WO2017191104A1 - Verfahren zur herstellung von 5-hydroxyalkyl-substituierten 1-phenyl-1,2,4-triazolderivativen - Google Patents

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methyl
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Heiko Schirmer
Philipp Rubenbauer
Hans-Christian Militzer
Marie-Pierre Collin
Frank SÜSSMEIER
Kersten Matthias GERICKE
Thomas Neubauer
Chantal FÜRSTNER
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Bayer Pharma Aktiengesellschaft
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Definitions

  • the present application relates to a new and improved process for the preparation of (hydroxyalkyl) -l-phenyl-l, 2,4-triazole derivatives of the formula (I)
  • R 1A and R 1B are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, ethyl, methoxy, difluoromethoxy and trifluoromethoxy,
  • Compounds of formula (I) act as potent dual Vla / V2 receptor antagonists and can be used as agents for the prophylaxis and / or treatment of cardiovascular and renal diseases, such as chronic worsening heart failure, cardiorenal syndrome, hypervolemic and euvolemic hyponatremia, liver cirrhosis, ascites, edema and the syndrome of inappropriate ADH secretion (SIADH), as disclosed in WO 2016/071212.
  • cardiovascular and renal diseases such as chronic worsening heart failure, cardiorenal syndrome, hypervolemic and euvolemic hyponatremia, liver cirrhosis, ascites, edema and the syndrome of inappropriate ADH secretion (SIADH), as disclosed in WO 2016/071212.
  • Scheme 1 shows the process for preparing the 5-phenyl-substituted 1,2,4-triazole derivatives according to WO 2011/104322.
  • R 1A , R 1B hydrogen, fluorine, chlorine, cyano, methyl, monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, ethyl, methoxy, difluoromethoxy and trifluoromethoxy].
  • step (V) the synthesis disclosed in WO 2016/071212 is analogous to the process disclosed in WO 2011/104322.
  • this reaction step is particularly disadvantageous for a synthesis on an industrial scale, since stoichiometric amounts of copper acetate are used in this reaction. This is disadvantageous because the remaining amounts of copper salt have to be removed below the maximum permitted in the product for regulatory reasons, which means an additional expense. Furthermore, the reagents should be easy and inexpensive to access.
  • the novel process according to process variant (A) provides the target compounds (I) in four stages in more than 20% d. Th. Total yield (between 23.8% and 53.2%). A chromatographic purification of intermediates is not necessary.
  • the final two stages and in a further alternative process variant (C) even the final three stages can be carried out as a one-pot process. This can be achieved a further increase in total yield over four stages (up to 63.2%).
  • transformations are carried out by customary methods familiar to the person skilled in the art and include, for example, reactions such as nucleophilic or electrophilic substitution reactions, transition metal-mediated coupling reactions, preparation and addition reactions of organometallic compounds (eg Grignard compounds or lithium organyls), oxidation and reduction reactions, hydrogenation, Halogenation (eg, fluorination, bromination), dehalogenation, amination, alkylation and acylation, the formation of carboxylic acid esters, carboxylic acid amides and sulfonamides, ester cleavage and hydrolysis, and the introduction and removal of temporary protecting groups or other reactions known to those skilled in the art.
  • reactions such as nucleophilic or electrophilic substitution reactions, transition metal-mediated coupling reactions, preparation and addition reactions of organometallic compounds (eg Grignard compounds or lithium organyls), oxidation and reduction reactions, hydrogenation, Halogenation (eg, fluorination, bromination), dehalogenation, amination, alkylation and
  • Suitable protecting groups as well as reagents and reaction conditions for their introduction or removal are known to the person skilled in the art (see, for example, TW Greene, PGM Wuts, "Protective Croups in Organic Synthesis", 3rd edition, Wiley 1999). Specific examples are given in the following sections of the text.
  • R 1A , R 1B hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, ethyl, methoxy, difluoromethoxy and trifluoromethoxy; a) NaiCC, methyl isobutyl ketone; b) Sodium methoxide, MeOH, c) 1. (XII-A), DIPEA, toluene / THF, 2. (XIII), DIPEA, THF; d) NaOH, MeOH].
  • R 1A and R 1B are independently selected from the group consisting of
  • R 1A and R 1B are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine and chlorine, wherein at least one of the substituents is different from
  • R 1A is hydrogen
  • R 1B is chlorine in the 2-position or in the 3-position.
  • R 1A is hydrogen
  • R 1B is chlorine in the 3-position.
  • the process can be conducted in such a way that the protected acetate (XIV) is not isolated but is further reacted directly in solution (steps 3 + 4).
  • the process can be carried out as a one-pot process via the steps (X) -> (XI) -> (XIV) - ⁇ (I) (steps 2 + 3 + 4), in which case the total process consists of only 2 isolated stages instead of 4 stages in the prior art.
  • step 3 Particularly advantageous is the inventive three-component cyclization reaction for the construction of the 1,2,4-triazole ring (step 3), which allows introduction of the two ring substituents in 1- and 5-position in one process step, so that a high yield for this Step (37.0% to 83.0% for step 3, after deprotection: 36.7% to 82.2% over 2 steps for step 3 + 4).
  • Scheme 2 provides over the analogous sequence (V) - ⁇ (VII) - ⁇ (I) a significantly lower yield over two stages from 2.9% to 28.9%.
  • the sequence can also be carried out as a one-pot process (process variants B and C), so that the intermediates need not be isolated and no chromatographic purification of the intermediates takes place, but this directly be subjected to a subsequent step in the same reaction vessel and / or reaction medium.
  • a one-pot process is particularly advantageous for large-scale synthesis, as this additional processing steps can be avoided and a high overall yield for the process is achieved.
  • Salts used in the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention (for example, see S. M. Berge et al., "Pharmaceutical Salts", / Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19). However, also included are salts which are not suitable for pharmaceutical applications themselves but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds according to the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, ethanesulfonic, toluenesulfonic, benzenesulfonic, naphthalenedisulfonic, acetic, trifluoroacetic, propionic, lactic, tartaric, malic, citric, fumaric, maleic and benzoic acids.
  • Salts of hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, ethanesulfonic, toluenesulfonic, benzenesulfonic, naphthalenedisulfonic acetic, trifluoroacetic, propionic, lactic, tartaric, malic, citric, fumaric, maleic and benzoic acids.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 carbon atoms, such as, by way of example and by way of preference, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine, N-methylpiperidine and choline.
  • Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a
  • the compounds of the formula (IA), (XII-A), (XIV-A) and (IB), (XII-B), (XIV-B) are each a subset of the compounds of the formula (I), (XII) and (XIV) and each represent the enantiomers or diastereomers with respect to the stereocenter of the alcohol group in the 5-position of the 1,2,4-triazole ring, or its protected form.
  • the compounds of the formula (IA), (XII-A) and (XIV -A) are in this case assigned to a (S) -configuration of the stereocenter, and the compounds of the formula (IB), (XII-B) and (XIV-A) each assigned to a (R) -configuration of the stereocenter.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • the present invention is a process for the preparation of the compounds of general formula (I), or their salts, their solvates or the solvates of their salts, characterized in that it comprises the steps [C] and [D], wherein
  • PG is a protective group, preferably acetyl
  • R 1A and R 1B are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, ethyl, methoxy, difluoromethoxy and trifluoromethoxy,
  • the process according to the invention is carried out as a one-pot reaction in a multistage mode of operation adapted to the chemical mechanism.
  • step [C-1] the process is carried out in the presence of a suitable solvent and the intermediate product from step [C-1] without isolation, i. in solution, then reacted in the subsequent step [C-2].
  • the method according to the invention before step [C] comprises a further step [B], wherein
  • R 2 is (C 1 -C 4 ) -alkyl, preferably methyl
  • the process according to the invention is carried out as a one-pot reaction in a multistage mode of operation adapted to the chemical mechanism.
  • reaction is carried out in the presence of a suitable solvent and the iminoester compound of the formula of the general formula (XI) following from [B], without isolation, i. in solution, then reacted in a subsequent step [C].
  • the method according to the invention comprises a step [B] before step [C] and before step [B] a further step [A], wherein
  • nitrile compound (IX) where X is a leaving group, preferably chloride or bromide
  • this comprises the steps [A], [B], [C] and [D], wherein
  • X is a leaving group, preferably chloride or bromide
  • R 2 is (C 1 -C 4 ) -alkyl, preferably methyl
  • PG is a protective group, preferably acetyl
  • R and R are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, ethyl, methoxy, difluoromethoxy and trifluoromethoxy,
  • R 1A and R 1B have the meanings given above, and
  • PG is a protective group, preferably acetyl
  • R 1A and R 1B are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine and chlorine, wherein at least one of the substituents is other than hydrogen.
  • R 1A is hydrogen and R 1B is chlorine in the 2-position or in the 3-position.
  • Another object of the present invention is a process for the preparation of the compounds of general formula (X), or their salts, their solvates or the solvates of their salts, characterized in that it comprises a step [A], wherein
  • X is a leaving group, preferably chloride or bromide
  • Another object of the present invention is a process for the preparation of the compounds of general formula (XI), or their salts, their solvates or the solvates of their salts, characterized in that it comprises a step [B], wherein
  • R 2 is (C 1 -C 4 ) -alkyl, preferably methyl
  • a further subject of the present invention is a compound of the general formula (X)
  • the compound is ⁇ 3- (4-chlorophenyl) -5-oxo-4- [(2S) -3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropyl] -4,5-dihydro - IH-1, 2,4-triazole-1-yl ⁇ acetonitrile (Xa)
  • Another object of the present invention is the use of a compound of general formula (X) for the preparation of a compound of general formula (I).
  • a further subject of the present invention is a compound of the general formula (XI)
  • R 2 is (C 1 -C 4 ) -alkyl, preferably methyl.
  • the compound is methyl 2- ⁇ 3- (4-chlorophenyl) -5-oxo-4- [(25) -3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropyl] -4.5 -dihydro-l /, 2,4-triazol-1-yl ⁇ efhanimidate (XI-a)
  • Another object of the present invention is the use of a compound of general formula (XI) for the preparation of a compound of general formula (I).
  • Another object of the present invention is the use of a compound of general formula (XIV) for the preparation of a compound of general formula (I).
  • Suitable bases for process step [A]: (II) + (IX) - (X) are the usual inorganic or organic bases such as, and preferably alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate or cesium carbonate, alkali metal such as sodium tert-butoxide or Potassium tert-butoxide, or organic amines such as ⁇ , ⁇ -diisopropylethylamine (DIPEA) and triethylamine.
  • alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate or cesium carbonate
  • alkali metal such as sodium tert-butoxide or Potassium tert-butoxide
  • organic amines such as ⁇ , ⁇ -diisopropylethylamine (DIPEA) and triethylamine.
  • inert solvents such as acetonitrile, methyl isobutyl ketone, dioxane, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidinone, dimethylsulfoxide or sulfolane can be used.
  • potassium carbonate in methyl isobutyl ketone or acetonitrile is used.
  • these process steps can advantageously be carried out with addition of alkylation catalysts, such as, for example, lithium bromide, sodium iodide, tetra-n-butylammonium bromide or benzyltriethylammonium chloride.
  • alkylation catalysts such as, for example, lithium bromide, sodium iodide, tetra-n-butylammonium bromide or benzyltriethylammonium chloride.
  • alkylation catalysts such as, for example, lithium bromide, sodium iodide, tetra-n-butylammonium bromide or benzyltriethylammonium chloride.
  • the reactions are generally carried out in a temperature range from + 40 ° C to + 120 ° C, preferably at + 60
  • the reaction may be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g., from 0.5 to 5 bar); usually one works at normal pressure.
  • normal, elevated or reduced pressure e.g., from 0.5 to 5 bar
  • the compounds of the formula (X) can also be prepared from compounds of the formula (XX) known from the literature (see Scheme 5):
  • the coupling reaction (XX) -> (XXI) [amide formation] can be carried out either directly by means of a condensation or activating agent in the presence of a base or via the intermediate of a carboxylic acid chloride, carboxylic ester or carboxylic acid imidazolide obtainable from (XX).
  • Suitable condensation or activating agents are, for example, carbodiimides such as ⁇ , ⁇ '-diethyl, N, N'-dipropyl, N, N'-diisopropyl, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) or N- (3-propanediol).
  • Dimethylaminopropyl) - / V'-ethylcarbodiimide hydrochloride EDC
  • phosgene derivatives such as N, N'-carbonyldiimidazole (CDI), isopropyl chloroformate or isobutyl chloroformate
  • 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5- phenyl-1, 2-oxazolium-3-sulphate or 2-ethyl-butyl-5-methylisoxazolium perchlorate
  • acylamino compounds such as 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline
  • ⁇ -chloroeneamines such as 1 Chloro / V, / V, 2-trimethylprop-1-en-1-amine, 1,3,5-triazine derivatives such as 4- (4,6-dimethoxy-l, 3,5-triazine-2-one yl) -4-methylmorpholinium chloride,
  • the acid chlorides are prepared by reaction with thionyl chloride or oxalyl chloride in an inert solvent such as dichloromethane or N, N-dimethylformamide. It is also possible to use mixtures of the listed solvents.
  • the reaction to nitrile (XXI) -> (X) can be carried out in the presence of a dehydrating agent.
  • Typical dehydrating agents are, for example, trifluoroacetic anhydride (TFAA), phosphorus pentoxide (P 4 Oio), phosphoryl chloride (POCl 3 ), phosphorus pentachloride (PCL), CCL-PPI13 (Appel reagent), hexamethylphosphoramide (HMPA); Methyl N- (triethylammonium sulfonyl) carbamate (Burgess reagent), (chloromethylene) dimethyliminium chloride (Vilsmeier reagent), oxalyl chloride / DMSO and thionyl chloride (SOCh).
  • TFAA trifluoroacetic anhydride
  • P 4 Oio phosphorus pentoxide
  • POCl 3 phosphoryl chloride
  • PCL phosphorus pentachloride
  • Typical solvents for both process steps (XX) (XXI) and (XXI) (X) are, for example, ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, halogenated hydrocarbons such Dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, 1,2-dichloroethane, trichlorethylene or chlorobenzene, or other solvents such as acetone, ethyl acetate, acetonitrile, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, / V, / V'-dimethylpropyleneurea (DMPU), N- Methyl pyrrolidone (NMP) or pyridine. It is likewise possible to use
  • the carboxylic acid (XX) is reacted in a first step with pivaloyl chloride in the presence of pyridine to give an intermediate which is reacted with ammonia in a subsequent step.
  • the intermediate formed is not isolated and the reaction is conducted as a one-pot reaction through the two stages.
  • Suitable bases for the first step are preferably pyridine, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine or N, N-diisopropylethylamine (DIPEA).
  • DIPEA N, N-dimethylamino
  • the reaction of carboxamide (XX) to nitrile (X) is then typically via the reaction with trifluoroacetic anhydride. Both reactions are carried out in an inert organic solvent, preferably tetrahydrofuran.
  • Bases which can be used for the preparation of the iminoester (XI) in process step [B] are basic (C 1 -C 4 -alkanolates such as, for example, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium propylate, sodium isopropylate, sodium tert-butoxide or potassium
  • Suitable alcohols are alcohols, such as methanol, ethanol, n-propanol, 2-propanol, n-butanol, 2-butanol and tert-butanol, preferably sodium methoxide in methanol.
  • the reactions are generally carried out in a temperature range from +20 to +80 ° C, preferably from +40 to +60 ° C.
  • the iminoester (XI) need not be isolated, but can be used directly by distilling off methanol to toluene or tetrahydrofuran in the next stage.
  • Step 3 The multicomponent cyclization reaction in process step [C] takes place in a two-stage process.
  • step [C-1] the iminoester (XI) is reacted with the acid chloride (XII) in the presence of a base and the resulting intermediate subsequently in process step [C-2] in the presence of a base with the phenylhydrazine compound (XIII ) implemented.
  • the intermediate formed is not isolated and the two-step process is carried out as a one-pot reaction.
  • the acid chloride (XII) is used in step [C-1] in an amount of 1.1 to 1.5 mol, preferably in an amount of 1.2 mol, based on 1 mol of the compound of formula (XI).
  • the base in step [C-1] is typically used in an amount of 1 to 2.5 mol, preferably in an amount of 1.05 to 2.0 mol, particularly preferably in an amount of 1.05 to 1.5 mol, based on 1 mol of the compound of formula ( XII).
  • the hydrazine (XIII) in step [C-2] can also be used in salt form, for example as the hydrochloride or as the p-toluenesulfonic acid salt (tosylate). Under the basic reaction conditions, the salt form is then converted to the free hydrazine. The amount of base can be adjusted accordingly in this case. In a further advantageous embodiment, the neutralization of the Hydrazine salt prior to addition in a separate reaction vessel and the resulting solution is then added, optionally after filtering off the resulting salt as a solution to the reaction mixture.
  • the base in step [C-2] is typically used in an amount of 1.05 to 1.5 mol, preferably in an amount of 1.2 to 1.5 mol, based on 1 mol of the compound of formula (XIII).
  • Suitable bases for both steps are typically tertiary amine bases such as N, N-diisopropylethylamine (DIPEA), triethylamine, triisopropylamine, N-methylimidazole, N-methylmorpholine, pyridine and 4- (dimethylamino) pyridine.
  • DIPEA N, N-diisopropylethylamine
  • triethylamine triethylamine
  • triisopropylamine N-methylimidazole
  • N-methylmorpholine N-methylmorpholine
  • pyridine 4- (dimethylamino) pyridine.
  • triethylamine or N, N-diisopropylethylamine Particularly preferred is diisopropylethylamine.
  • Suitable solvents are inert organic solvents such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane, methyl tert-butyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, toluene, pyridine, ethyl acetate, acetonitrile or ⁇ , ⁇ -dimethylformamide or Mixtures of these solvents.
  • THF tetrahydrofuran
  • mixtures of tetrahydrofuran and toluene Preference is given to using tetrahydrofuran (THF) or mixtures of tetrahydrofuran and toluene.
  • step [C-1] The reaction with the acid chloride (XII) in step [C-1] and with the hydrazine (XIII) in step [C-2] takes place in a temperature range from -20 ° C to +30 ° C, preferably from 0 ° C to +10 ° C.
  • the reaction mixture is then brought to a temperature of +20 to +150 ° C.
  • the reaction is carried out at a temperature of +70 to +80 ° C.
  • Step 4 The introduction and removal of the protective group PG in process step [D] is carried out by literature methods [see, e.g. T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Croups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999].
  • the acetyl group is preferably removed by means of a base such as aqueous sodium hydroxide solution.
  • the work-up is carried out, for example, by extraction with a suitable solvent, followed by repeated washing and drying.
  • a suitable solvent Preferably, it is extracted with methyl tert-butyl ether (MtBE).
  • step 5 can crystallize from a mixture of methyl tert-butyl ether / diisopropyl ether or from a mixture of Mefhyl- tert-butyl ether / n-heptane, wherein reproducibly the crystalline modification I is formed (step 5).
  • Step 5 A solution of the compound of formula (IAl) in a 5 to 10-fold excess of methyl tert-butyl ether (MtBE) is in this case at 20 to 80 ° C, preferably at 50 to 60 ° C and more preferably at reflux temperature of the methyl tert-butyl ether (about 54 ° C), stirred and treated at this temperature with diisopropyl ether. With continued addition of diisopropyl ether, MtBE is distilled off. In this case, the compound of the formula (I-A-1) crystallizes out. It is cooled to a temperature of 0 to 30 ° C, preferably 10 to 20 ° C, the crystals are isolated and these dried in vacuo at 40 to 60 ° C, preferably at 40 to 50 ° C.
  • MtBE methyl tert-butyl ether
  • a mixture of methyl tert-butyl ether / n-heptane can be used.
  • the workup is generally carried out by filtration, repeated washing with diisopropyl ether or n-heptane and subsequent drying.
  • the achieved chemical purity of> 99% and the content of approx. 100% correspond to the criteria for commercial products according to ICH guideline.
  • the optical purity is »99% ee
  • the crystallization process is very robust and reproducibly provides the desired crystal form.
  • the compound of formula (I) is usually micronized and formulated into tablets in pharmacy. It turns out that the crystal form has very good stability properties (even at high humidity) and can be stored for several months without loss of stability.
