CN102382056B - 5-羟基-取代吡唑的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种如式(I)所示的5-羟基-取代吡唑的制备方法。反应式如下：
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种5-羟基-取代吡唑的制备方法。
背景技术
5-羟基-取代吡唑是一类重要的中间体，广泛应用于农药、医药等有机化学品的制备，例如可用作制备农用杀菌剂唑菌酯。中国专利申请CN1657524A首先公开了3-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-醇的制备方法，其他文献例如US5928999和Bioorganic&Mddicinal Chemistry，2007(5)，1189-1192也报道了5-羟基-取代吡唑类化合物的制备方法。上述方法分别存在产率低或反应时间长的缺点，其原因在于反应过程中同时生成副产物(3-羟基的异构体)(IV)。反应式如下：
反应完成时，产物(I)和较大量的副产物(IV)处于同一反应体系中，从而导致后处理及产品分离过程比较麻烦。
发明内容
本发明的目的就是提供一种工艺简便、产品收率高的5-羟基-取代吡唑的制备方法。
本发明人经过深入研究发现，化合物(II)与(III)在适宜的溶剂中、选择适宜的催化剂及合适的反应条件下，可高选择性的制备如式(I)所示的5-羟基-取代吡唑。反应完成后，经过简单的后处理即可得到高品质的目的产物，从而完成了本发明。
本发明的方法可适用于制备包括但不限于式(I)所示的5-羟基-取代吡唑类化合物。式中：R1选自C1-6烷基；R2选自C1-C4烷基；R选自卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氧基羰基、对苯氧基；n＝0-4。
本发明较为优选的技术方案如下：
一种如式(I)所示的5-羟基-取代吡唑的制备方法，反应式如下：
式中：R1选自甲基；R2选自甲基或乙基；R选自氯；n＝0-2；
反应以式(II)所示的取代苯甲酰基乙酸酯和式(III)所示的取代肼为原料、以有机酸或无机酸作催化剂、于醇类溶剂中进行，反应温度为室温至回流温度，反应时间0.5-10小时；
原料(II)、(III)及催化剂加料摩尔比为10∶10-20∶1-8，溶剂的加入量以质量计为原料(II)质量的10至60倍。
由于烯醇式与酮式结构的互变，烯醇式结构的通式(I)也可表示为酮式结构的通式(IA)：
所以，采用本发明的制备方法制备通式(I)化合物也包括了制备通式(IA)目标化合物。
反应所用原料部分有市售，也可以按照已知方法自制。当式(III)所示的取代肼为甲基肼时，其含量为30％至98％。
本发明进一步优选的技术方案为：所述的催化剂选自乙酸、丙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、盐酸、硫酸或磷酸，更优选的为乙酸或盐酸；所述的溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或丁醇，更优选的为甲醇或乙醇。
更进一步优选的技术方案为：控制反应温度在回流温度，反应时间1-8小时；原料(II)、(III)及催化剂加料摩尔比为10∶10-15∶1-5；溶剂的加入量为原料(II)的10至40倍。
特别地，当Rn为4-Cl或4-CH3、R1为甲基时，更为优选的反应条件为：原料(II)、(III)及催化剂加料摩尔比为10∶10-13∶1-3，回流温度下反应1-6小时，即可顺利完成反应。
采用以下加料方式对反应更为有利：将原料(III)于30-70℃滴加至包含催化剂、原料(II)和溶剂的溶液中。实际操作中，更方便的方式是先将原料(III)与少量溶剂配成滴加液。
反应终点以液相色谱监测确定，此时原料(II)反应完全，生成副产物(3-羟基的异构体)的量/(副产物+产品)量小于3％。反应结束后，减压脱除70-95％溶剂(可回收套用)，加水搅拌稀释物料，过滤、水洗、干燥即得固体产品。产品含量采用液相色谱测定。经检验，产品中不含3-羟基的异构体副产物。
采用本发明的方法制备5-羟基-取代吡唑具有很好的选择性，按照上述简单的后处理方式即可得到含量95％以上的产品，收率90-95％。当需要更高含量的产品时，稍作处理、例如重结晶，即可得到质量更好的产品。
与现有技术相比，本发明提供的制备方法具有操作简单、反应时间短、副产少、收率高、产品易纯化等优点，适宜于工业化生产。
具体实施方式
以下具体实施例用来进一步说明本发明，但本发明绝非仅限于这些例子。
实例1：3-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-醇(化合物10)的制备
