JP6921863B2 - ５−ヒドロキシアルキル置換１−フェニル−１，２，４−トリアゾール誘導体を生産する方法 - Google Patents

Description

本出願は、式（Ｉ）

の５−（ヒドロキシアルキル）−１−フェニル−１，２，４−トリアゾール誘導体であって、式中、
Ｒ^１ＡおよびＲ^１Ｂは水素、フッ素、塩素、メチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル、メトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシよりなる群から独立して選択される前記誘導体を調製するための新規の改良されたプロセス、その調製のための新規前駆体、ならびに式（Ｉ−Ａ−１）の（５−（４−クロロフェニル）−２−（｛１−（３−クロロフェニル）−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝メチル）−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンの結晶多形Ｉの調製および使用に関する。

式（Ｉ）の化合物は、ＷＯ２０１６／０７１２１２中に開示されるように、強力なＶ１ａ／Ｖ２受容体デュアルアンタゴニストとして作用し、心血管障害および腎障害の、例えば急性および（悪化した）慢性の心不全、心腎症候群、細胞外液量増加型および細胞外液量正常型の低ナトリウム血症、肝硬変、腹水、浮腫ならびにＡＤＨ不適合分泌症候群（ＳＩＡＤＨ）の予防および／または治療のための剤として用いることができる。

５−フェニル置換１，２，４−トリアゾール誘導体の調製のための一般的プロセスは、ＷＯ２０１１／１０４３２２中に記載される（その中のスキーム８、例２１、２５、５４、５６−６１および６８−７０を参照されたい）。しかしながら、その中に記載されるプロセスを使って、１，２，４−トリアゾール環の１，３，５置換、特に１，２，４−トリアゾール環の１−フェニル置換を１つのプロセスステップで達成することは可能ではない。

下のスキーム１は、ＷＯ２０１１／１０４３２２による５−フェニル置換１，２，４−トリアゾール誘導体を調製するためのプロセスを示す。

スキーム１：ＷＯ２０１１／１０４３２２による１，２，４−トリアゾール誘導体の合成

［ＷＯ２０１１／１０４３２２：スキーム８、３２ページ；なかでもＬ^２＝結合；なかでもＡｒ^２＝置換フェニル；Ａｌｋ＝アルキル］。

式（Ｉ）の化合物およびその調製は、ＷＯ２０１６／０７１２１２中に記載される。その中に記載される研究合成は、最も近い従来技術と考えられる。５−（４−クロロフェニル）−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＩＩ）から進めて、式（Ｉ）の標的化合物は４段階で調製され、全収率は理論値の約１２％を超えない。式（Ｉ−Ａ）および（Ｉ−Ｂ）のジアステレオマーは、実験室スケールで、さらなる段階において、ジアステレオマー混合物（Ｉ）からキラルジアステレオマー分離を介して得られる。式（Ｉ）の化合物は、ＷＯ２０１６／０７１２１２中で固体形態で得られるが、薬学的に使用可能な結晶形の調製のための最終段階の規定された結晶化プロセスは今までに記載されていない。

下のスキーム２は、式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセスを示す。

スキーム２：ＷＯ２０１６／０７１２１２による式（Ｉ）の化合物の合成

［Ｒ^１Ａ、Ｒ^１Ｂ＝水素、フッ素、塩素、シアノ、メチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル、メトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシ］。

ステップ（Ｖ）から（ＶＩＩ）まで、およびこれを包含して、ＷＯ２０１６／０７１２１２中に開示される合成は、ＷＯ２０１１／１０４３２２中に開示されるプロセスに類似している。

式（ＩＶ）の化合物の調製のため、５−（４−クロロフェニル）−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＩＩ）をメチルブロモアセテート（ＩＩＩ）と反応させることで、メチル ｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝アセテート（ＩＶ）を与える。その後、（ＩＶ）を、ヒドラジン水和物を使用して、２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝アセトヒドラジド（Ｖ）に変換する。（Ｖ）を次いでイミド化合物（ＶＩ）と反応させることで、ジアステレオマーである５−（４−クロロフェニル）−２−（｛５−［（１ＲＳ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝メチル）−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＶＩＩ）の混合物を与える。（ＶＩＩ）と置換フェニルボロン酸（ＶＩＩＩ）との銅触媒アリールカップリング（「Ｃｈａｎ−Ｌａｍカップリング」）は、置換５−（１−ヒドロキシエチル）−１−アリール−１，２，４−トリアゾール誘導体（Ｉ）をもたらす。キラルクロマトグラフィーによる分離は、個々のジアステレオマーである５−（４−クロロフェニル）−２−（｛５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１−（Ｒ^１Ａ，Ｒ^１Ｂ）−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝メチル）−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（Ｉ−Ａ）および５−（４−クロロフェニル）−２−（｛５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−（Ｒ^１Ａ，Ｒ^１Ｂ）−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝メチル）−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（Ｉ−Ｂ）を産生する。

上で概説される反応スキームは、ＷＯ２０１６／０７１２１２中に、式（ＩＩ）の化合物から式（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩＩ）の化合物を介して式（Ｉ）の化合物への反応順序、ならびにジアステレオマー（Ｉ−Ａ）および（Ｉ−Ｂ）への分離として記載されており；その中のスキーム２ならびに例１Ａ、２Ａ、４Ａおよび１０から８３を参照されたい。