  • a further subject matter of the present invention is the compound (5- (4-chlorophenyl) -2- ( ⁇ 1- (3-chlorophenyl) -5 - [(IS) -1-hydroxyethyl] -H1-, 2,4-) triazol-3-yl ⁇ methyl) -4- [(2S) -3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropyl] -2,4-dihydro-3i7-l, 2,4-triazol-3-one of the formula (IAl) in crystalline form of the modification I.
  • An object of the present invention is the compound of the formula (IAl) in crystalline form of the modification I, characterized in that the X-ray diffractogram of the compound peak maxima of the 2 theta angle at 7.0, 8.9, 16.8, 17.7, 17.9, 18.1, 21.6, 21.8, 22.4 and 24.6 shows.
  • Another object of the present invention is a process for the preparation of the compound of formula (IAl) in crystalline form of the modification I, characterized in that the compound of formula (IAl) present in one or more modifications or as a solvate in a mixture of methyl tert-butyl ether / diisopropyl ether or in a mixture of methyl tert-butyl ether / n-heptane at a temperature of 20 ° C to 80 ° C, then filtered, washed and dried in vacuo.
  • Preferred solvent for the process for the preparation of the compound of formula (I-A-1) in crystalline form of the modification I is a mixture of methyl tert-butyl ether / diisopropyl ether or a mixture of methyl tert-butyl ether / n-heptane.
  • a preferred temperature range for the process for preparing the compound of formula (I-A-1) in crystalline form of modification I is at reflux temperature of methyl tert-butyl ether (at about 54 ° C).
  • Another object of the present invention is the compound of formula (I-A-1) in crystalline form of the modification I as described above for the treatment of diseases.
  • Another object of the present invention is a medicament containing a compound of formula (IAl) in crystalline form of the modification I as described above and no major proportion of another form of the compound of formula (IAl) as the crystalline form of the modification I as described above ,
  • Another object of the present invention is a medicament containing a compound of formula (IAl) in crystalline form of the modification I as described above in more than 90 percent by weight based on the total amount of the compound of the formula (IAl).
  • Another object of the present invention is the use of the compound of formula (I-Al) in crystalline form of the modification I as described above for the preparation of a medicament for the treatment of cardiovascular diseases and kidney diseases.
  • Another object of the present invention is the method for the treatment of cardiovascular diseases and kidney diseases by administering an effective amount of a compound of formula (I-A-1) in crystalline form of modification I as described above.
  • the compounds of formula (I-A-1) according to the invention act as potent dual Vla V2 receptor antagonists and show an unpredictable, valuable pharmacological activity spectrum. They are therefore suitable for use as medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases in humans and animals.
  • the compounds according to the invention are suitable alone or in combination with one or more other active substances for the prevention and / or treatment of various diseases, for example diseases of the cardiovascular system (cardiovascular diseases), for cardioprotection after damage to the heart as well as metabolic and renal diseases.
  • the compounds according to the invention are suitable alone or in combination with one or more other active substances for the prevention and / or treatment of various diseases, for example diseases of the cardiovascular system (cardiovascular diseases), as well as kidney diseases.
  • the compounds according to the invention have valuable pharmacological properties and can be used for the prevention and / or treatment of various diseases and disease-related conditions in humans and animals.
  • Possible target indications are given by way of example and preferably in WO 2016/071212, p. 16 to 19.
  • Suitable combination active ingredients and dosage forms are given by way of example and preferably in WO 2016/071212, pages 19 to 27.
  • the compounds of the invention may be in salt form, for example as trifluoroacetate, formate or ammonium salt, if the Compounds of the invention contain sufficiently basic or acidic functionalities.
  • a salt can be converted into the corresponding free base or acid by various methods known to those skilled in the art.
  • Purity specifications usually refer to corresponding peak integrations in the LC / MS chromatogram, but may additionally have been determined with the help of the--NMR spectrum. If no purity is given, it is usually a 100% purity according to automatic peak integration in the LC / MS chromatogram, or purity was not explicitly determined.
  • the ⁇ -NMR data of selected examples are noted in terms of ⁇ -NMR peak lists. For each signal peak, first the ⁇ value in ppm and then the signal intensity in round brackets are listed. The ⁇ value signal intensity number pairs of different signal peaks are listed separated by commas.
  • the peak list of an example therefore has the form: ⁇ (intensity i), 8 2 (intensity 2 ), ..., 5 j (intensity;), ..., ⁇ ⁇ (intensity n ).
  • the intensity of sharp signals correlates with the height of the signals in a printed example of an NMR spectrum in cm and shows the true ratios of the signal intensities compared to other signals.
  • peaks or the center of the signal and their relative intensity can be shown compared to the most intense signal in the spectrum.
  • the lists of the 1 H NMR peaks are similar to the classical ⁇ NMR prints and thus usually contain all the peaks listed in a classical NMR interpretation. In addition, they may, like classic NMR prints, show solvent signals, signals from stereoisomers of the target compounds which are also subject of the invention, and / or peaks of impurities.
  • the peaks of stereoisomers of the target compounds and / or peaks of impurities usually have on average a lower intensity than the peaks of the target compounds (for example with a purity of> 90%).
  • Such stereoisomers and / or impurities may be typical of the particular preparation process.
  • Methyl 2- ⁇ 3- (4-chlorophenyl) -5-oxo-4 - [(2S) -3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropyl] -4,5-dihydro-1H-l, 2,4 triazol-1-yl ⁇ ethanimidate (XI-a) (164 g, 433 mmol) was dissolved in a mixture of THF (1.0 L) and toluene (0.5 L). The mixture was treated at 20 ° C with N-ethyldiisopropylamine (97.8 g, 757 mmol) and then stirred for 15 min at 20 ° C.
  • the organic phase was washed twice with 0.5 1 of 1 N hydrochloric acid solution, then concentrated at a jacket temperature of 80 ° C in vacuo to the oily residue and codistilled twice with 1.0 L of methanol.
  • the oily residue was then dissolved in 0.6 1 of methanol, treated at 0 ° C with 0.5 1 of a 1 N sodium hydroxide solution and stirred for 1 h at 20 ° C.
  • the organic phase was separated, washed twice with 0.3 1 of half-saturated aqueous sodium chloride solution and then concentrated at a jacket temperature of 80 ° C in vacuo to a volume of about 0.3 1.
  • Process variant C (with subsequent crystallization from methyl tert-butyl ether / diisopropyl ether): 1.373 kg (3.96 mol) of ⁇ 3- (4-chlorophenyl) -5-oxo-4 - [(2S) -3,3,3-trifluoro -2-hydroxypropyl] -4,5-dihydro-lH-l, 2,4-triazol-l-yl ⁇ acetonitrile (Xa) as a solution in 6.9 1 of methanol were initially charged and 36 g (0.198 mol) of sodium methoxide (30% pure in methanol).
  • the organic phase was washed twice with 3.5 1 of 1 N hydrochloric acid solution, concentrated at a jacket temperature of 80 ° C in vacuo to the oily residue and codistilled twice with 13.5 1 of methanol.
  • the oily residue was dissolved in 5.5 1 of methanol, treated at 0 ° C with 4.0 1 of a 1 N sodium hydroxide solution and stirred for 1 h at 20 ° C.
  • the organic Separated phase washed twice with 2.75 1 of half-saturated aqueous sodium chloride solution and concentrated at a jacket temperature of 80 ° C in vacuo to a volume of about 3.0 1.
  • the organic phase was washed twice with 125 g of a 1 N hydrochloric acid solution, concentrated at a jacket temperature of 60 ° C in vacuo to the oily residue and codistilled twice with 500 ml of methanol.
  • the oily residue was dissolved in 200 ml of methanol, treated at 0 ° C with 35 ml of a 1 N sodium hydroxide solution and stirred for 1 h at 20 ° C.
  • the organic phase was separated, washed twice with 62 ml of half-saturated aqueous sodium chloride solution and concentrated at a jacket temperature of 80 ° C in vacuo to an oily residue.
  • FIG. 1 X-ray diffractogram of the compound of the formula (I-A-1) in crystalline form of the modification I

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Abstract

Die vorliegende Anmeldung betrifft ein neues und verbessertes Verfahren zur Herstellung von 5-(Hydroxyalkyl)-1-phenyl-1,2,4-triazol-Derivaten der Formel (I) in welcher R1Aund R1B unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Monofluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Ethyl, Methoxy, Difluormethoxy und Trifluormethoxy, neue Vorstufen zu deren Herstellung, sowie die Herstellung und Verwendung der kristallinen Modifikation I von (5-(4-Chlorphenyl)-2-({ 1-(3-chlorphenyl)-5-[(1S)-1-hydroxyethyl]-1H-1,2,4-triazol-3-yl}methyl)- 4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on der Formel (I-A-1).

Description

VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON 5-HYDROXYALKYL-SUBSTITUIERTEN
l-PHENYL-l,2,4-TRIAZOLDERIVATIVEN
Die vorliegende Anmeldung betrifft ein neues und verbessertes Verfahren zur Herstellung von (Hydroxyalkyl)-l-phenyl-l,2,4-triazol-Derivaten der Formel (I)
Figure imgf000003_0001
in welcher
R1Aund R1B unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Monofluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Ethyl, Methoxy, Difluormethoxy und Trifluormethoxy,
neue Vorstufen zu deren Herstellung, sowie die Herstellung und Verwendung der kristallinen Modifikation I von (5-(4-Chlorphenyl)-2-({ l-(3-chlorphenyl)-5-[(llS,)-l-hydroxyethyl]-lii-l,2,4-triazol-3-yl}methyl)- 4-[(2,S,)-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl]-2,4-dihydro-3 i-l,2,4-triazol-3-on der Formel (I-A-l).
Verbindungen der Formel (I) wirken als potente duale Vla/V2-Rezeptor- Antagonisten und können als Mittel zur Prophylaxe und/oder Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen und Nierenerkrankungen, wie beispielsweise akuter und chronischer Herzinsuffizienz (worsening chronic heart failure), kardiorenales Syndrom, hypervolämische und euvolämische Hyponaträmie, Leberzirrhose, Aszites, Ödemen und des Syndroms der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH) eingesetzt werden, wie in WO 2016/071212 offenbart.
Ein allgemeines Verfahren zur Herstellung von 5-Phenyl-substituierten 1,2,4-Triazol-Derivaten ist in WO 2011/104322 beschrieben (siehe dort Schema 8, Beispiele 21, 25, 54, 56 - 61, 68 - 70). Über das dort beschriebene Verfahren läßt sich allerdings eine 1,3,5-Substitution des 1,2,4-Triazolrings und insbesondere eine 1-Phenyl-Substitution des 1,2,4-Triazolrings, in einem Verfahrensschritt nicht realisieren.
Das nachfolgende Schema 1 zeigt das Verfahren zur Herstellung der 5-Phenyl-substituierten 1,2,4- Triazol-Derivate gemäß WO 2011/104322.
Schema 1 : Synthese von 1,2,4-Triazol-Derivaten gemäß WO 2011/104322.
Figure imgf000004_0001
[WO 2011/104322: Schema 8, Seite 32; L2 = u.a. Bindung; Ar2 = u.a. substituiertes Phenyl; Alk = Alkyl].
Verbindungen der Formel (I) und deren Herstellung sind in WO 2016/071212 beschrieben. Die dort beschriebene Forschungssynthese wird als nächster Stand der Technik angesehen. Ausgehend von 5-(4- Chlo henyl)-4-[(2lSr)-3,3 -trifluor-2-hydroxypropyl]-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on (II) werden die Zielverbindungen der Formel (I) in 4 Stufen mit einer Gesamtausbeute von höchstens -12 % der Theorie hergestellt. Die Diastereomere der Formel (I-A) und (I-B) werden im Labormaßstab in einer weiteren Stufe aus dem Diasteromerengemisch (I) über eine chirale Diastereomerentrennung erhalten.
Die Verbindungen der Formel (I) werden in WO 2016/071212 zwar als Feststoff erhalten, ein definiertes Kristallisations- Verfahren der Endstufe zur Herstellung einer pharmazeutisch brauchbaren Kristallform ist bisher aber nicht beschrieben.
Das nachfolgende Schema 2 zeigt das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I).
Schema 2: Synthese von Verbindungen der Formel (I) gemäß WO 2016/071212.
Figure imgf000004_0002
[R1A, R1B = Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Monofluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Ethyl, Methoxy, Difluormethoxy und Trifluormethoxy] .
Bis einschließlich Schritt (V) nach (VII) ist die in WO 2016/071212 offenbarte Synthese analog zu dem in WO 2011/104322 offenbarten Verfahren.
Zur Herstellung der Verbindung der Formel (IV) wird 5-(4-Chlorphenyl)-4-[(2lS)-3,3,3-trifluor-2- hydroxypropyl]-2,4-dihydro-3i7-l,2,4-triazol-3-on (II) mit Bromessigsäuremethylester (III) zu Methyl{3 4-Ch^henyl)-5-oxo (25)-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl]-4,5-dihydro-l i-l,2,4-triazol- l-yl}acetat (IV) umgesetzt. Anschließend wird (IV) mit Hydrazinhydrat in 2-{ 3-(4-Chlorphenyl)-5-oxo- 4-[(2lS)-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl]-4,5-dihydro- IH- 1,2,4-triazol- 1 -yl } acetohydrazid (V) über- geführt. (V) wird dann mit der Imidverbindung (VI) zu dem Gemisch der Diastereomere 5-(4-Chlor- phenyl)-2-({5 (lR5) -hydroxyethyl] i ,2,4 riazol-3-yl }methyl) (2lS)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy- propyl]-2,4-dihydro-3i7- l,2,4-triazol-3-on (VII) umgesetzt. Durch eine kupferkatalysierte Aryl- Kupplung ("Chan-Lam Kupplung") von (VII) mit einer substituierten Phenylboronsäure (VIII) gelangt man zu den subsitituierten 5-(l-Hydroxyethyl)-l-aryl-l,2,4-triazol-Derivaten (I). Eine Auftrennung durch chirale Chromatographie liefert die einzelnen Diastereomere 5-(4-Chlorphenyl)-2-({5-[(lS)-l- hydroxyethyl]-l-(R1A,R1B)-phenyl-m-l,2,4-triazol-3-yl }methyl)-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy- propyl] -2,4-dihydro-3H- l,2,4-triazol-3-on (I-A) und 5-(4-Chlorphenyl)-2-({ 5- [( 1R)- 1 -hydroxy ethyl]- 1 - (R1A,R1B)-phenyl-m-l,2,4-triazol-3-yl}methyl)-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl]-2,4-dihydro- 3H-l,2,4-triazol-3-on (I-B).
Das oben skizzierte Reaktionsschema ist in WO 2016/071212 wie folgt beschrieben: Die Reaktionssequenz von einer Verbindung der Formel (II) über die Verbindungen der Formeln (IV), (V) und (VII) zu Verbindungen der Formel (I) sowie die Auftrennung in die Diastereomeren (I-A) und (I-B) siehe dort in Schema 2 und den Beispielen 1A, 2A, 4A und 10 bis 83.
Dieses aus WO 2016/071212 bekannte Verfahren weist aber verschiedene Nachteile in der Reaktionsführung auf, die sich besonders ungünstig bei der Herstellung der Verbindungen der Formel (I) in technischem Maßstab auswirken. Die Gesamtausbeute über die vier Stufen (II) nach (I) ist mit weniger als 15% der Theorie (ca. 1,3% bis 13,1%) sehr gering. Viele Schritte verlaufen in sehr hoher Verdünnung und mit sehr hohen Reagenz-Überschüssen.
Als besonders nachteilig erweist sich die in WO 2016/071212 beschriebene Synthese in den Syntheseschritten (VII) zu (I) (Kupfer-vermittelte Aryl-Kupplung, "Chan-Lam Kupplung"), welche lediglich mit maximal 30% isolierter Ausbeute verläuft (zwischen 3,0% und 30,1%) und somit aus atomökonomischer Sicht unvorteilhaft ist. Nachteilig ist auch, dass bei der Reaktion regioisomere Phenyltriazolderivate entstehen können über eine Kupplungsreaktion an einem anderen Ring- Stickstoffatom (Ring-Tautomerie des 1,2,4-Triazolderivats (VII)). Dies wirkt sich ebenfalls negativ auf die Ausbeute in diesem Schritt aus, außerdem müssen die regioisomeren Produkte dann in einem zusätzlichen Reinigungsschritt aufwändig abgetrennt werden. Weiterhin ist dieser Reaktionsschritt besonders nachteilig für eine Synthese im großtechnischen Maßstab, da in dieser Reaktion stöchiometrische Mengen an Kupferacetat eingesetzt werden. Dies ist von Nachteil, da die verbleibenden Mengen an Kupfersalz bis unterhalb der jeweils im Produkt aus regulatorischen Gründen zulässigen Höchstgrenze entfernt werden müssen, was einen zusätzlichen Aufwand bedeutet. Weiterhin sollten die Reagenzien einfach und preisgünstig zugänglich sein.
In der Synthese gemäß WO 2016/071212 wurde das stereoisomere Gemisch der Formel (I) im Labormaßstab mittels chiraler Chromatographie in die Diastereomeren aufgetrennt. Solch eine chromatographische Auftrennung ist sehr kosten- und zeitintensiv und somit für eine Synthese in großtechnischem Maßstab unvorteilhaft. Weiterhin wird durch diese zusätzliche Stufe die Gesamtausbeute weiter verringert. Weiterhin nachteilig ist, dass die Zielverbindung nach der in WO 2016/071212 beschriebenen Methode nicht in einer pharmazeutisch brauchbaren definierten Kristallform anfällt.
Es bestand daher der Bedarf an einer großtechnisch praktikablen Synthese, die die Verbindungen der Formel (I) reproduzierbar in hoher Gesamtausbeute, niedrigen Gestehungskosten und hoher Reinheit liefert. Weiterhin bestand der Bedarf an einer großtechnisch praktikablen Synthese, die allen regulatorischen Anforderungen entspricht, die einzuhalten sind, damit der Wirkstoff in klinischen Prüfungen eingesetzt und für eine spätere behördliche Einreichung verwendet werden kann..
Überraschenderweise wurde nun ein sehr effizientes Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) gefunden, das die oben genannten Anforderungen erfüllt. Das neue Verfahren ermöglicht eine effiziente Synthese von 5-Hydroxyalkyl-substituierten l-Phenyl- l,2,4-triazolderivativen.
Ein wichtiger Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens ist die über alle Stufen deutlich gesteigerte Ausbeute. Das neue erfindungsgemäße Verfahren nach Verfahrensvariante (A) liefert die Zielverbindungen (I) in vier Stufen in mehr als 20 % d. Th. Gesamtausbeute (zwischen 23,8% und 53,2%). Eine chromatographische Aufreinigung von Zwischenstufen ist nicht notwendig. So können in einer alternativen Verfahrensvariante (B) die finalen zwei Stufen und in einer weiteren alternativen Verfahrensvariante (C) sogar die finalen drei Stufen als Eintopfverfahren durchgeführt werden. Hierüber läßt sich eine weitere Steigerung der Gesamtausbeute über vier Stufen (bis zu 63,2%) erreichen.
Die Schemata und Verfahrensschritte welche nachfolgend beschrieben werden, stellen Syntheserouten zu den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) dar und sind nicht als einschränkend zu verstehen. Dem Fachmann ist bekannt, dass die Reihenfolge der Transformationen, wie beispielhaft in Schemata 3 und 4 dargestellt, in vielfältiger Weise abgewandelt werden kann und die dargestellte Reihenfolge daher nicht als einschränkend zu verstehen ist. Weiterhin kann eine Umwandlung von funktionellen Gruppen einzelner Reste und Substituenten, insbesondere den unter R1 und R2 aufgeführten, vor und/oder nach den beispielhaft beschriebenen Transformationen erfolgen, wobei von anderen, nach obigen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel (I) oder deren Vorstufen ausgegangen wird. Diese Umwandlungen werden nach üblichen, dem Fachmann geläufigen Methoden durchgeführt und umfassen beispielsweise Reaktionen wie nukleophile oder elektrophile Substitutionsreaktionen, Übergangs- metall-vermittelte Kupplungsreaktionen, Herstellungs- und Additionsreaktionen von Metallorganylen (z.B. Grignard- Verbindungen oder Lithiumorganylen), Oxidations- und Reduktionsreaktionen, Hydrierung, Halo- genierung (z.B. Fluorierung, Bromierung), Dehalogenierung, Aminierung, Alkylierung und Acylierung, die Bildung von Carbonsäureestern, Carbonsäureamiden und Sulfonamiden, die Esterspaltung und -hydrolyse sowie die Einführung und Entfernung temporärer Schutzgruppen oder andere dem Fachmann bekannte Reaktionen. Diese Umwandlungen umfassen auch solche, wobei eine Funktionalität eingeführt wird, welche eine weitere Umwandlung von Substituenten ermöglicht. Geeignete Schutzgruppen sowie Reagenzien und Reaktionsbedingungen zu ihrer Einführung bzw. Abspaltung sind dem Fachmann bekannt (siehe z.B. T.W. Greene, P.G.M. Wuts; "Protective Croups in Organic Synthesis", 3. Auflage, Wiley 1999). Spezifische Beispiele sind in den folgenden Textabschnitten aufgeführt.
