BR112014027564B1 - Método para a preparação de compostos de triazol - Google Patents

Abstract

MÉTODO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS DE TRIAZOL. A presente invenção se refere a um processo para a preparação de 1-[6-(morfolin-4-ii)pirimidin-4-il]-4-(1 H-1,2,3-triazol-l-il)-1 H-pirazoi-5-ol (I- forma enol) ou 2-[6-(morfolin 4-il) pirimidin-4-il]-4-(1 H-1,2,3-triazol-l-il)-1,2 di-hidro-3H-pirazol-3-ona (I-forma ceto) e sódio 1-[6-(morfolin-4-il)pirimidin-4-il]-4- (1 H- 1,2,3-triazol-l-il)-1 H-pirazol-5-olato (II) a partir de 1,2,3-triazol (III), bromoacetato de metila (IV-Me-Br) ou bromoacetato de etila (IV-Et-Br), 4,6-dicloropirimidina (VIII), morfolina (IX) e hidrazina (XII).

Description

[001] A presente invenção se refere a um processo para a preparação de l-[6- (morfolin-4-il)pirimidin-4-il]-4-(1 H-1,2,3-triazol-l -il) -1 H-pirazol-5-ol (l-forma enol) ou 2-[6-(morfolin-4-il)pirimidin-4-il]-4- (1 H-1,2,3-triazol-l-il) -1,2 dihidro-3H- pirazol-3-ona (I - forma ceto) e sódio 1-[6- (morfolin-4-il) pirimidin-4-il]-4-(1H- 1.2,3-triazol-1-il) -1H-pirazol-5-olato (II) a partir de 1,2.3-triazol (lll)t bromoacetato de metila (IV-Me-Br) ou bromoacetato de etila (IV-Et-Br), 4.6- dicloropirimidina (VIII), morfolina (IX) e hidrazina (XII).

[002] O composto 1-[6-(morfolin-4-il)pirimidin-4-il]-4-(1 H-1,2,3-triazol-l-il)- 1 H-pirazol-5-ol (forma enol) ou 2-[6-(morfolin-4-il)pirimidin-4-il]-4-(1 H-1,2,3- triazol-l-il)-1.2-di-hidro-3H-pirazol-3-ona (forma ceto) é conhecido a partir de WO 2008/067871 e corresponde à fórmula (I).

[003] O composto sódio 1-[6- (morfolin-4-il) pirimidiπ-4-il] -4- (1 H-1.2,3- triazol-1 -il) -1 H-pirazol-5-olato corresponde à fórmula (II)

[004] Os compostos das fórmulas ((II) atuam como inibidor para o HIF- prolil-4-hidroxilases e devido a este mecanismo de açâo específico, levar in vivo após a administração parentérica ou oral a indução de genes alvo HlF, por exemplo, eritropoietina, e os processos biológicos assim resultados, por exemplo, a eritropoiese.

[005] O documento WO 2008/067871 descreve uma síntese para a preparação do composto da fórmula (I) na faixa de 1,2,3-triazol (III).bromoacetato de etila (IV-Et-Br). 4,6-dicloropirimidina (VIII). morfolina (IX) e hidrazina (XII):Esquema 1

[006] Esta síntese do composto de fórmula (I) pode ser dividida em três seções: a) Preparação do composto de fórmula (VII-Et) a partir de 1,2,3- triazol (III) e bromoacetato de etila (IV-Et-Br) através do composto de fórmula (V-Et). b) Preparação do composto de fórmula (XI) a partir de 4,6- dicloropirimidina (VIII), morfolina (IX) e hidraziπa (XII). c) Preparação do composto de formula (I) por reação dos compostos das fórmulas (Vll-Et) e (XI).

Etapa a)

[007] Para a implementação industrial e a produção de quantidades em kg relativamente grandes, os processos de preparação descritos no documento WO 2008/067871 são adequados apenas de forma limitada. Assim, na alquilação de 1,2,3-triazol (111) com bromoacetato de etila (IV-Et-Br) e etóxido de sódio em etanol, de aproximadamente 30 a 40% do composto isomérico de fórmula (Vl-Et) é formado em adição ao composto desejado da fórmula (V-Et). O composto desejado da fórmula (V-Et) é por conseguinte separado do composto isomérico da fórmula (Vl-Et) por destilação a vácuo. A baixa seletividade, conduz em primeiro lugar a um baixo rendimento total (50%), e em segundo lugar a destilação é realizada em um vácuo elevado e perto dos pontos de decomposição dos compostos das fórmulas (V-Et) e (Vl-Et), e portanto, representa um risco de segurança à escala industrial. O tempo de reação de alquilação de dois dias é muito longo a partir de um ponto de vista técnico, uma vez que componentes técnicos caros da planta estão ocupados como um resultado e os custos de preparação são aumentados. É igualmente necessário um tempo de reação inferior de 16 h para a preparação de etil 3- (dimetilamino) -2- (1 H-1.2,3-triazol-1-il) acrilato (Vll-Et). Um rendimento de apenas 50% é alcançado ao longo das duas etapas. A purificação do composto da fórmula (Vll-Et) pode ser realizada por cromatografia, tal como descrito no documento WO 2008/067871, ou por agitação com éter dietílico conforme descrito em DE 102008020113. Cromatografia requer um elevado dispêndio em termos de aparelhos na escala industrial, a qual está associada com custos adicionais consideráveis e a agitação com éter dietílico foi descrita como indutora de uma perda adicional no rendimento. Em geral, a baixa seletividade da alquilação de 1,2,3-triazol (III) com bromoacetato de etila (IV-Et-Br) representa a desvantagem fundamental deste processo e contribui consideravelmente para o baixo rendimento de náo mais que 50%.

[008] É conhecido que as alquilações de 1,2,3-triazol (III) normalmente só prosseguem com uma baixa seletividade para o produto 1-substituído. De acordo com H. Gold, Liebigs Annalen der Chemie (1965) 205 ff,, 1,2,3 triazol (III) pode ser alquilado por meio de halogenetos de alquila com apenas baixas seletividades. Nos respectivos produtos, as proporções de 1- e 2-triazóis substituídos de aproximadamente 3: 2 a um máximo de 4: 1 são tipicamente obtidas. Para a alquilação de 1,2,3-triazol (III) por meio de bromoacetato de etila (IV-Et-Br) na presença de metóxido de sódio, uma proporção de 3: 2 foi encontrada (Exemplos 10 e 11 em H. Gold). Devido aos equivalentes aproximados dos átomos de nitrogénio em 1,2,3-triazol (III) uma proporção de 2: 1 (N-1-isômero a N-2-isômero) teria sido esperada, e isto corresponde muito bem a determinados valores experimentais. Maiores proporções de N-1- isômero desejado foram aqui alcançadas por H, Gold na alquilação de 1,2,3- triazol (III), utilizando brometo de alila e brometo de propila quando triazole foi utilizado em excesso. No entanto, as conversões alcançadas são muito incompletas, os rendimentos são baixos e os tempos de reação são muito longos.

[009] WO 2006/114706, WO 2006/123242 e US 20050154024 descreve iguafmente a alquilação de 1,2,3-triazol (III) com bromoacetato de etila (IV-Et- Br). No entanto, apenas uma seletividade muito baixa de 5: 6 (N-1-isômero a N- 2-isômero) foi observada no procedimento utilizando carbonato de potássio em etanol selecionado ali. A mesma reação utilizando carbonato de sódio como a base em acetona como solvente é descrito por M. Kume, J. Antibiot. 46 (1993) 177. Depois de um tempo de reação de 5 dias a 30c C e purificação por meio de cromatografia, 65% do composto de fórmula (V-Et) e 26% do composto de fórmula (Vl-Et) foi obtido, o que equivale a uma razão de isômero de 2,5:1.

[010] Etil 1H-1,2,3-triazol-1 -il-acetato (V-Et) pode, em alternativa, também ser preparado por uma [3 + 2] cicloadição de acetileno (XIII) e 2-azidoacetato de etila (XIV -Et), em que apenas o regioisômero desejado da fórmula (V-Et) é formado. No entanto, o rendimento para esta reação é descrito como sendo de apenas 11% por L Fisera e D. Pavlovic, Collection of Czech. Chem. Commun. 49 (1984) 1990. Um rendimento de 74% é relatado por B. Rickborn, Organic Reactions 52 (1998). O acetileno (XIII) e, em particular, 2-azidoacetato de etila (XIV-Et) são compostos de energia muito alta. Azidas orgânicas decompõe com evolução de nitrogênio no fornecimento de apenas pequenas quantidades de energia, por exemplo, como resultado de percussão ou um aumento da pressão ou da temperatura, Elas podem ser decompostas de forma explosiva, em tal caso. Um nível particularmente elevado de requisitos de segurança, portanto, tem que ser cumprido por uma reação de acetileno (XIII) com 2- azidoacetato de etila (XIV-Et) em escala industrial sob pressão superior à atmosférica e autoclaves adequados são necessários. Estas exigências são atendidas por apenas poucas plantas industriais.Esquema 2

Etapa b)

[011] Na preparação de 4-(6-hidrazinopirimidin-4-il) morfolina (XI) a partir de 4,6-dicloropirimidina (VIII), morfolina (IX) e 10 equivalentes molares de hidrato de hidrazina (hidrato XII) tal como descrito no documento WO 2008 / 067.871. um rendimento de 58% é alcançado em mais de dois estágios depois de tempos de reação de cada caso em 16 horas. O baixo rendimento e os longos tempos de reação são insatisfatórios para aplicação industrial. A utilização do grande excesso de 10 equivalentes molares de hidrato de hidraziπa (XII hidrato), o qual é tóxico e tem sido encontrado para causar câncer em animais de teste, não é adequada para implementação industrial, uma vez que requer tratamento de águas residuais complicado e o produto está contaminado por um conteúdo de hidraziπa acima de 100 ppm. A mesma via sintética para 4- (6-hidrazinopirimidin-4-il) morfolina (XI) é selecionada no documento WO 2004/046120. embora nenhuma sobre a preparação seja dada. A mesma via sintética é igualmente empregada em WO 2003/101442, mas 3 equivalentes molares de hidrato de hidraziπa (hidrato de XII) são reagidos na segunda etapa de reação com aquecimento em microondas a 120 °C. O composto da fórmula (XI) é purificado por cromatografia preparativa. O aquecimento por microondas não é possível, atualmente, em escala industrial, e a purificação cromatográfica necessária poderia incorrer em altos custos adicionais em escala industrial.Esquema 3

[012] A EP 121341 descreve a preparação do composto de fórmula (XI) por reação do composto de fórmula (XV) com 2 equivalentes molares de morfolina (IX) em água durante 16 h sob condições de refluxo, subsequente extração do composto da fórmula (XI) com clorofórmio e isolamento após a evaporação do extrato. A extração com clorofórmio e também o isolamento do produto por evaporação do extrato têm aptidão apenas muito limitada para implementação industrial uma vez que o clorofórmio é suspeito de ser cancerígeno.

[013] Postovskii, Smirnova e Kirov, Polytech. fnsf.. Sverdlovsk, Doklady Akademií Nauk SSSR (1966). 166 (5). 1136-9 descreve igualmente a preparação de duas fases do composto da fórmula (XI) por meio do intermediário de fórmula (XV). No entanto, o rendimento de menos de 50% ao longo de duas etapas que é alcançado é insatisfatório.

[014] Os estudos de segurança sobre o composto da fórmula (XV) mostraram que este composto é muito rico em energia e pode estar sujeito a deflagração como um sólido pulverulento. A possibilidade de deflagração representa um risco de segurança para o manuseio deste material, especialmente em escala industrial, e exige precauções adicionais de segurança técnica se este material for tratado de forma seca em recipientes com partes internas móveis, por exemplo, aparelhos de secagem com agitação mecânica, uma vez que no caso de atrito, por exemplo, quando os agitadores entram em contato com a parede, temperaturas suficientes para a ignição podem surgir. No entanto, esses aparelhos são preferidos para uma preparação em escala industrial uma vez que permitem a manipulação fechada dos mesmos com grandes quantidades de matéria relativamente seca até ao acondicionamento sem empregados entrando em contato com o produto.

