JP6149104B2 - トリアゾール化合物の調製方法 - Google Patents
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Description
スキーム1
(a)1,2,3−トリアゾール(III)とブロモ酢酸エチル(IV−Et−Br)とから、式(V−Et)で表される化合物を介し、式(VII−Et)で表される化合物を調製すること;
(b)4,6−ジクロロピリミジン(VIII)、モルホリン(IX)及びヒドラジン(XII)から、式(XI)で表される化合物を調製すること;
(c)式(VII−Et)で表される化合物と式(XI)で表される化合物との反応により、式(I)で表される化合物を調製すること。
工業的実施と比較的大量(kg量)な製造に関して、WO 2008/067871に記載されている調製方法は、限られた範囲内でしか適さない。かくして、エタノール中でブロモ酢酸エチル(IV−Et−Br)とナトリウムエトキシドとによる1,2,3−トリアゾール(III)のアルキル化においては、式(V−Et)で表される所望の化合物に加え、約30〜40%の式(VI−Et)で表される異性化合物が形成される。従って、式(V−Et)で表される所望の化合物は、減圧蒸留によって、式(VI−Et)で表される異性化合物から分離される。第1に、低い選択性によって低い総収率(50%)をもたらし、第2に、該蒸留は、高真空下で、式(V−Et)で表される化合物と式(VI−Et)で表される化合物の分解点に近い温度で実施されるため、工業規模における安全性のリスクがある。2日間というアルキル化の反応時間は、結果として高価な工業用プラント構成部品が占有され、調製コストが増大するので、技術的な観点から言って極めて長い。それよりも短い16時間という反応時間もまた、3−(ジメチルアミノ)−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アクリル酸エチル(VII−Et)を調製するのに必要である。上記2段階を通して、50%の収率しか達成されない。式(VII−Et)で表される化合物の精製は、WO 2008/067871に記載されるように、クロマトグラフィーによって実施することが可能であるか、又は、DE 102008020113に記載されるように、ジエチルエーテルと一緒に撹拌することによって実施することができる。クロマトグラフィーは、工業規模では装置に関して極めて高い費用を必要とし、これは、多大な付加的なコストを伴う。ジエチルエーテルと一緒に撹拌することは、収率をさらに低下させると記載されている。結局、ブロモ酢酸エチル(IV−Et−Br)による1,2,3−トリアゾール(III)のアルキル化の低い選択性が、この調製方法の決定的な不利点を表しており、そして、50%以下という低い収率の大きな原因となっている。
WO 2008/067871に記載されているように、4,6−ジクロロピリミジン(VIII)とモルホリン(IX)と10モル当量のヒドラジン水和物(XII水和物)とからの4−(6−ヒドラジノピリミジン−4−イル)モルホリン(XI)の調製では、いずれの場合にも16時間の反応時間の後で、2つの段階を通じて58%の収率が達成される。この低い収率と長い反応時間は、工業的な実施に関して、満足のいくものではない。10モル当量という大過剰量のヒドラジン水和物(XII水和物)(これは、毒性を有しており、また、実験動物において癌を引き起こすことが分かっている)を使用することは、工業的な実施には適していない。それは、面倒な廃水処理を必要とし、また、生成物が100ppm超の含有量のヒドラジンで汚染されるからである。WO 2004/046120においては、4−(6−ヒドラジノピリミジン−4−イル)モルホリン(XI)へと至る同様の合成経路が選択されているが、その調製の詳細については記載されていない。WO 2003/101442においても同様の合成経路が用いられているが、第2の反応段階では120℃でマイクロ波加熱しながら3モル当量のヒドラジン水和物(XII水和物)を反応させている。式(XI)で表される化合物は、分取クロマトグラフィーで精製される。マイクロ波加熱は、現時点では、工業規模での実施は不可能であり、また、欠くことのできないクロマトグラフィー精製は、工業規模ではさらなる高コストを招くであろう。
式(VII−Et)で表される化合物と式(XI)で表される化合物から式(I)で表される化合物を調製することに関して、WO 2008/067871に記載されているような、トリフルオロ酢酸の存在下、沸騰している酢酸エチルの中での16時間の反応時間後における61%という収率は、工業的な調製方法としては不充分である。さらに、酢酸エチルから単離された生成物は、トリフルオロ酢酸の塩を含んでおり、従って、医薬活性化合物に求められる純度に関する要件を満たさない。
驚くべきことに、塩基としてエチルジイソプロピルアミンを使用して、ブロモ酢酸アルキル(IV−R−Br;R=メチル(Me)、エチル(Et))で1,2,3−トリアゾール(III)をアルキル化することによって、大過剰量のアルキル化剤を必要とすることなく又は低い反応転化率に終わることなく、2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル酢酸アルキル(VI−R;R=メチル(Me)、エチル(Et))に基づいて、所望の1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル酢酸アルキル(V−R;R=メチル(Me)、エチル(Et))に対して有利な6:1以上の選択性がもたらされるということが分かった。この選択性の程度は、1,2,3−トリアゾール(III)のアルキル化に関してこれまでに記載された値よりも著しく高い。特に、該アルキル化の選択性が大きくなることによって、式(I)で表される化合物又は式(II)で表される化合物の調製において、1,2,3−トリアゾール(III)に基づいた総収率を高くすることが可能となる。該反応は、一般に、不活性溶媒の中で実施する。
さらに、驚くべきことに、第1段階において、最初に、4,6−ジクロロピリミジン(VIII)を、溶媒中で、場合により補助塩基の存在下で、ヒドラジン水和物(XII水和物)と反応させ、第2段階において、形成された式(XV)で表される化合物を単離することなく、モルホリン(IX)及びさらなる補助塩基を添加した後で、得られた反応混合物を加熱し、次いで、式(XI)で表される化合物を結晶化によって単離した場合、比較的大量の式(XI)で表される化合物を、4,6−ジクロロピリミジン(VIII)、モルホリン(IX)及びわずかに2モル当量以下のヒドラジン水和物(XII水和物)(4,6−ジクロロピリミジン(VIII)基準)から、良好な品質で且つ付加的な精製段階(例えば、クロマトグラフィー)に付すことなく、単純な調製方法で調製することが可能であるということが分かった。このようにして、爆燃する可能性を有する乾燥形態の式(XV)で表される化合物及び大過剰量のヒドラジン水和物(XII水和物)(これは、毒性を有しており、また、実験動物において癌を引き起こすことが分かっている)を取り扱うことを回避することができる。