Nachfolgendes Schema 3 veranschaulicht das neue erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I).
Schema 3: Erfindungsgemäßes Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I).
Figure imgf000007_0001
[R1A, R1B = Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Monofluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Ethyl, Methoxy, Difluormethoxy und Trifluormethoxy; a) NaiCC , Methylisobutylketon; b) Natrium- methanolat, MeOH, c) 1. (XII-A), DIPEA, Toluol/THF, 2. (XIII), DIPEA, THF; d) NaOH, MeOH] .
Wobei in den Verbindungen des Syntheseschema 3
R1Aund R1B unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus
Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Monofluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Ethyl, Methoxy, Difluormethoxy und Trifluormethoxy.
Wobei bevorzugt in den Verbindungen des Syntheseschema 3
R1Aund R1B unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Fluor und Chlor, wobei wenigstens einer der Substituenten verschieden von
Wasserstoff ist.
Wobei besonders bevorzugt in den Verbindungen des Syntheseschema 3
R1A Wasserstoff, und
R1B Chlor in 2-Position oder in 3-Position ist.
Wobei ganz besonders bevorzugt in den Verbindungen des Syntheseschema 3
R1A Wasserstoff, und
R1B Chlor in 3 -Position ist.
Im Folgenden werden die einzelnen Stufen des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) gemäß Schema 3 diskutiert. Alternativen, die durch die Nichtisoherung der Verbindungen der Formel (XI) und (XIV) gekennzeichnet sind, werden ebenfalls diskutiert.
Zur Herstellung von 5-(l-Hydroxyethyl)-l-aryl-l,2,4-triazol-Derivaten (I) wird 5-(4-Chlorphenyl)-4- ((2lS')-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl)-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on (II) zu {3-(4-Chlorphenyl)-5- oxo-4-[(2^-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl]-4,5-dihydro-lii-l,2,4-triazol-l-yl}acetonitril (X) umgesetzt (Schritt 1). Anschließend wird die Nitrilverbindung (X) durch Reaktion mit Natriummethanolat in Methyl-2-{ 3-(4-chlorphenyl)-5-oxo-4 (2,S,)-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl]-4,5-dihydro-m-l,2,4- triazol-l-yl}ethanimidat (XI) umgewandelt (Schritt 2). Der Aufbau des 1,2,4-Triazolrings erfolgt dann über eine Dreikomponenten-Cyclisierungsreaktion, wobei die Iminoester- Verbindung (XI) mit 2- Acetoxypropionsäurechlorid (XII) und einer substituierten Phenylhydrazinverbindung (XIII) reagiert, und das l-{ 3-({ 3-(4-Chlorphenyl)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl]-4,5-dihydro-lH- l,2,4- triazol-l-yl}methyl)-l-[(R1A,R1B)-phenyl]-lH-l,2,4-triazol-5-yl }ethylacetat (XIV) erhalten wird (Schritt
3) . Die nachfolgende Abspaltung der Acetylgruppe liefert die Zielverbindungen der Formel (I) (Schritt
4) . In einer Variante (B) kann das Verfahren so geführt werden, dass das geschützte Acetat (XIV) nicht isoliert wird, sondern direkt in Lösung weiter umgesetzt wird (Schritte 3 + 4). In einer weiteren Variante (C) kann das Verfahren als Eintopfverfahren über die Stufen (X)->(XI)->(XIV)-^(I) durchgeführt werden (Schritte 2 + 3 + 4), in diesem Fall besteht der Gesamtprozess nur noch aus 2 isolierten Stufen anstelle von 4 Stufen im Stand der Technik.
Insbesondere vorteilhaft ist die erfindungsgemäße Dreikomponenten-Cyclisierungsreaktion zum Aufbau des 1,2,4-Triazolrings (Schritt 3), welche eine Einführung der beiden Ring-Substituenten in 1- und 5- Position in einem Verfahrensschritt ermöglicht, so dass eine hohe Ausbeute für diesen Schritt erreicht wird (37,0% bis 83,0% für Schritt 3; nach Schutzgruppenabspaltung: 36,7% bis 82,2% über 2 Stufen für Schritt 3 + 4). Die im Stand der Technik beschriebene Synthese (Schema 2) liefert über die analoge Sequenz (V)-^(VII)-^(I) eine wesentlich geringere Ausbeute über zwei Stufen von 2,9% bis 28,9%. Weiterhin vorteilhaft ist auch die Robustheit des erfindungsgemäßen Verfahrens, so dass wie oben beschrieben, die Sequenz auch als Eintopfverfahren (Verfahrensvarianten B und C) ausgeführt werden kann, so dass die Zwischenstufen nicht isoliert werden müssen und keine chromatographische Aufreinigung der Zwischenstufen erfolgt, sondern diese direkt im selben Reaktionsgefäß und/oder Reaktionsmedium einem Folgeschritt unterworfen werden. Ein derartiges Eintopfverfahren ist insbesondere vorteilhaft für eine großtechnische Synthese, da hierüber zusätzliche Aufarbeitungsschritte vermieden werden können und eine hohe Gesamtausbeute für den Prozess erreicht wird.
Die Herstellung der in Syntheseschema 3 beschriebenen Ausgangsverbindung der Formel (II) kann entsprechend folgendem Syntheseschema 4, ausgehend von käuflichen bzw. dem Fachmann bekannten Ausgangsverbindungen, erfolgen:
Schema 4: Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (II).
Figure imgf000009_0001
[e) THF; f) aq. NaOH, Δ; g) 1. (CF3CO)20 / Pyridin, 2. aq. HCl, Δ; h) chiraler Ru(II)-Katalysator, HCOOH / Et3N.]
Die Ausgangssubstanzen der Formel (II) sind in WO 2010/105770 (siehe dort: Schemata 4 und 5; Beispiele 1A, 2A, 3A, 4A und 158A) und WO 2011/104322 (siehe dort: Schema 1; Beispiele 1A, 2A, 3A, 4A und 5A) beschrieben. Diese Verbindungen der Formel (II) werden erhalten, indem man 4- Chlorbenzohydrazid (XV) mit Ethyl-2-isocyanatoacetat (XVI) zu Efhyl-N-({2-[(4- chlorphenyl)carbonyl]hydrazinyl}carbonyl)glycinat (XVI) umsetzt. Dieses wird dann durch eine baseninduzierte Cyclisierungsreaktion in [3-(4-Chlorphenyl)-5-oxo-l,5-dihydro-4 i-l,2,4-triazol-4- yl]essigsäure (XVIII) umgewandelt. 5-(4-Chlorphenyl)-4-(3,3,3-trifluor-2-oxopropyl)-2,4-dihydro-3H- l,2,4-triazol-3-on (IX) wird dann durch Umsetzung mit Trifluoressigsäureanhydrid und nachfolgende Behandlung mit Salzsäure erhalten. Das Keton (IX) wird dann durch eine asymmetrische Transferhydrierung mittels eines enantioselektiven Ruthenium(II)-Katalysators in den chiralen Alkohol (II) übergeführt.
Mit der neuen erfinderischen Synthese ist es gelungen in sehr effizienter Weise die Zielverbindung (I) herzustellen. Das Verfahren bietet gegenüber dem Stand der Technik erhebliche Vorteile, was die Skalierbarkeit und technische Durchführung betrifft. Die Gesamtausbeute ist verglichen mit publizierten Daten signifikant höher, außerdem wird im Allgemeinen eine sehr hohe Reinheit des Wirkstoffs erzielt. Eine Ausführungsform des neuen Verfahrens ermöglicht die reproduzierbare, ökonomische Herstellung der nicht im Stand der Technik vorbeschriebenen, definierten Kristallform. Mit dem hier vorgestellten erfinderischen Verfahren wurden bereits erfolgreich mehrere kg Material für klinische Prüfungen hergestellt.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt (z.B., vgl. S. M. Berge et ah, "Pharmaceutical Salts", /. Pharm. Sei. 1977, 66, 1-19). Umfasst sind aber auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind aber beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin, N-Methylpiperidin und Cholin. Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt.
Die Verbindungen der Formel (I-A), (XII-A), (XIV- A) sowie (I-B), (XII-B), (XIV-B) sind jeweils eine Teilmenge der Verbindungen der Formel (I), (XII) und (XIV) und stellen jeweils die Enatiomeren oder Diastereomeren bezüglich des Stereozentrums der Alkoholgruppe in 5-Position des 1,2,4-Triazolrings, bzw. dessen geschützter Form, dar. Die Verbindungen der Formel (I-A), (XII-A) und (XIV -A) werden hierbei einer (S) -Konfiguration des Stereozentrums zugeordnet, und die Verbindungen der Formel (I-B), (XII-B) und (XIV- A) jeweils einer (R)-Konfiguration des Stereozentrums zugeordnet.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Folgende drei Tautomer-Darstellungsweisen (a), (b) und (c) eines Triazolderivates sind äquivalent zueinander und gleichbedeutend und in allen Fällen deskriptiv für ein 1,4-disubstituiertes Triazolderivat.
Figure imgf000011_0001
(a) (b) (c)
Dies gilt insbesondere für folgende Strukturelemente: li7-l,2,4-triazol-3-yl, li7-l,2,4-triazol-5-yl, 4H- l,2,4-triazol-3-yl und 4i7-l,2,4-triazol-5-yl. Y1 und Y2 sind dabei unterschiedliche Substituenten.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), oder ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass dieses die Schritte [C] und [D] umfasst, wobei
[C] eine Verbindung der allgemeinen Formel (XI),
Figure imgf000011_0002
(XI)
für (Ci-C -Alkyl, bevorzugt für Methyl, steht, nacheinander in einem ersten Schritt
[C-l] in Gegenwart einer Base mit einem Säurechlorid der allgemeinen Formel (XII)
Figure imgf000012_0001
wobei
PG für eine Schutzgruppe, bevorzugt für Acetyl, steht,
umgesetzt wird, und das hieraus folgende Zwischenprodukt dann in einem nachfolgenden Schritt
[C-2] in Gegenwart einer Base mit einer Phenylhydrazin- Verbindung der allgemeinen Formel (XIII)
Figure imgf000012_0002
wobei R1A und R1B unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Monofluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Ethyl, Methoxy, Difluormethoxy und Trifluormethoxy,
zu einer 1,2,4-Triazolyl- Verbindung der allgemeinen Formel (XIV)
Figure imgf000012_0003
wobei PG, R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umgesetzt wird, und diese in einem nachfolgenden Schritt
[D] durch Abspaltung der Schutzgruppe PG zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000013_0001
wobei R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umgesetzt wird.
Im Gegensatz zum Stand der Technik (WO 2016/071212) verläuft die Herstellung von (I) (über (XI) + (XII) + (XIII) -> (XIV) -> (I), s. Schema 3: Schritte 3 + 4: 36,7% bis 82,2% über 2 Stufen) mit einer deutlich höheren Ausbeute als für eine analoge Sequenz im Stand der Technik (s. Schema 2: (V) -> (VII) -> (I), 2,9% bis 28,9% über 2 Stufen).
In einer vorteilhaften Ausführungsform wird das erfindungsgemäße Verfahren als Eintopfreaktion in einer mehrstufigen, dem chemischen Mechanismus angepassten Fahrweise durchgeführt.
Hierbei wird das Verfahren in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels durchgeführt und das aus Schritt [C- l] folgende Zwischenprodukt ohne Isolierung, d.h. in Lösung, dann in dem nachfolgenden Schritt [C-2] umgesetzt.
In einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform wird die aus Schritt [C-2] erhaltene 1,2,4-Triazolyl- Verbindung der allgemeinen Formel (XIV) ohne Isolierung, d.h. in Lösung, in dem nachfolgenden Schritt [D] zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) umgesetzt.
In einer Ausführungsform umfasst das erfindungsgemäße Verfahren vor Schritt [C] einen weiteren Schritt [B], wobei
[B] eine Verbindung der allgemeinen Formel (X)
Figure imgf000013_0002
mit einem basischen (Ci-C -Alkoxylat, bevorzugt Natriummethanolat, zu einer Iminoester- Verbindung der Formel der allgemeinen Formel (XI),
Figure imgf000014_0001
wobei
R2 für (Ci-C4)-Alkyl, bevorzugt für Methyl, steht,
umgesetzt wird.
In einer vorteilhaften Ausführungsform wird das erfindungsgemäße Verfahren als Eintopfreaktion in einer mehrstufigen, dem chemischen Mechanismus angepassten Fahrweise durchgeführt.
Hierbei wird die Reaktion in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels durchgeführt und die aus Schritt [B] folgende Iminoester- Verbindung der Formel der allgemeinen Formel (XI), ohne Isolierung, d.h. in Lösung, dann in einem nachfolgenden Schritt [C] umgesetzt.
In einer Ausführungsform umfasst das erfindungsgemäße Verfahren einen Schritt [B] vor Schritt [C] und vor Schritt [B] einen weiteren Schritt [A], wobei
[A] eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000014_0002
mit einer Nitril-Verbindung (IX),
Figure imgf000014_0003
wobei X für eine Abgangsgruppe, vorzugsweise für Chlorid oder Bromid, steht,
zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (X)
Figure imgf000015_0001
(X)
umgesetzt wird.
In einer weiteren Ausfülirungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens umfasst dieses die Schritte [A], [B], [C] und [D] , wobei
[A] eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000015_0002
(Π)
mit einer Nitril-Verbindung (IX),
Figure imgf000015_0003
wobei X für eine Abgangsgruppe, vorzugsweise für Chlorid oder Bromid, steht,
zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (X)
Figure imgf000015_0004
(X)
umgesetzt wird, und diese in einem nachfolgenden Schritt [B] mit einem basischen (Ci-G -Aikoxylat, bevorzugt Natriummethanolat, zu einer Iminoester- Verbindung der allgemeinen Formel (XI),
Figure imgf000016_0001
(XI)
wobei
R2 für (Ci-C4)-Alkyl, bevorzugt für Methyl, steht,
umgesetzt wird, und diese in einem nachfolgenden Schritt
[C] nacheinander in einem ersten Schritt
[C-l] in Gegenwart einer Base mit einem Säurechlorid der allgemeinen Formel (XII)
Figure imgf000016_0002
wobei
PG für eine Schutzgruppe, bevorzugt für Acetyl, steht,
umgesetzt wird, und das hieraus folgende Zwischenprodukt dann in einem nachfolgenden Schritt
[C-2] in Gegenwart einer Base mit einer Phenylhydrazin- Verbindung der allgemeinen Formel (XIII)
Figure imgf000016_0003
wobei R und R unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Monofluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Ethyl, Methoxy, Difluormethoxy und Trifluormethoxy,
zu einer 1,2,4-Triazolyl- Verbindung der allgemeinen Formel (XIV)
Figure imgf000017_0001
wobei R1A und R1B die oben angegebenen Bedeutungen haben, und
PG für eine Schutzgruppe, bevorzugt für Acetyl, steht,
umgesetzt wird, und diese in einem nachfolgenden Schritt
[D] durch Abspaltung der Schutzgruppe PG zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000017_0002
wobei R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umgesetzt wird.
Bevorzugt ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass R1A und R1B unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Fluor und Chlor, wobei wenigstens einer der Substituenten verschieden von Wasserstoff ist.
Besonders bevorzugt ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass R1A Wasserstoff ist und R1B Chlor in 2-Position oder in 3-Position ist.
Ganz besonders bevorzugt ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass R1A Wasserstoff ist und R1B Chlor in 3-Position ist.
Ganz besonders bevorzugt ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I-A-l)
Figure imgf000018_0001
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (X), oder ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass dieses einen Schritt [A] umfasst, wobei
[A] eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000018_0002
mit einer Nitril-Verbindung (IX),
Figure imgf000018_0003
wobei X für eine Abgangsgruppe, vorzugsweise für Chlorid oder Bromid, steht,
zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (X)
Figure imgf000018_0004
(X)
umgesetzt wird. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (XI), oder ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass dieses einen Schritt [B] umfasst, wobei
[B] eine Verbindung der allgemeinen Formel (X)
Figure imgf000019_0001
mit einem basischen (Ci-C -Alkoxylat, bevorzugt Natriummethanolat, zu einer Iminoester- Verbindung der Formel der allgemeinen Formel (XI),
Figure imgf000019_0002
wobei
R2 für (Ci-C4)-Alkyl, bevorzugt für Methyl, steht,
umgesetzt wird.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung der allgemeinen Formel (X)
Figure imgf000019_0003
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Verbindung { 3-(4-Chlor- phenyl)-5-oxo-4- [(2S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl] -4,5-dihydro- IH- 1 ,2,4-triazol- 1 -yl } acetonitril (X-a)
Figure imgf000020_0001
(X-a).
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (X) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I).
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung der allgemeinen Formel (XI)
Figure imgf000020_0002
(XI)
wobei
R2 für (Ci-C4)-Alkyl, bevorzugt für Methyl, steht.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Verbindung Methyl-2-{ 3-(4- chlorphenyl)-5-oxo-4- [(25)-3, 3, 3-trifluor-2-hydroxypropyl] -4,5-dihydro- l/ ,2,4-triazol- l-yl }efhan- imidat (Xl-a)
Figure imgf000020_0003
(Xl-a). Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (XI) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I).
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (XIV) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I).
Schritt 1 : Geeignete Basen für den Verfahrensschritt [A] : (II) + (IX)— (X) sind die üblichen anorganischen oder organischen Basen wie beispielsweise und vorzugsweise Alkalicarbonate wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Cäsiumcarbonat, Alkalialkoholate wie Natrium-tert-butylat oder Kalium-tert-butylat, oder organische Amine wie Ν,Ν-Diisopropylethylamin (DIPEA) und Triethylamin. Als Lösungsmittel können inerte Lösungsmittel wie beispielweise Acetonitril, Methylisobutylketon, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidinon, Dimethylsulfoxid oder Sulfolan verwendet werden. Bevorzugt wird Kaliumcarbonat in Methylisobutylketon oder Acetonitril verwendet.
Gegebenenfalls können diese Verfahrensschritte vorteilhaft unter Zusatz von Alkylierungskatalysatoren, wie beispielsweise Lithiumbromid, Natriumiodid, Tetra-n-butylammoniumbromid oder Benzyltriethyl- ammoniumchlorid, durchgeführt werden. Weiterhin kann es sich als vorteilhaft erweisen das Alkylierungsmittel Chloracetonitril oder Bromacetonitril über einen längeren Zeitraum langsam zuzudosieren. Die Reaktionen erfolgen im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +40°C bis + 120°C, bevorzugt bei +60°C bis +80°C.
Die Umsetzung kann bei normalem, bei erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar); in der Regel arbeitet man bei Normaldruck.
Die Verbindungen der Formel (X) können alternativ auch aus literaturbekannten Verbindungen der Formel (XX) hergestellt werden (s. Schema 5):
Schema 5:
Figure imgf000021_0001
[PvCl = Pivalinsäurechlorid, TFAA = Trifluoressigsäureanhydrid] .