しかしながら、ＷＯ２０１６／０７１２１２から公知であるこのプロセスは、工業的スケールでの式（Ｉ）の化合物の調製においてとりわけ不都合な効果を持つ反応レジーム中で、様々な不利な点を持つ。４つのステージ（ＩＩ）から（Ｉ）にわたっての全収率は、理論値の１５％未満（約１．３％から１３．１％）と非常に低い。多くのステップが非常に高希釈状態で、非常に試薬高過剰の状態で進む。

ＷＯ２０１６／０７１２１２中に記載される合成のとりわけ不利な側面は、合成ステップ（ＶＩＩ）から（Ｉ）（銅触媒性アリールカップリング、「Ｃｈａｎ−Ｌａｍカップリング」）であることが見出され、これは３０％の最大単離収率（３．０％から３０．１％の間）でしか進まず、それゆえアトムエコノミーの観点から不利である。別の不利な点は、反応が、別の環窒素原子とのカップリング反応を介して位置異性体のフェニルトリアゾール誘導体を生じさせることができることである（１，２，４−トリアゾール誘導体（ＶＩＩ）の環互変異性）。これは、このステップにおける収率に対して同じく有害な効果を持ち；加えて、位置異性生成物は次いで、追加の精製ステップにおいて複雑な方法で除去されなければならない。さらには、この反応ステップは、この反応において化学量論量の酢酸銅が用いられることから、工業的スケールでの合成のためにとりわけ不利である。これは、規制上の理由のために残量の銅塩を生成物中で許容される最大限度を下回るまで除去しなければならず、このことは追加のコストおよび不便を意味することから、不利である。そのうえ、試薬は簡単で安価な方法で得ることができるべきである。

ＷＯ２０１６／０７１２１２による合成において、式（Ｉ）の立体異性体混合物は、キラルクロマトグラフィーを使って実験室スケールでジアステレオマーに分離された。かかるクロマトグラフィー分離は非常に高価で時間がかかり、したがって工業的スケールでの合成のために不利である。さらには、この追加の段階は、全収率をさらに低減させる。さらなる不利な点は、標的化合物がＷＯ２０１６／０７１２１２中に記載される方法によって薬学的に使用可能な規定された結晶形で得られないことである。

ＷＯ２０１６／０７１２１２ ＷＯ２０１１／１０４３２２

したがって、式（Ｉ）の化合物を再現性よく、高い全収率、低生産コストおよび高純度で産生する、工業的スケールでの実行性のある合成へのニーズがあった。加えて、工業的スケールでの実行性があり、臨床試験における活性成分の使用のために遵守しなければならない全ての規制上の要求を満たし、後の規制当局への提出書類のために用いることができる合成へのニーズがあった。

驚くべきことに、式（Ｉ）の化合物の調製のための非常に効率的なプロセスがここに見出され、これは上で言及される要求を満たす。新規プロセスは、５−ヒドロキシアルキル置換１−フェニル−１，２，４−トリアゾール誘導体の効率的な合成を可能にする。

本発明によるプロセスの重要な利点は、全ての段階にわたる収率の明確な向上である。プロセス変形（Ａ）によった本発明による新規プロセスは、標的化合物（Ｉ）を４段階で、理論値の２０％より高い（２３．８％から５３．２％の間の）全収率で産生する。中間体のクロマトグラフィー精製は必要でない。それゆえ、代わりのプロセス変形（Ｂ）における最後の２段階、およびさらなる代わりのプロセス変形（Ｃ）における最後の３段階でさえもワンポット法として行うことができる。このようにして、４つの段階にわたって全収率のさらなる向上（最大６３．２％まで）を達成することが可能である。

以下に記載されるスキームおよびプロセスステップは、本発明の一般式（Ｉ）の化合物への合成経路であり、限定として考えられるべきではない。当業者は、例としてスキーム３および４中に示される転換の順序を様々に改変することができること、したがって表示される順序は限定と考えられるべきでないことを認識する。加えて、上のプロセスにより得られる式（Ｉ）の他の化合物またはその前駆体から進めて、例として記載される転換の前および／または後に、個々のラジカルおよび置換基の官能基、特にＲ^１およびＲ^２の下で収載されるものを変換することが可能である。これらの転換は、当業者によく知られた慣例的方法により行われ、例えば、反応、例えば求核性もしくは求電子性の置換反応、遷移金属媒介性のカップリング反応、金属オルガニル（例としてグリニャール化合物またはリチウムオルガニル）の調製および付加反応、酸化および還元反応、水素添加、ハロゲン化（例としてフッ素付加、臭素付加）、脱ハロゲン化、アミノ化、アルキル化およびアシル化、カルボン酸エステル、カルボキサミドおよびスルホンアミドの形成、エステル開裂および加水分解、ならびに一時的な保護基の導入および除去または当業者に公知の他の反応などが挙げられる。これらの変換はまた官能基が導入されるものも包含し、これは置換基のさらなる変換を可能にする。その導入および脱離に適した保護基および試薬および反応条件は、当業者に公知である（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ：“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ １９９９を参照されたい）。具体例は、後に続く文節中に言及されている。

下のスキーム３は、式（Ｉ）の化合物を調製するための本発明による新規プロセスを説明する。

スキーム３：式（Ｉ）の化合物を調製するための本発明によるプロセス．

［Ｒ^１Ａ、Ｒ^１Ｂ＝水素、フッ素、塩素、メチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル、メトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシ；ａ） Ｎａ_２ＣＯ_３、メチルイソブチルケトン；ｂ） ナトリウムメトキシド、ＭｅＯＨ、ｃ） １．（ＸＩＩ−Ａ）、ＤＩＰＥＡ、トルエン／ＴＨＦ、２．（ＸＩＩＩ）、ＤＩＰＥＡ、ＴＨＦ；ｄ） ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ］．
ここで、合成スキーム３の化合物中、
Ｒ^１ＡおよびＲ^１Ｂは、水素、フッ素、塩素、メチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル、メトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシよりなる群から独立して選択される。