さらにまた、驚くべきことに、式(I)で表される化合物を、工業的に実施することが可能な単純な調製方法によって、比較的大量に、優れた収率及び極めて優れた品質で調製することが可能であるということが分かった。
(a)第1段階において、1,2,3−トリアゾール(III)を、溶媒の中で、塩基としてのエチルジイソプロピルアミンの存在下で、20〜80℃の温度範囲で、ブロモ酢酸メチル(IV−Me−Br)又はブロモ酢酸エチル(IV−Et−Br)と反応させて、式(V−Me)で表される化合物及び式(VI−Me)で表される化合物又は式(V−Et)で表される化合物及び式(VI−Et)で表される化合物を形成させること;
(b)第2段階において、式(V−Me)で表される化合物及び式(VI−Me)で表される化合物又は式(V−Et)で表される化合物及び式(VI−Et)で表される化合物(これらは、互いに、少なくとも6:1の比率で存在している)を、不活性溶媒の中で、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(XIX−Me)又はジメチルホルムアミドジエチルアセタール(XIX−Et)と反応させ、次いで、該溶液を冷却することによって、又は、溶媒を留去して第2の溶媒を添加することによって、結晶化させて、(2E/Z)−3−(ジメチルアミノ)−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アクリル酸メチル(VII−Me)又は(2E/Z)−3−(ジメチルアミノ)−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アクリル酸エチル(VII−Et)を形成させること;
及び、
(c)第3段階において、(2E/Z)−3−(ジメチルアミノ)−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アクリル酸メチル(VII−Me)又は(2E/Z)−3−(ジメチルアミノ)−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アクリル酸エチル(VII−Et)を、不活性溶媒の中で、トリフルオロ酢酸の存在下で、4−(6−ヒドラジノピリミジン−4−イル)モルホリン(XI)と反応させ、次いで、式(I)で表される化合物を単離すること;
を特徴とする、
本発明は、さらに、(2E/Z)−3−(ジメチルアミノ)−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アクリル酸メチル(VII−Me)又は(2E/Z)−3−(ジメチルアミノ)−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アクリル酸エチル(VII−Et)を調製する方法も提供し、ここで、該方法は、式(V−Me)で表される化合物及び式(VI−Me)で表される化合物又は式(V−Et)で表される化合物及び式(VI−Et)で表される化合物(これらは、互いに、少なくとも6:1の比率で存在している)を、不活性溶媒中で、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(XIX−Me)又はジメチルホルムアミドジエチルアセタール(XIX−Et)と反応させ、次いで、該溶液を冷却することにより、又は、溶媒を留去して第2の溶媒を添加することにより、結晶化させることを特徴とし、その際、式(V−Me)で表される化合物及び式(VI−Me)で表される化合物又は式(V−Et)で表される化合物及び式(VI−Et)で表される化合物は、1,2,3−トリアゾール(III)を、溶媒の中で、塩基としてのエチルジイソプロピルアミンの存在下で、20〜80℃の温度範囲で、ブロモ酢酸メチル(IV−Me−Br)又はブロモ酢酸エチル(IV−Et−Br)と反応させることによって調製する。
逆相法:検出:紫外線範囲
装置:サーモスタットを備えたカラムオーブン、UV検出器及びデータ評価システムを有する高性能液体クロマトグラフ;
ステンレス鋼製金属カラム:長さ:15cm;内径:3.0mm;パッキング:例えば、「Poroshell 120 EC−C18,2.7μm」、又は、類似物;
試薬:トリフルオロ酢酸(HPLC用);セトニトリル(HPLC用); 4−ヒドロキシ安息香酸エチル、99%;
試験溶液:約25mgのサンプルを正確に秤量し、水/アセトニトリル(1:1 v/v)に溶解させて100.0mLとしたもの;
較正溶液:約25mgの対照標準を正確に秤量し、水/アセトニトリル(1:1 v/v)に溶解させて100.0mLとしたもの;
比較溶液:較正溶液に類似しているが、さらに、規格限界に相当する少量の有機不純物も含んでいる比較溶液を調製する;
HPLC条件:示されている条件はガイドラインであり、最適な分離を達成するために、クロマトグラフの技術的な可能性及び個々のカラムの特性に適合させなければならないこともあり得る;
溶離液:A.0.2%強度のトリフルオロ酢酸(2.0mLのトリフルオロ酢酸を水に溶解させて1000mLとしたもの);B.アセトニトリル中の0.2%強度のトリフルオロ酢酸(2.0mLのトリフルオロ酢酸をアセトニトリルに溶解させて1000mLとしたもの);流速:0.5mL/分;
カラムオーブンの温度:35℃;検出:測定波長280nm、バンド幅:6nm;注入量:3.0μL;平衡時間:10分(スタート条件下);クロマトグラムの実行時間:30分;
装置/検出:電子式圧力制御、オートサンプラー、FID及びデータ評価システムを有するガスクロマトグラフ;
インジェクター温度:250℃;
ライナー:フォーカスライナー、4mm ID、78.5×6.3mm OD、SGE製、部品番号:092219;
カラム流量:2mL/分(定流量モード);
分割比/分流:20/40mL/分;
カラム:HP5 MS UI(石英ガラス、5%フェニルメチルシロキサン);長さ:30m、内径:0.32mm、フィルムの厚さ:1.0μm;
キャリヤーガス:ヘリウム;
温度プログラム:初期温度:40℃;初期時間:0分;速度10℃/分、最終100℃、ホールド時間5分;速度10℃/分、最終300℃、ホールド時間4分;
トータル(総実行時間):35分;
検出温度:310℃;
燃焼ガス:酸化剤流量(合成空気):450mL/分;燃料流量(水素):40mL/分;メイクアップ(窒素):30mL/分;
データ転送速度:10Hz;
サンプル溶媒:水+アセトニトリル(2+8 V/V);
試験溶液/較正溶液:約5mg/mLの当該物質を超音波浴の中で溶媒で溶解させて、印のところまでとしたもの;
比較溶液:較正溶液に類似しているが、さらに、少量の有機不純物も含んでいる比較溶液を調製する;
注入量:1.0μL。
装置/検出:電子式圧力制御、オートサンプラー、FID及びデータ評価システムを有するガスクロマトグラフ;
インジェクター温度:250℃;
ライナー:フォーカスライナー、4mm ID、78.5×6.3mm OD、SGE製、部品番号:092219;
カラム流量:2mL/分(定流量モード);
分割比/分流:20/40mL/分;
カラム:HP5 MS UI(石英ガラス、5%フェニルメチルシロキサン);長さ:30m、内径:0.32mm、フィルムの厚さ:1.0μm;