Die Kupplungsreaktion (XX)— > (XXI) [Amid-Bildung] kann entweder auf direktem Weg mit Hilfe eines Kondensations- oder Aktivierungsmittels in Gegenwart einer Base oder über die Zwischenstufe eines aus (XX) erhältlichen Carbonsäurechlorids, Carbonsäureesters oder Carbonsäureimidazolids erfolgen. Als solche Kondensations- oder Aktivierungsmittel eignen sich beispielsweise Carbodiimide wie Ν,Ν'- Diethyl-, N,N'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder N-(3- Dimethylaminopropyl)-/V'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC), Phosgen-Derivate wie N,N'-Carbo- nyldiimidazol (CDI), Chlorameisensäureisopropylester oder Chlorameisensäureisobutylester, 1,2-Oxa- zolium- Verbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-l,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-ieri.-Butyl-5-mefhylisoxazo- lium-perchlorat, Acylamino- Verbindungen wie 2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l,2-dihydrochinolin, a- Chlorenamine wie l-Chlor-/V,/V,2-trimethylprop-l-en-l-amin, 1,3,5-Triazin-Derivate wie 4-(4,6- Dimethoxy-l,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholiniumchlorid, Phosphor- Verbindungen wie n-Propan- phosphonsäureanhydrid (T3P, PPACA), Cyanophosphonsäurediethylester, Diphenylphosphorylazid (DPPA), Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid, Benzotriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)phos- phonium-hexafluorophosphat oder Benzotriazol- 1 -yloxy-tris(pyrrolidino)phosphonium-hexafluorophos- phat (PyBOP), oder Uronium- Verbindungen wie 0-(Benzotriazol-l-yl)-/V,/V,/V',/V'-tetramethyluronium- tetrafluoroborat (TBTU), 0-(Benzotriazol- 1 -yl)-/V,/V,/V',/V'-tetramethyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 0-( lii-6-Chlorbenzotriazol- 1-yl)- 1 ,1 ,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TCTU), 0-(7- Azabenzotriazol-l-yl)-/V,/V,/V',/V'-tetramethyluronium-hexafluorophosphat (HATU ) oder 2-(2-Oxo-l- (2//)-pyridyl)-l,l,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TPTU), gegebenenfalls in Kombination mit weiteren Hilfsstoffen wie 1 -Hydro xybenzotriazol (HOBt) oder /V-Hydroxysuccinimid (HOSu), sowie als Basen Alkalicarbonate, z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder tertiäre Aminbasen wie Triethylamin, N-Methylmorpholin (NMM), /V-Methylpiperidin (NMP), /V,/V-Diisopropylethylamin (DIPEA), Pyridin oder 4-Ar,/V-Dimethylaminopyridin (DMAP). Typischerweise werden die Säurechloride durch Reaktion mit Thionylchlorid oder Oxalylchlorid in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan oder N,N- Dimethylformamid hergestellt. Es ist ebenfalls möglich Gemische der aufgeführten Lösungsmittel zu verwenden.
Die Umsetzung zum Nitril (XXI) — > (X) kann in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels durchgeführt werden. Typische Dehydratisierungsmittels sind beispielweise Trifluoressigsäureanhydrid (TFAA), Phosphorpentoxid (P4Oio), Phosphorylchlorid (POCl3), Phosphorpentachlorid (PCL), CCL- PPI13 (Appel Reagenz), Hexamethylphosphoramid (HMPA); Methyl-N-(triethylammoniumsulfonyl)- carbamat (Burgess Reagenz), (Chlormethylene)dimethyliminiumchlorid (Vilsmeier Reagenz), Oxalyl- chlorid/DMSO und Thionylchlorid (SOCh).
Typische Lösungsmittel für beide Verfahrensschritte (XX) (XXI) and (XXI) (X) sind beispielsweise, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylen- glykoldimethylether Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Ethylacetat, Acetonitril, Dimethylsulfoxid, -Dimethylformamid, /V,/V'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N- Methylpyrrolidon (NMP) oder Pyridin. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen.
Typischerweise und bevorzugt wird die Carbonsäure (XX) in einem ersten Schritt mit Pivaloylchlorid in Gegenwart von Pyridin umgesetzt, wobei ein Intermediat erhalten wird, welches in einem nachfolgenden Schritt mit Ammonia umgesetzt wird. Typischerweise wird das gebildete Intermediat nicht isoliert und die Reaktion über die zwei Stufen als Eintopfreaktion durchgeführt. Geeignete Basen für den ersten Schritt sind vorzugsweise Pyridin, 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin or N,N- diisopropylethylamin (DIPEA). Die Umsetzung von Carboxamid (XX) zum Nitril (X) erfolgt dann typischerweise über die Reaktion mitTtrifluoressigsäureanhydrid. Beide Reaktionen werden in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Tetrahydrofuran durchgeführt.
Verbindungen der Formel (XX) sind literaturbekannt (s. WO 2010/105770, Schema 2, Beispiel 8A und 9A; und WO 2011/104322, Schema 11).
Schritt 2: Basen, die für die Herstellung des Iminoesters (XI) in Verfahrensschritt [B] verwendet werden können, sind basische (Ci-C -Alkaliaikoholate wie beispielsweise Natriummethanolat, Natrium- ethanolat, Natriumpropylat, Natriumisopropylat, Natrium-tert-butylat oder Kalium-tert-butylat. Geeignete Alkohole sind Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, 2-Propanol, n-Butanol, 2- Butanol sowie tert-Butanol. Bevorzugt wird Natriummethanolat in Methanol verwendet.
Die Reaktionen erfolgen im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +20 bis +80 °C, bevorzugt von +40 bis +60 °C. Der Iminoester (XI) muss nicht zwischenisoliert werden, sondern kann direkt durch Umdestillieren von Methanol auf Toluol oder Tetrahydrofuran in die Folgestufe eingesetzt werden.
Schritt 3: Die Mehrkomponenten-Cyclisierungsreaktion in Verfahrensschritt [C] erfolgt in einem zweistufigen Prozess. Zunächst wird in Verfahrensschritt [C-1] der Iminoester (XI) in Gegenwart einer Base mit dem Säurechlorid (XII) zur Reaktion gebracht und das entstandene Intermediat anschließend in Verfahrensschritt [C-2] in Gegenwart einer Base mit der Phenylhydrazin- Verbindung (XIII) umgesetzt. Typischerweise wird das gebildete Intermediat nicht isoliert und der zweistufige Prozess als Eintopfreaktion durchgeführt.
Vorteilhafterweise wird das Säurechlorid (XII) in Schritt [C-1] hierbei in einer Menge von 1.1 bis 1.5 Mol, bevorzugt in einer Menge von 1.2 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (XI), eingesetzt. Die Base in Schritt [C-1] wird typischerweise in einer Menge von 1 bis 2.5 Mol, bevorzugt in einer Menge von 1.05 bis 2.0 Mol, besonders bevorzugt in einer Menge von 1.05 bis 1.5 Mol,bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (XII), eingesetzt.
Das Hydrazin (XIII) in Schritt [C-2] kann auch in Salzform, zum Beispiel als Hydrochlorid oder als p- Toluolsulfonsäuresalz (Tosylat), eingesetzt werden. Unter den basischen Reaktionsbedingungen wird die Salzform dann in das freie Hydrazin überführt. Die Menge an Base kann in diesem Fall entsprechend angepasst werden. In einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform erfolgt die Neutralisation des Hydrazin-Salzes vor Zugabe in einem separaten Reaktionsgefäß und die resultierende Lösung wird dann, gegebenenfalls nach Abfiltrieren des entstandenen Salzes, als Lösung zur Reaktionsmischung zugegeben.
Die Base in Schritt [C-2] wird typischerweise in einer Menge von 1.05 bis 1.5 Mol, bevorzugt in einer Menge von 1.2 bis 1.5 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (XIII), eingesetzt.
Geeignete Basen für beide Schritte sind typischerweise tertiäre Amin-Basen wie beispielsweise N,N- Diisopropylethylamin (DIPEA), Triethylamin, Triisopropylamin, N-Methylimidazol, N-Methyl- morpholin, Pyridin sowie 4-(Dimethylamino)pyridin. Bevorzugt ist Triethylamin oder N,N- Diisopropylethylamin. Besonders bevorzugt ist Diisopropylethylamin.
Geeignete Lösungsmittel sind inerte organische Lösungsmittel wie beispielsweise Dichlormethan, 1,2- Dichlorethan, Methyl-tert-butylether, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, Toluol, Pyridin, Ethylacetat, Acetonitril oder Ν,Ν-Dimethylformamid oder Gemische dieser Lösungsmittel.
Bevorzugt werden Tetrahydrofuran (THF) oder Gemische aus Tetrahydrofuran und Toluol verwendet.
Die Umsetzung mit dem Säurechlorid (XII) in Schritt [C-1] sowie mit dem Hydrazin (XIII) in Schritt [C-2] erfolgt in einem Temperaturbereich von -20 °C bis +30 °C, bevorzugt von 0 °C bis +10 °C. Zur Triazolbildung unter Wasserabspaltung (Cyclisierung) in Schritt [C-2] wird das Reaktionsgemisch anschließend auf eine Temperatur von +20 bis +150 °C gebracht. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei einer Temperatur von +70 bis +80 °C durchgeführt.
Schritt 4: Die Einführung und Abspaltung der Schutzgruppe PG in Verfahrensschritt [D] erfolgt nach literaturüblichen Methoden [siehe z.B. T.W. Greene und P.G.M. Wuts, Protective Croups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999] . So wird die Acetyl-Gruppe vorzugsweise mit Hilfe einer Base, wie beispielsweise wässrige Natriumhydroxid-Lösung, entfernt.
Wenn in Verfahrensschritt [D] die Schutzgruppenabspaltung mit wässriger Natriumhydroxid-Lösung durchgeführt wird, erfolgt die Aufarbeitung beispielweise durch Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel, gefolgt von mehrfachem Waschen und Trocknen. Vorzugsweise wird mit Methyl-tert- butylether (MtBE) extrahiert.
Die Verbindungen der Formeln (II), (IX), (XII), (XIII) und (XX) sind entweder kommerziell erhältlich oder als solche in der Literatur beschrieben, oder sie können auf für den Fachmann offenkundigem Wege in Analogie zu in der Literatur publizierten Methoden hergestellt werden. Zahlreiche detaillierte Vorschriften sowie Literaturangaben zur Herstellung der Ausgangsmaterialien befinden sich auch im Experimentellen Teil.
Da die Verbindung der Formel (I-A-1) in Form einer Tablette entwickelt wird, besteht ein hoher Bedarf daran, dass man die isolierte Verbindung der Formel (I-A-1) reproduzierbar in einer definierten kristallinen Form isoliert, sodass man eine reproduzierbare Bioverfügbarkeit gewährleisten kann. Es wurde überraschenderweise gefunden, dass man die Verbindung (5-(4-Chlorphenyl)-2-({ l-(3-chlor- phenyl)-5 (15) -hydroxyethyl] i ,2,4 riazol-3-yl}methyl)-4-[(2lS,)-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl]- 2,4-dihydro-3i7-l,2,4-triazol-3-on der Formel (I-A-l)
Figure imgf000025_0001
aus einem Gemisch aus Methyl-tert-butylether/Diisopropylether oder aus einem Gemisch aus Mefhyl- tert-butylether/n-Heptan kristalllisieren kann, wobei reproduzierbar die kristalline Modifikation I entsteht (Schritt 5).
Schritt 5: Eine Lösung der Verbindung der Formel (I-A-l) in einem 5 bis 10-fachen Überschuss an Methyl-tert-butylether (MtBE) wird hierbei bei 20 bis 80 °C, bevorzugt bei 50 bis 60 °C und besonders bevorzugt bei Rückflusstemperatur des Methyl-tert-butylethers (ca. 54 °C), gerührt und bei dieser Temperatur mit Diisopropylether versetzt. Unter fortgesetzter Zugabe von Diisopropylether wird MtBE abdestilliert. Hierbei kristallisiert die Verbindung der Formel (I-A-l) aus. Es wird auf eine Temperatur von 0 bis 30 °C, bevorzugt 10 bis 20 °C abgekühlt, die Kristalle isoliert und diese im Vakuum bei 40 bis 60 °C, bevorzugt bei 40 bis 50 °C getrocknet.
Alternativ kann auch ein Gemisch aus Methyl-tert-butylether/n-Heptan eingesetzt werden. Hier wird eine Lösung der Verbindung der Formel (I-A-l) in einem 5 bis 10-fachen Überschuss an Methyl-tert- butylether (MtBE) bei 20 bis 80 °C, bevorzugt bei 50 bis 60 °C und besonders bevorzugt bei Rückflusstemperatur des Methyl-tert-butylethers (ca. 54 °C), gerührt und bei dieser Temperatur mit einem 1,5 bis 2,5 fachen Volumen n-Heptan versetzt, wobei die Verbindung der Formel (I-A-l) auskristallisiert. Es wird auf eine Temperatur von 0 bis 30 °C, bevorzugt 10 bis 20 °C abgekühlt, die Kristalle isoliert und diese im Vakuum bei 40 bis 80 °C, bevorzugt bei 40 bis 50 °C getrocknet.
Aus GMP-technischen Gründen kann es sinnvoll sein, die Produkt-Lösung in MtBE vor dem Erwärmen zunächst einer Partikelfiltration zu unterziehen.
Die Aufarbeitung erfolgt im Allgemeinen durch Filtration, mehrfaches Waschen mit Diisopropylether bzw. n-Heptan und anschließendes Trocknen.
Die erzielte chemische Reinheit von > 99 % und der Gehalt von ca. 100 % entsprechen den Kriterien für Handelsprodukte nach ICH-Guideline. Die optische Reinheit beträgt » 99 % e.e. Das Kristallisations-Verfahren ist sehr robust und liefert in reproduzierbarer Weise die gewünschte Kristallform. Die Verbindung der Formel (I) wird in der Regel mikronisiert und in der Pharmazie zu Tabletten formuliert. Es zeigt sich, dass die Kristallform sehr gute Stabilitäts-Eigenschaften besitzt (auch bei hoher Luftfeuchtigkeit) und über mehrere Monate hinweg ohne Stabilitätseinbußen gelagert werden kann.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verbindung (5-(4-Chlorphenyl)-2-({ l-(3- chlorphenyl)-5-[( IS)- 1 -hydroxyethyl] - IH- l,2,4-triazol-3-yl }methyl)-4- [(2S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy- propyl]-2,4-dihydro-3i7-l,2,4-triazol-3-on der Formel (I-A-l) in kristalliner Form der Modifikation I.
Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verbindung der Formel (I-A-l) in kristalliner Form der Modifikation I, dadurch gekennzeichnet, dass das Röntgendiffraktogramm der Verbindung Peakmaxima des 2 Theta Winkels bei 7.0, 8.9, 16.8, 17.7, 17.9, 18.1, 21.6, 21.8, 22.4 und 24.6 zeigt.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I-A-l) in kristalliner Form der Modifikation I, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (I-A-l) vorliegend in einer oder mehreren Modifikationen oder als Solvat in einem Gemisch aus Methyl-tert-butylether/Diisopropylether oder in einem Gemisch aus Methyl-tert- butylether/n-Heptan bei einer Temperatur von 20°C bis 80°C gerührt, anschließend filtriert, gewaschen und im Vakuum getrocknet wird.
Bevorzugtes Lösungsmittel für das Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I-A-l) in kristalliner Form der Modifikation I ist ein Gemisch aus Methyl-tert-butylether/Diisopropylether oder ein Gemisch aus Methyl-tert-butylether/n-Heptan.
Ein bevorzugter Temperaturbereich für das Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I-A-l) in kristalliner Form der Modifikation I ist bei Rückflusstemperatur von Methyl-tert-butylether (etwa bei 54 °C).
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verbindung der Formel (I-A-l) in kristalliner Form der Modifikation I wie oben beschrieben zur Behandlung von Krankheiten.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I-A-l) in kristalliner Form der Modifikation I wie oben beschrieben und keine größeren Anteile einer anderen Form der Verbindung der Formel (I-A-l) als die kristalline Form der Modifikation I wie oben beschrieben. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I-A-l) in kristalliner Form der Modifikation I wie oben beschrieben in mehr als 90 Gewichtsprozente bezogen auf die Gesamtmenge der enthaltenen Verbindung der Formel (I-A-l). Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der Verbindung der Formel (I- A-l) in kristalliner Form der Modifikation I wie oben beschrieben zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen und Nierenerkrankungen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Methode zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen und Nierenerkrankungen durch Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I-A-l) in kristalliner Form der Modifikation I wie oben beschrieben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I-A-l) wirken als potente duale Vla V2-Rezeptor- Antagonisten und zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum. Sie eignen sich daher zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind allein oder in Kombination mit einem oder mehreren anderen Wirkstoffen zur Prävention und/oder Behandlung verschiedener Erkrankungen geeignet, so beispielsweise Erkrankungen des Herzkreislauf-Systems (kardiovaskulären Erkrankungen), zur Kardioprotektion nach Schädigungen des Herzens sowie von Stoffwechsel- und Nierenerkrankungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind allein oder in Kombination mit einem oder mehreren anderen Wirkstoffen zur Prävention und/oder Behandlung verschiedener Erkrankungen geeignet, so beispielsweise Erkrankungen des Herzkreislauf-Systems (kardiovaskulären Erkrankungen), sowie von Nierenerkrankungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können zur Vorbeugung und/oder Behandlung von verschiedenen Erkrankungen und krankheitsbedingten Zuständen bei Menschen und Tieren verwendet werden.
Mögliche Zielindikationen sind beispielhaft und vorzugsweise in WO 2016/071212, S. 16 bis 19, aufgeführt.
Geeignete Kombinationswirkstoffe und Dosierungsformen sind beispielhaft und vorzugsweise in WO 2016/071212, S. 19 bis 27, aufgeführt.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
A. Beispiele
Abkürzungen:
aq. wässrig, wässrige Lösung
c Konzentration
cat. kataly tisch
CDI Af /V'-Carbonyldiimidazol
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)
dest. destilliert
DIEA N, -Diisopropylefhylamin
DMAP 4-Ai,/V-Dimethylaminopyridin
DMF Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid
d. Th. der Theorie (bei Ausbeute)
ee Enantiomerenüberschuss
ent enantiomerenrein, Enantiomer
eq. Äquivalent(e)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
Et Ethyl
GC-MS Gaschromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie
h Stunde(n)
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
konz. konzentriert Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie
Me Methyl
min Minute(n)
MS Massenspektrometrie
MtBE Methyl- ieri-butylether
NMR Kernresonanzspektrometrie
Ph Phenyl
quant. quantitativ (bei Ausbeute)
rac racemisch, Racemat
RT Raumtemperatur
Rt Retentionszeit (bei HPLC)
THF Tetrahydrofuran
UV Ultraviolett-Spektrometrie
v/v Volumen zu Volumen- Verhältnis (einer Lösung)
LC/MS and HPLC methods:
Method 1 (LC/MS): MCW-SO-HSST3
Instrument: Waters Acquity SQD UPLC System; column: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ, 50 mm x 1 mm; eluent A: 1 L water + 0.25 mL 99% formic acid, eluent B: 1 L acetonitrile + 0.25 mL 99% formic acid; gradient: 0.0 min 90% A— > 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A; oven: 50°C; flow rate: 0.40 mL/min; UV detection: 208-400 nm.
Method 2 (LC/MS) : MCW-FT-MS-Ml
Instrument: Thermo Scientific FT-MS; Instrument UHPLC+: Thermo Scientific UltiMate 3000; column: Waters, HSST3, 2.1 x 75 mm, C18 1.8 μιη; Eluent A: 1 1 Water + 0.01 % formic acid; Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.01% formic acid; Gradient: 0.0 min 10% B 2.5 min 95% B 3.5 min 95% B; Oven: 50°C; Flow: 0.90 ml/min; UV-Detektion: 210 nm/ Optimum Integration Path 210-300 nm
Weitere Angaben:
Die Prozentangaben in den folgenden Beispiel- und Testbeschreibungen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungs- verhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
Bei Aufreinigungen von erfindungsgemäßen Verbindungen per präparativer HPLC nach den oben beschriebenen Methoden, in denen die Elutionsmittel Zusatzstoffe wie beispielsweise Trifluoressigsäure, Ameisensäure oder Ammoniak enthalten, können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Salz-Form, beispielsweise als Trifluoracetat, Formiat oder Ammonium-Salz anfallen, sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen ausreichend basische bzw. saure Funktionalitäten enthalten. Ein solches Salz kann durch verschiedene dem Fachmann bekannte Methoden in die entsprechende freie Base bzw. Säure überführt werden.