[015] O documento WO 2003/101442 descreve a preparação do composto de fórmula (XI) através da reação do composto da fórmula (VIII) com carbazato de tert-butila (XVI), a 120 3 C com aquecimento por microondas de modo a formar o intermediário da fórmula (XVII). O composto da fórmula (XVII) é reagido com morfolina (IX) para formar um novo intermediário de fórmula (XVIII) a partir do qual o composto de fórmula (XI) é subsequentemente obtido com um rendimento total de 50% por eliminação do grupo protetor e cromatografia preparativa. Mais uma vez, tanto o aquecimento por microondas e a purificação cromatográfica necessária se encontram na rota de aplicação industrial deste processo.

Etapa c)

[016] O rendimento de 61% após um tempo de reação de 16 horas de ebulição em acetato de etila e na presença de ácido trifluoracético, conforme descrito no documento WO 2008/067871 para a preparação do composto de fórmula (I) a partir dos compostos das fórmulas (VII-Et) e (XI), é insatisfatório para um processo industrial. Além disso, o produto isolado a partir de acetato de etila contém sais de ácido trifluoroacético incluídos e. portanto, não cumpre os requisitos em termos de pureza exigidos a um composto farmacêutico ativo. Esquema 4

[017] A síntese do composto de fórmula (II) não foi até agora descrita. Uma vez que o composto da fórmula (II) é o sal de sódio do composto de fórmula (I), deve ser possível preparar o composto de fórmula (II) por reação do composto de fórmula (I) com um sal de sódio de base, por exemplo hidróxido de sódio:Esquema 5

[018] Isto leva ao objetivo da presente invenção, que consiste em fornecer um processo para a preparação do composto de fórmula (I) e o composto da fórmula (II), o qual é, em particular, adequado para a produção de quantidades relativamente grandes de produtos em bom rendimento e com elevada pureza.

Etapa a)

[019] Foi agora surpreendentemente descoberto que a alquilação de 1,2,3-triazol (III) com um bromoacetato de alquila (IV-R-Br, R = metila (Me), etila (Et)), utilizando como base de etildiisopropilamina conduz às seletividades > 6: 1 em favor do 1H-1,2.3-triazol-l-ilacetato de alquila desejado (VR; R = metila (Me). etilo (Et)) com base no 2H-1.2.3 -triazol-2-ilacetato de alquila (Vl-R; R = metila (Me), etila(Et)). sem grandes excessos do agente de alquilação sendo necessário ou conversões de baixa reação sendo alcançadas. Este grau de seletividade é significativamente mais elevado do que os valores até agora descritos para alquilações de 1,2,3-triazol (III). Em particular, a maior seletividade da alquilação também gera um rendimento mais elevado total com base no 1,2,3-triazol (III) possível na preparação do composto de fórmula (I) ou o composto da fórmula (II). A reação é geralmente realizada em solventes inertes.Esquema 6

[020] A reação é de preferência realizada usando bromoacetato de metila (IV-Me-Br) ou bromoacetato de etila (IV-Et-Br), muito particularmente preferivelmente usando bromoacetato de metila (IV-Me-Br). A reação é preferencialmente realizada em um acetato de alquila de um álcool de cadeia curta (C-1 a C-4) como solvente, muito particularmente preferivelmente em acetato de etila como solvente. É dada particular preferência a utilização de 0,9 a 1,8 equivalentes molares, muito particularmente preferencialmente 1,1 a 1,3 equivalentes molares, do bromoacetato de alquila (IV-R-Br) com base no 1,2,3- triazol (III). A reação é realizada de preferência a de 20 a 80 °C, especialmente de preferência de 30 a 50 °C, muito particularmente preferencialmente de 35 a 45 °C. É dada particular preferência à utilização de 1,2 a 3 equivalentes molares, muito particularmente preferencialmente 1,8 a 2,2 equivalentes molares, de etildiisopropilamina. O bromoacetato de alquila (IV-R-Br) é de preferência introduzido ao longo de um período de 0,5 a 16 horas a uma mistura agitada de 1,2,3-triazol (III) e etildiisopropilamina em um solvente; esta introdução é muito particularmente preferencialmente realizada a uma temperatura de 30 a 40 °C. Após a introdução do bromoacetato de alquila (IV- R-Br), a mistura de reação é de preferência agitada posteriormente em 30 a 50 °C durante 2 a 24 horas; a mistura de reação é muito particularmente preferencialmente agitada posteriormente em 35 a 45 °C durante 4 a 10 horas.

[021] Em uma variante do processo, é dada preferência ao uso de 0,05 a 0,5 equivalente molar ou muito especialmente de preferência de 0,1 a 0,3 equivalente molar de etildiisopropilamina na presença de 1,0 a 2,0 equivalentes molares de hidrogenocarbonato de sódio como base.

[022] Os sais formados ha reação podem ser removidos dos produtos por filtração ou dissolução em água. É dada preferência a separar os sais por filtração da mistura de reação através de um aparelho de filtro adequado. Esta filtração é particularmente preferivelmente realizada a uma temperatura de -5 a 25 °C.

[023] A solução da mistura do produto obtido desta maneira pode ser concentrada por destilação e, por exemplo, purificada por cristalização. Como uma alternativa e preferencialmente, a solução da mistura de produtos dos compostos das fórmulas (VR) e (Vl-R) é utilizada sem purificação adicional na reação para formar o composto da fórmula (VII-R). Parte do solvente é muito particularmente preferencialmente removido por destilação antes da conversão no composto de fórmula (VII-R).

[024] Além disso, verificou-se que na alquilação de 1,2,3-triazol (III) com bromoacetato de alquila (IV-R-Br, R = metila (Me), etila (Et)), elevadas seletividades > 6:1 são conseguidas mesmo quando utilizando 1,5-3 equivalentes de hidrogenocarbonato de sódio em acetonitrila. A reação é preferencialmente realizada na faixa de temperatura de 30 a 90 °C, especialmente de preferência no intervalo de temperatura de 50 a 70 °C, e durante um tempo de reação de 16 a 48 h, particularmente preferivelmente um tempo de reação de 20 a 30 horas.

[025] Verificou-se surpreendentemente que os compostos das fórmulas (VII-Me) e (VII-Et) podem ser obtidos em quantidades relativamente grandes e qualidade elevada do produto em um processo simples por reação de uma solução dos produtos brutos a partir da preparação dos compostos das fórmulas (V-Me) e (Vl-Me) ou compostos das fórmulas (V-Et) e (Vl-Et), que estão presentes em uma proporção de pelo menos 6:1 entre si, com dimetilformamida dimetilacetal (XIX-Me) ou dimetilformamida dietilacetal (XIX- Et) em um primeiro solvente inerte a temperatura elevada. O produto respectivo a partir do composto de fórmula (VII-Me) ou o composto da fórmula (VII-Et) é subsequentemente cristalizado por arrefecimento da solução ou por destilação do solvente e adição de um segundo solvente. Antes da cristalização, um terceiro solvente é opcionalmente adicionado, a solução é filtrada e o solvente é removido por destilação.Esquema 7

[026] A reação é realizada preferivelmente u'sando uma soIução dos produtos brutos da preparação dos compostos das fórmulas (V-l) e (Vl-I) que estão presentes em uma relação pelo menos de 6:1 a um outra com dimetilformamida dimetilacetal (XIX-Me).

[027] A reação é preferencialmente realizada em um primeiro solvente inerte. A reação é particularmente preferivelmente realizada em um acetato de alquila ou álcool de alquila, em que alquila é metila, etila, 1-propila, 1-butila, 2- propila, 2-butila. Como uma alternativa, dimetilformamida dimetilacetal (XIX- Me) ou dimetilformamida dietilacetal (XIX-Et) pode servir como solvente e reagente.

[028] Com base na quantidade de 1,2,3-triazol (III) utilizada na respectiva alquilação, 0.9 a 4.0 equivalentes molares de dimetilformamida dimetilacetal (XIX-Me) ou dimetilformamida dietilacetal (XIX-Et) são usadas. É dada preferência ao uso de 1,1 a 3,0 equivalentes molares, muito particularmente preferencialmente 1,2 a 2,0 equivalentes molares de dimetilformamida dimetilacetal (XIX-Me) ou dimetilformamida dietilacetal (XIX-Et).

[029] A reação é realizada na faixa de temperatura de 60 a 120üC. É preferencialmente realizada em 70 a 90°C. A mistura de reação é de preferência agitada durante 0,5 a 8 horas à temperatura de reação. A mistura de reação é agitada durante um modo particularmente preferido de 1 a 6 horas a de 70 a 90cG. A mistura de reação é muito particularmente preferencialmente de 2 a 4 horas em 75 a 90°C.

[030] As caldeiras baixas formadas na reação são de preferência destiladas.

[031] Depois da reação, um terceiro solvente, tal como acetona, acetato de etila ou tetrahidrofurano é de preferência adicionado à mistura de reação e a solução é filtrada a fim de remover as impurezas sólidas formadas na reação. A filtragem é particularmente preferivelmente realizada a uma temperatura entre 50 e 80°C.

[032] Os compostos das fórmulas (VII-Me) e (VII-Et) são preferencialmente cristalizados a partir da mistura de reação previamente filtrada por arrefecimento da solução a uma temperatura de -5 a 25°C e os cristais são isolados por filtração subsequente. A cristalização é realizada de preferência a partir de um segundo solvente tal como isopropanol, acetato de etila, acetona ou éter metil-tert-butílico ou uma mistura adequada destes solventes. A cristalização é particularmente preferivelmente realizada a partir de isopropanol. Se a cristalização for realizada em um solvente diferente do que o utilizado na reação, a mudança de solvente é realizada de preferência por destilação.

[033] A qualidade dos compostos preparados desta maneira é suficientemente elevada para que eles sejam capazes de ser utilizados sem processos de purificação cromatográficos na preparação do composto de fórmula (I) ou do composto da fórmula (II), Em particular, a qualidade é caracterizada por um baixo conteúdo de impurezas isoméricas do composto de fórmula (XX-Me) ou do composto de fórmula (XX-Et). A obtenção de um conteúdo muito baixo das respectivas impurezas isoméricas do composto de fórmula (XX-Me) ou do composto de fórmula (XX-Et) por meio de um processo simples, sem múltiplas etapas de purificação é um pré-requisito essencial para o composto da fórmula (I) ou do composto da fórmula (II) ser capaz de atingir confiantemente a qualidade necessária de um composto farmacêutico ativo, mesmo na produção de quantidades relativamente grandes, sem a necessidade de operações de purificação tecnicamente complicadas.

Etapa b)

[034] Além disso, foi surpreendentemente encontrado que relativamente grandes quantidades do composto da fórmula (XI) podem ser preparadas em um processo simples, com boa qualidade e sem etapas de purificação adicionais, por exemplo, cromatografia, a partir de 4,6-dicloropirimidina (VIII), morfolina (IX) e apenas < 2 equivalentes molares de hidrato de hidrazina (hidrato de XII) (com base em 4,6-dicloropirimidina (VIII)), quando, na primeira etapa. 4,6-dicloropirimidina (VIII) é em primeiro lugar reagida com hidrato de hidrazina (hidrato de XII) em um solvente, opcionalmente na presença de uma base auxiliar, e a mistura de reação obtida é, sem isolamento do composto da fórmula (XV) formado, aquecida em uma segunda etapa após a adição de morfolina (IX) e uma outra base auxiliar, e o composto da fórmula (XI) é subsequentemente isolado por cristalização. O manuseamento do composto de fórmula (XV) em uma forma seca capaz de deflagração e grandes excessos de hidrato de hidrazina (hidrato de XII), o qual é tóxico e tem sido descoberto como indutor do câncer em animais de teste, pode ser evitado desta maneira.Esquema 8

[035] A reação é preferencialmente realizada em água ou em um álcool de alquila, em que alquila é metila, etila, 1-propila, 1-butila, 2-propila, 2-butila, ou uma mistura destes solventes. A reação é particularmente preferivelmente realizada em água. Preferência muito particular é dada ao uso de 2,4 a 3,8 kg de água por 1 kg de 4,6-dicloropirimidina (VIII).