ここで、好ましくは、合成スキーム３の化合物中、
Ｒ^１ＡおよびＲ^１Ｂは水素、フッ素および塩素よりなる群から独立して選択され、ここで置換基のうちの少なくとも１つは水素ではない。

ここで、より好ましくは、合成スキーム３の化合物中、
Ｒ^１Ａは水素であり、および
Ｒ^１Ｂは２位または３位の塩素である。

ここで、最も好ましくは、合成スキーム３の化合物中、
Ｒ^１Ａは水素であり、および
Ｒ^１Ｂは３位の塩素である。

次に、スキーム３による式（Ｉ）の化合物を調製するための本発明によるプロセスの個々の段階について論じる。同じく、式（ＸＩ）および（ＸＩＶ）の化合物を単離しないことを特徴とする代替について論じる。

５−（１−ヒドロキシエチル）−１−アリール−１，２，４−トリアゾール誘導体（Ｉ）の調製のため、５−（４−クロロフェニル）−４−（（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＩＩ）を、｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝アセトニトリル（Ｘ）に変換する（ステップ１）。その後、ニトリル化合物（Ｘ）を、ナトリウムメトキシドとの反応により、メチル ２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝エタンイミデート（ＸＩ）に変換する（ステップ２）。１，２，４−トリアゾール環を次いで３構成成分の環化反応を介して形成させ、ここではイミノエステル化合物（ＸＩ）を２−アセトキシプロピオニルクロリド（ＸＩＩ）および置換フェニルヒドラジン化合物（ＸＩＩＩ）と反応させ、１−｛３−（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）−１−［（Ｒ^１Ａ，Ｒ^１Ｂ）−フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル｝エチルアセテート（ＸＩＶ）を得る（ステップ３）。その後のアセチル基の脱離は、式（Ｉ）の標的化合物を産生する（ステップ４）。１つの変形（Ｂ）において、プロセスは、保護されたアセテート（ＸＩＶ）を単離せず、溶液中でさらに直接変換するようにして行うことができる（ステップ３＋４）。さらなる変形（Ｃ）において、プロセスは、段階（Ｘ）→（ＸＩ）→（ＸＩＶ）→（Ｉ）を介したワンポット法として行うことができ（ステップ２＋３＋４）；この場合、全プロセスは、従来技術における４段階よりもむしろ２つの単離された段階のみからなる。

特に有利な側面は、１，２，４−トリアゾール環の形成のための本発明による３構成成分の環化反応（ステップ３）であり、これは１のプロセスステップにおいて１位および５位の２つの環置換基の導入を可能にし、そのためこのステップについて高収率が達成される（ステップ３の場合、３７．０％から８３．０％；保護基付着後：ステップ３＋４の場合、２段階にわたって３６．７％から８２．２％）。従来技術中に記載される合成（スキーム２）は、類似した順序（Ｖ）→（ＶＩＩ）→（Ｉ）を介して、２．９％から２８．９％の２段階にわたる顕著に低い収率を与える。

さらなる有利な側面はまた、本発明によるプロセスの頑強性であり、そのため、上記のように、順序をワンポット法として実行することもでき（プロセス変形ＢおよびＣ）、中間体はクロマトグラフィーにより精製されるよりもむしろ単離される必要はなく、中間体は同じ反応容器および／または反応媒体においてその後のステップに直接供される。かかるワンポット法は、このように追加のワークアップステップを避けることが可能で、プロセスについて高い全収率が達成されることから、工業的スケールの合成のために特に有利である。

合成スキーム３中に記載される式（ＩＩ）の出発化合物は、市販されているまたは当業者に公知である出発化合物から進めて、下の合成スキーム４に従って調製することができる：
スキーム４：式（ＩＩ）の化合物を調製するためのプロセス

［ｅ） ＴＨＦ；ｆ） ＮａＯＨ水溶液、Δ；ｇ） １．（ＣＦ_３ＣＯ）_２Ｏ／ピリジン、２． ＨＣｌ水溶液、Δ；ｈ） キラルＲｕ（ＩＩ）触媒、ＨＣＯＯＨ／Ｅｔ_３Ｎ．］
式（ＩＩ）の出発物質は、ＷＯ２０１０／１０５７７０（その中のスキーム４および５；例１Ａ、２Ａ、３Ａ、４Ａおよび１５８Ａを参照されたい）およびＷＯ２０１１／１０４３２２（その中のスキーム１；例１Ａ、２Ａ、３Ａ、４Ａおよび５Ａを参照されたい）中に記載される。式（ＩＩ）の化合物は、４−クロロベンゾヒドラジド（ＸＶ）をエチル ２−イソシアナトアセテート（ＸＶＩ）と反応させることでエチル Ｎ−（｛２−［（４−クロロフェニル）カルボニル］ヒドラジニル｝カルボニル）グリシネート（ＸＶＩ）を与えることによって得られる。後者を次いで塩基誘導性の環化反応により［３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］酢酸（ＸＶＩＩＩ）に変換する。５−（４−クロロフェニル）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−オキソプロピル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＩＸ）を次いで、トリフルオロ酢酸無水物との反応およびその後の塩酸での処理により得る。ケトン（ＩＸ）を次いで、エナンチオ選択的ルテニウム（ＩＩ）触媒を使った不斉移動水素添加により、キラルアルコール（ＩＩ）に変換する。