キャリヤーガス:ヘリウム;
温度プログラム:初期温度:40℃;初期時間:0分;速度10℃/分、最終100℃、ホールド時間5分;速度10℃/分、最終300℃、ホールド時間4分;
トータル(総実行時間):35分;
検出温度:310℃;
燃焼ガス:酸化剤流量(合成空気):450mL/分;燃料流量(水素):40mL/分;メイクアップ(窒素):30mL/分;
データ転送速度:10Hz;
サンプル溶媒:水+アセトニトリル(1+1 V/V);
試験溶液/較正溶液:約5mg/mLの当該物質を超音波浴の中で溶媒で溶解させて、印のところまでとしたもの;
比較溶液:比較溶液を個別に調製し、そして、個別に注入する;
注入量:1.0μL。
装置:Sympatec Helos;分散媒:ドライ;圧力:58psi(4bar);
酢酸アニオン、臭化物、トリフルオロ酢酸アニオン;AM−AAL 61に従うイオンクロマトグラフィー;
装置:サプレッサーシステム、伝導度検出器及びクロマトグラフィーデータシステムを有するイオンクロマトグラフ;
プレカラム:A SUPP 4/5 ガード;
カラム:分離相:A SUPP 5;長さ:約250mm;内径:約4.0mm;
試薬:メタノール(HPLC用);炭酸ナトリウム、AR、炭酸水素ナトリウム、AR、Milli−Q水、硫酸、Suprapur;
試験溶液:濃度:0.1%;(例えば、50mg/50mL 標準的なフラスコ);サンプルを20%の総体積のメタノールに溶解させ、超音波浴の中で3分間処理し、そして、水でしるしのところまでとする。次いで、その溶液をイオンを含んでいない酢酸セルロースフィルターで濾過する(孔径0.45μm);
較正溶液:絶対濃度:0.5mg/L〜10mg/L;
IC条件:示されている条件はガイドラインであり、最適な分離を達成するために、クロマトグラフの技術的な可能性及び個々のカラムの特性に適合させなければならないこともあり得る;
溶離液:3.2mmolの炭酸ナトリウム、2.4mmol炭酸水素ナトリウム/1リットルの水;
流量:0.7mL/分;
検出器:伝導性検出器;
レンジ:10mS/cm;
フルスケール:50μS/cm;
サプレッサー:水/50mmolの硫酸;
注入量:20μL(固定ループ);
クロマトグラムの実行時間:30分;
手順:示されている条件下にあるクロマトグラフ試験溶液及較正溶液。試験溶液のクロマトグラムにおいて定量及び検出されるピークは、保持時間に関して、較正溶液のクロマトグラムにおけるピークと一致しなければならない;
計算:二次回帰を用いた外部標準法(ESTD)。
4−(6−ヒドラジノピリミジン−4−イル)モルホリン(XI)の合成
実施例1
35.0kg(234.9mol)の4,6−ジクロロピリミジンを、撹拌下にある容器の中の20℃の82kgの水に懸濁させ、28.5kg(281.6mol)のトリエチルアミンと混合させ、さらに、5kgの水と混合させ、次いで、12℃まで冷却した。次いで、14.0g(279.4mol)のヒドラジン水和物を、12〜14℃で、約1時間かけて導入した。さらに5kgの水を添加し、その混合物を12℃でさらに3時間撹拌し、次いで、20℃まで昇温させた。20℃で16時間経過した後、23.8kg(283.3mol)の炭酸水素ナトリウムを添加し、次いで、23.6kg(270.9mol)のモルホリン及び5kgの水を添加した。その混合物を90℃のジャケット温度で加熱し、9時間撹拌した。得られた溶液を70℃まで冷却し、0.14kgの4−(6−ヒドラジノピリミジン−4−イル)モルホリンを接種し、次いで、5時間かけて3℃まで冷却した。得られた懸濁液を3℃で3時間撹拌し、5℃まで冷却し、ピーラー遠心分離機内の多くの部分の中に濾過して入れた。生成物のケーキを、いずれの場合にも、冷水で洗浄し、混合・乾燥機の中で、減圧下、40℃で約8時間乾燥させた。収量:32.9kg(理論値の71.7%)の式(XI)で表される化合物、98.5重量%、0.5面積%の総不純物、26ppmのヒドラジン。
1H NMR(500,13MHz,d6−DMSO):7.95ppm(bs,1H),7.68(bs,1H),5.92(bs,1H),4.14(bs,2H),3.64(t,4H),3.43(t,4H)。
50.65g(0.34mol)の4,6−ジクロロピリミジンを140mLの水に懸濁させ、12℃まで冷却した。12−15℃で、20.4g(0.41mol)のヒドラジン水和物を添加し、次いで、41.3g(0.41mol)のトリエチルアミンを添加した。その混合物を12℃でさらに2時間撹拌し、3時間かけて20℃まで昇温させた。20℃で16時間経過した後、34.3g(0.41mol)の炭酸水素ナトリウムを添加し、次いで、34.1g(0.39mol)のモルホリンを添加した。その混合物を80℃まで加熱し、80℃で7時間撹拌及び82℃で2時間撹拌して、低沸点物質を留去した。得られた溶液を3時間かけて20℃まで冷却した。その溶液に、内部温度約70〜76℃で、生成物の結晶を接種した。得られた懸濁液を20℃で約12時間撹拌し、次いで、濾過した。その生成物のケーキを、いずれの場合も25mLの水で、2回洗浄し、減圧下、40℃で少なくとも16時間乾燥させた。収量:43.5g(理論値の65.5%)の式(XI)で表される化合物、97.8重量%。
50.65g(0.34mol)の4,6−ジクロロピリミジンを150mLの水に懸濁させ、12℃まで冷却した。12〜15℃で、41.3g(0.41mol)のトリエチルアミンを添加し、次いで、20.4g(0.41mol)のヒドラジン水和物を添加した。その混合物を12℃でさらに2時間撹拌し、3時間かけて20℃まで昇温させた。20℃で約20時間経過した後、34.3g(0.41mol)の炭酸水素ナトリウムを添加し、次いで、34.1g(0.39mol)のモルホリンを添加した。その混合物を約78℃まで加熱し、78℃で9時間撹拌した。得られた溶液を5時間かけて20℃まで冷却した。得られた懸濁液を20℃で約16時間撹拌し、次いで、濾過した。生成物のケーキを、いずれの場合にも15mLの水で、3回洗浄し、減圧下、40℃で乾燥させた。収量:51.7g(理論値の78%)の式(XI)で表される化合物、97重量%。
50.65g(0.34mol)の4,6−ジクロロピリミジンを500mLのメタノールに溶解させ、0℃まで冷却した。0〜10℃で、41.3g(0.41mol)のトリエチルアミンを添加し、次いで、20.4g(0.41mol)のヒドラジン水和物を添加した。その混合物を0℃でさらに2時間撹拌し、20℃まで昇温させた。20℃で1時間経過した後、41.3g(0.41mol)のトリエチルアミンを添加し、次いで、34.1g(0.39mol)のモルホリンを添加した。その混合物を還流しながら約70時間撹拌した。得られた溶液を20℃まで冷却した。その溶液に、内部温度約30℃で、生成物の結晶を接種した。得られた懸濁液を20℃で約16時間撹拌し、次いで、濾過した。生成物のケーキを、いずれの場合にも20mLのメタノールで、2回洗浄し、減圧下、40℃で少なくとも16時間乾燥させた。収量:41g(含有量を考慮に入れない理論値の62%)の式(XI)で表される化合物、約80重量%。