Reinheitsangaben beziehen sich in der Regel auf entsprechende Peak-Integrationen im LC/MS - Chromatogramm, können aber zusätzlich auch unter Zuhilfenahme des ^-NMR-Spektrums ermittelt worden sein. Wenn keine Reinheit angegeben ist, handelt es sich in der Regel um eine 100%-Reinheit laut automatischer Peak-Integration im LC/MS -Chromatogramm oder die Reinheit wurde nicht explizit ermittelt.
Angaben zu Ausbeuten in % d. Th. sind in der Regel reinheitskorrigiert, sofern eine Reinheit <100% angegeben ist. Bei lösungsmittelhaltigen oder verunreinigten Chargen kann die Ausbeute formal ">100%" betragen; in diesen Fällen ist die Ausbeute nicht lösungsmittel- bzw. reinheitskorrigiert.
Die nachfolgenden Beschreibungen der Kopplungsmuster von ^-NMR-Signalen wurden teilweise direkt den Vorschlägen des ACD SpecManagers (ACD/Labs Release 12.00, Product version 12.5) entnommen und nicht notwendigerweise streng hinterfragt. Teilweise wurden die Vorschläge des SpecManagers manuell angepasst. Manuell angepasste bzw. zugewiesene Beschreibungen orientieren sich in der Regel an dem optischen Erscheinungsbild der betreffenden Signale und entsprechen nicht notwendigerweise einer strengen, physikalisch korrekten Interpretation. In der Regel bezieht sich die Angabe zur chemischen Verschiebung auf das Zentrum des betreffenden Signals. Bei breiten Multipletts erfolgt die Angabe eines Intervalls. Durch Lösungsmittel oder Wasser verdeckte Signale wurden entweder tentativ zugeordnet oder sind nicht aufgeführt. Stark verbreiterte Signale - z.B. verursacht durch schnelle Rotation von Molekülteilen oder aufgrund von austauschenden Protonen - wurden ebenfalls tentativ zugeordnet (oft als breites Multiplett oder breites Singulett bezeichnet) oder sind nicht aufgeführt.
Die ^-NMR-Daten ausgewählter Beispiele werden in Form von ^-NMR-Peaklisten notiert. Zu jedem Signalpeak wird erst der δ-Wert in ppm und dann die Signalintensität in runden Klammem aufgeführt. Die δ-Wert-Signalintensitäts-Zahlenpaare von verschiedenen Signalpeaks werden durch Kommata voneinander getrennt aufgelistet. Die Peakliste eines Beispieles hat daher die Form: δι (Intensitäti), 82 (Intensität2), ... , 5j (Intensität;), ... , δη (Intensitätn). Die Intensität scharfer Signale korreliert mit der Höhe der Signale in einem gedruckten Beispiel eines NMR-Spektrums in cm und zeigt im Vergleich mit anderen Signalen die wirklichen Verhältnisse der Signalintensitäten. Bei breiten Signalen können mehrere Peaks oder die Mitte des Signals und ihre relative Intensität im Vergleich zum intensivsten Signal im Spektrum gezeigt werden. Die Listen der lH- NMR-Peaks sind ähnlich den klassischen ^-NMR-Ausdrucken und enthalten somit gewöhnlich alle Peaks, die bei einer klassischen NMR-Interpretation aufgeführt werden. Darüber hinaus können sie wie klassische ^-NMR-Ausdrucke Lösungsmittelsignale, Signale von Stereoisomeren der Zielverbindungen, die ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind, und/oder Peaks von Verunreinigungen zeigen. Die Peaks von Stereoisomeren der Targetverbindungen und/oder Peaks von Verunreinigungen haben gewöhnlich im Durchschnitt eine geringere Intensität als die Peaks der Ziel Verbindungen (zum Beispiel mit einer Reinheit von >90%). Solche Stereoisomere und/oder Verunreinigungen können typisch für das jeweilige Herstellungsverfahren sein. Ihre Peaks können somit dabei helfen, die Reproduktion unseres Herstellungsverfahrens anhand von "Nebenprodukt-Fingerabdrucken" zu erkennen. Ein Experte, der die Peaks der Zielverbindungen mit bekannten Verfahren (MestreC, ACD- Simulation, oder unter Verwendung von empirisch ausgewerteten Erwartungswerten) berechnet, kann je nach Bedarf die Peaks der Zielverbindungen isolieren, wobei gegebenenfalls zusätzliche Intensitätsfilter eingesetzt werden. Diese Isolierung wäre ähnlich dem betreffenden Peak-Picking bei der klassischen lH- NMR-Interpretation. Eine detaillierte Beschreibung der Darstellung von NMR-Daten in Form von Peaklisten kann der Publikation "Citation of NMR Peaklist Data within Patent Applications" entnommen werden (vgl. Research Disclosure Database Number 605005, 2014, 1. August 2014 oder http://www.researchdisclosure.com/searching-disclosures). In der Peak Picking Routine, die in der Research Disclosure Database Number 605005 beschrieben ist, kann der Parameter "MinimumHeight" zwischen 1% und 4% eingestellt werden. Abhängig von der Art der chemischen Struktur und/oder abhängig von der Konzentration der zu vermessenden Verbindung kann es sinnvoll sein, den Parameter "MinimumHeight" auf Werte < 1 % einzustellen.
Schmelzpunkte und Schmelzbereiche, soweit angegeben, sind nicht korrigiert.
Für alle Reaktanden oder Reagenzien, deren Herstellung im Folgenden nicht explizit beschrieben ist, gilt, dass sie von allgemein zugänglichen Quellen kommerziell bezogen wurden. Für alle übrigen Reaktanden oder Reagenzien, deren Herstellung im Folgenden ebenfalls nicht beschrieben ist und die nicht kommerziell erhältlich waren oder von Quellen bezogen wurden, die nicht allgemein zugänglich sind, ist ein Verweis auf die veröffentlichte Literatur angegeben, in der ihre Herstellung beschrieben ist. Ausführungsbeispiele
Beispiel 1
{3-(4-Chlorphenyl)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-fy
yljacetonitril (X-a)
Figure imgf000032_0001
100 g (0.325 mol) 5-(4-Chlorphenyl)-4-((2lS,)-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl)-2,4-dihydro-3H- 1,2,4- triazol-3-οη (II-A) (Synthese beschrieben als Beispiel 5A in WO 2010/105770-A1) als Lösung in 1.0 1 Methyhsobutylketon wurden mit 135 g (0.975 mol) Natriumcarbonat vorgelegt und die Mischung dann auf 60° C temperiert. Anschließend wurden bei dieser Temperatur 27 g (0.358 mol) Chloracetonitril gelöst in 270 ml Methyhsobutylketon (IX) über einen Zeitraum von 6 h gleichmäßig zugetropft. Es wurde 15 h bei 60 °C nachgerührt und anschließend auf 20°C abgekühlt, mit 500 ml Wasser versetzt, nachgerührt und die organische Phase abgetrennt. Die organische Phase wurde nochmals mit 500 ml Wasser nachgewaschen, und anschließend bei einer Manteltemperatur von 60 °C im Vakuum auf ein Volumen von ca. 250 ml aufkonzentriert. Anschließend wurden 250 ml n-Heptan zugegeben, wobei das Produkt auskristallisierte. Zur Vervollständigung der Kristallisation wurden unter gleichzeitiger Zugabe von 500 ml n-Heptan bei einer Manteltemperatur von 60 °C ca. 500 mL des Lösungsmittelgemisches im Vakuum abdestilliert. Es wurde auf 20° C abgekühlt und eine Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Das Produkt wurde abfiltriert und mit n-Heptan (2 mal 150 ml) nachgewaschen. Es wurde bei 40°C im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 81 g (72 % d. Theorie) eines Feststoffes.
MS (EIpos): m/z = 347.1 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.81 (dd, 1H), 3.98 (dd, 1H), 4.23-4.34 (m, 1 H), 5.17 (s, 2 H), 6.91 (d, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.78 (d, 2H).
Beispiel 2
Methyl-2-{3-(4-chlorphenyl)-5-oxo-4-[(2,S,)-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl]-4,5-dihydro-m-l,2,4- triazol-l-yl}ethanimidat (Xl-a)
Figure imgf000033_0001
200 g (576.9 mmol) {3 4-CMorphenyl)-5-oxo-4 (25)-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl]-4,5-dihydro-l/i- l,2,4-triazol-l-yl}acetonitril (X-a) als Lösung in 1,6 1 Methanol wurden vorgelegt und 5.2 g (28 mmol) Natriummethanolat (30%ig in Methanol) zugegeben. Es wurde 2 Stunden bei 50°C gerührt und dann bei einer Manteltemperatur von 50 °C zum öligen Rückstand aufkonzentriert. Es wurde mit 2 1 MtBE versetzt und auf ein Volumen von ca. 0.8 1 aufkonzentriert. Die Lösung wurde nun langsam unter Rühren zu 4 1 n-Hexan zudosiert. Dabei kristallisierte das Produkt als dicker Kristallbrei aus. Man ließ auf 20°C abkühlen und rührte eine Stunde bei Raumtemperatur. Das Produkt wurde abfiltriert und mit n- Hexan (2 mal 0.25 1) nachgewaschen. Es wurde bei 40°C im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 175 g (80 % d. Theorie) eines Feststoffes.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.67 (s, 3 H), 3.81 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 4.23-4.35 (m, 1 H), 4.50 (s, 2 H), 6.93 (br. s, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 8.01 (s, 1H).
Beispiel 3
(5-(4-Chloφhenyl)-2-({ l-(3-chlorphenyl)-5 (llS)-l-hydroxyethyl]-m-l,2,4-triazol-3-yl }methyl)-4- [(2,S,)-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl]-2,4-dihydro-3 i-l,2,4-triazol-3-on (I-A-l)
Figure imgf000033_0002
Verfahrensvariante B:
Methyl-2-{ 3-(4-chlorphenyl)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl]-4,5-dihydro-lH-l,2,4- triazol-l-yl}ethanimidat (Xl-a) (164 g, 433 mmol) wurde in einer Mischung aus THF (1.0 1) und Toluol (0.5 1) gelöst. Die Mischung wurde bei 20 °C mit N-Ethyldiisopropylamin (97.8 g, 757 mmol) versetzt und dann für 15 min bei 20 °C nachgerührt. Anschließend wurde bei 0 °C (S)-2-Acetoxypropion- säurechlorid (XII-A) (78.2 g, 519 mmol) zudosiert und 1 h bei 0 °C nachgerührt. Anschließend wurde bei 0 °C eine Lösung von 4-Chlorphenylhydrazin-Hydrochlorid (XIII- 1) (85.2 g, 476 mmol) und N- Ethyldiisopropylamin (67.11 g, 519 mmol) in THF (0.5 1) zudosiert, wobei ausgefallenes N-Efhyldiiso- propylamin-Hydrochlorid vor der Dosierung abfiltriert wurde, es wurde dann 1 h bei 20 °C und weitere 2 h bei Rückflußtemperatur (ca. 75 °C) nachgerührt. Man ließ auf 20°C abkühlen und gab 0.75 1 Wasser zum Ansatz. Nach Phasentrennung wurde die organische Phase zweimal mit je 0.5 1 einer 1 N Salzsäure - Lösung gewaschen, dann bei einer Manteltemperatur von 80 °C im Vakuum zum öligen Rückstand aufkonzentriert und zweimal mit je 1.0 L Methanol codestilliert. Der ölige Rückstand wurde dann in 0.6 1 Methanol gelöst, bei 0 °C mit 0.5 1 einer 1 N Natriumhydroxid-Lösung versetzt und für 1 h bei 20 °C nachgerührt. Nach Zugabe von 0.75 1 Wasser und 0.75 1 MtBE wurde die organische Phase abgetrennt, zweimal mit je 0.3 1 halbgesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und dann bei einer Manteltemperatur von 80 °C im Vakuum bis zu einem Volumen von ca. 0.3 1 aufkonzentriert. Nach Zugabe von 1,5 1 Diisopropylether wurde erneut bei einer Manteltemperatur von 80 °C im Vakuum bis zu einem Volumen von ca. 0.3 1 aufkonzentriert, wobei das Produkt ausfällt. Es wurde auf 10°C abgekühlt und eine Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Das Produkt wurde abfiltriert und mit 0.3 1 Diisopropylether nachgewaschen. Es wurde bei 50°C im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 200 g (72 % d. Theorie).
MS (ESIpos): m/z (%) = 543.1 (100) [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.47 (d, 3 H), 3.85 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.24-4.36 (m, 1 H), 4.81 (quin, 1 H), 5.07 (s, 2 H), 5.75 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.54-7.66 (m, 5H), 7.72-7.79 (m, 3H).
Verfahrensvariante C (mit anschließender Kristallisation aus Methyl-tert-butylether/Diisopropy lether): 1.373 kg (3.96 mol) {3-(4-Chlorphenyl)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl]-4,5-dihydro-lH- l,2,4-triazol-l-yl}acetonitril (X-a) als Lösung in 6.9 1 Methanol wurden vorgelegt und 36 g (0.198 mol) Natriummethanolat (30%ig in Methanol) zugegeben. Es wurde 1,5 Stunden bei 50°C gerührt und dann bei einer Manteltemperatur von 50 °C zum noch rührbaren, breiartigen Rückstand aufkonzentriert. Es wurde dreimal mit je 3.0 1 Toluol versetzt und jeweils auf ein Volumen von 5 L aufkonzentriert. Zum Rückstand wurden THF (9.5 1) und Toluol (2.5 1) gegeben, bei 20 °C mit N-Ethyldiisopropylamin (0.896 kg, 6.93 mol) versetzt und 15 min bei 20 °C nachgerührt. Anschließend wurde bei 0 °C (S)-2- Acetoxypropionsäurechlorid (XII- A) (0.715 kg, 4.752 mol) zudosiert und 1 h bei 0 °C nachgerührt. Anschließend wurde bei 0 °C eine Lösung von 4-Chlorphenylhydrazin-Hydrochlorid (XIII- 1) (0.78 kg, 4.356 mol) und N-Ethyldiisopropylamin (0.614 kg, 4.752 mol) in THF (4.5 1) zudosiert, wobei ausgefallenes N-Ethyldiisopropylamin-Hydrochlorid vor der Dosierung abfiltriert wurde, es wurde dann 1 h bei 20 °C und weitere 2 h bei Rückflußtemperatur (ca. 75 °C) nachgerührt. Man ließ auf 20°C abkühlen und gab 7.0 1 Wasser zum Ansatz. Nach Phasentrennung wurde die organische Phase zweimal mit je 3.5 1 einer 1 N Salzsäure-Lösung gewaschen, bei einer Manteltemperatur von 80 °C im Vakuum zum öligen Rückstand aufkonzentriert und zweimal mit je 13.5 1 Methanol codestilliert. Der ölige Rückstand wurde in 5.5 1 Methanol gelöst, bei 0 °C mit 4.0 1 einer 1 N Natriumhydroxid-Lösung versetzt und für 1 h bei 20 °C nachgerührt. Nach Zugabe von 7.0 1 Wasser und 7.0 1 MtBE wurde die organische Phase abgetrennt, zweimal mit je 2.75 1 halbgesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und bei einer Manteltemperatur von 80 °C im Vakuum bis zu einem Volumen von ca. 3.0 1 aufkonzentriert. Nach Zugabe von 16.0 1 Diisopropylether wurde erneut bei einer Manteltemperatur von 80 °C im Vakuum bis zu einem Volumen von ca. 6.0 1 aufkonzentriert, wobei das Produkt ausfiel. Es wurde dann auf 10°C abgekühlt und eine Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Das Produkt wurde abfiltriert und zweimal mit je 1.0 1 Diisopropylether nachgewaschen. Es wurde bei 50°C im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 1.680 kg (78 % d. Theorie).
Reinheit von > 99 %; optische Reinheit beträgt » 99 % e.e.
Verfahrensvariante C (mit anschließender Kristallisation aus Methyl-tert-butylether/n-Heptan): :
50 g (144 mmol) { 3-(4-Chlorphenyl)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl]-4,5-dihydro-lH- l,2,4-triazol-l-yl}acetonitril (X-a) als Lösung in 250 ml Methanol wurden vorgelegt und 1,58 g (7,3 mmol) Natriummethanolat (25%ig in Methanol) zugegeben. Es wurde 1,5 Stunden bei 50°C gerührt und dann bei einer Manteltemperatur von 50 °C zum noch rührbaren, breiartigen Rückstand aufkonzentriert. Es wurde dreimal mit je 200 ml THF versetzt und und zur Trockene im Vakuum eingeengt. Zum Rückstand wurden 325 ml THF gegeben, bei 20 °C mit N-Ethyldiisopropylamin (44 ml, 253 mmol) versetzt und 15 min bei 20 °C nachgerührt. Anschließend wurde bei 0 °C (S)-2- Acetoxypropionsäurechlorid (XII-A) (26 g, 173 mmol) zudosiert und 1 h bei 0 °C nachgerührt. Anschließend wurde bei 0 °C eine Lösung von 4-Chlorphenylhydrazin-Hydrochlorid (XIII-1) (28,5 g, 159 mmol) und N-Ethyldiisopropylamin (30 ml, 172 mmol) in 150 ml THF zudosiert, wobei ausgefallenes N-Ethyldiisopropylamin-Hydrochlorid vor der Dosierung abfiltriert wurde. Anschließend wurde 30 min bei 20 °C und weitere 2,5 h bei Rückflußtemperatur (ca. 75 °C) nachgerührt. Man ließ auf 20°C abkühlen und gab 125 ml MtBE und 250 ml Wasser zum Ansatz. Nach Phasentrennung wurde die organische Phase zweimal mit je 125 g einer 1 N Salzsäure-Lösung gewaschen, bei einer Manteltemperatur von 60 °C im Vakuum zum öligen Rückstand aufkonzentriert und zweimal mit je 500 ml Methanol codestilliert. Der ölige Rückstand wurde in 200 ml Methanol gelöst, bei 0 °C mit 35 ml einer 1 N Natriumhydroxid-Lösung versetzt und für 1 h bei 20 °C nachgerührt. Nach Zugabe von 175 ml Wasser und 375 ml MtBE wurde die organische Phase abgetrennt, zweimal mit je 62 ml halbgesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und bei einer Manteltemperatur von 80 °C im Vakuum bis zu einem öligen Rückstand aufkonzentriert. Nach Zugabe von 300 ml Diisopropylether wurde erneut bei einer Manteltemperatur von 80 °C im Vakuum bis zu einem Volumen von ca. 150 ml aufkonzentriert, wobei das Produkt ausfällt. Es wurde dann auf 10°C abgekühlt und eine Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Das Produkt wurde abfiltriert und zweimal mit je 100 ml Diisopropylether nachgewaschen. Es wurde bei 50°C im Vakuum getrocknet. Das Kristallisat wurde in 420 ml MtBE unter Rückfluss gelöst. Nach Zugabe von 900 ml n-Heptan bei 50 °C kristalliert das Produkt aus. Es wurde dann auf 20°C abgekühlt und eine Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Das Produkt wurde abfiltriert, mit 100 ml n- Heptan nachgewaschen und bei 70°C im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 58 g (74 % d. Theorie). Reinheit von > 99 %; optische Reinheit beträgt » 99 % e.e.