新規の本発明の合成を使用すると、標的化合物（Ｉ）を非常に効率的に調製することが可能である。このプロセスは、スケーラビリティおよび工業的実行に関して、従来技術に対する相当な利点を提供する。全収率は公表データと比べて顕著に高く；そのうえ、非常に高純度の活性成分が概して達成される。新規のプロセスの１つの実施形態は、従来技術において以前に記載されていない、規定された結晶形の再現性のある経済的な調製を可能にする。ここに提示される本発明のプロセスにより、臨床試験のための数ｋｇの材料が既に成功裏に生産されている。

本発明との関連で好ましい塩は、本発明による化合物の生理学的に許容される塩である（例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６，１−１９を参照されたい）。しかしながら、本発明はまた、それら自体は医薬用途に適していないものの本発明による化合物の例えば単離または精製のために用いることができる塩も包含する。

本発明による化合物の生理学的に許容される塩としては、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン塩、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が挙げられる。

本発明の化合物の生理学的に許容される塩としてはまた、慣例的塩基の塩が挙げられ、これの好ましい例は、アルカリ金属塩（例としてナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例としてカルシウム塩およびマグネシウム塩）、およびアンモニアまたは１から１６個の炭素原子を持つ有機アミンに由来するアンモニウム塩であり、これの好ましい例は、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルフォリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルピペリジンおよびコリンである。

本発明との関連での溶媒和物は、溶媒分子との配位により固体または液体状態で錯体を形成している本発明による化合物の形態として記載される。水和物は、水との配位である溶媒和物の特定の形態である。

式（Ｉ−Ａ）、（ＸＩＩ−Ａ）、（ＸＩＶ−Ａ）および（Ｉ−Ｂ）、（ＸＩＩ−Ｂ）、（ＸＩＶ−Ｂ）の化合物は、各々式（Ｉ）、（ＸＩＩ）および（ＸＩＶ）の化合物のサブセットであり、各々１，２，４−トリアゾール環の５位におけるアルコール基の立体中心に関するエナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの保護形態である。式（Ｉ−Ａ）、（ＸＩＩ−Ａ）および（ＸＩＶ−Ａ）の化合物はここで立体中心の（Ｓ）立体配置に配置され、式（Ｉ−Ｂ）、（ＸＩＩ−Ｂ）および（ＸＩＶ−Ａ）の化合物は各々立体中心の（Ｒ）立体配置に配置される。

本発明による化合物が互変異性形態で生じることができる場合、本発明は、全ての互変異性形態を包含する。

トリアゾール誘導体についての次の３つの互変異性体の表示（ａ）、（ｂ）および（ｃ）は、互いに等価であり、同義であり、全ての場合において１，４−置換トリアゾール誘導体を記述するものである。

これは、特に次の構造要素：１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルおよび４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルに当てはまる。ここでＹ^１およびＹ^２は、異なる置換基である。

本発明は、一般式（Ｉ）の化合物またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物を調製するためのプロセスであって、ステップ［Ｃ］および［Ｄ］を含むことを特徴とし、ここで
［Ｃ］一般式（ＸＩ）

の化合物であって、式中、Ｒ^２は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、好ましくはメチルである前記化合物を、連続的に、第一のステップ
［Ｃ−１］において、塩基の存在下で、一般式（ＸＩＩ）

の酸塩化物であって、式中、ＰＧは保護基、好ましくはアセチルである前記酸塩化物と反応させ、結果として生じる中間体を次いで、その後のステップ
［Ｃ−２］において、塩基の存在下で、一般式（ＸＩＩＩ）

のフェニルヒドラジン化合物であって、式中、Ｒ^１ＡおよびＲ^１Ｂは水素、フッ素、塩素、メチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル、メトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシよりなる群から独立して選択される前記フェニルヒドラジン化合物と反応させることで、一般式（ＸＩＶ）

の１，２，４−トリアゾリル化合物であって、式中、ＰＧ、Ｒ^１ＡおよびＲ^１Ｂは上で与えられる定義を持つ前記１，２，４−トリアゾリル化合物を与え、後者をその後のステップ
［Ｄ］において、保護基ＰＧの脱離により、一般式（Ｉ）

の化合物であって、式中、Ｒ^１ＡおよびＲ^１Ｂは上で与えられる定義を持つ前記化合物に変換する、前記プロセスを提供する。

従来技術（ＷＯ２０１６／０７１２１２）と対照的に、（Ｉ）の調製（（ＸＩ）＋（ＸＩＩ）＋（ＸＩＩＩ）→（ＸＩＶ）→（Ｉ）を介したもの、スキーム３：ステップ３＋４を参照されたい：２段階にわたって３６．７％から８２．２％）は、従来技術における類似した順序の場合（スキーム２：（Ｖ）→（ＶＩＩ）→（Ｉ）を参照されたい、２段階にわたって２．９％から２８．９％）よりもはるかに高い収率で進む。

有利な実施形態において、本発明によるプロセスは、化学的メカニズムに適合した多段階の操作様式でのワンポット反応として行われる。

この関連で、プロセスは好適な溶媒の存在下で行われ、ステップ［Ｃ−１］から生じる中間体は次いで、その後のステップ［Ｃ−２］において、単離せずにすなわち溶液中で変換される。

さらに有利な実施形態において、ステップ［Ｃ−２］から得られる一般式（ＸＩＶ）の１，２，４−トリアゾリル化合物は、その後のステップ［Ｄ］において、単離せずにすなわち溶液中で一般式（Ｉ）の化合物に変換される。

