1073，981，779；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm：9.65(1H，s，OH)，9.13(1H，s，OH)，7.48(1H，d，J＝15.9Hz，α-H)，7.05(1H，d，J＝1.8Hz，Ph-H)，7.02(1H，dd，J＝1.8，8.1Hz，Ph-H)，6.75(1H，d，J＝8.1Hz，Ph-H)，6.25(1H，d，J＝15.9Hz，β-H)，5.00(2H，s，CH2)，1.60(6H，s，2CH3)。
实施例二十一
咖啡酸苯乙醇酯的制备：
将丙二酸亚异丙酯2.5g(17.4mmol)，β-苯乙醇2.1g(17.4mmol)和40mL甲苯加入100mL三口瓶中，在110℃回流7h后自然冷却。向冷却到室温的反应液中加3，4-二羟基苯甲醛1.4g(10mmol)和吡啶5.0mL，搅拌，待固体全溶后加哌啶0.25mL。室温下反应15h，减压蒸馏去除溶剂，残液冷却后加入30mL乙醚溶解，搅拌0.5h。用稀HCl、NaHCO3溶液和蒸馏水各20mL洗涤；无水MgSO4干燥过夜。抽干乙醚得产品1.4g，收率48.6％，用乙醚/苯混合溶剂重结晶得浅黄白色针状晶体。
熔点125-128℃；结构表征：IR(KBr)υcm-1：3481，3330，1684，1600，12809，1181。
实施例二十二
咖啡酸苯乙醇酯的制备：
将丙二酸亚异丙酯3.6g(25mmol)，β-苯乙醇3.0g(24.6mmol)和20mL甲苯加入100mL三口瓶中，在106℃回流4h后自然冷却。向冷却到室温的反应液中加3，4-二羟基苯甲醛1.4g(10mmol)和吡啶7.5mL，搅拌，待固体全溶后加哌啶0.5mL。室温下反应5h，减压蒸馏去除溶剂，残液冷却后加入30mL乙醚溶解，搅拌0.5h。用稀HCl、NaHCO3溶液和蒸馏水各50mL洗涤；无水MgSO4干燥过夜。抽干乙醚得产品2.4g，收率78.1％，用乙醚/苯混合溶剂重结晶得浅黄白色针状晶体。
熔点127-128℃；结构表征：IR(KBr)υcm-1：3481，3329，1682，1602，1279，1180。
实施例二十三
咖啡酸苯乙醇酯的制备：
将丙二酸亚异丙酯2.5g(17.4mmol)，β-苯乙醇3.0g(17.4mmol)和30mL甲苯加入100mL三口瓶中，在86℃回流6h后自然冷却。向冷却到室温的反应液中加3，4-二羟基苯甲醛1.4g(10mmol)和吡啶7.5.0mL，搅拌，待固体全溶后加哌啶0.5mL。室温下反应24h，减压蒸馏去除溶剂，残液冷却后加入30mL乙醚溶解，搅拌0.5h。用稀HCl、NaHCO3溶液和蒸馏水各30mL洗涤；无水MgSO4干燥过夜。抽干乙醚得产品0.5g，收率15.8％，用乙醚/苯混合溶剂重结晶得浅黄白色针状晶体。
熔点124-127℃；结构表征：IR(KBr)υcm-1：3481，3330，1683，1601，1279，1180。
实施例二十四
咖啡酸苯乙醇酯的制备：
将丙二酸亚异丙酯3.6g(25mmol)，β-苯乙醇3.0g(250mmol)和30mL甲苯加入100mL三口瓶中，在110℃回流4h后自然冷却。向冷却到室温的反应液中加3，4-二羟基苯甲醛1.4g(10mmol)和吡啶5.0mL，搅拌，待固体全溶后加哌啶0.5mL。室温下反应8h，减压蒸馏去除溶剂，残液冷却后加入30mL乙醚溶解，搅拌0.5h。用稀HCl、NaHCO3溶液和蒸馏水各30mL洗涤；无水MgSO4干燥过夜。抽干乙醚得产品2.6g，收率78.87％，用乙醚/苯混合溶剂重结晶得浅黄白色针状晶体。