[036] Com base em 1 equivalente de 4,6-dicloropirimidina (VIII), é dada preferência ao uso de 0.9 a 2,0 equivalentes molares de hidrato de hidrazina (hidrato de XII) na primeira etapa do presente processo. É dada particular preferência ao uso de 1,0 a 1.5 equivalentes molares de hidrato de hidrazina (hidrato XII) e de 1,0 a 1,5 equivalentes molares de trietilamina ou etildiisopropilamina como base auxiliar; muito particular preferência é dada ao uso de 1,1 a 1,3 equivalentes molares de hidrato de hidrazina (hidrato de XII) e 1,1-1,3 equivalentes molares de trietilamina como base auxiliar, com base em 1 equivalente de 4,6-dicloropirimidina (VIII).

[037] A introdução de hidrato de hidrazina (hidrato XII) para a 4,6- dicloropirimidina (VIII) colocada no solvente e qualquer base auxiliar usada é preferencialmente realizada entre 0 a 25"C, particularmente de preferência em 10 a 20°C. Em uma variante do processo, a introdução de trietilamina ou etildiisopropilamina com a 4,6-dicloropirimidina (VIII) colocada no estado de hidrato de hidrazina e solvente (hidrato XII) é realizada entre 0 a 25°C, e a introdução de trietilamina é particularmente preferivelmente realizada entre 10 a 20’C.

[038] A mistura de reação produzida deste modo na primeira etapa é preferencialmente agitada a uma temperatura entre 10 a 30°C, especialmente de preferência entre 20 a 25°C. O tempo de reação na primeira fase é de preferência de 2 a 24 horas, a mistura de reação com um modo particularmente preferido sendo agitada entre 20 a 25'C durante 8 a 16 horas.

[039] A 4-cloro-6-hidrazinopirimidina (XV) produzida deste modo é de preferência não isolada. A solução ou suspensão de 4-clori-6- hidrazinopirimidina (XV) obtida deste modo é de preferência convertida diretamente para 4- (6-hidrazinopirimidin-4-il) morfolina (XI) por adição de morfolina (IX).

[040] Na segunda etapa, é dada preferência à adição de 0.9 a 1,5 equivalentes molares de morfolina (IX), com base em 4,6-dicloropirimidina (VIII) usada, são de preferência adicionados à mistura de reação da primeira etapa. Particular preferência é dada à adição de 1,0 a 1,3 equivalentes molares de morfolina (IX), com base em 4,6-dicloropirimidina (VIII), à mistura de reação da primeira etapa.

[041] Uma base auxiliar inorgânica adicional, por exemplo, hidrogenocarbonato de sódio, hidrogenocarbonato de potássio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, é de preferência usada na reação com morfolina (IX) na segunda etapa. É dada particular preferência ao uso de 1,0 a 2,0 equivalentes molares de hidrogenocarbonato de sódio, muito particularmente preferencialmente 1,1 a 1.3 equivalentes molares de hidrogenocarbonato de sódio.

[042] Para formar 4-(6-hidrazinopírimidin-4-il) morfolina (XI), a morfolina (IX) contendo mistura de reação da segunda fase é preferencialmente agitada a uma temperatura entre 70 a 11O°C e especialmente de preferência entre 75 a 95;C, O tempo de reação é de preferência de 4 a 24 horas. A mistura de reação é particularmente preferencialmente agitada entre 75 a 95 °C durante 6 a 10 horas.

[043] 4-(6-Hidrazinopirimidin-4-il)morfolina (XI) é de preferência isolada depois da reação por cristalização e filtragem. A filtragem é particularmente preferivelmente realizada a uma temperatura entre 5 e 256C. O composto da fórmula (XI) obtido é de preferência lavado com água.

Etapa c)

[044] Além disso, foi surpreendentemente descoberto que o composto da fórmula (I) pode ser preparado om quantidades relativamente grandes com rendimento muito bom e boa qualidade por um processo simples que pode ser realizado industrialmente.

[045] Para este efeito, 4-(6-hidrazinopirimidin-4-il) morfolina (XI) e um dos compostos das fórmulas (VII-Me) e (VII-Et) são de preferência reagidos na presença de um ácido e em um solvente inerte. É dada particular preferência a reação de 4-(6-hidrazinopirimidin-4-il) morfolina (XI) e metil (2E/Z)-3- (dimetilamino)-2-(1 H-1,2,3-triazol-l- il) acrilato (VII-Me) na presença de um ácido e em um solvente inerte.

[046] Como solvente, é dada preferência ao uso de um éster de alquila de ácido fórmico, ácido acético ou ácido propiônico, um álcool de alquila ou um cianeto de alquila, onde alquila é metila, etila, 1-propila, 1-butila, 2-propila, 2- butila, ou uma mistura adequada destes solventes. É dada particular preferência ao uso de acetato de etila, acetato de n-butila ou n-butironitrila como solvente.

[047] O ácido trifluoroacético é de preferência usado como ácido. É dada particular preferência ao uso de 0,2 a 1,0 equivalente molar de ácido trifluoroacético, com base em uma resina 4-(6-hidrazinopirimidin-4-il) morfolina (XI). É dada muito particular preferência ao uso de 0,4 a 0,6 equivalentes molares de ácido trifluoroacético, com base em 4-(6-hidrazinopirimidin-4-il) morfolina (XI).

[048] Os compostos das fórmulas (VII-Me) e (VII-Et) são preferencialmente usados em uma quantidade de 0,9 a 1,5 equivalentes molares com base em 4-(6-hidrazinopirimidin-4-il) morfolina (XI), Os compostos das fórmulas (VII-Me) e (Vll-Et) são preferencialmente usados em uma quantidade de 1,0 a 1,2 equivalentes molares com base em 4-(6- hidrazinopirimidiπ-4-il) morfolina (XI).

[049] A reação é preferencialmente realizada na faixa de temperatura de 70 a 140üC. A reação é particularmente preferencialmente realizada na faixa de temperatura de 75 a 120DC.

[050] O tempo de reação em acetato de etila é de preferência de 20 a 30 horas entre 75 a 90*0 e o tempo de reação em acetato de n-butila ou n- butironitrila é de preferência de 5 a 10 horas entre 110 a 120"C.

[051] Para isolar um produto bruto de fórmula (I), a mistura de reação é de preferência arrefecida até 0 a 25°C e filtrada. A filtragem é particularmente preferivelmente realizada entre 0 e 10cC.

[052] O produto bruto de fórmula (I) obtido é de preferência misturado com água e um ácido para efetuar a purificação e a mistura obtida é filtrada novamente. A purificação utilizando água e um ácido é particularmente preferivelmente realizada a um pH de 4 a 5,5, A purificação usando ácido acético e água é muito particularmente preferencialmente realizada a um pH de 4 a 5,5.

[053] O produto da fórmula (I) isolado por meio de filtragem é de preferência seco sob pressão reduzida.

[054] Em uma variante do processo para a preparação do composto de fórmula (I), a mistura de reação que consiste nos compostos das fórmulas (VII- Me) ou (Vll-Et) e 4-(6-hidrazinopirimidin-4-il) morfolina (XI) e ácido trifluoroacético também em um solvente é. depois de um primeiro tempo de reação na faixa de temperatura entre 60 a 120’C, de preferência entre 70 a 90°C, misturada com uma base. Nesta variante do processo, é dada particular preferência ao uso de 1,0 a 1,5 equivalentes molares de ácido trifluoroacético com base em 4-(6-hidrazinopirimidin-4-il) morfolina (XI). O primeiro tempo de reação antes da adição da base é de preferência de 2 a 5 horas. E dada preferência ao uso de acetato de etila como solvente.

[055] Nesta variante do processo, uma amina terciária é de preferência usada como base. Preferência muito particular é dada ao uso de trietilamina como base.

[056] Nesta variante do processo, é dada preferência ao uso de 1,5 a 3 equivalentes molares de base com base em 4-(6-hidrazinopirimidin-4-il) morfoliπa (XI) usada. Preferência particular é dada ao uso de 1,8 a 2,7 equivalentes molares de base com base em 4-(6-hidrazinopirimidin-4-íl) morfolina (XI) usada.

[057] Nesta variante do processo, a mistura de reação após a adição da base é de preferência mantida a uma temperatura entre 20 a 90°C. especialmente de preferência a uma temperatura entre 50 e 80°C.

[058] Nesta variante do processo, o tempo de reação após adição da base é de preferência de 1 a 12 horas, muito particularmente preferivelmente de 2 a 5 horas.

[059] Nesta variante do processo, a mistura de reação é de preferência arrefecida até -10 a 25°C e filtrada de forma a isolar o produto bruto da fórmula (I). A filtragem é particularmente preferivelmente realizada entre 0 e 10°C.

[060] O produto bruto resultante do composto da fórmula (I) é de preferência misturado com água e um ácido para efetuar a purificação e a mistura obtida é filtrada novamente. A purificação utilizando água e um ácido é particularmente preferivelmente realizada a um pH de 4 a 5,5. A purificação usando ácido acético e água é muito particularmente preferencialmente realizada a um pH de 4 a 5,5.

[061] O produto da fórmula (I) isolado por meio de filtragem é de preferência seco sob pressão reduzida.

[062] Foi surpreendentemente encontrado que o composto de fórmula (II) pode ser preparado em quantidades relativamente grandes com rendimentos muito bons e muito boa qualidade a partir do composto de fórmula (I) em um processo simples por reação com hidróxido de sódio ou soiução de hidróxido de sódio aquoso ou metóxido de sódio ou etóxido de sódio ou um sal de sódio. Esquema 10

[063] O composto da fórmula (I) é de preferência em primeiro lugar dissolvido em um solvente adequado na primeira fase pela adição de uma base orgânica e filtrado para separar os eventuais constituintes insolúveis presentes. A solução opcionalmente filtrada do composto da fórmula (I) é, em uma segunda etapa, reagida com hidróxido de sódio ou solução de hidróxido de sódio aquoso ou metóxido de sodio ou etóxido de sódio ou um sal de sódio.

[064] Os solventes adequados são álcoois inferiores tais como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, sec-butanol, isobutanol, 1 -pentanol, ou tetrahidrofurano, ou acetonitrila, ou acetona, ou tolueno, ou 1,4-dioxano ou misturas dos solventes mencionados, ou misturas dos solventes mencionados com água. É dada preferência a metanol, etanol, 2-propanol, tetra-hidrofurano ou misturas dos solventes mencionados com água. É dada particular preferência às misturas de metanol ou etanol com água em uma proporção na faixa de 1:1 a 50:1 (v/v), com muito particular preferência sendo dada às misturas de metanol com água em uma proporção na faixa de 7:3 a 30:1 (v/v).

[065] As bases orgânicas adequadas na primeira fase são as aminas terciárias, tais como trietilamina ou diisopropiletilamina. É dada preferência a trietilamina. A base orgânica é usada em uma proporção de 0,9 a 4 equivalentes molares com base no composto da fórmula (I). A base orgânica é preferencialmente usada em uma proporção de 0,7 a 1,5 equivalentes molares com base no composto da fórmula (I). A base orgânica é preferencialmente usada em uma proporção de 0,9 a 1,2 equivalentes molares com base no composto da fórmula (I),

[066] A dissolução do composto de fórmula (I) e a filtragem são particularmente preferencialmente realizadas a uma temperatura de 40 a 120oC, a dissolução do composto da fórmula (I) e a filtragem são muito particularmente preferencialmente realizadas a uma temperatura entre 40 e 80°C.