50.65g(0.34mol)の4,6−ジクロロピリミジンを、340mLのイソプロパノール及び160mLの水と一緒に反応容器の中に入れた。それに、41.3g(0.41mol)のトリエチルアミンを添加し、その混合物を10℃まで冷却した。次いで、10〜15℃で、20.4g(0.41mol)のヒドラジン水和物を添加した。その混合物を10〜15℃でさらに2時間撹拌し、次いで、20℃まで昇温させた。20℃で3時間経過した後、34.3g(0.41mol)の炭酸水素ナトリウムを添加し、次いで、41.5g(0.48mol)のモルホリンを添加した。その混合物を加熱して沸騰させて、約400mLの溶媒を留去した。次いで、その混合物を84℃でさらに約6時間撹拌した。得られた溶液を20℃まで冷却した。得られた懸濁液を20℃でさらに撹拌し、次いで、濾過した。生成物のケーキを、いずれの場合にも10mLの水で、3回洗浄し、減圧下、40℃で乾燥させた。収量:40.5g(理論値の61%)の式(XI)で表される化合物、99重量%。
実施例6
1.87kg(14.4mol)のエチルジイソプロピルアミンと500g(7.2mol)の1,2,3−トリアゾールを5Lの酢酸エチルに溶解させた溶液に、1.34kg(8.7mol)のブロモ酢酸メチルを、内部温度が43℃未満に維持されるように、2.5〜3時間かけて滴下して加えた。次いで、その反応混合物を、40〜44℃で2.5時間撹拌し、室温でさらに16時間撹拌し、次いで、10℃で15分間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、そのフィルターケーキを1.5Lの酢酸エチルで洗浄した。その濾液を合して減圧下(30mbar)に45℃で濃縮した。収量:1.24kgの橙−赤色の油状物(理論値の125%、未訂正)、異性体比 7.6:1(式(V−Me)で表される化合物:式(VI−Me)で表される化合物;ガスクロマトグラフィー);1,2,3−トリアゾールの完全な変換、依然としてエチルジイソプロピルアミン及びエチルジイソプロピルアンモニウム臭化水素酸塩を依然として含有。
1H NMR(500,13MHz,d6−DMSO):8.13ppm(s,1H,(V−Me)),7.77ppm(s,1H,(V−Me)),5.43ppm(s,2H,(V−Me)),3.71ppm(s,3H,(V−Me))、及び、(VI−Me)に関するより小さな面積のシグナル:7.86ppm(s,2H,((VI−Me)),5.47ppm(s,2H,((VI−Me)),3.69ppm(s,3H,((VI−Me))。
181.5g(1.4mol)のエチルジイソプロピルアミンと50g(0.7mol)の1,2,3−トリアゾールを500mLの酢酸エチルに溶解させた溶液に、130.2g(0.84mol)のブロモ酢酸メチルを、20〜30℃で30分間かけて滴下して加えた。次いで、その反応混合物を40℃で2時間撹拌した。異性体比 8.9:1(式(V−Me)で表される化合物:式(VI−Me)で表される化合物;ガスクロマトグラフィー);約2%の未反応1,2,3−トリアゾールを依然として含有。
8.5g(101mmol)の炭酸水素ナトリウムを50mLのアセトンに懸濁させ、5g(72mmol)の1,2,3−トリアゾールと混合させた。9.7mL(101mmol)のブロモ酢酸メチルを約22℃でゆっくりと添加し、その混合物を、最初に、約22℃で約16時間撹拌し、次いで、40℃でさらに3日間撹拌した。その混合物を室温まで冷却し、濾過し、そのフィルターケーキをアセトンで洗浄した。その濾液を合して減圧下で蒸発させて、黄色の油状物を得た。収量:15.1g(理論値の148%、未訂正);異性体比 8.4:1(式(V−Me)で表される化合物:式(VI−Me)で表される化合物;ガスクロマトグラフィー)、約8%の未反応1,2,3−トリアゾール及びさらに無機塩を依然として含有。
121.6g(1.45mol)の炭酸水素ナトリウムを500mLのアセトニトリルに懸濁させ、51.5g(0.724mol)の1,2,3−トリアゾールと混合させた。97.3mL(1.01mol)のブロモ酢酸メチルを約60℃で30分間かけて添加し、その混合物を、最初に、60℃で約20時間撹拌した。その混合物を室温まで冷却し、濾過し、そのフィルターケーキをアセトニトリルで洗浄した。その濾液を合して減圧下で蒸発させて、黄色の油状物を得た。収量:147.8g(理論値の145%、未訂正);異性体比 7.5:1(式(V−Me)で表される化合物:式(VI−Me)で表される化合物;ガスクロマトグラフィー)、約4%の未反応1,2,3−トリアゾール及びさらに無機塩を依然として含有。
実施例10
撹拌下にある容器の中で、74.9kg(579.5mol)のエチルジイソプロピルアミンと20kg(289.6mol)の1,2,3−トリアゾールを184.3kgの酢酸エチルに溶解させた溶液に、53.6kg(4.3mol)のブロモ酢酸メチルを、内部温度が35〜37℃に維持されるように、35℃で約2時間かけて滴下して加えた。次いで、その反応混合物を40℃で8時間撹拌した。10℃まで冷却した後、得られた懸濁液を濾過し、フィルターケーキを53.3kgの酢酸エチルで洗浄し、そして、その濾液を合して減圧下で60℃までで濃縮した(255kgの留出液)。蒸発残留物(最大289.6mol)を40℃で53.1kg(445.6mol)のN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと混合させ、80〜86℃で2時間撹拌した。形成された低沸点物質はこの間に留去された(16kgの留出液)。次いで、その混合物を50℃まで冷却し、122kgのアセトンを添加した。その混合物を50℃に維持し、未溶解の成分を熱濾過した。フィルターケーキを19kgのアセトン(50℃)で1回洗浄した。その濾液を合して蒸留によって濃縮し(97kgの留出液)、47kgのイソプロパノールと混合させ、温度が約83℃に達するまで大気圧下で蒸留することによって再度濃縮し(60kgの留出液)、70℃まで冷却し、16kgのイソプロパノールと混合させた。その混合物に、0.15kgの(2E/Z)−3−(ジメチルアミノ)−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アクリル酸メチルを接種し、7時間かけて0℃まで冷却した。0℃でさらに1時間経過した後、その混合物を濾過し、フィルターケーキを、16kgのtert−ブチルメチルエーテルと16kgのイソプロパノールの0℃まで冷却しておいた混合物で、2回洗浄し、減圧下で40℃で乾燥させた。収量:43.0kg(1,2,3−トリアゾールに基づいた理論値の75.7%)の式(VII−Me)で表される化合物、98.2重量%、0.29面積%の異性体(GC)、0.2重量%の臭化物。
1H NMR(500,13MHz,d6−DMSO):8.10ppm(d,1H),7.78(d,1H),7.67(s,1H),3.55(s,3H),3.4−2.4(極めて広幅なs,3H),2.4−1.7(極めて広幅なs,3H)。