熔点126-129℃；结构表征：IR(KBr)υcm-1：3481，3320，1683，1600，1280，1181。
按本方法制备的化合物，其结构都与天然咖啡酸酯具有相同的反式(E式)结构。这由1H NMR谱图中的α，β氢间的偶合常数均为15～16Hz得到证明。此外，实施例三、六、八、十三、十四中的咖啡酸酯的晶体经X光衍射测定也证明它们为反式结构。
Claims (9)
1.一种一锅法制备具有通式(I)的反式(E)结构咖啡酸酯衍生物的方法，
此方法包括将丙二酸亚异丙酯与具有通式(II)的醇或酚在溶剂(一)存在下，回流，醇解反应4-7小时；冷却后向反应液中加入3，4-二羟基苯甲醛、溶剂(二)及催化剂，于0～120℃缩合反应5～36小时，后处理得产物；
式(I)、式(II)中R为C1-C18烷基、C1～C18苯基取代烷基、C6～C18环烷基、烯丙基、丙炔基、2-硝基-2-甲基丙基、苯基、萘基；
ROH
(II)
所述的溶剂(一)为非极性溶剂，选自下列之一：二氯甲烷、苯和甲苯；
所述的溶剂(二)为极性溶剂，选自下列之一：三氯甲烷、乙酸、硝基苯、THF、二恶烷、DMF、DMSO、吡啶、乙醇和甲醇；
所述的催化剂选自伯胺、仲胺或氨基酸，选自下列之一或下列的任意组合：苯胺、醋酸胺、哌啶、四氢吡咯、1，4-杂氧氮环己烷、胱氨酸和氨基乙酸。
2.如权利要求1所述的一锅法制备反式(E)结构咖啡酸酯衍生物的方法，其特征在于：所述的3，4-二羟基苯甲醛、丙二酸亚异丙酯、醇或酚的摩尔比为1∶1～4∶1～4。
3.如权利要求2所述的一锅法制备反式(E)结构咖啡酸酯衍生物的方法，其特征在于：所述催化剂的用量为每摩尔3，4-二羟基苯甲醛需0.2～0.3摩尔，所述溶剂(一)的用量为每摩尔3，4-二羟基苯甲醛需20～30摩尔，所述溶剂(二)的用量为每摩尔3，4-二羟基苯甲醛需3～4摩尔。
4.如权利要求3所述的一锅法制备反式(E)结构咖啡酸酯衍生物的方法，其特征在于：所述的R为2-苯基乙基。
5.如权利要求3所述的一锅法制备反式(E)结构咖啡酸酯衍生物的方法，其特征在于：所述的溶剂(一)为甲苯，所述的溶剂(二)为吡啶。
6.如权利要求3所述的一锅法制备反式(E)结构咖啡酸酯衍生物的方法，其特征在于：所述的催化剂选自哌啶和四氢吡咯。
7.如权利要求3所述的一锅法制备反式(E)结构咖啡酸酯衍生物的方法，其特征在于：所述的醇解反应温度为86～110℃，醇解反应时间为5小时；所述的缩合反应温度为20-30℃，缩合反应时间为12-24小时。
8.如权利要求1所述的一锅法制备反式(E)结构咖啡酸酯衍生物的方法，其特征在于：所述的后处理为减压蒸馏去除溶剂，残液冷却后加入乙醚，搅拌，分别用稀盐酸、碳酸氢钠溶液和蒸馏水洗涤，无水硫酸镁干燥过夜，抽干乙醚后再重结晶。
9.如权利要求1所述的一锅法制备反式(E)结构咖啡酸酯衍生物的方法，其特征在于：所述的后处理为将反应液倒入稀盐酸溶液中，搅拌，过滤，滤饼用蒸馏水打浆洗涤，抽干，低温烘干后再重结晶。
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Patent Citations (1)
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| CN1339430A (zh) * | 2000-08-24 | 2002-03-13 | 麦迪肯化学制药股份有限公司 | 咖啡酸酯衍生物的单槽制法 |
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