[067] A reação com hidróxido de sódio ou solução aquosa de hidróxido de sódio ou metóxido de sódio ou etóxido de sódio ou um sal de sódio na segunda etapa é preferencialmente realizada na faixa de temperatura de 20 a 120°C, especialmente de preferência na faixa de temperatura de 40 a 70°G, à pressão atmosférica. O composto da fórmula (II) é isolado a partir da suspensão resultante por filtragem a uma temperatura na faixa de -20 a 80°C, de preferência a uma temperatura compreendida entre 0 e 203C, à pressão atmosférica e, subsequentemente seco.

[068] O hidróxido de sódio e solução aquosa de hidróxido de sódio e metóxido de sódio e etóxido de sódio e o sal de sódio são usados em uma relação molar de 0,8 a 2 equivalentes molares com base no composto da fórmula (I). O hidróxido de sódio e solução aquosa de hidróxido de sódio e o sal de sódio são preferencialmente usados em uma proporção molar de 1,0 a 1,4 equivalentes molares com base no composto da fórmula (I).

[069] Sais de sódio adequados são, por exemplo, sais de ácidos orgânicos, por exemplo, carboxilatos de sódio tais como acetato de sódio ou citrato de sódio, ou sais de ácidos inorgânicos, por exemplo, carbonato de sódio, hidrogenocarbonato de sódio, fosfato de sódio, hidrogenofosfato de sódio ou cloreto de sódio. É dada particular preferência ao uso de solução aquosa de hidróxido de sódio ou metóxido de sódio ou etóxido de sódio. É dada particular preferência ao uso de solução aquosa de hidróxido de sódio.

[070] A invenção fornece ainda um processo para a preparação de 1-[6- (morfolin-4-il) pirimidin-4-il]-4-(1 H-1,2.3-triazol-1 -il)-1 H-pirazol-5-ol (I- forma enol) ou 2- [6- (morfolin-4-il) pirimidin-4-il]-4-(1 H-1,2,3-triazol-1-il)-1,2 dihidro- 3H-pirazol-3-ona (l-forma ceto), caracterizado pelo fato de que a) na primeira etapa, 1,2,3-triazol (III) é reagido com bromoacetato de metila (IV-Me-Br) ou bromoacetato de etila (IV-Et-Br) na presença de etildiisopropilamina como base em um solvente, na faixa de temperatura de 20 a 80úC para formar compostos das fórmulas (V-Me) e (VI-Me) ou compostos de fórmulas (V-Et) e (Vl-Et), b) na segunda etapa, os compostos de fórmulas (V-Me) e (Vl-Me) ou compostos de fórmulas (V-Et) e (Vl-Et), que estão presentes em uma proporção de pelo menos 6:1 entre si, são reagidos com dimetilformamida dimetilacetal (XIX-Me) ou dimetilformamida dietilacetal (XIX-Et) em um solvente inerte e são subsequentemente cristalizados por arrefecimento da solução ou por destilação do solvente e adição de um segundo solvente para formar metila ( 2E/Z)-3-(dimetilamino)-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il) acrilato (VII-Me) ou etila (2E/Z)- 3-(dimetilamino)-2-(1 H-1,2,3-triazol-l-il) acrilato (VII-Et),

[071] e

[072] c) na terceira etapa, metil (2E/Z)-3-(dimetilamino)-2-(1 H-1,2,3-triazol-1-il) acrilato (VII Me) ou etila (2E/Z) -3- (dimetilamino) -2- (1 H-1,2,3-triazol-l-il) acrilato (VII-Et) é reagido com 4- (6-hldrazinopirimidin-4-il) morfolina (XI) na presença de ácido trifluoroacético em um solvente inerte e o composto da fórmula (I) é subsequentemente isolado.

[073] A invenção fornece ainda um processo para a preparação de (2E/Z)- 3-(dimetilamino)-2-(1 H-1,2,3-triazol-l-il) acrilato de metila (VII-Me) ou (2E/Z)-3- (dimetilamino)-2- (1 H-1,2,3-triazol-l-il)acrilato de etila (VII-Et), caracterizado pelo fato de que os compostos das fórmulas (V-Me) e (Vl-Me) ou compostos das fórmulas (V-Et) e (Vl-Et), que estão presentes em uma proporção de pelo menos 6:1 entre si, são reagidos com dimetilformamida dimetilacetal (XIX-Me) ou dimetilformamida dietilacetal (XIX-Et) em um solvente inerte e são subsequentemente cristalizados por arrefecimento da solução ou por destilação do solvente e adição de um segundo solvente, em que os compostos das fórmulas (V Me) e (Vl-Me) ou compostos de fórmulas (V- Et) e (Vl-Et) são preparados por reação de 1,2,3-triazol (III) com bromoacetato de metila (IV-Me- Br) ou bromoacetato de etila (IV-Et-Br) na presença de etildiisopropilamina como base em um solvente na faixa de temperatura de 20 a 80°C.

[074] A invenção fornece ainda (2E/Z)-3-(dimetilamino)-2-(1H-1,2,3-triazol- 1 -il)acrilato de metila possuindo a formula

[075] As etapas individuals do processo da invenção podem ser realizadas a pressão atmosférica, superatmosférica ou pressão reduzida (por exemplo de 0,5 a 5 bar). Salvo indicação em contrário, as operações são geralmente realizadas à pressão atmosférica.

[076] A invenção está ilustrada abaixo através de um exemplo ilustrativo preferido, mas não se restringe aos mesmos. A menos que indicado de outra forma, todas as quantidades são porcentagens em peso. Exemplos Abreviaturas e siglas % em peso porcentagem em peso % de área porcentagem por área % O. th. porcentagem do valor teórico corn corrigida não corr. não corrigida min minutos h horas mg miligrama g grama kg quilograma I litro ml mililitro GC cromatografia em fase gasosa HPLC cromatografia líquida de alta pressão (performance) s siπgleto d duplicata m multipleto Hz hertz

Método de HPLC para os compostos das fórmulas (I) e (II) Método de fase-reversa: detecção: Gama UV

[077] Equipamento: Cromatógrafo líquido de alta performance com forno de coluna com termostato, detector UV e sistema de avaliação de dados:

[078] Coluna de metal feita de aço inoxidável: comprimento: 15 cm; diâmetro interno: 3,0 mm; embalagem: por exemplo, Poroshell 120 EC-C18, 2,7 μm, ou equivalente;

[079] Reagentes: ácido trifluoroacético, para HPLC; acetonitrila, para HPLC; 4-hidroxibenzoato de metila, 99%;

[080] Solução de teste: aproximadamente 25 mg de amostra, pesada com precisão, dissolvida em água/acetonitrila (1:1 v/v) para 100.0 ml.

[081] Solução de calibraçáo: aproximadamente 25 mg de amostra de referência, pesada com precisão, dissolvida em água/acetonitrila (1:1 v/v) para 100,0 ml.

[082] Solução de comparação: É preparada uma solução de comparação análoga à solução de calibraçáo, mas contendo adicionalmente as impurezas orgânicas em uma pequena quantidade que corresponde ao limite de especificação.

[083] Condições de HPLC: As condições indicadas são orientações e podem ter que ser adaptadas para as possibilidades técnicas do cromatógrafo e as propriedades da respectiva coluna a fim de obter separações ótimas,

[084] Eluente: A. 0,2% de ácido trifluoroacético forte (2,0 ml de ácido trifluoroacético dissolvidos em água para 1000 ml); B. 0,2% de ácido trifluoroacético forte em acetonitrila (2.0 ml de ácido trifluoroacético dissolvidos em acetonitrila para 1000 ml); taxa de fluxo: 0,5 ml/min:

[085] Temperatura do forno da coluna: 35 °C: detecção: medição do comprimento de onda de 280 nm, largura de banda: 6 nm; volume de injeção: 3,0 μl: tempo de equilíbrio: 10 min (sob condições de partida); tempo do cromatograma em execução: 30 min.

Método GC para os compostos das fórmulas (V), (VI), (VII) e (XX) Equipamentos/detector: Cromatógrafo a gás com controle eletrônico de pressão, amostrador automático, sistema FID e de avaliação de dados Temperatura do injetor: 250° C Liner: Focus liner. 4 mm ID. 78,5 x 6,3 mm OD, de SGE, parte No 092219 Fluxo da coluna: 2 ml/min (modo de fluxo constante) Fluxo de Split proporção/split: 20/40 ml/min Coluna: HP5 MS UI (sílica fundida, 5% fenillmetilsiloxano); comprimento: 30 m; diâmetro interno: 0,32 mm, espessura do filme: 1.0 μm Gás transportador: Hélio Programa de temperatura: Temperatura inicial: 40°C; tempo inicial: 0 min; taxa de 10°C/min, final de 100°C, tempo de espera de 5 minutos; taxa de 10QC/min, final de 300°C. tempo de espera 4 min; Total (tempo total): 35 min Temperatura do detector: 310° C Os gases de combustão; O fluxo de oxídante (ar sintético): 450 ml/min; fluxo de combustível (hidrogênio): 40 ml/min; make-up (nitrogênio): 30 ml/min Taxa de dados: 10 Hz Solvente da amostra: água + acetonitπla (2 + 8 V/V) Solução de teste/ solução de calibraçáo: dissolvido aproximadamente 5 mg/ml da substância com o solvente em um banho ultrassónico e completar até a marca.

[086] Solução de comparação: São preparadas soluções de comparação análogas à solução de calibraçáo, mas contendo adicionalmente as impurezas orgânicas em uma pequena quantidade. Volume de injeção: 1,0 pl Método de GC para os compostos das fórmulas (XI) e (XV) Equipamentos/detector: Cromatógrafo a gás com controle eletrônico de pressão, amostrador automático, sistema FID e de avaliação de dados Temperatura do injetor: 250r C Liner: Focus liner, 4 mm ID, 78,5 x 6,3 mm OD, de SGE, parte No 092219 Fluxo da coluna: 2 ml/min (modo de fluxo constante) Fluxo de Split proporção/split: 20/40 ml/min Coluna: HP5 MS UI (sílica fundida, 5% fenilmetilsiloxano); comprimento: 30 m; diâmetro interno: 0,32 mm, espessura do filme: 1,0 μm Gás transportador: Hélio Programa de temperatura: Temperatura inicial: 40°C; tempo inicial: 0 min; taxa de 10°C/min, final de 100'JC, tempo de espera de 5 minutos; taxa de l0°C/min, final de 300°C, tempo de espera 4 min: Total (tempo total): 35 min Temperatura do detector: 310° C Os gases de combustão: O fluxo de oxidante (ar sintético): 450 ml/mtn; fluxo de combustível (hidrogênio): 40 ml/min; make-up (nitrogênio); 30 ml/min Taxa de dados: 10 Hz Solvente da amostra: água + acetonitrila (1 + 1 V/V) Solução de teste/ solução de calibraçáo: dissolvido aproximadamente 5 mg/ml da substância com o solvente em um banho ultrassónico e completar até a marca. Solução de comparação: As soluções de comparação são preparadas individualmente e injetadas individualmente. Volume de injeção: 1,0 μl

Cromatografia iònica para determinaras impurezas aniônicas

[087] Equipamento: Sympatec Helos; Meio de dispersão: seca; pressão: 58 psi (4 bar)

[088] Acetato, brometo, trifluoroacetato; cromatografia de íons de acordo com AM-AAL 61

[089] Equipamento: Cromatógrafo iônico com sistema supressor, detector de condutividade e um sistema de dados de cromatografia;Pré-coluna; A SUPP 4/5 Guard

[090] Coluna: Fase de separação: A SUPP 5; comprimento:Aproximadamente 250 m; diâmetro interno: aproximadamente 4,0 mm:

[091] Reagentes: Metanol, para HPLC: carbonato de sódio, AR,hidrogenocarbonato de sódio, AR, água Milli-Q, ácido sulfúrico, Suprapur;

[092] Solução de teste: Concentração: 0.1%; (por exemplo, 50 mg/50 ml em frascos padrão); a amostra é dissolvida em 20% do volume total de metanol, tratada durante trés minutos em um banho ultrassónico e completada até a marca com água. A solução é subsequentemente filtrada através de um filtro de acetato de celulose livre de íons (tamanho de poro de 0,45 um).