１つの実施形態において、本発明によるプロセスは、ステップ［Ｃ］の前に、さらなるステップ［Ｂ］を含み、ここで
［Ｂ］式（Ｘ）

の化合物を、塩基性（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシレート、好ましくはナトリウムメトキシドと反応させることで、一般式（ＸＩ）

のイミノエステル化合物であって、式中、Ｒ^２は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、好ましくはメチルである、前記イミノエステル化合物を与える。

有利な実施形態において、本発明によるプロセスは、化学的メカニズムに適合した多段階の操作様式でのワンポット反応として行われる。

この関連で、反応は好適な溶媒の存在下で行われ、ステップ［Ｂ］から生じる一般式（ＸＩ）のイミノエステル化合物は次いで、その後のステップ［Ｃ］において、単離せずにすなわち溶液中で変換される。

１つの実施形態において、本発明によるプロセスは、ステップ［Ｃ］の前にステップ［Ｂ］を、ステップ［Ｂ］の前にさらなるステップ［Ａ］を含み、ここで
［Ａ］一般式（ＩＩ）

の化合物を、ニトリル化合物（ＩＸ）

であって、式中、Ｘは脱離基、好ましくはクロリドまたはブロミドである前記ニトリル化合物と反応させることで、一般式（Ｘ）

の化合物を与える。

本発明によるプロセスのさらなる実施形態において、このプロセスはステップ［Ａ］、［Ｂ］、［Ｃ］および［Ｄ］を含み、ここで
［Ａ］一般式（ＩＩ）

の化合物を、ニトリル化合物（ＩＸ）

であって、式中、Ｘは脱離基、好ましくはクロリドまたはブロミドである前記ニトリル化合物と反応させることで、一般式（Ｘ）

の化合物を与え、後者をその後のステップ
［Ｂ］において、塩基性（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシレート、好ましくはナトリウムメトキシドと反応させることで、一般式（ＸＩ）

のイミノエステル化合物であって、式中、Ｒ^２は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、好ましくはメチルである、前記イミノエステル化合物を与え、後者をその後のステップ
［Ｃ］において、連続的に、第一のステップ
［Ｃ−１］において、塩基の存在下で、一般式（ＸＩＩ）

の酸塩化物であって、式中、ＰＧは保護基、好ましくはアセチルである前記酸塩化物と反応させ、結果として生じる中間体を次いで、その後のステップ
［Ｃ−２］において、塩基の存在下で、一般式（ＸＩＩＩ）

のフェニルヒドラジン化合物であって、式中、Ｒ^１ＡおよびＲ^１Ｂは水素、フッ素、塩素、メチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル、メトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシよりなる群から独立して選択される前記フェニルヒドラジン化合物と反応させることで、一般式（ＸＩＶ）

の１，２，４−トリアゾリル化合物であって、式中、Ｒ^１ＡおよびＲ^１Ｂは上で与えられる定義を持ち、および
ＰＧは保護基、好ましくはアセチルである前記１，２，４−トリアゾリル化合物を与え、後者をその後のステップ
［Ｄ］において、保護基ＰＧの脱離により反応させることで、一般式（Ｉ）

の化合物であって、式中、Ｒ^１ＡおよびＲ^１Ｂは上で与えられる定義を持つ前記化合物を与える、前記プロセスを提供する。

好ましいのは、Ｒ^１ＡおよびＲ^１Ｂが水素、フッ素および塩素よりなる群から独立して選択され、ここで置換基のうちの少なくとも１つは水素ではないことを特徴とする、式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセスである。

とりわけ好ましいのは、Ｒ^１Ａが水素であり、およびＲ^１Ｂが２位または３位の塩素であることを特徴とする、式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセスである。

大いにとりわけ好ましいのは、Ｒ^１Ａが水素であり、およびＲ^１Ｂが３位の塩素であることを特徴とする、式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセスである。

大いにとりわけ好ましいのは、式（Ｉ−Ａ−１）

の化合物を調製するためのプロセスである。

本発明はさらに、一般式（Ｘ）の化合物またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物を調製するためのプロセスであって、ステップ［Ａ］を含むことを特徴とし、ここで
［Ａ］一般式（ＩＩ）

の化合物を、ニトリル化合物（ＩＸ）

であって、式中、Ｘは脱離基、好ましくはクロリドまたはブロミドである前記ニトリル化合物と反応させることで、一般式（Ｘ）

の化合物を与える、前記プロセスを提供する。

本発明はさらに、一般式（ＸＩ）の化合物またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物を調製するためのプロセスであって、ステップ［Ｂ］を含むことを特徴とし、ここで
［Ｂ］式（Ｘ）

の化合物を、塩基性（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシレート、好ましくはナトリウムメトキシドと反応させることで、一般式（ＸＩ）

のイミノエステル化合物であって、式中、Ｒ^２は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、好ましくはメチルである、前記イミノエステル化合物を与える、前記プロセスを提供する。

本発明はさらに、一般式（Ｘ）

の化合物を提供する。

本発明の好ましい実施形態において、化合物は、｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝アセトニトリル（Ｘ−ａ）

である。

本発明はさらに、一般式（Ｉ）の化合物の調製のための、一般式（Ｘ）の化合物の使用を提供する。

本発明はさらに、一般式（ＸＩ）

の化合物であって、式中、Ｒ^２は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、好ましくはメチルである前記化合物を提供する。