向带有温度计和冷凝装置的500毫升的三口瓶加入21.25克4-氯苯甲酰基乙酸甲酯(0.10摩尔)，200毫升乙醇，36％的盐酸2.06克(0.02摩尔)，搅拌升温至70℃，将溶于20毫升乙醇的5.12克甲基肼(含量90％，0.10摩尔)在30分钟内缓慢滴加到三口瓶中。滴加过程中反应放热升温至回流，料加毕继续回流反应2小时至反应结束。液相色谱检测反应液中副产物/(副产物+产品)为2.7％。物料自然降温至50℃，减压蒸馏回收180毫升乙醇，冷却至室温析出黄棕色固体。加入40毫升水，搅拌、过滤，再用40毫升水洗涤滤饼，收集固体，干燥得到3-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-醇20.20克，外观：淡黄色固体，收率96.88％，含量95.28％。
甲醇重结晶后得到无色固体，重结晶收率91％。产品熔点：192-193℃。产品核磁数据如下：
1HNMR(300MHz，DMSO)δ10.90(s，1H，OH)，7.65(m，2H，Ph-2，6-2H)，7.31(m，2H，Ph-3，5-2H)，5.71(s，1H，Py-H)，3.57(s，3H，2CH3)。
实例2：3-(4-甲基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-醇(化合物2)的制备
向带有温度计和冷凝装置的250毫升的三口瓶加入19.2克4-甲基苯甲酰基乙酸甲酯(0.10摩尔)，120毫升甲醇，3克乙酸(0.05摩尔)，搅拌升温至50℃，将溶于20毫升甲醇的6.1克甲基肼(含量90％，0.12摩尔)在30分钟内缓慢滴加到三口瓶中。滴加过程中反应放热升温至回流，料加毕继续回流反应2小时至反应结束。反应液中副产物/(副产物+产品)为2.9％。物料自然降温至40℃，减压蒸馏回收100毫升甲醇，冷却至室温析出黄棕色固体。后续操作同实例1，得到3-(4-甲基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-醇18克，外观：淡黄色固体，收率95.74％，含量95.1％。产品核磁数据如下：
1HNMR(300MHz，DMSO)δ7.52(m，2H，Ph-2，6-2H)，7.08(m，2H，Ph-3，5-2H)，5.61(s，1H，Py-H)，3.56(s，3H，NCH3)，2.33(s，3H，CH3)。
实例3：3-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-醇(化合物10)的制备
向带有温度计、冷凝管、恒压滴液漏斗、搅拌的500毫升的三口瓶中加入200毫升碳酸二甲酯，20克甲醇钠(0.37摩尔，也可以用等摩尔的叔丁醇钠或叔丁醇钾替代甲醇钠)，搅拌升温至60℃，滴加含有25克对氯苯乙酮(0.16摩尔)的碳酸二甲酯溶液50毫升，在30分钟内滴加完毕，滴加时放热升温至70-80℃，加完后升温到回流反应4小时。随着反应进行，溶液由无色变为红棕色液体。TLC监测反应完毕后，减压蒸馏回收碳酸二甲酯，得到50克粗品。加150毫升水溶解，再用5％的稀盐酸调节pH＝3-5，甲苯萃取3次，每次150毫升，收集有机层并用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏(控制温度在60℃)回收甲苯后得到红棕色油状化合物为4-氯苯甲酰基乙酸甲酯36克，直接用于下步反应。
向带有温度计和冷凝装置的500毫升的三口瓶加入上述制备的4-氯苯甲酰基乙酸甲酯36克，乙醇260毫升，36％的盐酸3.5克(0.034摩尔)，搅拌升温至70℃，将溶于25毫升乙醇的9克甲基肼(含量90％，0.176摩尔)溶液在40分钟内缓慢滴加到三口瓶中，滴加过程中反应放热升温至回流，料加毕继续回流反应2小时至反应结束。后处理操作同于实例1。得到3-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-醇31.07克，外观：淡黄色固体，含量95.10％，以对氯苯乙酮计，两步总收率88.56％。
采用本发明的方法制备的部分式(I)所示的5-羟基-取代吡唑类化合物列举于下表。
| 序号 | Rn | R1 | 熔点℃ |
| 1 | 4-Cl | CH(CH3)2 | 149-150 |
| 2 | 4-CH3 | CH3 | 184-187 |
| 3 | 2，4-2Cl | CH3 | 214-217 |
| 4 | 4-SCH3 | CH3 | 178-180 |
| 5 | 2-Cl | CH3 | 261-263 |
| 6 | 4-Br | CH3 | 195-198 |
| 7 | 4-OPh | CH3 | 176-178 |
| 8 | 4-OCH2CF3 | CH3 | 174-176 |
| 9 | H | CH3 | 172-174 |
| 10 | 4-Cl | CH3 | 192-193 |
| 11 | 4-t-butyl | CH3 | 264-266 |
| 12 | 3，4-2CH3 | CH3 | 166-168 |
| 13 | 2，4-2CH3 | CH3 | 217-220 |
| 14 | 4-OCH3 | CH3 | 146-149 |
| 15 | 2-OCH3 | CH3 | 230-232 |
| 16 | 2-Cl | CH3 | 261-263 |