[093] Soluções de caiibraçáo: Concentração absoluta: a partir de 0.5 mg/l a 10 mg/l;

[094] Condições: IC As condições indicadas são orientações e podem ter que ser adaptadas para as possibilidades técnicas do cromatógrafo e as propriedades da respectiva coluna a fim de obter separações ótimas.

[095] Eluente: 3,2 mmol de carbonato de sódio, 2,4 mmol de hidrogenocarbonato de sódio/lítro de água;

[096] Taxa de fluxo: 0,7 ml/min;

[097] Detector: Detector de condutividade;

[098] Escala: 10 mS/cm;

[099] Escala completa: 50 μS/cm;

[100] Supressor: Água/50 mmol de ácido sulfúrico;

[101] Volume de injeção: 20 μl (loop fixo)

[102] Tempo de execução do cromatograma: 30 min

[103] Procedimento: Solução de teste de cromatografia e soluções de calibração nas condições indicadas. Os picos a serem determinados e detectados no cromatograma da solução de teste tem que concordar em termos dos tempos de retenção com os picos no cromatograma das soluções de calibração.

Avaliação: Integração eletrónica das áreas de pico. Cálculo: Método externo padrão (ESTD) com regressão quadrática.

Exemplos de trabalho Síntese de 4- (6-hidrazinopirimidin-4-il) morfolina (XI) Exemplo 1

[104] 35,0 kg (234,9 mol) de 4,6-dicloropirimidina foram suspensos em 82 kg de água a 20°C em um recipiente agitado, misturado com 28,5 kg (281,6 mol) de trietilamina e mais 5 kg de água, em seguida, arrefecidos para 12CC. 14,0 g {279,4 mol) de hidrato de hidraziπa foram subsequentemente introduzidos em 12 a 14"C durante um período de aproximadamente 1 hora. Foram adicionados mais 5 kg de água, a mistura foi agitada por mais 3 horas a 12CC e foi então aquecida a 20üC. Depois de 16 horas a 20t’C, foram adicionados 23,8 kg (283,3 mol) de hidrogenocarbonato de sódio, depois 23,6 kg (270,9 mol) de morfolina e 5 kg de água foram adicionados. A mistura foi aquecida a uma temperatura da camisa de 90°C e agitada durante 9 horas. A solução obtida foi arrefecida para 70°C e inoculada com 0,14 kg de 4-(6- hidrazinopirimidiπ-4-il) morfolina, em seguida, arrefecida a 3r,C durante um período de 5 horas. A suspensão obtida foi agitada a 3L’C durante 3 horas, arrefecida até 5°C e filtrada em um determinado número de porções em uma centrífuga descascadora. A amálgama do produto foi, em cada caso, lavada com água fria e seca a 40°C durante aproximadamente 8 horas sob pressão reduzida em um misturador-secador. Rendimento; 32,9 kg (71,7% de teoria) do composto de fórmula (XI), 98,5% em peso, 0,5% da área total de impurezas, 26 ppm de hidrazina MS (ESlpos): m/e = 196,0 [M+H]+; 1H RMN (500, 13 MHz, de-DMSO): 7,95 ppm (bs, 1H), 7,68 (bs, 1H), 5,92 (bs, 1H), 4,14 (bs. 2H), 3.64 (t, 4H). 3.43 (t, 4H),

Exemplo 2

[105] 50,65 g (0,34 mol) de 4,6-dicloropirimidina foram suspensos em 140 ml de água e arrefecidos a 12°C. 20,4 g (0,41 mol) de hidrato de hidrazina e subsequentemente 41,3 g (0,41 mol) de trietilamina foram adicionados a 12- 15°C. A mistura foi agitada a 12°C durante mais 2 horas e aquecida a 20°C ao longo de um período de 3 horas. Após 16 horas à 20&C, 34,3 g (0.41 mol) de hidrogenocarbonato de sódio e, em seguida, 34,1 g (0,39 mol) de morfolina foram adicionados. A mistura foi aquecida a 80DC, agitada durante 7 horas a 80QC e 2 horas a 82αC, com caldeiras baixas sendo destiladas. A solução obtida foi arrefecida para 20cC durante um período de 3 horas. A solução foi inoculada com cristais do produto a uma temperatura interna de aproximadamente 70 a 76°C. A suspensão obtida foi agitada a 20,:>C durante aproximadamente 12 horas e subsequentemente filtrada. A amálgama do produto foi lavada duas vezes com 25 ml de cada vez de água e seca a 40c'C sob pressão reduzida durante pelo menos 16 horas. Rendimento: 43,5 g (65,5% de teoria) do composto de fórmula (XI), 97,8% em peso.

Exemplo 3

[106] 50,65 g (0.34 mol) de 4,6-dicloropirimidina foram suspensos em 150 ml de água e arrefecidos a 12°C, 41,3 g (0,41 mol) de trietilamina e, subsequentemente 20,4 g (0,41 mol) de hidrato de hidrazina foram adicionados entre 12 a 15°C. A mistura foi agitada durante mais 2 horas a 12UC e aquecida a 20’C ao longo de um período de 3 horas. Após aproximadamente 20 horas à 20°C, 34,3 g (0,41 mol) de hidrogenocarbonato de sódio e, em seguida, 34,1 g (0,39 mol) de morfolina foram adicionados. A mistura foi aquecida a aproximadamente 78°C e agitada a 78 °C durante 9 horas. A solução obtida foi arrefecida para 20'C durante um período de 5 horas. A suspensão obtida foi agitada a 20°C durante aproximadamente 16 horas e subsequentemente filtrada. A amálgama do produto foi lavada três vezes com 15 ml de cada vez de água e seca a 40°C sob pressão reduzida. Rendimento: 51,7 g (78% de teoria) do composto de fórmula (XI). 97% em peso.

Exemplo 4

[107] 50.65 g (0,34 mol) de 4,6-dicloropirimidina foram dissolvidos em 500 ml de metanol e arrefecidos a 0°C. 41,3 g (0,41 mol) de trietilamina e subsequentemente 20,4 g (0.41 mol) de hidrato de hidrazina foram adicionados entre 0 a 10aC. A mistura foi agitada a 0°C durante mais 2 horas e aquecida a 20°C. Após 1 hora à 20°C, 41,3 g (0,41 mol) de trietilamina e em seguida 34.1 g (0,39 mol) de morfolina foram adicionados. A mistura foi agitada sob refluxo durante aproximadamente 70 horas. A solução obtida foi arrefecida a 20JC. A solução foi inoculada com cristais do produto a uma temperatura interna de aproximadamente 30QC. A suspensão obtida foi agitada a 20°C durante aproximadamente 16 horas e subsequentemente filtrada. A amálgama do produto foi lavada duas vezes com 20 ml de cada vez de metanol e seca a 40°C sob pressão reduzida durante pelo menos 16 horas. Rendimento: 41 g (62% de teoria sem ter em consideração o conteúdo) do composto de fórmula (XI), aproximadamente 80% em peso.

Exemplo 5

[108] 50,65 g (0,34 mol) de 4,6-dicloropirimidina foram colocados juntamente com 340 ml de isopropanol e 160 ml de água em um recipiente de reação. 41,3 g (0,41 mol) de trietilamina foram adicionados ali e a mistura foi arrefecida a 1O°C. 20,4 g (0.41 mol) de hidrato de hidrazina foram subsequentemente adicionados entre 10 a 15°C. A mistura foi agitada entre 10 a 15°C durante mais 2 horas e aquecida a 20flC. Após 3 horas à 20bC, 34,3 g (0,41 mol) de hidrogenocarbonato de sódio e em seguida. 41,5 g (0,48 mol) de morfolina foram adicionados. A mistura foi aquecida até à ebulição e aproximadamente 400 ml de solvente foram destilados. A mistura foi subsequentemente agitada posteriormente a 84aC durante aproximadamente 6 horas. A solução obtida foi arrefecida a 20°C. A suspensão obtida foi agitada posteriormente a 20°C e subsequentemente filtrada. A amálgama do produto foi lavada três vezes com 10 ml de cada vez de água e seca a 40°C sob pressão reduzida. Rendimento: 40.5 g (61% de teoria) do composto de fórmula (XI), 99% em peso.

Síntese de metil-1H 1,2,3-triazol-1-ilacetato (V-Me) e metil-2H-1.2,3-triazol- 1-ilacetato (Vl-Me) Exemplo 6

[109] 1,34 kg (8,7 mol) de bromoacetato de metila foram adicionados gota a gota a uma solução de 1,87 kg (14,4 mol) de etildiisopropilamina e 500 g (7,2 mol) de 1,2.3-triazole em 5 L de acetato de etila ao longo de um período de 2,5 a 3 horas, de tal forma que a temperatura interna foi mantida abaixo de 43°C. A mistura de reação foi posteriormente agitada durante 2,5 horas entre 40 a 44°C, mais 16 horas à temperatura ambiente e. em seguida, 15 minutos a 101 C. A suspensão obtida foi filtrada, a amalgama do filtro foi lavada com 1,5 L de acetato de etila e os filtrados combinados foram concentrados sob pressão reduzida (para 30 mbar) a 45’C. Rendimento: 1,24 kg de óleo de laranja- vermelho (125% de teoria, não corrigida), razão isomérica 7,6:1 (composto de fórmula (V-Me): composto da fórmula (Vl-Me): cromatografia em fase gasosa); conversão completa do 1,2,3-triazol, ainda continha hidrobrometo de etildiisopropilamina e etildiisopropilamonio. MS (EI+): m/e = 141,0 [M]1; 1H RMN (500, 13 MHz. d6-DMSO): 8,13 ppm (s, 1H, (V-Me)), 7,77 ppm (s, 1H, (V-Me)), 5,43 ppm (s. 2H. (V-Me)), 3,71 ppm (s, 3H. (V-Me)) e sinais possuindo uma área reduzida para (Vl-Me) a 7,86 ppm (s, 2H, ((Vl-Me)), 5.47 ppm (s, 2H. ((Vl-Me)), 3,69 ppm (s, 3H, ((Vl-Me)).

Exemplo 7

[110] 130,2 g (0,84 mol) de bromoacetato de metila foram adicionados gota a gota a uma solução de 181,5 g (1,4 mol) de etildiisopropilamina e 50 g (0,7 mol) de 1,2,3-triazol em 500 ml de acetato de etila entre 20 a 30°C durante um período de 30 minutos. A mistura de reação foi posteriormente agitada a 40c'C durante 2 horas. Proporção de isômero de 8,9:1 (composto de fórmula (V- Me): composto da fórmula (Vl-Me); cromatografia em fase gasosa); ainda continha aproximadamente 2% de 1,2,3-triazol não reagido.

Exemplo 8

[111] 8.5 g (101 mmol) de hidrogenocarbonato de sódio foram suspensos em 50 ml de acetona e misturado com 5 g (72 mmol) de 1,2,3-triazol. 9,7 ml (101 mmol) de bromoacetato de metila foram adicionados lentamente a aproximadamente 22°C e a mistura foi em primeiro lugar agitada a aproximadamente 22°C durante aproximadamente 16 horas e, subsequentemente a 40°C durante mais 3 dias. A mistura foi arrefecida até a temperatura ambiente e filtrada, a amálgama do filtro foi lavada com acetona. Os filtrados combinados foram evaporados sob pressão reduzida para gerar um óleo amarelo. Rendimento: 15,1 g (148% de teoria, não corrigida); proporção de isòmeros 8,4:1 (composto de fórmula (V-Me): composto da fórmula (Vl-Me); cromatografia em fase gasosa), continha aproximadamente 8% de sais de 1,2,3-triazole e também sais inorgânicos não reagidos.