95.5g(0.72mol)のエチルジイソプロピルアミンと25g(0.36mol)の1,2,3−トリアゾールを260mLの酢酸エチルに溶解させた溶液に、67.1g(0.43mol)のブロモ酢酸メチルを、内部温度が35℃に維持されるように、約2時間かけて滴下して加えた。次いで、その反応混合物を、40℃で6時間撹拌し、0℃でさらに16時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、フィルターケーキを60mLの酢酸エチルで洗浄し、その濾液を合して減圧下(230mbar)で40℃で濃縮した。その蒸発残留物(59.5g;理論値の117.1%、未訂正、最大0.36mol)を35℃で66g(1.08mol)のN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと混合させ、83〜90℃で2時間撹拌した。形成された低沸点物質は、この間に留去された。次いで、その混合物を50℃まで冷却し、200mLのアセトンを添加し、未溶解の成分を熱濾過し、いずれの場合にも25mLのアセトンで、2回洗浄した。その濾液を合して蒸留によって濃縮し、75mLのイソプロパノールと混合させ、温度が約82℃に達するまで大気圧下で蒸留することによって再度濃縮し、25mLのイソプロパノールと混合させた。その混合物に70℃で接種し、室温までゆっくりと冷却した。0℃まで冷却した後、その混合物を濾過し、フィルターケーキを、いずれの場合にも30mLのtert−ブチルメチルエーテル/イソプロパノール(1:1 v/v)で、3回洗浄し、減圧下で40℃で乾燥させた。収量:45.8g(理論値の64.4%、訂正済み)の式(VII−Me)で表される化合物、99.3重量%、0.30面積%の異性体(GC)、0.02重量%の臭化物。
124.1g(0.94mol)のエチルジイソプロピルアミンと50g(0.72mol)の1,2,3−トリアゾールを520mLの酢酸エチルに溶解させた溶液に、134.2g(0.87mol)のブロモ酢酸メチルを、内部温度が35℃に維持されるように、約2時間かけて滴下して加えた。次いで、その反応混合物を、35℃で2時間撹拌し、40℃で4時間撹拌し、及び、22℃でさらに16時間撹拌した。10℃まで冷却した後、得られた懸濁液を濾過し、フィルターケーキを60mLの酢酸エチルで洗浄した。その濾液を合して減圧下で45℃で濃縮した。その蒸発残留物(123.9g;理論値の121.9%、未訂正、最大0.72mol)を40℃で133g(1.08mol)のN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと混合させ、76〜88℃で2時間撹拌した。形成された低沸点物質は、この間に留去された。次いで、その混合物を50℃まで冷却し、400mLのアセトンを添加し、未溶解の成分を熱濾過し、いずれの場合にも25mLのアセトンで、4回洗浄した。その濾液を合して蒸留によって濃縮し、150mLのイソプロパノールと混合させ、温度が約82℃に達するまで大気圧下で蒸留することによって再度濃縮し、50mLのイソプロパノールと混合させた。70℃で、その混合物に接種し、室温までゆっくりと冷却した。0℃まで冷却した後、その混合物を濾過し、フィルターケーキを、いずれの場合にも60mLのtert−ブチルメチルエーテル/イソプロパノール(1:1 v/v)で、3回洗浄し、減圧下で40℃で乾燥させた。収量:88.8g(理論値の62.8%、訂正済み)の式(VII−Me)で表される化合物、99.9重量%、0.30面積%の異性体(GC)、0.1重量%の臭化物。
1231mL(7.2mol)のエチルジイソプロピルアミンと250g(3.6mol)の1,2,3−トリアゾールを2.6Lの酢酸エチルに溶解させた溶液に、671g(4.3mol)のブロモ酢酸メチルを、内部温度が35℃に維持されるように、約2時間かけて滴下して加えた。次いで、その反応混合物を、40℃で6時間撹拌し、22℃でさらに16時間撹拌した。10℃まで冷却した後、得られた懸濁液を濾過し、フィルターケーキを1Lの酢酸エチルで洗浄し、その濾液を合して減圧下で45℃で濃縮した。その蒸発残留物(616g;理論値の121%、未訂正、最大3.6mol)のうちの123.3g(最大0.72mol)を40℃で133g(1.08mol)のN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと混合させ、約80℃で2時間撹拌した。形成された低沸点物質は、この間に留去された。次いで、その混合物を50℃まで冷却し、400mLのアセトンを添加し、未溶解の成分を熱濾過し、いずれの場合にも25mLのアセトンで、4回洗浄した。その濾液を合して蒸留によって濃縮し、150mLのイソプロパノールと混合させ、温度が約82℃に達するまで大気圧下で蒸留することによって再度濃縮し、50mLのイソプロパノールと混合させた。70℃で、その混合物に接種し、室温までゆっくりと冷却した。0℃まで冷却した後、その混合物を濾過し、フィルターケーキを、いずれの場合にも60mLのtert−ブチルメチルエーテル/イソプロパノール(1:1 v/v)で、3回洗浄し、減圧下で40℃で乾燥させた。収量:98.4g(理論値の68.4%、訂正済み)の式(VII−Me)で表される化合物、98.2重量%、0.29面積%の異性体(GC)、0.2重量%の臭化物。
わずかに115g(0.94mol;1.3当量)のジメチルホルムアミドジメチルアセタールを使用して、実施例13の手順を繰り返した。収量:91.4g(理論値の64.1%)の式(VII−Me)で表される化合物、99.1重量%、0.24面積%の異性体。
わずかに1.3当量のエチルジイソプロピルアミン(2当量の代わり)を使用して、実施例13の手順を繰り返した。収量:88.8g(理論値の62.8%)の式(VII−Me)で表される化合物、99.9重量%、0.30面積%の異性体。
実施例13の手順を繰り返したが、ジメチルホルムアミドジメチルアセタールとの反応の後で、400mLのテトラヒドロフラン(アセトンの代わり)を50℃で添加し、未溶解の成分を熱濾過し、25mLのテトラヒドロフランで4回洗浄した。その濾液を合して蒸留によって濃縮し(約350mLの留出液が除去された)、室温まで冷却し、16時間撹拌した。0℃まで冷却した後、その混合物を濾過し、フィルターケーキを、いずれの場合にも約40mLの冷テトラヒドロフランで、3回洗浄し、減圧下で40℃で乾燥させた。収量:86.8g(理論値の61.4%)の式(VII−Me)で表される化合物、99.8重量%、0.30面積%の異性体。
実施例13の手順を繰り返したが、400mLのアセトンを添加した後、未溶解の成分を同様に熱濾過し、25mLのアセトンで4回洗浄した。しかしながら、次いで、約400mLのアセトンを大気圧下で留去し、その混合物を0℃までゆっくりと冷却した。得られた懸濁液を濾過し、フィルターケーキを、いずれの場合にも約40mLの冷アセトンで、3回洗浄し、減圧下で40℃で乾燥させた。収量:81.0g(理論値の57.3%)の式(VII−Me)で表される化合物、99.8重量%、0.30面積%の異性体。