Beispiel 4
a) (lR)-l-[l-(3-Chlorphenyl)-3-({3-(4-chlorphenyl)-5-oxo-4-[(2lS')-3,33-trifluor-2-hydroxypropyl]-4,5- dihydro- 1H- 1 ,2,4-triazol- 1 -yl Jmethyl)- 1H- 1 ,2,4-triazol-5-yl]ethylacetat (XIV-B-1)
Unter Eiskühlung wurden 87 mg (0.58 mmol) (R)-(-)-2-Acetoxypropionsäurechlorid (XII-B) zu einer Mischung aus 200 mg (0.53 mmol) Methyl-2-{3-(4-chlorphenyl)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2- hydroxypropyl]-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-l-yl}ethanimidat (XI) und 262 μΐ (1.5 mmol) DIPEA in 2 ml THF getropft. Nach lh bei 0°C wurden 104 mg (0.58 mmol) 3-Chlorphenylhydrazin (XIII) zugegeben und die Mischung dann über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde chromatographisch aufgereinigt (präparative HPLC, Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient, 0.1 % Ameisensäure). Nach dem Lyophilisieren der produkthaltigen Fraktionen erhielt man 208 mg (64 % d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 2): Rt = 2.04 min; MS(ESIpos): m/z = 585.1 [M+H]+
Ή NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ = 7.90-7.37 (m, 8H), 6.89 (d, 1H), 5.91 (d, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.40- 4.20 (m, 1H), 4.09-3.71 (m, 2H), 1.81 (s, 3H), 1.56 (d, 3H)
b) 2-({ l-(3-Chlorphenyl)-5-[(lR)-l-hydroxyethyl]-lH-l,2,4-triazol-3-yl}methyl)-5-(4-chlorphenyl)-4- [(2S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl]-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on (I-B-l)
Figure imgf000036_0001
Eine Mischung aus 200 mg (0.34 mmol) der Verbindung aus Schritt a) und 341 μΐ (0.34 mmol) 1 M Natronlauge in 2.6 ml Methanol wurde 30 min bei RT gerührt. 1 g aktivierter Ionenaustauscher (Dowex 50WX8, 200-400 mesh) wurde zugegeben und 5 min bei RT gerührt. Der Ionenaustauscher wurde dann abfiltriert, und mit Methanol nachgewaschen. Das Filtrat wurde eingedampft. Man erhielt 168 mg (90% d. Th.) der Titel Verbindung.
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.85 min; MS(ESIpos): m/z = 543.1 [M+H]+
Ή NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ = 7.98-7.48 (m, 8H), 6.90 (d, 1H), 5.76 (d, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.81 (t, 1H), 4.46-3.68 (m, 3H), 1.47 (d, 3H). -SS-
Beispiel^
a) (lS) 3 {3 4-Ch^henyl)-5-oxo (2S)-33 -trifluor-2-hydroxypropyl] ,5-dihydro-lH-l,2,4- triazol- 1 -yl } methyl)- 1 -(2,4-dichlorphenyl)- 1 H- 1 ,2,4-triazol-5-yl] ethylacetat (XIV- A-2)
Unter Eiskühlung wurden 73 μΐ (0.58 mmol) (S)-(-)-2-Acetoxypropionsäurechlorid (XII-A) zu einer Mischung aus 200 mg (0.53 mmol) Methyl-2-{ 3-(4-chlorphenyl)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2- hydroxypropyl]-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol- l-yl}ethanimidat (XI) und 262 μΐ (1.51 mmol) DIPEA in 2 ml THF getropft. Nach 1 h bei 0°C wurden 124 mg (0.58 mmol) 2,4-Dichlorphenylhydrazin- Hydrochlorid (XIII) zugegeben und die Mischung dann über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h unter Rückfluss erhitzt und 5 h bei 100°C in der Mikrowelle erhitzt. Das Lösungs- mittel wurde in Vakuum entfernt und das Rohprodukt chromatographisch aufgereinigt (präparative HPLC, Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient, 0.1 % Ameisensäure). Nach dem Lyophilisieren der produkthaltigen Fraktionen erhielt man 163 mg (48 % d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode A): Rt = 1.13 min; MS(ESIpos): m/z = 619.0 [M+H]+
Ή NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ = 8.04-7.49 (m, 7H), 6.89 (d, 1H), 5.90-5.44 (m, 1H), 5.10 (d, 2H), 4.45-4.16 (m, 1H), 4.11-3.73 (m, 2H), 1.81 (s, 3H), 1.53 (d, 3H)
b) 5-(4-Chlorphenyl)-2-({ l-(2,4-dichlorphenyl)-5-[(lS)-l-hydroxyethyl]- lH-l,2,4-triazol-3-yl }methyl)- 4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl]-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on (I-A-2)
Figure imgf000037_0001
Eine Mischung aus 160 mg (0.26 mmol) der Verbindung aus Schritt a) und 258 μΐ (0.26 mmol) 1 M Natronlauge in 2 ml Methanol wurde 2 min bei 0°C und 90 min bei RT gerührt. 1 g aktivierter Ionenaustauscher (Dowex 50WX8, 200-400 mesh) wurde zugegeben und 30 min bei RT gerührt. Der Ionenaustauscher wurde dann abfiltriert, und mit Methanol nachgewaschen. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Man erhielt 148 mg (quant.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode A): Rt = 1.02 min; MS(ESIpos): m/z = 577.1 [M+H]+
Ή NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ = 7.92 (d, 1H), 7.78-7.71 (m, 2H), 7.68-7.58 (m, 4H), 6.89 5.52 (d, 1H), 5.06 (d, 2H), 4.64 (s, 1H), 4.43-4.21 (m, 1H), 4.08-3.72 (m, 2H), 1.39 (d, 3H) Beispiel 6
a) (lS)-l-{3-({3-(4-Chlorphenyl)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluo^
triazol -yl}methyl) 2-(difluormethoxy)phenyl] H-l,2,4-triazol-5-yl}ethylacetat (XIV -A-3)
Unter Eiskühlung wurden 55 μΐ (0.44 mmol) (S)-(-)-2-Acetoxypropionsäurechlorid (XII-A) zu einer Mischung aus 150 mg (0.40 mmol) Methyl-2-{ 3-(4-chlorphenyl)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2- hydroxypropyl]-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol- l-yl}ethanimidat (XI) und 207 μΐ (1.19 mmol) DIPEA in 1.5 ml THF getropft. Nach 30 min bei 0°C wurden 76 mg (0.44 mmol) 2-Difluormethoxy- phenylhydrazin (XIII) zugegeben und die Mischung dann über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend für 3 h bei 100°C in der Mikrowelle erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit wenigen Tropfen Wasser versetzt und chromatographisch auf gereinigt (präparative HPLC, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient, 0.1 % Ameisensäure). Nach dem Lyophilisieren der produkthaltigen Fraktionen erhielt man 142 mg (58 % d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode A): Rt = 1.09 min; MS(ESIpos): m/z = 617.1 [M+H]+
Ή NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ = 7.83-6.82 (m, 10H), 5.69 (d, 1H), 5.09 (d, 2H), 4.30 (d, 1H), 4.07- 3.77 (m, 2H), 1.77 (s, 3H), 1.53 (d, 3H)
b) 5-(4-Chlorphenyl)-2-( { 1 - [2-(difluormethoxy)phenyl] -5- [( 1 S) - 1 -hydroxyethyl] - 1 H- 1 ,2,4-triazol-3-yl } - methyl)-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl]-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on (I-A-3)
Figure imgf000038_0001
Eine Mischung aus 132 mg (0.21 mmol) der Verbindung aus Schritt a) und 214 μΐ (0.21 mmol) 1 M Natronlauge in 1.3 ml Methanol wurde 2 min bei 0°C und 90 min bei RT gerührt. 0.5 g aktivierter Ionenaustauscher (Dowex 50WX8, 200-400 mesh) wurde zugegeben und 30 min bei RT gerührt. Der Ionenaustauscher wurde dann abfiltriert, und mit Methanol nachgewaschen. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Man erhielt 117 mg (95 % d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode A): Rt = 0.99 min; MS(ESIpos): m/z = 575.3 [M+H]+
Ή NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ = 7.75 (d, 2H), 7.67-7.54 (m, 4H), 7.45-6.97 (m, 3H), 6.89 5.48 (d, 1H), 5.19-4.94 (m, 2H), 4.61 (quin, 1H), 4.30 (d, 1H), 4.09-3.76 (m, 2H), 1.39 (d, 3H) Beispiel 7
a) (lR)-l-{ 3-({ 3-(4-Chlorphenyl)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trif ^
triazol-1 -yl } methyl)-l -[2-(difluormethoxy)phenyl] -1 H-l ,2,4-triazol-5-yl } ethylacetat (XIV-B-3)
Unter Eiskühlung wurden 73 μΐ (0.58 mmol) (R)-(-)-2-Acetoxypropionsäurechlorid (XII-B) zu einer Mischung aus 200 mg (0.53mmol) Methyl-2- { 3-(4-chlorphenyl)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2- hydroxypropyl]-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol- l-yl}ethanimidat (XI) und 276 μΐ (1.58 mmol) DIPEA in 2 ml THF getropft. Nach 30 min bei 0°C wurden 101 mg (0.58 mmol) 2-Difluormethoxyphenylhydrazin (XIII) zugegeben und die Mischung dann über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend für 3 h bei 150°C in der Mikrowelle erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit wenigen Tropfen Wasser versetzt und chromatographisch aufgereinigt (präparative HPLC, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient, 0.1 % Ameisensäure). Nach dem Lyophilisieren der produkthaltigen Fraktionen erhielt man 202 mg (62 % d. Th.) der Titel Verbindung.
LC-MS (Methode A): Rt = 1.09 min; MS(ESIpos): m/z = 617.3 [M+H]+
Ή NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ = 7.89-6.81 (m, 10H), 5.79-5.59 (m, 1H), 5.09 (d, 2H), 4.35-4.22 (m, 1H), 4.09-3.78 (m, 2H), 1.76 (s, 3H), 1.53 (d, 3H)
b) 5-(4-Chlorphenyl)-2-( { 1 - [2-(difluormethoxy)phenyl] -5- [( 1 R)- 1 -hydroxyethyl] - 1H- 1 ,2,4-triazol-3- yl}methyl)-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl]-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on (I-B-3)
Figure imgf000039_0001
Eine Mischung aus 192 mg (0.31 mmol) der Verbindung aus Schritt a) und 310 μΐ (0.31 mmol) 1 M Natronlauge in 1.9 ml Methanol wurde 2 min bei 0°C und 90 min bei RT gerührt. 0.5 g aktivierter Ionenaustauscher (Dowex 50WX8, 200-400 mesh) wurde zugegeben und 30 min bei RT gerührt. Der Ionenaustauscher wurde dann abfiltriert, und mit Methanol nachgewaschen. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Man erhielt 172 mg (96% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode A): Rt = 0.99 min; MS(ESIpos): m/z = 575.3 [M+H]+
Ή NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ = 7.75 (d, 2H), 7.68-7.53 (m, 4H), 7.46-6.96 (m, 3H), 6.91 (d, 1H), 5.48 (d, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.61 (t, 1H), 4.30 (d, 1H), 4.07-3.75 (m, 1H), 1.39 (d, 1H) Beispiel 8
a) (lS)-l-{3-({3-(4-Chlorphenyl)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifl^^^
triazol- 1 -yl } methyl)- 1 - [2-chlor-4-(trifluormethyl)phenyl] - 1H- 1 ,2,4-triazol-5-yl } ethylacetat (XIV- A-4)
Unter Eiskühlung wurden 55 μΐ (0.44 mmol) (S)-(-)-2-Acetoxypropionsäurechlorid (XII-A) zu einer Mischung aus 150 mg (0.40 mmol) Methyl-2-{ 3-(4-chlorphenyl)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2- hydroxypropyl]-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol- l-yl}ethanimidat (XI) und 207 μΐ (1.19 mmol) DIPEA in 1.5 ml THF getropft. Nach 30 min bei 0°C wurden 91 mg (0.44 mmol) 2-Chlor-4- (trifluormethyl)phenylhydrazin (XIII) zugegeben und 1 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend für 3 h bei 100°C in der Mikrowelle erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit wenigen Tropfen Wasser versetzt und chromatographisch aufgereinigt (präparative HPLC, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient, 0.1% Ameisensäure). Nach dem Lyophilisieren der produkthaltigen Fraktionen erhielt man 111 mg (43 % d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode A): Rt = 1.21 min; MS(ESIpos): m/z = 653.1 [M+H]+
Ή NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ = 8.25 (s, 1H), 8.06-7.87 (m, 2H), 7.81-7.54 (m, 4H), 6.89 (d, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.12 (d, 2H), 4.29 (d, 1H), 4.07-3.77 (m, 2H), 1.76 (s, 3H), 1.55 (d, 3H)
b) 5-(4-Chlorphenyl)-2-({ l-[2-chlor-4-(trifluormethyl)phenyl]-5-[(lS)-l-hydroxyethyl]-lH-l,2,4- triazol-3-yl}methyl)-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl]-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on (I-A-4)
Figure imgf000040_0001
Eine Mischung aus 104 mg (0.16 mmol) der Verbindung aus Schritt a) und 160 μΐ (0.16 mmol) 1 M Natronlauge in 1 ml Methanol wurde 2 min bei 0°C und 90 min bei RT gerührt. 0.5 g aktivierter Ionenaustauscher (Dowex 50WX8, 200-400 mesh) wurde zugegeben und 30 min bei RT gerührt. Der Ionenaustauscher wurde dann abfiltriert, und mit Methanol nachgewaschen. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Man erhielt 94 mg (96 % d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode A): Rt = 1.06 min; MS(ESIpos): m/z = 611.1 [M+H]+
Ή NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ = 8.18 (s, 1H), 7.99-7.82 (m, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 6.89 (d, 1H), 5.54 (d, 1H), 5.08 (d, 2H), 4.71 (t, 1H), 4.29 (d, 1H), 4.11-3.77 (m, 2H), 1.41 (d, 3H) Beispiel 9
a) (lS) 1-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-3-({ 3-(4-chlorphenyl)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2- hydroxypropyl]-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol- l-yl}methy^ (XIV-A-5)
Unter Eiskühlung wurden 55 μΐ (0.44 mmol) (S)-(-)-2-Acetoxypropionsäurechlorid (XII-A) zu einer Mischung aus 150 mg (0.40 mmol) Methyl-2-{ 3-(4-chlorphenyl)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2- hydroxypropyl]-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol- l-yl}ethanimidat (XI) und 207 μΐ (1.19 mmol) DIPEA in 1.5 ml THF getropft. Nach 30 min bei 0°C wurden 70 mg (0.44 mmol) 2-Chlor-6-fluorphenyl Phenylhydrazin (XIII) zugegeben und 1 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend für 3 h bei 100°C in der Mikrowelle erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit wenigen Tropfen Wasser versetzt und chromatographisch aufgereinigt (präparative HPLC, Laufmittel: Acetonitril/Wasser- Gradient, 0.1 % Ameisensäure). Nach dem Lyophilisieren der produkthaltigen Fraktionen erhielt man 139 mg (58 % d. Th.) der Titelverbindung als atropoisomerisches Gemisch.
LC-MS (Methode A): Rt = 1.10 min; MS(ESIpos): m/z = 603.1 [M+H]+
Ή NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ = 7.82-7.50 (m, 7H), 6.89 (d, 1H), 5.73 (d, 1H), 5.25-5.04 (m, 2H), 4.43-4.19 (m, 1H), 4.10-3.78 (m, 2H), 1.79 (s, 3H), 1.54 (m, 3H)
b) 2-({ 1 -(2-Chlor-6-fluorphenyl)-5-[(l S)- 1 -hydroxyethyl] - 1H- 1 ,2,4-triazol-3-yl }mefhyl)-5-(4- chlorphenyl)-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl]-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on (I-A-5)
Figure imgf000041_0001
Eine Mischung aus 129 mg (0.21 mmol) der Verbindung aus Schritt a) und 214 μΐ (0.21 mmol) 1 M Natronlauge in 1.3 ml Methanol wurde 2 min bei 0°C und 90 min bei RT gerührt. 0.5 g aktivierter Ionenaustauscher (Dowex 50WX8, 200-400 mesh) wurde zugegeben und 30 min bei RT gerührt. Der Ionenaustauscher wurde dann abfiltriert, und mit Methanol nachgewaschen. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Man erhielt 114 mg (95 % d. Th.) der Titelverbindung als atropoisomerisch Gemisch.
LC-MS (Methode A): Rt = 0.99 min; MS(ESIpos): m/z = 561.3 [M+H]+
Ή NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ = 7.79-7.46 (m, 7H), 6.89 (d, 1H), 5.60 (dd, 1H), 5.22-4.97 (m, 2H), 4.84-4.55 (m, 1H), 4.29 (d, 1H), 4.08-3.73 (m, 2H), 1.44-1.33 (m, 3H) Beispiel 10
a) (lR)-l-[l-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-3-({3-(4-ch^^
propyl] -4,5-dihydro- 1H- 1 ,2,4-triazol- 1 -yl } methyl)- 1 H- 1 ,2,4-triazol-5-yl]ethylacetat (XIV-B-5)
Unter Eiskühlung wurden 55 μΐ (0.44 mmol) (R)-(-)-2-Acetoxypropionsäurechlorid (XII-B) zu einer Mischung aus 150 mg (0.40 mmol) Methyl-2-{3-(4-chlorphenyl)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2- hydroxypropyl]-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-l-yl}ethanimidat (XI) und 207 μΐ (1.19 mmol) DIPEA in 1.5 ml THF getropft. Nach 30 min bei 0°C wurden 70 mg (0.44 mmol) 2-Chlor-6-fluorphenylhydrazin (XIII) zugegeben und die Mischung dann über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend für 1 h bei 150°C in der Mikrowelle erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit wenigen Tropfen Wasser versetzt und chromatographisch aufgereinigt (präparative HPLC, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient, 0.1 % Ameisensäure). Nach dem Lyophilisieren der produkthaltigen Fraktionen erhielt man 162 mg (68 % d. Th.) der Titelverbindung als Gemisch von Atropisomeren.
LC-MS (Methode A): Rt = 1.10 min; MS(ESIpos): m/z = 603.3 [M+H]+
Ή NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ = 7.83-7.49 (m, 7H), 6.96-6.84 (m, 1H), 5.73 (d, 1H), 5.13 (d, 2H), 4.29 (br. s., 1H), 4.09-3.76 (m, 2H), 1.79 (d, 3H), 1.54 (dd, 3H)
b) 2-( { 1 -(2-Chlor-6-fluorphenyl)-5- [( 1 R)- 1 -hydroxyethyl] - 1 H- 1 ,2,4-triazol-3-yl } methyl)-5-(4- chlorphenyl)-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl]-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on (I-B-5)
Figure imgf000042_0001
Eine Mischung aus 152 mg (0.25 mmol) der Verbindung aus Schritt a) und 250 μΐ (0.25 mmol) 1 M Natronlauge in 1.5 ml Methanol wurde 2 min bei 0°C und 90 min bei RT gerührt. 0.5 g aktivierter Ionenaustauscher (Dowex 50WX8, 200-400 mesh) wurde zugegeben und 30 min bei RT gerührt. Der Ionenaustauscher wurde dann abfiltriert, und mit Methanol nachgewaschen. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Man erhielt 137 mg (95 % d. Th.) der Titelverbindung als atroposiomeres Gemisch.
LC-MS (Methode A): Rt = 0.99 min; MS(ESIpos): m/z = 561.2 [M+H]+
Ή NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ = 7.83-7.43 (m, 7H), 6.90 (d, 1H), 5.60 (dd, 1H), 5.26-4.92 (m, 2H), 4.84-4.54 (m, 1H), 4.29 (d, 1H), 4.11-3.72 (m, 2H), 1.44-1.33 (m, 3H) Beispiel 11
a) (lS)-l-{3-({3-(4-Chlorphenyl)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifl^^^
triazol-l-yl}methyl)-l-[4-fluor-2-(trifluom^ (XIV-A-6)
Unter Eiskühlung wurden 55 μΐ (0.44 mmol) (S)-(-)-2-Acetoxypropionsäurechlorid (XII-A) zu einer Mischung aus 150 mg (0.40 mmol) Methyl-2-{ 3-(4-chlorphenyl)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2- hydroxypropyl]-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol- l-yl}ethanimidat (XI) und 207 μΐ (1.19 mmol) DIPEA in 1.5 ml THF getropft. Nach 30 min bei 0°C wurden 100 mg (0.44 mmol) 4-Fluor-2-(trifluormethyl)- phenylhydrazin (XIII) Hydrochlorid zugegeben und 3 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend für 3 h bei 150°C in der Mikrowelle erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit wenigen Tropfen Wasser versetzt und chromatographisch aufgereinigt (präparative HPLC, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient, 0.1 % Ameisensäure). Nach dem Lyophilisieren der produkthaltigen Fraktionen erhielt man 129 mg (51 % d. Th.) der Titel Verbindung.