本発明の好ましい実施形態において、化合物は、メチル ２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝エタンイミデート（ＸＩ−ａ）

である。

本発明はさらに、一般式（Ｉ）の化合物の調製のための、一般式（ＸＩ）の化合物の使用を提供する。

本発明はさらに、一般式（Ｉ）の化合物の調製のための、一般式（ＸＩＶ）の化合物の使用を提供する。

ステップ１：プロセスステップ［Ａ］：（ＩＩ）＋（ＩＸ）→（Ｘ）に適した塩基は、標準的な無機または有機の塩基、例えばおよび好ましくはアルカリ金属の炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸セシウムなど、アルカリ金属のアルコキシド、例えばナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドもしくはカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドなど、または有機アミン、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）およびトリエチルアミンなどである。用いられる溶媒は不活性溶媒、例えばアセトニトリル、メチルイソブチルケトン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシドまたはスルホランであり得る。好ましいのは、メチルイソブチルケトンまたはアセトニトリル中の炭酸カリウムを用いることである。

適切な場合、これらのプロセスステップは、好都合にはアルキル化触媒、例えば臭化リチウム、ヨウ化ナトリウム、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミドまたはベンジルトリエチルアンモニウムクロリドを添加して行うことができる。加えて、クロロアセトニトリルまたはブロモアセトニトリルアルキル化剤を長時間かけて測り入れることが有利であると見出されることもある。反応は、一般に＋４０℃から＋１２０℃の温度範囲内で、好ましくは＋６０℃から＋８０℃で実行される。

反応は、標準圧、高圧または低圧（例として０．５から５ｂａｒ）で実施することができ；一般的に、標準圧が使用される。

あるいは、式（Ｘ）の化合物は、文献から公知である式（ＸＸ）の化合物からも調製され得る（スキーム５を参照されたい）：
スキーム５：

［ＰｖＣｌ＝塩化ピバロイル、ＴＦＡＡ＝トリフルオロ酢酸無水物］．
カップリング反応（ＸＸ）→（ＸＸＩ）［アミド形成］は、塩基の存在下で縮合もしくは活性化剤を利用した直接的な経路により、または（ＸＸ）から得ることができる塩化カルボニル、カルボン酸エステルもしくはカルボニルイミダゾリドの中間体段階を介して、実行することができる。

この種の好適な縮合または活性化剤は、例えば、カルボジイミド、例えばＮ，Ｎ´−ジエチル−、Ｎ，Ｎ´−ジプロピル−、Ｎ，Ｎ´−ジイソプロピル−、Ｎ，Ｎ´−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）もしくはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ´−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）など、ホスゲン誘導体、例えばＮ，Ｎ´−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、イソプロピルクロロホルメートもしくはイソブチルクロロホルメートなど、１，２−オキサゾリウム化合物、例えば２−エチル−５−フェニル−１，２−オキサゾリウム ３−サルフェートもしくは２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルイソオキサゾリウム パークロレートなど、アシルアミノ化合物、例えば２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリンなど、α−クロロエナミン、例えば１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロパ−１−エン−１−アミンなど、１，３，５−トリアジン誘導体、例えば４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルフォリニウムクロリドなど、リン化合物、例えばｎ−プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ、ＰＰＡＣＡ）、ジエチルシアノホスホネート、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホリルクロリド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェートもしくはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）など、またはウロニウム化合物、例えばＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ´，Ｎ´−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ´，Ｎ´−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（１Ｈ−６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート（ＴＣＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ´，Ｎ´−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）もしくは２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）などであり、これらはさらなる助剤、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）またはＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）などと組み合わせてもよく、好適な塩基は、アルカリ金属の炭酸塩、例としてナトリウムもしくはカリウムの炭酸塩、または第三級アミン塩基、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルフォリン（ＮＭＭ）、Ｎ−メチルピペリジン（ＮＭＰ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジンもしくは４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などである。典型的に、酸塩化物は、不活性溶媒、例えばジクロロメタンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの中で、塩化チオニルまたは塩化オキサリルとの反応により調製される。列挙された溶媒の混合物を用いることも同じく可能である。

ニトリル（ＸＸＩ）→（Ｘ）への変換は、脱水剤の存在下で行うことができる。典型的な脱水剤は、例えば、トリフルオロ酢酸無水物（ＴＦＡＡ）、五酸化リン（Ｐ_４Ｏ_１０）、塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ_３）、五塩化リン（ＰＣｌ_５）、ＣＣｌ_４−ＰＰｈ_３（Ａｐｐｅｌ試薬）、ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）；メチル Ｎ−（トリエチルアンモニウムスルホニル）カルバメート（Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬）、（クロロメチレン）ジメチルイミニウムクロリド（Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬）、塩化オキサリル／ＤＭＳＯおよび塩化チオニル（ＳＯＣｌ_２）である。

２つのプロセスステップ（ＸＸ）→（ＸＸＩ）および（ＸＸＩ）→（Ｘ）のための典型的な溶媒は、例えば、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなど、炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油留分など、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエチレンもしくはクロロベンゼンなど、または他の溶媒、例えばアセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ´−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）もしくはピリジンなどである。言及された溶媒の混合物を用いることも等しく可能である。

典型的におよび好ましくは、カルボン酸（ＸＸ）は、第一のステップにおいて、ピリジンの存在下で塩化ピバロイルと反応して中間体を与え、これをその後のステップにおいてアンモニアと反応させる。典型的に、形成される中間体は単離されず、反応は２段階にわたるワンポット反応として行われる。第一のステップに適した塩基は、好ましくはピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）である。カルボキサミド（ＸＸ）のニトリル（Ｘ）への変換は、次いで、典型的にトリフルオロ酢酸無水物との反応を介して実行される。両反応は、不活性有機溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中で行われる。