Exemplo 9

[112] 121,6 g (1,45 mol) de hidrogenocarbonato de sódio foram suspensos em 500 ml de acetonitrila e misturado junto com 51,5 g (0,724 mmol) de 1,2,3- triazol. 97,3 ml (1,01 mol) de bromoacetato de metila foram adicionados a aproximadamente 60°C ao longo de um período de 30 minutos e a mistura foi em primeiro lugar agitada a 60°C durante aproximadamente 20 horas. A mistura foi arrefecida até a temperatura ambiente e filtrada, a amálgama do filtro foi lavada com acetonitrila. Qs filtrados combinados foram evaporados sob pressão reduzida para gerar um óleo amarelo. Rendimento: 147,8 g (145% de teoria, não corrigida); proporção de isòmeros 7,5:1 (composto de fórmula (V- Me): composto da fórmula (VI-Me); cromatografia em fase gasosa), continha aproximadamente 4% de 1,2,3-triazole e também sais inorgânicos.

Síntese de metil (2E/Z) -3- (dimetilamino)-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il) acrilato (VII-Me) Exemplo 10

[113] Em um recipiente com agitação, 53,6 kg (4,3 mol) de bromoacetato de metila foram adicionados gota a gota a uma solução de 74,9 kg (579,5 mol) de etildiisopropilamma e 20 kg (289.6 mol) de 1,2,3-triazol em 184,3 kg de acetato de etila a 35“C durante um período de aproximadamente 2 horas, de tal forma que a temperatura interna foi mantida entre 35 a 37'C. A mistura de reação foi posteriormente agitada a 40cC durante 8 horas. Após arrefecida, a suspensão obtida foi filtrada, a amálgama do filtro foi lavada com 53,3 kg de acetato de etila e os filtrados combinados foram concentrados até 60r'C sob pressão reduzida (255 kg de destilado). O resíduo de evaporação (máx. 289,6 mol) foi misturado a 406C, com 53,1 kg (445,6 mol) de N, N-dimetilformamida dimetilacetal e agitado entre 80 a 86rC durante 2 horas. Caldeiras baixas formadas foram destiladas durante este processo (16 kg de destilado). A mistura foi subsequentemente arrefecida a 50°C, 122 kg de acetona foram adicionados, a mistura foi mantida a 50r'C e constituintes não dissolvidos foram removidos por filtração a quente. A amálgama do filtro foi lavada uma vez com 19 kg de acetona (50°C). Os filtrados combinados foram concentrados por destilação (97 kg de destilado), misturados com 47 kg de isopropanol, mais uma vez concentrados por destilação à pressão atmosférica até que uma temperatura de aproximadamente 83°C tinha sido atingida (60 kg de destilado), arrefecidos para 70°C e misturados com 16 kg de isopropanol. A mistura foi inoculada com 0,15 kg de metil (2E/Z)-3-(dimetilamino)-2-(1H-1,2,3-triazol-l-il) acrilato e arrefecida para 0°C ao longo de um período de 7 horas, Depois de mais uma hora a 0'0, a mistura foi filtrada, a amálgama de filtro foi lavada duas vezes com uma mistura, a qual tinha sido arrefecida a 0cC. de 16 kg de éter metil tert-butílico e 16 kg de isopropanol e seca a 40úC sob pressão reduzida. Rendimento: 43,0 kg (75,7% de teoria, com base no 1,2,3-triazol) do composto de fórmula (VII-Me), 98.2% em peso, 0.29% da área de isômero (GC), 0,2% em peso de brometo. MS (ESlpos): m/e = 197,0 [M+Hf; 1H RMN (500, 13 MHz, d6-DMSO): 8,10 ppm (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,67 (s, 1H), 3,55 (s, 3H), 3.4-2,4 (muito largo s, 3H), 2,4-1,7 (muito largo s, 3H)

Exemplo 11

[114] 67,1 g (0,43 mol) de bromoacetato de metila foram adicionados gota a gota a uma solução de 95,5 g (0,72 mol) de etildiisopropilamina e 25 g (0.36 mol) de 1,2,3-triazol em 260 ml de acetato de etila ao longo de um período de aproximadamente 2 horas em uma tal maneira que a temperatura interna foi mantida a 35°C. A mistura de reação foi subsequentemente agitada por 6 horas a 40°C e mais 16 horas durante a 0 °C. A suspensão obtida foi filtrada, a amálgama do filtro foi lavada com 60 ml de acetato de etila e os filtrados combinados foram concentrados a 40°C sob pressão reduzida (a 230 mbar). O resíduo de evaporação (59,5 g;. 117,1% de teoria, não corrigido, max 0,36 mol) foi misturado a 350 com 66 g (1,08 mol) de N, N-dimetilformamida dimetilacetal e agitada entre 83 a 900 durante 2 horas. Caldeiras baixas formadas foram destiladas durante este processo. A mistura foi subsequentemente arrefecida a 50°C, 200 ml de acetona foram adicionados, constituintes não dissolvidos foram removidos por filtração a quente e lavados duas vezes com 25 ml de cada vez de acetona. Os filtrados combinados foram concentrados por destilação, misturados com 75 ml de isopropanol, mais uma vez concentrados por destilação à pressão atmosférica até que uma temperatura de aproximadamente 82t,C tinha sido atingida e misturados com 25 ml de isopropanol. A mistura foi inoculada a 7CTC e lentamente arrefecida até à temperatura ambiente. Após arrefecimento a 0"C, a mistura foi filtrada, a amálgama do filtro foi lavada três vezes com 30 ml de cada vez de tert-butil metil éter/isopropanol (1:1 v/v) e seca a 40cC sob pressão reduzida. Rendimento: 45,8 g (64,4% de teoria, corr.) do composto de fórmula (VII-Me), 99,3% em peso. 0,30% da área de isômero (GC), 0,02% em peso de brometo.

Exemplo 12

[115] 134,2 g (0,87 mol) de bromoacetato de metila foi adicionado gota a gota a uma solução de 124,1 g (0,94 mol) de etildiisopropilamina e 50 g (0,72 mol) de 1,2,3-triazol em 520 ml de acetato de etila ao longo de um período de aproximadamente 2 horas em uma tal maneira que a temperatura interna foi mantida a 35CC. A mistura de reação foi subsequentemente agitada por 2 horas a 35 'C, 4 horas a 40 :C e mais 16 horas durante a 22 °C. Após arrefecida para 10°C, a suspensão obtida foi filtrada, a amálgama do filtro foi lavada com 60 ml de acetato de etila e os filtrados combinados foram concentrados até 45r'C sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação (123,9 g;.121,9% da teoria, não corrigido, max 0,72 mol) foi misturado a 40°0 com 133 g (1,08 mol) de N, N- dimetilformamida dimetilacetal e agitado entre 76 a 88°C durante 2 horas. Caldeiras baixas formadas foram destiladas durante este processo. A mistura foi subsequentemente arrefecida a 50°C, 400 ml de acetona foram adicionados, constituintes não dissolvidos foram removidos por filtração a quente e lavados quatro vezes com 25 ml de cada vez de acetona. Os filtrados combinados foram concentrados por destilação, misturados com 150 ml de isopropanol. mais uma vez concentrados por destilação à pressão atmosférica até que uma temperatura de aproximadamente 82"C tinha sido atingida e misturados com 50 ml de isopropanol. À 70°C, a mistura foi inoculada e lentamente arrefecida até à temperatura ambiente. Após arrefecimento a 0°C, a mistura foi filtrada, a amálgama do filtro foi lavada três vezes com 60 ml de cada vez de tert-butil metil éter/isopropanol (1:1 v/v) e seca a 40°C sob pressão reduzida. Rendimento: 88,8 g (62.8% de teoria, corr.) do composto de fórmula (VII-Me), 99.9% em peso, 0,30% da área de isômero (GC), 0,1% em peso de brometo.

Exemplo 13

[116] 671 g (4.3 mol) de bromoacetato de metila foram adicionados gota a gota a uma solução de 1231 ml (7,2 mol) de etildiisopropilamina e 250 g (3.6 mol) de 1,2,3-triazol em 2,6 L de acetato de etila ao longo de urn periodo de aproximadamente 2 horas em uma tal maneira que a temperatura interna foi mantida a 35"C. A mistura de reação foi subsequentemente agitada por 6 horas a 40°C e mais 16 horas durante a 22 °C. Após arrefecida para 10°C, a suspensão obtida foi filtrada, a amálgama do filtro foi lavada com 1L de acetato de etila e os filtrados combinados foram concentrados até 45°C sob pressão reduzida. 123,3 g (0,72 mol máx.) do resíduo de evaporação (616 g;.121 % de teoria, não corrigido, max 3,6 mol) foram misturados a 40°C com 133 g (1,08 mol) de N, N-dimetilformamida dimetilacetal e agitada a aproximadamente 80°C durante 2 horas. Caldeiras baixas formadas foram destiladas durante este processo. A mistura foi subsequentemente arrefecida a 50cC, 400 ml de acetona foram adicionados, constituintes não dissolvidos foram removidos por filtração a quente e lavados quatro vezes com 25 ml de cada vez de acetona. Os filtrados combinados foram concentrados por destilação, misturados com 150 ml de isopropanol. mais uma vez concentrados por destilação à pressão atmosférica até que uma temperatura de aproximadamente 82°C tinha sido atingida e misturados com 50 ml de isopropanol. À 70cC, a mistura foi inoculada e lentamente arrefecida até à temperatura ambiente. Após arrefecimento a 0''C, a mistura foi filtrada, a amálgama do filtro foi lavada três vezes com 60 ml de cada vez de terc-butil meti) éter/isopropanol (1:1 v/v) e seca a 40 ’C sob pressão reduzida. Rendimento: 98,4 g (64,4% de teoria, corr.) do composto de fórmula (VII-Me), 98,2% em peso, 0,29% da área de isômero (GC), 0,02% em peso de brometo.

Exemplo 14

[117] O procedimento do Exemplo 13 foi repetido utilizando apenas 115 g (0,94 mol; 1,3 equivalentes) de dimetilformamida dimetilacetal. Rendimento: 91,4 g (64,1% de teoria) do composto de formula (VII-Me), 99,1% em peso, 0,24 % de área de isômero.

Exemplo 15

[118] O procedimento do Exemplo 13 foi repetido utilizando apenas 1,3 equivalentes de etildiisopropilamina (no lugar de 2 equiv.). Rendimento: 88.8 g (62,8% de teoria) do composto de fórmula (VII-Me), 99,9% em peso, 0,30 % de área de isômero.

Exemplo 16

[119] O procedimento do Exemplo 13 foi repetido, mas 400 ml de tetrahidrofurano (no lugar de acetona) foram adicionados a 50°C após a reação com dimetilformamida dimetilacetal, constituintes nào dissolvidos foram removidos por filtração a quente e lavados quatro vezes com 25 ml de tetrahidrofurano. Os filtrados combinados foram concentrados por destilação (aproximadamente 350 ml de produto destilado foram retirados), arrefecidos para a TA e agitados durante 16 horas. Após arrefecimento para 0°C, a mistura foi filtrada, a amálgama do filtro foi lavada três vezes com 40 ml de cada vez de tetrahidrofurano frio e seca a 40DC sob pressão reduzida. Rendimento: 86,8 g (64,1% de teoria) do composto de fórmula (VII-Me), 99,8% em peso, 0,30 % de área de isômero.

Exemplo 17

[120] O procedimento do Exemplo 13 foi repetido: após adição de 400 ml de acetona, constituintes nào dissolvidos foram igualmente filtrados a quente e lavados quatro vezes com 25 ml de acetona. No entanto, aproximadamente 400 ml de acetona foram então destilados à pressão atmosférica e a mistura foi lentamente arrefecida para 0'C. A suspensão obtida foi filtrada, a amálgama do filtro foi lavada trés vezes com aproximadamente 40 ml de cada vez de acetona fria e seca a 40cC sob pressão reduzida. Rendimento: 81,0 g (57,3% de teoria) do composto de fórmula (VII-Me), 99.8% em peso, 0,30 % de área de isômero.