LC-MS (Methode A): Rt = 1.14 min; MS(ESIpos): m/z = 637.3 [M+H]+
Ή NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ = 8.05-7.54 (m, 7H), 6.88 (d, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.09 (d, 2H), 4.38- 4.18 (m, 1H), 4.08-3.74 (m, 2H), 1.78 (br. s., 3H), 1.51 (d, 3H)
b) 5-(4-Chlorphenyl)-2-( { 1 - [4-fluor-2-(trifluormethyl)phenyl] -5 - [( 1 S)- 1 -hydroxyethyl] - 1H- 1 ,2,4- triazol-3-yl}methyl)-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl]-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on (I-A-6)
Figure imgf000043_0001
Eine Mischung aus 119 mg (0.19 mmol) der Verbindung aus Schritt a) und 187 μΐ (0.19 mmol) 1 M Natronlauge in 1.1 ml Methanol wurde 2 min bei 0°C und 90 min bei RT gerührt. 0.5 g aktivierter Ionenaustauscher (Dowex 50WX8, 200-400 mesh) wurde zugegeben und 30 min bei RT gerührt. Der Ionenaustauscher wurde dann abfiltriert, und mit Methanol nachgewaschen. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Man erhielt 110 mg (quant.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode A): Rt = 1.03 min; MS(ESIpos): m/z = 595.1 [M+H]+
Ή NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ = 7.96-7.87 (m, 1H), 7.83-7.55 (m, 6H), 6.89 (d, 1H), 5.50 (d, 1H), 5.16-4.94 (m, 2H), 4.69-4.50 (m, 1H), 4.28 (br. s., 1H), 4.07-3.75 (m, 2H), 1.37 (d, 3H) Beispiel 12
a) (lS)-l-[l-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-3-({ 3-(4-chlorphenyl)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trirluor-2- hydroxypropyl]-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol- l-yl}methy^ (XIV-A-7)
Unter Eiskühlung wurden 55 μΐ (0.44 mmol) (S)-(-)-2-Acetoxypropionsäurechlorid (XII-A) zu einer Mischung aus 150 mg (0.40 mmol) Methyl-2-{ 3-(4-chlorphenyl)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2- hydroxypropyl]-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol- l-yl}ethanimidat (XI) und 207 μΐ (1.19 mmol) DIPEA in 1.5 ml THF getropft. Nach 30 min bei 0°C wurden 85 mg (0.44 mmol) 2-Chlor-4-fluorphenylhydrazin (XIII) Hydrochlorid zugegeben und 2 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend für 3 h bei 150°C in der Mikrowelle erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit wenigen Tropfen Wasser versetzt und chromatographisch aufgereinigt (präparative HPLC, Laufmittel: Acetonitril/Wasser- Gradient, 0.1 % Ameisensäure). Nach dem Lyophilisieren der produkthaltigen Fraktionen erhielt man 157 mg (66 % d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode A): Rt = 1.07 min; MS(ESIpos): m/z = 603.0 [M+H]+
Ή NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ = 7.90-7.33 (m, 7H), 6.88 (d, 1H), 5.96-5.47 (m, 1H), 5.10 (d, 2H), 4.29 (d, 1H), 4.11-3.74 (m, 2H), 1.82 (br. s., 3H), 1.53 (d, 3H)
b) 2-({ 1 -(2-Chlor-4-fluorphenyl)-5-[(l S)- 1 -hydroxyethyl] - 1H- 1 ,2,4-triazol-3-yl }mefhyl)-5-(4- chlorphenyl)-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl]-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on (I-A-7)
Figure imgf000044_0001
Eine Mischung aus 152 mg (0.25 mmol) der Verbindung aus Schritt A) und 252 μΐ (0.25 mmol) 1 M Natronlauge in 1.5 ml Methanol wurde 2 min bei 0°C und 90 min bei RT gerührt. 0.5 g aktivierter Ionenaustauscher (Dowex 50WX8, 200-400 mesh) wurde zugegeben und 30 min bei RT gerührt. Der Ionenaustauscher wurde dann abfiltriert, und mit Methanol nachgewaschen. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Man erhielt 140 mg (quant.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode A): Rt = 1.00 min; MS(ESIpos): m/z = 561.2 [M+H]+
Ή NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ = 7.84-7.54 (m, 6H), 7.42 (td, 1H), 6.89 (d, 1H), 5.51 (d, 1H), 5.06 (d, 2H), 4.72-4.51 (m, 1H), 4.40-4.19 (m, 1H), 4.10-3.74 (m, 2H), 1.38 (d, 3H) Beispiel 13
a) (lR)-l-[l-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-3-({3-(4-ch^te
hydroxypropyl] ,5-dihydro H ,2,4 riazol- l-yl}methyl)-lH-l,2,4-triazol-5-yl]ethylacetat (XIV-B-7)
Unter Eiskühlung wurden 109 mg (0.73 mmol) (R)-(-)-2-Acetoxypropionsäurechlorid (XII-B) zu einer Mischung aus 250 mg (0.66 mmol) Methyl-2-{ 3-(4-chlorphenyl)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2- hydroxypropyl]-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol- l-yl}ethanimidat (XI) und 345 μΐ (1.98 mmol) DIPEA in 5 ml THF getropft. Nach 30 min bei 0°C wurden 143 mg (0.73 mmol) 2-Chlor-4-fluorphenylhydrazin Hydrochlorid (XIII) zugegeben und die Mischung dann über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend für 3 h bei 120°C in der Mikrowelle erhitzt und chromatographisch aufgereinigt (präparative HPLC, Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient, 0.1 % Ameisensäure). Nach dem Lyophilisieren der produkthaltigen Fraktionen erhielt man 177 mg (44 % d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode A): Rt = 1.10 min; MS(ESIpos): m/z = 603.2 [M+H]+
Ή NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ = 7.96-7.31 (m, 7H), 6.89 (d, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.26-4.96 (m, 2H), 4.29 (br. s., 1H), 4.10-3.76 (m, 2H), 1.82 (br. s., 3H), 1.53 (d, 3H)
b) 2-( { 1 -(2-Chlor-4-fluorphenyl)-5- [( 1 R)- 1 -hydroxyethyl] - 1 H- 1 ,2,4-triazol-3-yl } methyl)-5-(4- chlorphenyl)-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl]-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on (I-B-7)
Figure imgf000045_0001
Eine Mischung aus 165 mg (0.27mmol) der Verbindung aus Schritt a) und 275 μΐ (0.27 mmol) 1 M Natronlauge in 3.3 ml Methanol wurde 30 min bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit wenigen Tropfen 50% wässrige Ameisensäure versetzt und mittels präparativer HPLC aufgereinigt (präparative HPLC, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient, 0.1 % Ameisensäure). Nach dem Lyophilisieren der produkthaltigen Fraktionen erhielt man 144 mg (93% d. Th.) der Titel Verbindung.
LC-MS (Methode A): Rt = 0.96 min; MS(ESIpos): m/z = 561.00 [M+H]+
Ή NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ = 7.89-7.54 (m, 6H), 7.42 (td, 1H), 6.90 (d, 1H), 5.51 (d, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.72-4.51 (m, 1H), 4.30 (d, 1H), 4.12-3.75 (m, 2H), 1.38 (d, 3H) Beispiel 14
a) (lS) -{3 {3 4-Chlorphenyl)-5-oxo (2S)-333-trifluor-2-hydroxypropyl]-4,5-dihydro H-l,2,4- triazol- 1 -yl } methyl)- 1 - [4-chlor-2-(trifluormefhyl)phenyl] - 1H- 1 ,2,4-triazol-5-yl } ethylacetat (XIV- A-8)
Unter Eiskühlung wurden 55 μΐ (0.44 mmol) (S)-(-)-2-Acetoxypropionsäurechlorid (XII-A) zu einer Mischung aus 150 mg (0.40 mmol) Methyl-2-{ 3-(4-chlorphenyl)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2- hydroxypropyl]-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol- l-yl}ethanimidat (XI) und 207 μΐ (1.19 mmol) DIPEA in 1.5 ml THF getropft. Nach 30 min bei 0°C wurden 107 mg (0.44 mmol) 4-Chlor-2- (trifluormethyl)phenylhydrazin Hydrochlorid (XIII) zugegeben und 3 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend für 3 h bei 150°C in der Mikrowelle erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit wenigen Tropfen Wasser versetzt und chromatographisch auf gereinigt (präparative HPLC, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient, 0.1 % Ameisensäure). Nach dem Lyophilisieren der produkthaltigen Fraktionen erhielt man 125 mg (48 % d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode A): Rt = 1.19 min; MS(ESIpos): m/z = 653.3 [M+H]+
Ή NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ = 8.23-7.54 (m, 7H), 6.88 (d, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.22-4.96 (m, 2H), 4.28 (d, 1H), 4.08-3.72 (m, 2H), 1.78 (br. s., 3H), 1.51 (d, 3H)
b) 5-(4-Chlorphenyl)-2-({ l-[4-chlor-2-(trifluormethyl)phenyl]-5-[(lS)-l-hydroxyethyl]-lH-l,2,4- triazol-3-yl}methyl)-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl]-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on (I-A-8)
Figure imgf000046_0001
Eine Mischung aus 129 mg (0.2 mmol) der Verbindung aus Schritt a) und 200 μΐ (0.2 mmol) 1 M Natronlauge in 1.2 ml Methanol wurde 2 min bei 0°C und 90 min bei RT gerührt. 0.5 g aktivierter Ionenaustauscher (Dowex 50WX8, 200-400 mesh) wurde zugegeben und 30 min bei RT gerührt. Der Ionenaustauscher wurde dann abfiltriert, und mit Methanol nachgewaschen. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Man erhielt 109 mg (90 % d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode A): Rt = 1.08 min; MS(ESIpos): m/z = 611.0 [M+H]+
Ή NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ = 8.15-7.92 (m, 2H), 7.82-7.56 (m, 5H), 6.89 (d, 1H), 5.51 (d, 1H), 5.18-4.96 (m, 2H), 4.64 (t, 1H), 4.29 (d, 1H), 4.10-3.73 (m, 2H), 1.37 (d, 3H) Beispiel 15
a) (lS) -{3 {3 4-Chlorphenyl)-5-oxo (2S)-333-trifluor-2-hydroxypropyl]-4,5-dihydro H-l,2,4- triazol- 1 -yl } methyl)- 1 - [2-chlor-4-(trifluormefhoxy)phenyl] - 1H- 1 ,2,4-triazol-5-yl } ethylacetat (XTV-A-9)
Unter Eiskühlung wurden 55 μΐ (0.44 mmol) (S)-(-)-2-Acetoxypropionsäurechlorid (XII-A) zu einer Mischung aus 150 mg (0.40 mmol) Methyl-2-{ 3-(4-chlorphenyl)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2- hydroxypropyl]-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol- l-yl}ethanimidat (XI) und 207 μΐ (1.19 mmol) DIPEA in 1.5 ml THF getropft. Nach 30 min bei 0°C wurden 107 mg (0.44 mmol) 2-Chlor-4- (trifluormethoxy)phenylhydrazin (XIII) zugegeben und die Mischung dann über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend für 3 h bei 100°C in der Mikrowelle erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit wenigen Tropfen Wasser versetzt und chromatographisch auf gereinigt (präparative HPLC, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient, 0.1 % Ameisensäure). Nach dem Lyophilisieren der produkthaltigen Fraktionen erhielt man 152 mg (57 % d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode A): Rt = 1.23 min; MS(ESIpos): m/z = 669.1 [M+H]+
Ή NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ = 8.01-7.53 (m, 7H), 6.89 (d, 1H), 5.92-5.60 (m, 1H), 5.11 (d, 2H), 4.39-4.19 (m, 1H), 4.09-3.77 (m, 2H), 1.77 (br. s., 3H), 1.54 (d, 3H)
b) 5-(4-Chlorphenyl)-2-({ l-[2-chlor-4-(trifluormethoxy)phenyl]-5-[(lS)-l-hydroxyethyl]-lH-l,2,4- triazol-3-yl}methyl)-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl]-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on (I-A-9)
Figure imgf000047_0001
Eine Mischung aus 141 mg (0.21 mmol) der Verbindung aus Schritt a) und 210 μΐ (0.21 mmol) 1 M Natronlauge in 1.3 ml Methanol wurde 2 min bei 0°C und 90 min bei RT gerührt. 0.5 g aktivierter Ionenaustauscher (Dowex 50WX8, 200-400 mesh) wurde zugegeben und 30 min bei RT gerührt. Der Ionenaustauscher wurde dann abfiltriert, und mit Methanol nachgewaschen. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Man erhielt 125 mg (94 % d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode A): Rt = 1.11 min; MS(ESIpos): m/z = 627.3 [M+H]+ Ή NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ = 7.87 (d, 1H), 7.82-7.71 (m, 4H), 7.67-7.51 (m, 4H), 6.89 (d, 1H), 5.54 (d, 1H), 5.07 (d, 2H), 4.75-4.58 (m, 1H), 4.39-4.17 (m, 1H), 4.08-3.74 (m, 2H), 1.40 (d, 3H)
Beispiel 16
a) (lS)-l-{3-({3-(4-Chlorphenyl)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl]-4,5-dihydro-lH-l,2,4- triazol-l-yl}methyl)-l-[2,6-dichlorphenyl]-lH-l,2,4-triazol-5-yl}ethylacetat (XIV-A-10)
Unter Eiskühlung wurden 73 μΐ (0.58 mmol) (S)-(-)-2-Acetoxypropionsäurechlorid (XII-A) zu einer Mischung aus 200 mg (0.53mmol) Methyl-2-{3-(4-chlorphenyl)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2- hydroxypropyl]-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-l-yl}ethanimidat (XI) und 276 μΐ (1.58 mmol) DIPEA in 2 ml THF getropft. Nach 1 h bei 0°C wurden 124 mg (0.58 mmol) 2,6-Dichlorphenylhydrazin (XIII) Hydrochlorid zugegeben und die Mischung dann über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend für 3 h bei 100°C in der Mikrowelle erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit wenigen Tropfen Wasser versetzt und chromatographisch aufgereinigt (präparative HPLC, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient, 0.1 % Ameisensäure). Nach dem Lyophilisieren der produkthaltigen Fraktionen erhielt man 124 mg (37 % d. Th.) der Titel Verbindung.
LC-MS (Methode A): Rt = 1.08 min; MS(ESIpos): m/z = 619.0 [M+H]+
Ή NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ = 7.84-7.52 (m, 1H), 6.89 (d, 1H), 5.78 (d, 1H), 5.13 (d, 2H), 4.41- 4.20 (m, 1H), 4.11-3.70 (m, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.55 (d, 3H)
b) 5-(4-Chlorphenyl)-2-({ l-(2,6-dichlorphenyl)-5-[(lS)-l-hydroxyethyl]-lH-l,2,4-triazol-3-yl}methyl)- 4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl]-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on (I-A-10)
Figure imgf000048_0001
Eine Mischung aus 119 mg (0.19 mmol) der Verbindung aus Schritt a) und 190 μΐ (0.19 mmol) 1 M wässrige Natronlauge in 2 ml Methanol wurde 2 min bei 0°C und 90 min bei RT gerührt. 0.5 g aktivierter Ionenaustauscher (Dowex 50WX8, 200-400 mesh) wurde zugegeben und 30 min bei RT gerührt. Der Ionenaustauscher wurde dann abfiltriert, und mit Methanol nachgewaschen. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Man erhielt 110 mg (quant.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode A): Rt = 1.00 min; MS(ESIpos): m/z = 576.9 [M+H]+ Ή NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ = 7.81-7.54 (m, 7H), 6.90 (d, 1H), 5.55 (d, 1H), 5.19-4.96 (m, 2H), 4.63 (t, 1H), 4.30 (d, 1H), 4.08-3.77 (m, 2H), 1.41 (d, 3H)
Beispiel 17
a) (lR)-l-[3-({3-(4-Chlorphenyl)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl]-4,5-dihydro-lH-l,2,4- triazol- 1 -yl } methyl)- 1 -(2,6-dichlorphenyl)- 1 H- 1 ,2,4-triazol-5-yl] ethylacetat (XIV-B-10)
Unter Eiskühlung wurden 73 μΐ (0.58 mmol) (R)-(-)-2-Acetoxypropionsäurechlorid (XII-B) zu einer Mischung aus 200 mg (0.53mmol) Methyl-2-{3-(4-chlorphenyl)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2- hydroxypropyl]-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-l-yl}ethanimidat (XI) und 276 μΐ (1.58 mmol) DIPEA in 2 ml THF getropft. Nach 30 min bei 0°C wurden 124 mg (0.58 mmol) 2,6-Dichlorphenylhydrazin (XIII) Hydrochlorid zugegeben und die Mischung dann über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend für 3 h bei 150°C in der Mikrowelle erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit wenigen Tropfen Wasser versetzt und chromatographisch aufgereinigt (präparative HPLC, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient, 0.1 % Ameisensäure). Nach dem Lyophilisieren der produkthaltigen Fraktionen erhielt man 151 mg (46 % d. Th.) der Titel Verbindung.
LC-MS (Methode A): Rt = 1.12 min; MS(ESIpos): m/z = 619.2 [M+H]+
Ή NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ = 7.83-7.56 (m, 8H), 6.90 (d, 1H), 5.78 (d, 1H), 5.13 (d, 2H), 4.42- 4.12 (m, 1H), 4.06-3.74 (m, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.55 (d, 3H)
b) 5-(4-Chlorphenyl)-2-({ l-(2,6-dichlorphenyl)-5-[(lR)-l-hydroxyethyl]-lH-l,2,4-triazol-3-yl}methyl)- 4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl]-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on (I-B-10)
Figure imgf000049_0001
Eine Mischung aus 141 mg (0.23 mmol) der Verbindung aus Schritt a) und 230 μΐ (0.23 mmol) 1 M Natronlauge in 2.4 ml Methanol wurde 2 min bei 0°C und 90 min bei RT gerührt. 0.5 g aktivierter Ionenaustauscher (Dowex 50WX8, 200-400 mesh) wurde zugegeben und 30 min bei RT gerührt. Der Ionenaustauscher wurde dann abfiltriert, und mit Methanol nachgewaschen. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Man erhielt 128 mg (97 % d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode A): Rt = 1.01 min; MS(ESIpos): m/z = 577.2 [M+H]+ Ή NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ = 7.78-7.57 (m, 7H), 6.90 (d, 1H), 5.55 (d, 1H), 5.08 (d, 2H), 4.63 (t, 1H), 4.40-4.19 (m, 1H), 4.12-3.76 (m, 2H), 1.41 (d, 3H)
Beispiel 18
a) (lS)-l-{3-({3-(4-Chlorphenyl)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl]-4,5-dihydro-lH-l,2,4- triazol-l-yl}methyl)-l-[2-(triiluormethoxy)phenyl]-lH-l,2,4-triazol-5-yl}ethylacetat (XIV-A-11)
Unter Eiskühlung wurden 55 μΐ (0.44 mmol) (S)-(-)-2-Acetoxypropionsäurechlorid (XII-A) zu einer Mischung aus 150 mg (0.40 mmol) Methyl-2-{3-(4-chlorphenyl)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2- hydroxypropyl]-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-l-yl}ethanimidat (XI) und 207 μΐ (1.19 mmol) DIPEA in 3 ml THF getropft. Nach 30 min bei 0°C wurden 143 mg (0.73 mmol) 2-Trifluormethoxyphenyl- hydrazin (XIII) Hydrochlorid zugegeben und die Mischung dann über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde wurde anschließend für 3 h bei 120°C in der Mikrowelle erhitzt und chromatographisch aufgereinigt (präparative HPLC, Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient, 0.1 % Ameisensäure). Nach dem Lyophilisieren der produkthaltigen Fraktionen erhielt man 141 mg (56 % d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode A): Rt = 1.14 min; MS(ESIpos): m/z = 635.3 [M+H]+
b) 5-(4-Chlorphenyl)-2-({5-[(lS)-l-hydroxyethyl]-l-[2-(trifluormethoxy)phenyl]-lH-l,2,4-triazol-3- yl}methyl)-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl]-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on (I-A-ll)
Figure imgf000050_0001
Eine Mischung aus 140 mg (0.22 mmol) der Verbindung aus Schritt a) und 220 μΐ (0.22 mmol) 1 M Natronlauge in 2 ml Methanol wurde 60 min bei RT gerührt. Anschließend 17 μΐ 50%ige Ameisensäure wurde zugegeben und chromatographisch aufgereinigt (präparative HPLC, Laufmittel: AcetonitrilAVasser-Gradient, 0.1 % Ameisensäure). Nach Lyophilisieren der produkthaltigen Fraktionen erhielt man 123 mg (94 % d. Th.) der Titel Verbindung.