93.6g(0.72mol)のエチルジイソプロピルアミンと25g(0.36mol)の1,2,3−トリアゾールを260mLの酢酸エチルに溶解させた溶液に、67.1g(0.43mol)のブロモ酢酸メチルを、内部温度が35℃に維持されるように、約2時間かけて滴下して加えた。次いで、その反応混合物を、40℃で6時間撹拌し、22℃でさらに16時間撹拌し、次いで、5℃まで冷却した。得られた懸濁液を濾過し、フィルターケーキを100mLの酢酸エチルで洗浄した。その濾液を合して大気圧下で蒸留することによって半分の体積になるまで濃縮した。その濃縮物(198mL;最大0.36mol)を45℃で88.9g(0.72mol)のN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと混合させ、還流しながら(74〜82℃)4時間撹拌した。冷却した後、得られた懸濁液を60℃で濾過し、濾過残渣を、いずれの場合にも25mLの酢酸エチルで、2回洗浄した。その濾液を合して内部温度が80℃になるまで蒸留することによって濃縮し、75mLのイソプロパノールと混合させ、温度が約82℃に達するまで大気圧下で蒸留することによって再度濃縮し、25mLのイソプロパノールと混合させた。70℃で、その混合物に接種し、室温までゆっくりと冷却した。0℃まで冷却した後、その混合物を濾過し、フィルターケーキを、いずれの場合にの30mLの冷イソプロパノールで3回洗浄し、減圧下で40℃で乾燥させた。収量:48.9g(理論値の67.5%、訂正済み)の式(VII−Me)で表される化合物、98.0重量%、99.7面積%、0.20面積%の異性体(GC)、0.1重量%未満の臭化物。
実施例19
93.6g(0.72mol)のエチルジイソプロピルアミンを260mLの酢酸エチルに溶解させ、25.0g(0.36mol)の1H−1,2,3−トリアゾールと混合させた。得られた溶液を35℃まで加熱し、74.8g(0.43mol)のブロモ酢酸エチルを約90分間かけてゆっくりと添加した。その温度を35℃でさらに2時間維持し、次いで、その混合物を40℃で4時間撹拌し、その後、約22℃で16時間撹拌した。その懸濁液を10℃まで冷却し、エチルジイソプロピルアミン臭化水素酸塩を濾過し、いずれの場合にも40mLの酢酸エチルで、3回洗浄した。異性体比は、7.5:1(GC、式(V−Et)で表される化合物:式(VI−Et)で表される化合物)であった。その濾液を合し、減圧下、約45℃で、約71gの流動性油状物になるまで濃縮し、79.9g(0.54mol)のN,N−ジメチルホルムアミドジエチルアセタールと混合させ、88〜95℃で2時間撹拌した。その際、形成された低沸点物質を留去された。約50℃まで冷却した後、200mLのアセトンを添加し、その混合物を50℃で約30分間撹拌し、熱濾過して未溶解の成分を除去した。残った固体を、いずれの場合にも12.5mLのアセトンで、4回洗浄した。その濾液を合して蒸留によって濃縮し、75mLのイソプロパノールと混合させ、再度、沸騰するまで加熱した。さらなる低沸点物質は、内部温度が約83℃に達するまでに留去された。25mLのイソプロパノールを添加し、その混合物を20℃までゆっくりと冷却し、その後、0℃まで冷却した。結晶化は観察されなかった。減圧下で蒸発させた後、その残留物を125mLの熱メチルtert−ブチルエーテル/イソプロパノール(3:1 v/v)に溶解させ、再度、20℃までゆっくりと冷却した。少量の結晶が形成された(濾過及び乾燥後、1.5g;生成物ではない)。その母液を再度濃縮し、200mLのメチルtert−ブチルエーテルと50mLのイソプロパノールで処理することによって、結晶懸濁液を得ることができた。濾過によって生成物を単離し、いずれの場合にも100mLのメチルtert−ブチルエーテル/イソプロパノール(9:1 v/v)で、3回洗浄し、減圧下で40℃で乾燥させた。収量:29.6gの式(VII−Et)で表される化合物(理論値の39%)、98.8面積%、0.7%の異性体(即ち、式(XX−Et)で表される化合物)。
実施例20
撹拌下にある容器の中で、42.0kg(215.1mol)の4−(6−ヒドラジノピリミジン−4−イル)モルホリンと44.0kg(224.2mol)の(2E/Z)−3−(ジメチルアミノ)−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アクリル酸メチルを378kgの酢酸エチルに懸濁させ、12.1kg(106.1mol)のトリフルオロ酢酸と混合させ、ジャケット温度90℃で26時間加熱還流した(78〜81℃)。得られた懸濁液を0℃まで冷却し、0℃で1時間撹拌し、濾過した。フィルターケーキを53kgの酢酸エチルで洗浄し、減圧下で45℃までの温度で乾燥させた。フィルターケーキを355kgの水と11.7kgの酢酸の混合物と混合させ、懸濁させ、50〜54℃で1時間撹拌した。24℃まで冷却した後、その懸濁液を濾過した。フィルターケーキを、最初に90kgの水で洗浄し、次いで、いずれの場合にも50kgのメタノールで2回洗浄し、最後に、減圧下で35〜45℃で乾燥させた。収量:57.4kg(理論値の84.9%)の式(I)で表される化合物、99.9面積%。
1H NMR(500,13MHz,d6−DMSO):8.55ppm(s,1H),8.38ppm(d,1H,0.6Hz),8.27ppm(s,1H),7.86ppm(d,1H,0.6Hz),7.42ppm(s,1H),3.71ppm(s,8H)。
10.0g(51.2mmol)の4−(6−ヒドラジノピリミジン−4−イル)モルホリン及び10.15g(51.2mmol)の3−(ジメチルアミノ)−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アクリル酸メチルを100mLの酢酸エチルに懸濁させ、2.92g(25.6mmol)のトリフルオロ酢酸と混合させ、24時間加熱還流した。得られた懸濁液を0℃まで冷却し、濾過した。フィルターケーキを、いずれの場合にも4mLの酢酸エチルで、2回洗浄し、充分に吸引乾燥(sucked dry)させた。フィルターケーキを100mLの水に懸濁させ、2.4mLの酢酸で酸性化し、50℃で約30分間撹拌した。20℃まで冷却した後、その懸濁液を濾過し、フィルターケーキを、いずれの場合にも10mLの水で、2回洗浄し、40℃で乾燥させた。収量:13.5g(理論値の83.9%)の式(I)で表される化合物、99.9面積%、100重量%。
10.0g(51.2mmol)の4−(6−ヒドラジノピリミジン−4−イル)モルホリン及び12.2g(61.5mmol)の3−(ジメチルアミノ)−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アクリル酸メチルを100mLの酢酸エチルに懸濁させ、2.92g(25.6mmol)のトリフルオロ酢酸と混合させ、24時間加熱還流した。得られた懸濁液を0℃まで冷却し、濾過した。フィルターケーキを、いずれの場合にも4mLの酢酸エチルで、2回洗浄し、充分に吸引乾燥させた。フィルターケーキ100mLの水に懸濁させ、2.4mLの酢酸と混合させ、50℃で約30分間撹拌した。20℃まで冷却した後、その懸濁液を濾過し、フィルターケーキを、いずれの場合にも10mLの水で、2回洗浄し、減圧下で40℃で乾燥させた。収量:14.4g(理論値の85.8%)の式(I)で表される化合物、99.8面積%、95.9重量%。