式（ＸＸ）の化合物は、文献から公知である（ＷＯ２０１０／１０５７７０、スキーム２、例８Ａおよび９Ａ；ならびにＷＯ２０１１／１０４３２２、スキーム１１を参照されたい）。

ステップ２：プロセスステップ［Ｂ］においてイミノエステル（ＸＩ）の調製のために用いることができる塩基は、塩基性（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムプロポキシド、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドまたはカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドである。好適なアルコールは、アルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパナール、２−プロパナール、ｎ−ブタノール、２−ブタノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールなどである。好ましいのは、メタノール中のナトリウムメトキシドを用いることである。

反応は、一般に＋２０℃から＋８０℃の温度範囲内で、好ましくは＋４０℃から＋６０℃で実行される。イミノエステル（ＸＩ）は中間で単離される必要はなく、その後の段階において、メタノールを蒸留して除き、溶媒をトルエンまたはテトラヒドロフランに変更することにより直接的に用いることができる。

ステップ３：プロセスステップ［Ｃ］における多構成成分の環化反応を、２段階プロセスで行う。最初に、プロセスステップ［Ｃ−１］においてイミノエステル（ＸＩ）を塩基の存在下で酸塩化物（ＸＩＩ）と反応させ、結果として生じる中間体を次いでプロセスステップ［Ｃ−２］において塩基の存在下でフェニルヒドラジン化合物（ＸＩＩＩ）と反応させる。典型的に、形成される中間体を単離せず、２段階プロセスをワンポット反応として行う。

好都合には、酸塩化物（ＸＩＩ）はここでステップ［Ｃ−１］において、式（ＸＩ）の化合物１ｍｏｌを基にして、１．１から１．５ｍｏｌの量で、好ましくは１．２ｍｏｌの量で用いられる。塩基は典型的に、ステップ［Ｃ−１］において、式（ＸＩＩ）の化合物１ｍｏｌを基にして、１から２．５ｍｏｌの量で、好ましくは１．０５から２．０ｍｏｌの量で、より好ましくは１．０５から１．５ｍｏｌの量で用いられる。

ステップ［Ｃ−２］におけるヒドラジン（ＸＩＩＩ）はまた、塩形態で、例えば塩酸塩としてまたはｐ−トルエンスルホン酸塩（トシレート）として用いることもできる。塩基性反応条件下で、塩形態を次いで遊離ヒドラジンに変換する。塩基の量は、この場合に対応して調整することができる。さらなる有利な実施形態において、ヒドラジン塩を別の反応容器の中で添加前に中和し、結果として得られる溶液を次いで反応混合物に溶液として加え、その前に形成される塩をろ過により除去してもよい。

塩基は典型的に、ステップ［Ｃ−２］において、式（ＸＩＩＩ）の化合物１ｍｏｌを基にして、１．０５から１．５ｍｏｌの量で、好ましくは１．２から１．５ｍｏｌの量で用いられる。

２つのステップに適した塩基は、典型的に第三級アミン塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、Ｎ−メチルイミダゾール、Ｎ−メチルモルフォリン、ピリジンおよび４−（ジメチルアミノ）ピリジンである。好ましいのは、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。とりわけ好ましいのは、ジイソプロピルエチルアミンである。

好適な溶媒は、不活性有機溶媒、例えばジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、メチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシメタン、トルエン、ピリジン、酢酸エチル、アセトニトリルもしくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはこれらの溶媒の混合物である。

好ましいのは、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはテトラヒドロフランおよびトルエンの混合物を用いることである。

ステップ［Ｃ−１］における酸塩化物（ＸＩＩ）との、およびステップ［Ｃ−２］におけるヒドラジン（ＸＩＩＩ）との反応は、−２０℃から＋３０℃の温度範囲内で、好ましくは０℃から＋１０℃で実行される。ステップ［Ｃ−２］において水の除去（環化）を伴うトリアゾール形成の場合、反応混合物の温度をその後に＋２０から＋１５０℃にする。好ましくは、反応は＋７０から＋８０℃の温度で行われる。

ステップ４：プロセスステップ［Ｄ］における保護基ＰＧの導入および脱離は、標準的な文献の方法により実行される［例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９を参照されたい］。例えば、アセチル基は、好ましくは塩基、例えば水酸化ナトリウム水溶液を使用して除去される。

プロセスステップ［Ｄ］における保護基脱離が水酸化ナトリウム水溶液を使用して行われるとき、ワークアップは、例えば好適な溶媒での抽出、その後に続く繰り返しの洗浄および乾燥によって実行される。好ましいのは、メチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭｔＢＥ）での抽出である。

式（ＩＩ）、（ＩＸ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）および（ＸＸ）の化合物は、市販されているまたは文献中にそれ自体で記載されるか、またはそれらは、文献中で公表された方法と似たようにして、当業者にとって容易な方法で調製することができる。出発物質の調製のための多数の詳細な方法および文献情報はまた、実験部の中にも見出すことができる。

式（Ｉ−Ａ−１）の化合物は錠剤形態で開発されていることから、再現性ある生物学的利用能を保証することができるように、式（Ｉ−Ａ−１）の単離された化合物の規定された結晶形での再現性ある単離への高い要求がある。