Exemplo 18

[121] 67,1 g (0,43 mol) de bromoacetato de metila foram adicionados gota a gota a uma solução de 93,6 g (0 72 mol) de etildiisopropilamina e 25 g (0.36 mol) de 1,2.3-triazol em 260 ml de acetato de etila ao longo de um período de aproximadamente 2 horas em uma tal maneira que a temperatura interna foi mantida a 35°C. A mistura de reação foi subsequentemente agitada por 6 horas a 40°C e mais 16 horas a 22°C e depois arrefecida para 5 °C. A suspensão obtida foi filtrada, a amálgama do filtro foi lavada com 100 ml de acetato de etila e os filtrados combinados foram concentrados para metade do volume por destilação sob pressão atmosférica. O concentrado (198 mL; max 0,36 mol) foi misturado a 45°C com 88,9 g (0,72 mol) de N. N-dimetilformamida dimetilacetal e agitado sob refluxo (de 74 a 82°C) durante 4 horas. Após arrefecimento, a suspensão obtida foi filtrada a 60°C, o resíduo de filtração foi lavado duas vezes com 25 ml de cada vez de acetato de etilo quente. Os filtrados combinados foram concentrados por destilação para uma temperatura interna de 80°C, misturados com 75 ml de isopropanol, mais uma vez concentrados por destilação à pressão atmosférica até que uma temperatura de aproximadamente 82’’C tinha sido atingida e misturados com 25 ml de isopropanol. À 70GC, a mistura foi inoculada e lentamente arrefecida até à temperatura ambiente. Após arrefecimento para 0°C, a mistura foi filtrada, a amálgama do filtro foi lavada três vezes com 30 ml de cada vez de isopropanol frio e seca a 40°C sob pressão reduzida. Rendimento: 48,9 g (67,5% de teoria, corr.) do composto de fórmula (VII-Me), 98.0% em peso, 99,7% da área, 0,20% da área de isômero (GC), <0,1% em peso de brometo.

Sintese de metil (2E/Z) -3- (dimetilamino)-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il) acrilato (VII-Me) Exemplo 19

[122] 93,6 g (0.72 mol) de etildiisopropilamina foram dissolvidos em 260 ml de acetato de etila e misturados com 25,0 g (0,36 mol) de 1H-1,2.3-triazol. A solução obtida foi aquecida a 35QC e 74,8 g (0,43 mol) de bromoacetato de etila foram adicionados lentamente durante um período de aproximadamente 90 minutos. A temperatura foi mantida a 35°C durante mais 2 horas e em seguida, a mistura foi agitada durante 4 horas a 40r’C e posteriormente durante 16 horas a aproximadamente 22'C. A suspensão foi arrefecida a 10°C, hidrobrometo de etildiisopropilamina foi filtrado e lavado três vezes com 40 ml de cada vez de acetato de etila. A proporção isomérica foi de 7,5:1 (GC, o composto de fórmula (V-Et): composto da fórmula (Vl-Et). Os filtrados combinados foram concentrados a aproximadamente 45“C sob pressão reduzida a aproximadamente 71 g de um óleo móvel, misturados com 79,9 g (0,54 mol) de N, N-dimetilformamida dietilacetal e agitados entre 88 a 95°C durante 2 horas, com caldeiras baixas formadas sendo destiladas. Depois de arrefecer até aproximadamente 50°C, 200 ml de acetona foram adicionados, a mistura foi agitada a 50°C durante aproximadamente 30 minutos e filtrada a quente para remover componentes não dissolvidos. O sólido que permaneceu foi lavado quatro vezes com 12,5 ml de cada vez de acetona quente. Os filtrados combinados foram concentrados por destilação, misturados com 75 ml de isopropanol e, mais uma vez aquecidos até à ebulição. Outras caldeiras baixas foram removidas por destilação até que uma temperatura interna de aproximadamente 83°C tinha sido atingida. 25 ml de isopropanol foram adicionados e a mistura foi lentamente arrefecida para 20°C, depois para 0°C. Nenhuma cristalização foi observada. Após evaporação sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido a quente em 125 ml de éter metil-tert- butílico/isopropanol (3:1 v/v) e uma vez mais lentamente arrefecido a 20cC. Urna pequena quantidade de cristais foram formados (1.5 g, depois de filtragem e secagem, sem produto). A solução mãe foi concentrada de novo e uma suspensão de cristais pode ser obtida por tratamento com 200 ml de metil tert- butil éter e 50 ml de isopropanol. O produto foi isolado por filtração, lavado três vezes com 100 ml de cada vez de metil tert-butil éter/isopropanol (9:1 v/v) e seco a 40°C sob pressão reduzida. Rendimento: 29,6 g de composto de fórmula (Vll-Et) (39% de teoria), 98,8% de área, 0,7% de isômero, viz. composto da fórmula (XX-Et).

Síntese de 1-[6- (morfolin-4-il) pirimidin-4-il] (forma enol)-4-(1H-1,2,3- triazol-1-il)-1H-pirazol-5-ol ou 2-(6-(morfolin-4-il) pirimidiπ-4-il]-4-(1H- 1,2,3-triazol-l-il)-1,2-dÍ-hidro-3H-pirazol-3-ona (forma ceto) (I) Exemplo 20

[123] Em um recipiente com agitação, 42,0 kg (215,1 mol) de 4-(6- hidrazinopirimidin-4-il) morfolina e 44,0 kg (224,2 mol) de metil (2E/Z)-3- (dimetilamino)-2-(1 H- 1,2,3-triazol-l-il) acrilato foram suspensos em 378 kg de acetato de etila, misturados com 12,1 kg (106,1 mol) de ácido trifluoroacético e aquecidos sob refluxo (entre 78 a 81 °C) a uma temperatura da camisa de 90°C durante 26 horas. A suspensão obtida foi arrefecida para 0°C, agitada a 0°C por 1 hora e filtrada, A amálgama do filtro foi lavada com 53 kg de acetato de etila e seca sob pressão reduzida até 45nC. A amálgama do filtro foi misturada com uma mistura de 355 kg de água e 11.7 kg de ácido acético, suspendida e agitada entre 50 a 54 f,C durante 1 hora. Após arrefecimento até 24CC. a suspensão foi filtrada. A amálgama do filtro foi lavada em primeiro lugar com 90 kg de água, em seguida duas vezes com 50 kg de metanol de cada vez e, finalmente, seca entre 35 a 45nC sob pressão reduzida. Rendimento: 57,4 g (84,9% de teoria) do composto de fórmula (XI), 99,9% em peso. MS (ESI+): m/e = 315,0 [M+H]~; 1H RMN (500, 13 MHz, d6-DMSO): 8,55 ppm (s, 1H), 8,38 ppm (d, 1H, 0,6 Hz), 8,27 ppm (s, 1H), 7,86 ppm (d, 1H. 0,6 Hz), 7,42 ppm (s, 1H), 3,71 ppm (s, 8H)

Exemplo 21

[124] 10.0 g (51,2 mmol) de 4-(6-hidrazinopirimidin-4-il) morfolina e 10.15g (51.2 mmol) de metil 3-(dimetilamino)-2-(1 H-1,2,3-triazol-l -il) acrilato foram suspensos em 100 m| de acetato de etila, misturados com 2.92 g (25,6 mmol) de ácido trifluoroacético e aquecidos sob refluxo durante 24 horas. A suspensão obtida foi arrefecida para 0°C e filtrada. A amálgama foi lavada duas vezes com 4 ml de cada vez de acetato de etila e bem seca por sucção. A amálgama de filtração foi suspensa em 100 ml de água, acidificada com 2.4 ml de ácido acético e agitada a 50°C durante aproximadamente 30 minutos. Após arrefecimento para 20aC, a suspensão foi filtrada, a amálgama do filtro foi lavada duas vezes com 10 ml de cada vez de água e seca a 40uC. Rendimento: 13.5 g (83,9% de teoria) do composto de fórmula (XI), 99,9% em peso, 100% em peso.

Exemplo 22

[125] 10,0 g (51,2 mmol) de 4-(6-hidrazinopirimidin-4-il) morfolina e 12,2 g (61,5 mmol) de metil 3-(dimetilamino)-2-(1 H-1,2.3-triazol-1-il) acrilato foram suspensos em 100 ml de acetato de etila, misturados com 2,92 g (25,6 mmol) de ácido trifluoroacético e aquecidos sob refluxo durante 24 horas. A suspensão obtida foi arrefecida para 0°C e filtrada. A amálgama foi lavada duas vezes com 4 ml de cada vez de acetato de etila e bem seca por sucção. A amálgama de filtração foi suspensa em 100 ml de água, misturada com 2.4 ml de ácido acético e agitada a 50 C durante aproximadamente 30 min. Após arrefecimento a 20°C, a suspensão foi filtrada, a amálgama de filtro foi lavada duas vezes com 10 ml de cada vez de água e seca a 40°C sob pressão reduzida. Rendimento: 14,4 g (85,8% de teoria) do composto de fórmula (XI), 99,8% em peso, 95,9% em peso.

Exemplo 23

[126] 10,0 g (51,2 mmol) de 4-(6-hidrazinopirimidin-4-il) morfolina e 10,7 g (53.8 mmol) de metil 3-(dimetilamino)-2-(1H-1,2,3-triazol-l-il) acrilato foram suspensos em 100 ml de acetato de etila, misturados com 2,92 g (25,6 mmol) de ácido trifluoroacético e aquecidos sob refluxo (aproximadamente 120°C) durante 6 horas. A suspensão obtida foi agitada durante 16 horas a 20cC e depois durante 1 hora aO C e filtrada. A amálgama do filtro foi lavada duas vezes com 4 ml de cada vez de acetato de etila frio e seca a 40”C sob pressão reduzida. A amálgama de filtração foi seca (15,6 g) foi suspensa em 100 ml de água, misturada com 2,4 ml de ácido acético e agitada a 50°C durante 30 minutos. Após arrefecimento para 20°C, a suspensão foi filtrada, a amálgama do filtro foi lavada duas vezes com 10 ml de cada vez de água e seca a 40°C sob pressão reduzida. Rendimento: 13,9 g (86,3% de teoria) do composto de fórmula (I), 99,7% em peso, 99,0% em peso.

Exemplo 24

[127] 10,0 g (51,2 mmol) de 4-(6-hidrazinopirimidin-4-il) morfolina e 10,66 g (53,8 mmol) de metil 3-(dimetilamino)-2-(1 H-1,2,3-triazol-1-il) acrilato foram suspensos em 100 ml de n-butanol, misturados com 2,92 g (25,6 mmol) de ácido trifluoroacético e agitados a aproximadamente 117 °C durante 8 horas. A suspensão obtida foi arrefecida para 0°C e filtrada. A amálgama foi lavada duas vezes com 4 ml de cada vez de n-butanol, seca a 40c,C sob pressão reduzida, em seguida suspensa em 100 ml de água, misturada com 2.4 ml de ácido acético e agitada a 50°C durante aproximadamente 30 minutos. Após arrefecimento para 20°C, a suspensão foi filtrada, a amálgama do filtro foi lavada duas vezes com 10 ml de cada vez de água e seca a 40cC. Rendimento: 13,2 g (81,7% de teoria) do composto de fórmula (I). 99,7% em peso, 99.0% em peso.