10.0g(51.2mmol)の4−(6−ヒドラジノピリミジン−4−イル)モルホリン及び10.7g(53.8mmol)の3−(ジメチルアミノ)−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アクリル酸メチルを100mLの酢酸n−ブチルに懸濁させ、2.92g(25.6mmol)のトリフルオロ酢酸と混合させ、6時間加熱還流した(約120℃)。得られた懸濁液を20℃で16時間撹拌し、次いで、0℃で1時間撹拌し、濾過した。フィルターケーキを、いずれの場合にも4mLの冷酢酸エチルで、2回洗浄し、減圧下で40℃で乾燥させた。その乾燥したフィルターケーキ(15.6g)を100mLの水に懸濁させ、2.4mLの酢酸と混合させ、50℃で30分間撹拌した。20℃まで冷却した後、その懸濁液を濾過し、フィルターケーキを、いずれの場合にも10mLの水で、2回洗浄し、減圧下で40℃で乾燥させた。収量:13.9g(理論値の86.3%)の式(I)で表される化合物、99.7面積%、99.0重量%。
10.0g(51.2mmol)の4−(6−ヒドラジノピリミジン−4−イル)モルホリン及び10.66g(53.8mmol)の3−(ジメチルアミノ)−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アクリル酸メチルを100mLのn−ブタノールに懸濁させ、2.92g(25.6mmol)のトリフルオロ酢酸と混合させ、約117℃で8時間撹拌した。得られた懸濁液を0℃まで冷却し、濾過した。フィルターケーキを、いずれの場合にも4mLのn−ブタノールで、2回洗浄し、減圧下で40℃で乾燥させ、次いで、100mLの水に懸濁させ、2.4mLの酢酸と混合させ、50℃で約30分間撹拌した。20℃まで冷却した後、その懸濁液を濾過し、フィルターケーキを、いずれの場合も10mLの水で、2回洗浄し、40℃で乾燥させた。収量:13.2g(理論値の81.7%)の式(I)で表される化合物、99.7面積%、99.0重量%。
10.0g(51.2mmol)の4−(6−ヒドラジノピリミジン−4−イル)モルホリン及び10.7g(53.8mmol)の3−(ジメチルアミノ)−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アクリル酸メチルを100mLの酢酸エチルに懸濁させ、7.01g(61.5mmol)のトリフルオロ酢酸と混合させ、2時間加熱還流した。次いで、11.4g(112.7mmol)のトリエチルアミンを添加し、その混合物を4時間加熱還流した。得られた懸濁液を0℃まで冷却し、0℃で1時間撹拌し、濾過した。フィルターケーキを、いずれの場合にも4mLの酢酸エチルで、2回洗浄し、充分に吸引乾燥させた。フィルターケーキを100mLの水に懸濁させ、3.5mLの酢酸を用いてpH5まで酸性化し、50℃で約30分間撹拌した。20℃まで冷却した後、その懸濁液を濾過し、フィルターケーキを、いずれの場合にも10mLの水で、2回洗浄し、減圧下で40℃で乾燥させた。収量:13.5g(理論値の83.9%)の式(I)で表される化合物、99.8面積%。
実施例26
撹拌下にある容器の中で、55kg(175.0mol)の式(I)で表される化合物を200kgのメタノールと30kgの水の混合物に懸濁させ、17.8kg(175.9mmol)のトリエチルアミンと混合させ、60℃まで加熱し、さらに約1時間撹拌し、熱濾過して未溶解の成分を分離除去した。フィルターケーキを15kgのメタノール(60℃)で洗浄した。18.7kg(210.4mmol)の45%強度水酸化ナトリウム溶液を60℃でゆっくりと導入し、5kgのメタノールを添加した。0.12kgのナトリウム1−[6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4−イル]−4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−1H−ピラゾール−5−オラートを種結晶として添加し、その混合物を60℃でさらに1時間撹拌し、約2時間かけて24℃まで冷却した。その混合物を該温度で8時間撹拌し、次いで、約1時間かけて0℃まで冷却し、遠心分離機を用いて少量ずつ濾過した。フィルターケーキの全体を24kgの水と168kgのメタノールの混合物で洗浄し、及び、さらに、いずれの場合にも約23kgのメタノールで洗浄し、乾燥機の中で減圧下で、40℃で8時間、完全に乾燥させた。収量:57.6kg(理論値の97.9%)の式(II)で表される化合物;100重量%、99.9面積%。
12.4g(39.5mmol)の式(I)で表される化合物を63mLのメタノールと7mLの水の混合物に懸濁させ、4.0g(39.6mmol)のトリエチルアミンと混合させ、60℃まで加熱した。4.2g(47.4mmol)の45%強度水酸化ナトリウム溶液を60℃でゆっくりと添加した。種結晶を添加した後、その混合物を50℃まで冷却し、該温度で1時間撹拌し、次いで、約5℃までゆっくりと冷却した。得られた懸濁液を濾過し、フィルターケーキを、いずれの場合にも約4mLのメタノール/水(9:1 v/v)で、2回洗浄し、減圧下で40℃で16時間乾燥させた。収量:13.1g(理論値の98.7%)の式(II)で表される化合物;100重量%、99.9面積%。
12.4g(39.5mmol)の式(I)で表される化合物を63mLのメタノールと7mLの水の混合物に懸濁させ、4.0g(39.6mmol)のトリエチルアミンと混合させ、60℃まで加熱した。このようにして得られた溶液を、1.9g(47.4mmol)の水酸化ナトリウムを50mLのメタノールに溶解させた溶液に、60℃で約30分間かけて添加した。種結晶を添加した後、その混合物を50℃まで冷却し、該温度で1時間撹拌し、次いで、約5℃までゆっくりと冷却した。得られた懸濁液を濾過し、フィルターケーキを、いずれの場合にも約10mLのメタノール/水(9:1 v/v)で、2回洗浄し、減圧下で40℃で18時間乾燥させた。収量:12.7g(理論値の95.4%)の式(II)で表される化合物;100重量%、99.9面積%。
12.4g(39.5mmol)の式(I)で表される化合物を63mLのメタノールと7mLの水の混合物に懸濁させ、4.0g(39.6mmol)のトリエチルアミンと混合させ、60℃まで加熱した。このようにして得られた溶液を、50mLのメタノールの中の8.5g(47.4mmol)のメタノール性ナトリウムメトキシド溶液(30%強度)に60℃で30分間掛けて添加した。種結晶を添加した後、その混合物を50℃まで冷却し、該温度で1時間撹拌し、次いで、約5℃までゆっくりと冷却した。得られた懸濁液を濾過し、フィルターケーキを、得られた懸濁液を濾過し、フィルターケーキを、いずれの場合にも約4mLのメタノール/水(9:1 v/v)で、2回洗浄し、減圧下で40℃で16時間乾燥させた。収量:12.8g(%理論値の96.5)の式(II)で表される化合物;100重量%、99.9面積%。
Claims (7)