| 17 | 4-NO2 | CH3 | 254-256 |
| 18 | 4-F | CH3 | 182-185 |
部分化合物的核磁数据(1HNMR，300MHz，内标TMS，溶剂DMSO)如下：
化合物1：δppm 10.70(s，1H，OH)，7.67(m，2H，Ph-2，6-2H)，7.29(m，2H，Ph-3，5-2H)，5.66(s，1H，Py-H)，4.46(m，1H，CH)，1.39(d，6H，2CH3)。
化合物3：δppm 7.32(m，2H，Ph-3，6-2H)，7.05(m，2H，Ph-4，5-2H)，3.52(s，3H，NCH3)，5.61(s，1H，Py-H)。
化合物4：δppm 7.58(m，2H，Ph-2，6-2H)，7.18(m，2H，Ph-3，5-2H)，5.66(s，1H，Py-H)，3.57(s，3H，NCH3)，2.47(s，3H，SCH3)。
化合物5：δppm 7.29(m，2H，Ph-3，6-2H)，7.02(m，2H，Ph-4，5-2H)，3.49(s，3H，NCH3)，5.61(s，1H，Py-H)。
化合物6：δppm 7.58(m，2H，Ph-2，6-2H)，7.44(m，2H，Ph-3，5-2H)，5.62(s，1H，Py-H)，3.54(s，3H，NCH3)。
化合物7：δppm 7.64(m，2H，3-Ph-2，6-2H)，7.34(m，2H，3-Ph-3，5-2H)，7.08(m，2H，Ph-2，6-2H)，6.96(m，3H，Ph-3，4，5-3H)，5.62(s，1H，Py-H)，3.58(s，3H，NCH3)。
化合物8：δppm 7.60(m，2H，Ph-2，6-2H)，6.98(m，2H，Ph-3，5-2H)，5.64(s，1H，Py-H)，4.63(q，2H，CH2)，3.55(s，3H，NCH3)。
化合物9：δppm 7.64-7.67(d，2H，Ph-3，5-2H)，7.29-7.32(d，2H，Ph-2，6-2H)，5.69(s，1H，Py-H)，3.57(s，3H，NCH3)。
化合物15：δppm 7.26-7.31(m，2H，Ph-3，6-2H)，6.98-7.05(m，2H，Ph-4，5-2H)，5.71(s，1H，Py-H)，3.49(s，3H，NCH3)。
化合物16：δppm 8.16-8.19(d，2H，Ph-2，6-2H)，7.90-7.92(d，2H，Ph-3，5-2H)，5.89(s，1H，Py-H)，3.60(s，3H，NCH3)。
Claims (2)
1.一种3-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-醇的制备方法，反应式如下：
其制备方法为：
向带有温度计和冷凝装置的500毫升的三口瓶加入21.25克、0.10摩尔的4-氯苯甲酰基乙酸甲酯，200毫升乙醇，36％的盐酸2.06克、0.02摩尔，搅拌升温至70℃，将溶于20毫升乙醇的5.12克含量90％的甲基肼0.10摩尔，在30分钟内缓慢滴加到三口瓶中，滴加过程中反应放热升温至回流，料加毕继续回流反应2小时至反应结束，液相色谱检测反应液中副产物/(副产物+产品)为2.7％；物料自然降温至50℃，减压蒸馏回收180毫升乙醇，冷却至室温析出黄棕色固体；加入40毫升水，搅拌、过滤，再用40毫升水洗涤滤饼，收集固体，干燥得到3-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-醇20.20克；外观：淡黄色固体，收率96.88％，含量95.28％，甲醇重结晶后得到无色固体，重结晶收率91％，产品熔点：192-193℃。
2.一种3-(4-甲基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-醇的制备方法，反应式如下：
其制备方法为：
向带有温度计和冷凝装置的250毫升的三口瓶加入19.2克、0.10摩尔的4-甲基苯甲酰基乙酸甲酯，120毫升甲醇，3克乙酸、0.05摩尔，搅拌升温至50℃，将溶于20毫升甲醇的6.1克含量90％的甲基肼0.12摩尔，在30分钟内缓慢滴加到三口瓶中，滴加过程中反应放热升温至回流，料加毕继续回流反应2小时至反应结束，反应液中副产物/(副产物+产品)为2.9％；物料自然降温至40℃，减压蒸馏回收100毫升甲醇，冷却至室温析出黄棕色固体；加入40毫升水，搅拌、过滤，再用40毫升水洗涤滤饼，收集固体，干燥得到3-(4-甲基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-醇18克，外观：淡黄色固体，收率95.74％，含量95.1％。
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| Medicinal Chemistry Letters》.2006,第17卷1189-1192. * |
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