LC-MS (Methode A): Rt = 1.04 min; MS(ESIpos): m/z = 593.3 [M+H]+
Ή NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ = 7.77-7.51 (m, 8H), 6.89 (d, 1H), 5.54 (d, 1H), 5.06 (d, 2H), 4.63 (t, 1H), 4.41-4.18 (m, 1H), 4.07-3.77 (m, 2H), 1.40 (d, 3H) Beispiel 19
a) (lR) -{3 {3 4-Chlorphenyl)-5-oxo (2S)-333-trifluor-2-hydroxypropyl] ,5-dihydro H-l,2,4- triazol-l-yl}methyl)-l-[2-(trifluormethoxy)phenyl]-lH-l,2,4-triazol-5-yl}ethylacetat (XIV-B-11)
Unter Eiskühlung wurden 109 mg (0.73 mmol) (R)-(-)-2-Acetoxypropionsäurechlorid (XII-B) zu einer Mischung aus 250 mg (0.66 mmol) Methyl-2-{3-(4-chlorphenyl)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2- hydroxypropyl]-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-l-yl}ethanimidat (XI) und 345 μΐ (1.98 mmol) DIPEA in 5 ml THF getropft. Nach 30 min bei 0°C wurden 166 mg (0.73 mmol) 2-Trifluormethoxyphenyl- hydrazin (XIII) Hydrochlorid zugegeben und die Mischung dann über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend für 3 h bei 120°C in der Mikrowelle erhitzt und chromatographisch aufgereinigt (präparative HPLC, Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient, 0.1 % Ameisensäure). Nach dem Lyophilisieren der produkthaltigen Fraktionen erhielt man 167 mg (39 % d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode A): Rt = 1.13 min; MS(ESIpos): m/z = 635.3 [M+H]+
Ή NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ = 7.83-7.48 (m, 8H), 6.89 (d, 1H), 5.75 (d, 1H), 5.10 (d, 2H), 4.41- 4.20 (m, 1H), 4.11-3.76 (m, 2H), 1.75 (s, 3H), 1.53 (d, 3H)
b) 5-(4-Chlorphenyl)-2-({5-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-[2-(trifluormethoxy)phenyl]-lH-l,2,4-triazol-3- yl}methyl)-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl]-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on (I-B-ll)
Figure imgf000051_0001
Eine Mischung aus 158 mg (0.25 mmol) der Verbindung aus Schritt a) und 250 μΐ (0.25 mmol) 1 M Natronlauge in 3 ml Methanol wurde 2 min bei 0°C und 90 min bei RT gerührt. Anschließend 19 μΐ 50%ige Ameisensäure wurde zugegeben und chromatographisch aufgereinigt (präparative HPLC, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient, 0.1 % Ameisensäure). Nach dem Lyophilisieren der produkthaltigen Fraktionen erhielt man 139 mg (94 % d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode A): Rt = 1.00 min; MS(ESIpos): m/z = 593.00 [M+H]+
Ή NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ = 7.80-7.51 (m, 8H), 6.90 (d, 1H), 5.54 (d, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.63 (t, 1H), 4.39-4.21 (m, 1H), 4.08-3.76 (m, 1H), 1.40 (d, 1H) Beispiel 20
a) (lS) 1-(2,6-Difluorphenyl)-3 { 3 4-chlorphenyl)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl]- 4,5-dihydro- 1 H- 1 ,2,4-triazol- 1 -yl } methyl)- 1 H- 1 ,2,4-triazol-5-yl]ethylacetat (XIV-A-12)
Unter Eiskühlung wurden 37 μΐ (0.29 mmol) (S)-(-)-2-Acetoxypropionsäurechlorid (XII-A) zu einer Mischung aus 100 mg (0.26mmol) Methyl-2-{3-(4-chlorphenyl)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2- hydroxypropyl]-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-l-yl}ethanimidat (XI) und 138 μΐ (0.79 mmol) DIPEA in 2 ml THF getropft. Nach 30 min bei 0°C wurden 53 mg (0.29 mmol) 2,6-Difluorphenylhydrazin (XIII) zugegeben und die Mischung dann über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend für 3 h bei 120°C in der Mikrowelle erhitzt und chromatographisch auf gereinigt (präparative HPLC, Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient, 0.1 % Ameisensäure). Nach dem Lyophilisieren der produkthaltigen Fraktionen erhielt man 130 mg (83 % d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode A): Rt = 1.07 min; MS(ESIpos): m/z = 587.1 [M+H]+
Ή NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ = 7.91-7.31 (m, 7H), 6.89 (d, 1H), 5.74 (d, 1H), 5.12 (d, 2H), 4.40- 4.18 (m, 1H), 4.09-3.74 (m, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.53 (d, 3H)
b) 5-(4-Chlorphenyl)-2-( { 1 -(2,6-difluorphenyl)-5- [( 1 S)- 1 -hydroxyethyl] - 1 H- 1 ,2,4-triazol-3-yl } methyl)- 4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl]-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on (I-A-12)
Figure imgf000052_0001
Eine Mischung aus 120 mg (0.20 mmol) der Verbindung aus Schritt a) und 200 μΐ (0.20 mmol) 1 M Natronlauge in 2 ml Methanol wurde 60 min bei RT gerührt. Anschließend 16 μΐ 50%ige Ameisensäure wurde zugegeben und chromatographisch aufgereinigt (präparative HPLC, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient, 0.1 % Ameisensäure). Nach dem Lyophilisieren der produkthaltigen Fraktionen erhielt man 110 mg (99 % d. Th.) der Titel Verbindung.
LC-MS (Methode A): Rt = 0.97 min; MS(ESIpos): m/z = 545.2 [M+H]+
Ή NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ = 7.86-7.57 (m, 5H), 7.38 (s, 2H), 6.89 (d, 1H), 5.63 (d, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.74 (t, 1H), 4.30 (d, 1H), 4.11-3.71 (m, 2H), 1.39 (d, 3H) Beispiel 21
a) (lS)-l-{3-({3-(4-Chlorphenyl)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifl^^^
triazol- 1 -yl } methyl)- 1 - [4-chlor-2-(trifluormethoxy)phenyl] - 1H- 1 ,2,4-triazol-5-yl } ethylacetat (XIV -A- 13)
Unter Eiskühlung wurden 37 μΐ (0.29 mmol) (S)-(-)-2-Acetoxypropionsäurechlorid (XII-A) zu einer Mischung aus 100 mg (0.26 mmol) Methyl-2-{3-(4-chlorphenyl)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2- hydroxypropyl]-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-l-yl}ethanimidat (XI) und 138 μΐ (0.79 mmol) DIPEA in 2 ml THF getropft. Nach 30 min bei 0°C wurden 53 mg (0.29 mmol) 4-Chlor-2-(trifluormethoxy)phenyl hydrazin zugegeben und die Mischung dann über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend für 3 h bei 120°C in der Mikrowelle erhitzt und chromatographisch auf gereinigt (präparative HPLC, Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient, 0.1 % Ameisensäure). Nach dem Lyophilisieren der produkthaltigen Fraktionen erhielt man 76 mg (43 % d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode A): Rt = 1.17 min; MS(ESIpos): m/z = 669.1 [M+H]+
Ή NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ = 8.01-7.53 (m, 7H), 6.88 (d, 1H), 5.74 (d, 1H), 5.10 (d, 2H), 4.29 (d, 1H), 4.10-3.75 (m, 2H), 1.79 (s, 3H), 1.53 (d, 3H)
b) 5-(4-Chlorphenyl)-2-({ l-[4-chlor-2-(trifluormethoxy)phenyl]-5-[(lS)-l-hydroxyethyl]-lH-l,2,4- triazol-3-yl}methyl)-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl]-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on (I-A-13)
Figure imgf000053_0001
Eine Mischung aus 70 mg (0.10 mmol) der Verbindung aus Schritt a) und 105 μΐ (0.10 mmol) 1 M Natronlauge in 1 ml Methanol wurde 30 min bei RT gerührt. Anschließend 8 μΐ 50%ige Ameisensäure wurde zugegeben und chromatographisch aufgereinigt (präparative HPLC, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient, 0.1 % Ameisensäure). Nach dem Lyophilisieren der produkthaltigen Fraktionen erhielt man 59 mg (90 % d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode A): Rt = 1.12 min; MS(ESIpos): m/z = 627.3 [M+H]+
Ή NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ = 7.87-7.56 (m, 7H), 6.92-6.85 (m, 1H), 5.55 (d, 1H), 5.20-4.96 (m, 2H), 4.68 (t, 1H), 4.29 (d, 1H), 4.10-3.73 (m, 1H), 1.40 (d, 1H) Beispiel 22
a) (lS)-l-[l-(2-Chlorphenyl)-3-({3-(4-chlorphenyl)-5-oxo-4^
dihydro- 1H- 1 ,2,4-triazol- 1 -yl Jmefhyl)- 1H- 1 ,2,4-triazol-5-yl]ethylacetat (XIV -A- 14)
Unter Eiskühlung wurden 5.2 ml (41.0 mmol) (S)-(-)-2-Acetoxypropionsäurechlorid (XII-A) zu einer Mischung aus 14.1 g (37.3 mmol) Methyl-2-{3-(4-chlorphenyl)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2- hydroxypropyl]-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-l-yl}ethanimidat (XI) und 32.5 ml (41.0 mmol) DIPEA in 303 ml THF getropft. Nach 1.5 h bei 0°C wurden 7.35 g (0.44 mmol) 2-Chlorphenylhydrazin (XIII) Hydrochlorid zugegeben und 1.5 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend für 10 h bei 100 °C in der Mikrowelle erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Wasser und Ethylacetat versetzt und kräftig verrührt. Die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographisch aufgereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat-Gradient). Nach dem Einrotieren der produkthaltigen Fraktionen erhielt man 10.4 g (47 % d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode A): Rt = 1.09 min; MS(ESIpos): m/z = 585.2 [M+H]+
Ή NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ = 7.84-7.49 (m, 8H), 6.89 (d, 1H), 5.75 (br. s, 1H), 5.22-5.00 (m, 2H), 4.4-3.70 (m, 3H), 1.77 (br s, 3H), 1.58-1.44 (m, 3H)
b) 2-({ l-(2-Chlorphenyl)-5-[(lS)-l-hydroxyethyl]-lH-l,2,4-triazol-3-yl}methyl)-5-(4-chlorphenyl)-4- [(2S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl]-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on (I-A-14)
Figure imgf000054_0001
Eine Mischung aus 10.4 g (17.7 mmol) der Verbindung aus Schritt a) und 2.84 g (35.5 mmol) von eine 50% wässrige Natriumhydroxid-Lösung in 110 ml Methanol/Wasser Gemisch (10: 1) wurde 2 min bei 0°C und 1 h bei RT gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben und auf pH 7 mit einer IN Salzsäure-Lösung gestellt. Die wässrige Phase wurde mit MTBE extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 10.6 g (quant.) der Titel Verbindung.
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.75 min; MS(ESIpos): m/z = 543.1 [M+H]+ Ή NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ = 7.94-7.35 (m, 8H), 6.89 (d, 1H), 5.50 (d, 1H), 5.07 (d, 2H), 4.69- 3.70 (m, 4H), 1.38 (d, 3H)
Beispiel 23
a) (lR)-l-[l-(2-Chlorphenyl)-3-({3-(4-ch^henyl)-5-oxo-4-[(2R)-3 3-trifluor-2-hydroxypropyl]-4,5- dihydro- 1H- 1 ,2,4-triazol- 1 -yl Jmefhyl)- 1H- 1 ,2,4-triazol-5-yl]ethylacetat (XIV-B-14)
1.09 g (7.3 mmol) (R)-(-)-2-Acetoxypropionsäurechlorid (XII-B) wurden zu einer Mischung aus 2.5 g (6.6 mmol) Methyl-2-{ 3-(4-chlorphenyl)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl]-4,5-dihydro- lH-l,2,4-triazol-l-yl }ethanimidat (XI) und 4.6 ml (26.4 mmol) DIPEA in 65 ml Dioxan getropft. Nach 30 min bei RT wurden 1.3 g (7.3 mmol) 2-Chlorphenylhydrazin (XIII) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 2 h bei RT gerührt und über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und chromatographisch aufgereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat-Gradient). Nach dem Einrotieren der produkthaltigen Fraktionen erhielt man 2.87 g (74 % d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode A): Rt = 1.12 min; MS(ESIpos): m/z = 585.2 [M+H]+
Ή NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ = 7.90-7.45 (m, 8H), 6.89 (d, 1H), 5.86-5.53 (m, 1H), 5.11 (d, 2H), 4.37-4.22 (m, 1H), 4.11-3.78 (m, 2H), 1.77 (br s, 3H), 1.53 (d, 3H)
b) 2-({ l-(2-Chlorphenyl)-5-[(lR)-l-hydroxyethyl]-lH-l,2,4-triazol-3-yl}methyl)-5-(4-chlorphenyl)-4- [(2S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl]-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on (I-B-14)
Figure imgf000055_0001
Eine Mischung aus 2.94 g (5.0 mmol) der Verbindung aus Schritt a) und 30 mg (0.27 mmol) Cäsiumcarbonat in 52 ml Methanol wurde über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat gelöst, mit IN Salzsäure-Lösung und danach mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 2.63 g (96% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.94 min; MS(ESIpos): m/z = 543.0 [M+H]+
Ή NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ = 7.93-7.42 (m, 8H), 6.90 (d, 1H), 5.50 (br d, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.59 (br s, 1H), 4.30 (br d, 1H), 4.13-3.76 (m, 2H), 1.38 (d, 3H) Messparameter der Röntgendiffraktometrie für die Messung der Verbindung der Formel (I) in kristalliner Form der Modifikation I:
Scan-Achse Gonio
Start Position [°2Θ] 2,0066
End Position [°2Θ] 37,9906
Temperatur der Messung [°C] 25
Anodenmaterial Cu
K-Alphal [Ä] 1,54060
K-Alpha2 [Ä] 1,54443
K-Beta [Ä] 1,39225
K- Alpha 2 / K-Alpha l 0,50000
Generatoreinstellung 40 mA, 40 kV
Incident Beam Monochromator focusing x-ray
Probendrehung Ja
Tabelle 1: Peak Maxima des 2 Theta Winkels
Peak Maximum
[2 Theta]
Modifikation I
5.6
7.0
7.5
8.9
9.4
10.6
10.8
13.3
14.4
14.7
15.1
15.5
16.8
17.0
17.7
17.9
18.1 Peak Maximum
[2 Theta]
Modifikation I
18. .4
18. .8
19. .3
20. .3
20. .9
21. .1
21. .2
21. .6
21. .8
22. .1
22. .4
23. .0
23. .2
23. .4
23. .7
24. .0
24. .1
24. .6
25. .0
26. .1
27. .1
Beschreibung der Abbildungen:
Abbildung 1: Röntgendiffraktogramm der Verbindung der Formel (I-A-1) in kristalliner Form der Modifikation I

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren umfassend die Schritte [C] und [D], wobei
[C] eine Verbindung der allgemeinen Formel (XI),
Figure imgf000058_0001
wobei
R2 für (Ci-C4)-Alkyl, bevorzugt für Methyl, steht,
nacheinander in einem ersten Schritt
[C-l] in Gegenwart einer Base mit einem Säurechlorid der allgemeinen Formel (XII)
Figure imgf000058_0002
wobei
PG für eine Schutzgruppe, bevorzugt für Acetyl, steht,
umgesetzt wird, und das hieraus folgende Zwischenprodukt dann in einem nachfolgenden Schritt [C-2] in Gegenwart einer Base mit einer Phenylhydrazin- Verbindung der allgemeinen Formel
(xiii)
Figure imgf000058_0003
wobei R und R unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Monofluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Ethyl, Methoxy, Difluormethoxy und Trifluormethoxy,
zu einer 1,2,4-Triazolyl- Verbindung der allgemeinen Formel (XIV)
Figure imgf000059_0001
wobei PG, R1A und R1B die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umgesetzt wird, und diese in einem nachfolgenden Schritt
[D] durch Abspaltung der Schutzgruppe PG zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000059_0002
wobei R1A und R1B die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umgesetzt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass dieses als Eintopfreaktion in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels durchgeführt wird und das aus Schritt [C-1] folgende Zwischenprodukt ohne Isolierung, d.h. in Lösung, dann in einem nachfolgenden Schritt [C-2] umgesetzt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass dieses als Eintopfreaktion in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels durchgeführt wird und die aus Schritt [C-2] erhaltene 1,2,4-Triazolyl- Verbindung der allgemeinen Formel (XIV) ohne Isolierung, d.h. in Lösung, in einem nachfolgenden Schritt [D] zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) umgesetzt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass R1A und R1B unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Fluor und Chlor, wobei wenigstens einer der Substituenten verschieden von Wasserstoff ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass dieses vor Schritt [C] einen weiteren Schritt [B] umfasst, wobei [B] eine Verbindung der allgemeinen Formel (X)
Figure imgf000060_0001
(X)
mit einem basischen (Ci-C -Alkoxylat, bevorzugt Natriummethanolat, zu einer Iminoester- Verbindung der allgemeinen Formel (XI),
Figure imgf000060_0002
(XI)
wobei
R2 für (Ci-C4)-Alkyl, bevorzugt für Methyl, steht,
umgesetzt wird.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass dieses als Eintopfreaktion in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels durchgeführt wird und die aus Schritt [B] folgende Iminoester- Verbindung der allgemeinen Formel (XI), ohne Isolierung, d.h. in Lösung, dann in einem nachfolgenden Schritt [C] umgesetzt wird.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass dieses vor Schritt [B] einen weiteren Schritt [A] umfasst, wobei
[A] eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000061_0001
mit einer Nitril-Verbindung (IX),
Figure imgf000061_0002
wobei X für eine Abgangsgruppe, vorzugsweise für Chlorid oder Bromid, steht, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (X)
Figure imgf000061_0003
umgesetzt wird.
(5^4-Chlorphenyl)-2-({ l-(3-chlorphenyl)-5-[(l.S,)-l-hydroxyethyl]-m-l,2,4-triazol-3-yl}methyl)- 4-[(2,S,)-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl]-2,4-dihydro-3 i-l,2,4-triazol-3-on der Formel (I-A-1) in kristalliner Form der Modifikation I
Figure imgf000061_0004
dadurch gekennzeichnet, dass das Röntgendiffraktogramm der Verbindung Peakmaxima des 2 Theta Winkels bei 7.0, 8.9, 16.8, 17.7, 17.9, 18.1, 21.6, 21.8, 22.4 und 24.6 zeigt.
9. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 8 und keine größeren Anteile einer anderen Form der Verbindung der Formel (I-A-1).
10. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 8 oder 9 in mehr als 90 Gewichtsprozent bezogen auf die Gesamtmenge der enthaltenen Verbindung der Formel (I-A-1). 11. Verwendung der Verbindung gemäß Anspruch 8 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen oder Nierenerkrankungen.
12. Methode zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen oder Nierenerkrankungen durch Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 8.
13. Verfahren zur Herstellung von (5-(4-Chlorphenyl)-2-({ l-(3-chlorphenyl)-5-[(15)-l- hydroxyethyl]-m-l,2,4-triazol-3-yl}methyl)-4-[(2lS,)-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl]-2,4- dihydro-3i7-l,2,4-triazol-3-on der Formel (I-A-1) in kristalliner Form der Modifikation I, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (I-A-1) vorliegend in einer oder mehreren Modifikationen oder als Solvat in einem Gemisch aus Methyl-tert-butylether/Diisopropylether oder in einem Gemisch aus Methyl-tert-butylether/n-Heptan bei einer Temperatur von 20°C bis 80°C gerührt, anschließend filtriert, gewaschen und im Vakuum getrocknet wird.
14. Verbindung der allgemeinen Formel (X)
Figure imgf000062_0001
15. Verbindung der allgemeinen Formel (XI)
Figure imgf000062_0002
(XI)
wobei
R2 für (Ci-C4)-Alkyl, bevorzugt für Methyl, steht.
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