- 1−[6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4−イル]−4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−1H−ピラゾール−5−オール(I−エノール形態)又は2−[6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4−イル]−4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(I−ケト形態)の調製方法であって、
(a)第1段階において、1,2,3−トリアゾール(III)を、溶媒中、塩基としてのエチルジイソプロピルアミンの存在下で、20〜80℃の温度範囲で、ブロモ酢酸メチル(IV−Me−Br)又はブロモ酢酸エチル(IV−Et−Br)と反応させて、化合物1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル酢酸メチル(V−Me)及び2H−1,2,3−トリアゾール−1−イル酢酸メチル(VI−Me)、又は、化合物1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル酢酸エチル(V−Et)及び2H−1,2,3−トリアゾール−1−イル酢酸エチル(VI−Et)を形成させること;
(b)第2段階において、化合物1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル酢酸メチル(V−Me)及び2H−1,2,3−トリアゾール−1−イル酢酸メチル(VI−Me)、又は、化合物1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル酢酸エチル(V−Et)及び2H−1,2,3−トリアゾール−1−イル酢酸エチル(VI−Et)(これらは、互いに、少なくとも6:1の比率で存在している)を、不活性溶媒の中で、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(XIX−Me)又はジメチルホルムアミドジエチルアセタール(XIX−Et)と反応させ、次いで、該溶液を冷却することによって、又は、溶媒を留去して第2の溶媒を添加することによって、結晶化させて、(2E/Z)−3−(ジメチルアミノ)−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アクリル酸メチル(VII−Me)又は(2E/Z)−3−(ジメチルアミノ)−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アクリル酸エチル(VII−Et)を形成させること;
及び、
(c)第3段階において、(2E/Z)−3−(ジメチルアミノ)−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アクリル酸メチル(VII−Me)又は(2E/Z)−3−(ジメチルアミノ)−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アクリル酸エチル(VII−Et)を、不活性溶媒の中で、トリフルオロ酢酸の存在下で、4−(6−ヒドラジノピリミジン−4−イル)モルホリン(XI)と反応させ、次いで、式(I)で表される化合物を単離すること;
を特徴とする、方法。 - (2E/Z)−3−(ジメチルアミノ)−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アクリル酸メチル(VII−Me)又は(2E/Z)−3−(ジメチルアミノ)−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アクリル酸エチル(VII−Et)を、不活性溶媒の中で、トリフルオロ酢酸の存在下で、4−(6−ヒドラジノピリミジン−4−イル)モルホリン(XI)と反応させ、次いで、塩基としてトリエチルアミンを添加し、そして、その後、式(I)で表される化合物を単離すること;
を特徴とする、請求項1に記載の調製方法。 - トリエチルアミンを添加した後、前記反応混合物を20〜90℃の温度で維持することを特徴とする、請求項2に記載の調製方法。
- 式(I)で表される化合物の得られた粗製生成物の精製を、水及びpH4〜5.5の酸を使用して実施することを特徴とする、請求項1〜3のいずれかに記載の調製方法。
- 前記のようにして得られた式(I)で表される化合物を、次の段階で、水酸化ナトリウム若しくは水酸化ナトリウム水溶液又はナトリウムメトキシド若しくはナトリウムエトキシド又はナトリウム塩と反応させて、ナトリウム1−[6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4−イル]−4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−1H−ピラゾール−5−オラート(II)を形成させ、
前記ナトリウム塩が、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウムおよび塩化ナトリウムから成る群より選択されることを特徴とする、請求項1〜4のいずれかに記載の調製方法。 - 第1段階において、最初に、4,6−ジクロロピリミジン(VIII)を、溶媒中、場合により補助塩基の存在下で、ヒドラジン水和物(XII水和物)と反応させ、そして、
第2段階において、生じた4−クロロ−6−ヒドラジノピリミジン(XV)を単離することなく、モルホリン(IX)及びさらなる補助塩基を添加した後、得られた反応混合物を加熱し、次いで、結晶化の後で化合物4−(6−ヒドラジノピリミジン−4−イル)モルホリン(XI)を単離することによって、4−(6−ヒドラジノピリミジン−4−イル)モルホリン(XI)を調製する、請求項1〜4のいずれかに記載の調製方法。 - 化合物1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル酢酸メチル(V−Me)及び2H−1,2,3−トリアゾール−1−イル酢酸メチル(VI−Me)、又は、化合物1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル酢酸エチル(V−Et)及び2H−1,2,3−トリアゾール−1−イル酢酸エチル(VI−Et)(これらは、互いに、少なくとも6:1の比率で存在している)を、不活性溶媒中、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(XIX−Me)又はジメチルホルムアミドジエチルアセタール(XIX−Et)と反応させ、次いで、該溶液を冷却することにより、又は、溶媒を留去して第2の溶媒を添加することにより、該生成物を結晶化させることによって、(2E/Z)−3−(ジメチルアミノ)−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アクリル酸メチル(VII−Me)又は(2E/Z)−3−(ジメチルアミノ)−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アクリル酸エチル(VII−Et)を調製する、請求項1〜4のいずれかに記載の調製方法。
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