Exemplo 25

[128] 10,0 g (51,2 mmol) de 4-(6-hidrazinopirimidin-4-il) morfolina e 10,7 g (53,8 mmol) de metil 3-(dimetilamino)-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il) acrilato foram suspensos em 100 ml de acetato de etila, misturados com 7,01 g (61,5 mmol) de ácido trifluoroacético e aquecidos sob refluxo durante 2 horas. 11.4 g (112,7 mmol) de trietilamina foram subsequentemente adicionados e a mistura foi agitada sob refluxo durante mais 4 horas. A suspensão obtida foi arrefecida para 0°C, agitada a 0°C por 1 hora e filtrada. A amálgama foi lavada duas vezes com 4 ml de cada vez de acetato de etila e bem seca por sucção. A amálgama de filtração foi suspensa em 100 ml de água, acidificada a pH 5 com 3,5 ml de ácido acético e agitada a 50^C durante aproximadamente 30 min Após arrefecimento para 20°C, a suspensão foi filtrada, a amálgama de filtro foi lavada duas vezes com 10 ml de cada vez de água e seca a 4O'?C sob pressão reduzida. Rendimento: 13,5 g (83,9% de teoria) do composto de fórmula (XI), 99,8% em peso.

Síntese de sódio 1- [6- (morfolin-4-il) pirímidin-4-il] -4- (1H-1,2,3-triazol-1-il) -1H-pirazol-5-olato (II) Exemplo 26

[129] Em um recipiente com agitação, 55 kg (175,0 mol) do composto da fórmula (I) foram suspensos em uma mistura de 200 kg de metanol e 30 kg de água, misturados com 17.8 kg (175,9 mmol) de trietilamina, aquecidos a 60°C, agitados ainda durante aproximadamente 1 hora e filtrados a quente para separar constituintes não dissolvidos. A amálgama do filtro foi lavada com 15 kg de metanol (60“C). 18,7 kg (210,4 mmol) de 45% de solução de hidróxido de sódio forte foram lentamente introduzidos a 60°C e 5 kg de metanol foram adicionados. 0,12 kg de sódio 1-[6-(morfolin-4-il)pirimidin-4-il]-4-(1H-1,2,3- triazol-1 -il)-1 H-pirazol-5-olato foram adicionados como cristais de semente, a mistura foi agitada a 60°C durante mais 1 hora e arrefecida para 24°C durante um período de aproximadamente 2 horas. A mistura foi agitada durante 8 horas a esta temperatura, subsequentemente arrefecida para 0 C ao longo de um período de aproximadamente 1 hora e filtrada em porções por meio de uma centrífuga. A amálgama de filtro foi toda lavada com uma mistura de 24 kg de água e 168 kg de metanol e também em cada caso aproximadamente 23 kg de metanol e seca completamente a 40°C sob pressão reduzida em um secador durante 8 horas. Rendimento: 57,6 g (97.9% de teoria) do composto de fórmula (II), 100% em peso 99,9% de área.

[130] 1H RMN (500, 13 MHz, d6-DMSO): 8,98 ppm (d, 1H, 1,4 Hz), 8,72 ppm (s, 1H), 8,68 ppm (s, 1H), 8,64 ppm (d, 1H, 1,4 Hz), 7,77 ppm (s, 1H), 4,00-4,25 ppm (m, 8H).

Exemplo 27

[131] 12,4 g (39.5 mmol) do composto da fórmula (I) foram suspensos em uma mistura de 63 ml de metanol e 7 ml de água, misturados com 4,0 g (39,6 mmol) de trietilamina e aquecidos a 60°C. 4,2 g (47,4 mmol) de 45% de solução de hidróxido de sódio forte foram lentamente introduzidos a 60°C. Após a adição de cristais de semente, a mistura foi arrefecida para 50°C, agitada a esta temperatura durante 1 hora e subsequentemente arrefecida lentamente até aproximadamente 5°C. A suspensão obtida foi filtrada, a amálgama do filtro foi lavada três vezes com aproximadamente 4 ml de cada vez de metanol/ água (9:1 v/v) e seca a 4O'JC sob por 16 horas sob pressão reduzida. Rendimento: 13.1 g (98,7% de teoria) do composto de fórmula (II), 100% em peso 99.9% de área.

Exemplo 28

[132] 12,4 g (39,5 mmol) do composto da fórmula (I) foram suspensos em uma mistura de 63 ml de metanol e 7 ml de água, misturados com 4,0 g (39,6 mmol) de trietilamina e aquecidos a 60°C. A solução obtida deste modo foi adicionada a uma solução de 1,9 g (47,4 mmol) de hidróxido de sódio em 50 ml de metanol a 60QC durante um período de aproximadamente 30 minutos. Após a adição de cristais de semente, a mistura foi arrefecida para 50°C, agitada a esta temperatura durante 1 hora e subsequentemente arrefecida lentamente até aproximadamente 5JC, A suspensão obtida foi filtrada, a amálgama do filtro foi lavada três vezes com aproximadamente 10 ml de cada vez de metanol/ água (9:1 v/v) e seca a 40cC sob pressão reduzida por 18 horas. Rendimento; 12,7 g (95,4% de teoria) do composto de fórmula (II), 100% em peso 99,9% de área.

Exemplo 29

[133] 12.4 g (39,5 mmol) do composto da fórmula (I) foram suspensos em uma mistura de 63 ml de metanol e 7 ml de água, misturados com 4,0 g (39,6 mmol) de trietilamina e aquecidos a 60DC. A solução obtida deste modo foi adicionada a 8,5 g (47.4 mmol) de solução de metóxido de sódio metanólico (30% força) em 50 ml de metanol a 60’C durante um periodo de aproximadamente 30 minutos. Após a adição de cristais de semente, a mistura foi arrefecida para 50'C, agitada a esta temperatura durante 1 hora e subsequentemente arrefecida lentamente até aproximadamente 5“C. A suspensão obtida foi filtrada, a amálgama do filtro foi lavada três vezes com aproximadamente 4 ml de cada vez de metanol/ água (9:1 v/v) e seca a 40°C sob pressão reduzida por 16 horas. Rendimento: 12,8 g (96,5% de teoria) do composto de fórmula (II), 100% em peso, 99,9% de área.

Claims (10)

1. Processo para a preparação de 1-[6-(morfolin-4-il)pirimidin-4-il]-4- (1H-1,2,3-triazol-1-il)-1H-pirazol-5-ol (I- forma enol) ou 2-[6-(morfolin-4-il) pirimidin-4-il]-4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona (I-forma ceto), caracterizado por a) na primeira etapa, 1,2,3-triazol (III) é reagido com bromoacetato de metila (IV-Me-Br) ou bromoacetato de etila (IV-Et-Br) na presença de etildiisopropilamina como base em um solvente, na faixa de temperatura de 20 a 80°C para formar compostos das fórmulas acetato de metil-1H-1,2,3-triazol-1- il (V-Me) e acetato de metil-2H-1,2,3-triazol-1-il (VI-Me) ou compostos de fórmulas acetato de etil-1H-1,2,3-triazol-1-il (V-Et) e acetato de etil-2H-1,2,3- triazol-1-il (VI-Et), b) na segunda etapa, os compostos de fórmulas acetato de metil-1H- 1,2,3-triazol-1-il (V-Me) e acetato de metil-2H-1,2,3-triazol-1-il (VI-Me) ou compostos de fórmulas acetato de etil-1H-1,2,3-triazol-1-il (V-Et) e acetato de etil-2H-1,2,3-triazol-1-il (VI-Et), que estão presentes em uma proporção de pelo menos 6:1 entre si, são reagidos com dimetilformamida dimetilacetal (XIX-Me) ou dimetilformamida dietilacetal (XIX-Et) em um solvente inerte e são subsequentemente cristalizados por arrefecimento da solução ou por destilação do solvente e adição de um segundo solvente para formar metila ( 2E/Z)-3- (dimetilamino)-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il) acrilato (VII-Me) ou etila (2E/Z)-3- (dimetilamino)-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il) acrilato (VII-Et), e c) na terceira etapa, o metil (2E/Z)-3-(dimetilamino)-2-(1H-1,2,3- triazol-1-il) acrilato (VII Me) ou etila (2E/Z) -3- (dimetilamino) -2- (1H-1,2,3- triazol-1-il) acrilato (VII-Et) é reagido com 4- (6-hidrazinopirimidin-4-il) morfolina (XI) na presença de ácido trifluoroacético em um solvente inerte e o composto da fórmula (I) é subsequentemente isolado.

2. Processo, de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo fato de que para a preparação de 1-[6-(morfolin-4-il)pirimidin-4-il]-4-(1H-1,2,3- triazol-1-il)-1H-pirazol-5-ol (I- forma enol) ou 2-[6-(morfolin-4-il)pirimidin-4-il]-4- (1H-1,2,3-triazol-1-il)-1,2-di-hidro-3H-pirazol-3-ona (I- forma ceto), o metil (2E/Z)-3-(dimetilamino)-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il) acrilato (VII-Me) ou etil (2E/Z)-3- (dimetilamino)-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)acrilato (VII-Et) ser reagido com 4-(6- hidrazinopirimidin-4-il) morfolina (XI) na presença de ácido trifluoroacético em um solvente inerte com adição subsequente de uma base e o composto da fórmula (I) é subsequentemente isolado.

3. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por a mistura de reação ser mantida a uma temperatura entre 20 a 90°C após a adição de trietilamina.

4. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por a purificação do produto bruto resultante do composto de fórmula (I) ser realizada usando água e um ácido a um pH de 4 a 5,5.

5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por o composto de fórmula (I) obtido deste modo ser, em uma etapa subsequente, reagido com hidróxido de sódio ou solução aquosa de hidróxido de sódio ou metóxido de sódio ou etóxido de sódio ou um sal de sódio de modo a formar o 1-[6-(morfolin-4-il)pirimidin-4-il]-4-(1H-1,2,3-triazol-1- il)-1H-pirazol-5-olato de sódio (II).

6. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por a 4-(6-hidrazinopirimidin-4-il)morfolina (XI) ser preparada por, na primeira etapa, em primeiro lugar reagir 4,6-dicloropirimidina (VIII) com hidrato de hidrazina (hidrato XII) em um solvente, opcionalmente na presença de uma base auxiliar, e aquecendo a mistura de reação resultante sem isolamento de 4-cloro-6-hidrazinopirimidina resultante (XV) em uma segunda etapa após a adição de morfolina (IX) e uma outra base auxiliar e subsequentemente isolar o composto da fórmula (XI) após cristalização.

7. Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por a reação ser realizada usando trietilamina ou etildiisopropilamina como base auxiliar.

8. Processo de acordo com a reivindicação 6 ou 7, caracterizado por a reação ser realizada usando hidrogenocarbonato de sódio, hidrogenocarbonato de potássio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio como uma base auxiliar adicional.

9. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por o metil(2E/Z)-3-(dimetilamino)-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il) acrilato (VII-Me) ou etil ( 2E/Z)-3-(dimetilamino)-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il) acrilato (VII-Et) ser preparado por reação de compostos das fórmulas acetato de metil- 1H-1,2,3-triazol-1-il (V-Me) e acetato de metil-2H-1,2,3-triazol-1-il (VI -Me) ou compostos de fórmulas acetato de etil-1H-1,2,3-triazol-1-il (V-Et) e acetato de etil-2H-1,2,3-triazol-1-il (VI-Et), que estão presentes em uma proporção de pelo menos 6:1 entre si, com dimetilformamida dimetilacetal (XIX-Me) ou dimetilformamida dietilacetal (XIX-Et) em um solvente inerte e subsequentemente cristalizar o produto por arrefecimento da solução ou por destilação do solvente e adição de um segundo solvente.

10. Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por os compostos de fórmulas acetato de metil-1H-1,2,3-triazol-1-il (V-Me) e acetato de metil-2H-1,2,3-triazol-1-il (VI-Me) ou compostos de fórmulas acetato de etil-1H-1,2,3-triazol-1-il (V-Et) e acetato de etil-2H-1,2,3-triazol-1-il (VI-Et) serem preparados por reação de 1,2,3 triazol (III) com bromoacetato de metila (IV-Me-Br) ou bromoacetato de etila (IV-Et-Br) na presença de etildiisopropilamina como base em um solvente na faixa de temperatura de 20 a 80°C.