驚くべきことに、式（Ｉ−Ａ−１）

の化合物（５−（４−クロロフェニル）−２−（｛１−（３−クロロフェニル）−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝メチル）−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンを、メチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテル／ジイソプロピルエーテルの混合物から、またはメチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテル／ｎ−ヘプタンの混合物から、結晶多形Ｉの再現性ある形成を伴って結晶化させることができることが見出されている（ステップ５）。

ステップ５：５から１０倍過剰量のメチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭｔＢＥ）中の式（Ｉ−Ａ−１）の化合物の溶液をここで、２０から８０℃で、好ましくは５０から６０℃で、より好ましくはメチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテルの還流温度（約５４℃）で撹拌し、この温度でジイソプロピルエーテルと混合する。ジイソプロピルエーテルを続けて加えて、ＭｔＢＥを蒸留して除く。この過程において、式（Ｉ−Ａ−１）の化合物を結晶化させる。系を０から３０℃の、好ましくは１０から２０℃の温度まで冷却し、結晶を単離し、減圧下、４０から６０℃で、好ましくは４０から５０℃で乾燥させる。

あるいはまた、メチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテル／ｎ−ヘプタンの混合物を用いることも可能である。ここで、５から１０倍過剰量のメチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭｔＢＥ）中の式（Ｉ−Ａ−１）の化合物の溶液を２０から８０℃で、好ましくは５０から６０℃で、より好ましくはメチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテルの還流温度（約５４℃）で撹拌し、この温度で１．５から２．５倍の容量のｎ−ヘプタンと混合し、式（Ｉ−Ａ−１）の化合物を結晶化させる。系を０から３０℃の、好ましくは１０から２０℃の温度まで冷却し、結晶を単離し、減圧下、４０から８０℃で、好ましくは４０から５０℃で乾燥させる。

ＧＭＰ関係の理由のため、生成物のＭｔＢＥ溶液を加熱前に最初に粒子ろ過に供することが賢明であり得る。

ワークアップは、一般に、ろ過し、ジイソプロピルエーテルまたはｎ−ヘプタンでの洗浄を繰り返し、その後に乾燥させることにより実行される。

＞９９％の化学的純度および約１００％の含量の達成は、ＩＣＨガイドラインに従った商業的製品についての判断基準を満たす。光学純度は＞＞９９％ ｅ．ｅ．である。

結晶化プロセスは非常に頑強であり、所望の結晶形を再現性をもって生ずる。式（Ｉ）の化合物は、一般に、微粒子化され、錠剤へと薬学的に製剤化される。結晶形は（高湿度であってさえも）非常に良好な安定性を持ち、数ヶ月にわたって安定性を失うことなく保存することができることが見出されている。

本発明はさらに、多形Ｉの結晶形態である式（Ｉ−Ａ−１）の化合物（５−（４−クロロフェニル）−２−（｛１−（３−クロロフェニル）−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝メチル）−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンを提供する。

本発明は、多形Ｉの結晶形態である式（Ｉ−Ａ−１）の化合物を提供し、この化合物のＸ線ディフラクトグラムは２θ角のピーク最大値を７．０、８．９、１６．８、１７．７、１７．９、１８．１、２１．６、２１．８、２２．４および２４．６において持つことを特徴とする。

本発明はさらに、多形Ｉの結晶形態である式（Ｉ−Ａ−１）の化合物を調製するためのプロセスを提供し、このプロセスは、１または複数の多形または溶媒和物形態で存在する式（Ｉ−Ａ−１）の化合物を、メチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテル／ジイソプロピルエーテルの混合物またはメチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテル／ｎ−ヘプタンの混合物中で２０℃から８０℃の温度で撹拌し、次いでろ過し、洗浄し、減圧下で乾燥させることを特徴とする。

多形Ｉの結晶形態である式（Ｉ−Ａ−１）の化合物を調製するためのプロセスのために好ましい溶媒は、メチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテル／ジイソプロピルエーテルの混合物、またはメチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテル／ｎ−ヘプタンの混合物である。

多形Ｉの結晶形態である式（Ｉ−Ａ−１）の化合物を調製するためのプロセスのために好ましい温度範囲は、メチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテルの還流温度（約５４℃）である。

本発明はさらに、障害の治療のための、上記の多形Ｉの結晶形態である式（Ｉ−Ａ−１）の化合物を提供する。

本発明はさらに、上記の多形Ｉの結晶形態である式（Ｉ−Ａ−１）の化合物を、および式（Ｉ−Ａ−１）の化合物の任意の他の形態を上記の多形Ｉの結晶形態よりも多くない割合で含む薬剤を提供する。本発明はさらに、上記の多形Ｉの結晶形態である式（Ｉ−Ａ−１）の化合物を、存在する式（Ｉ−Ａ−１）の化合物の総量を基にして９０重量％より多く含む薬剤を提供する。

本発明はさらに、心血管障害および腎障害の治療のための薬剤の生産のための、上記の多形Ｉの結晶形態である式（Ｉ−Ａ−１）の化合物の使用を提供する。

本発明はさらに、有効量の、上記の多形Ｉの結晶形態である式（Ｉ−Ａ−１）の化合物を投与することによる、心血管障害および腎障害の治療のための方法を提供する。

本発明の式（Ｉ−Ａ−１）の化合物は、強力なＶ１ａ／Ｖ２受容体デュアルアンタゴニストとして作用し、予測できない有用な薬理作用スペクトルを呈する。したがって、これらは、ヒトおよび動物における疾患の治療および／または予防のための薬剤としての使用に適している。

本発明による化合物は、それら自体で、または１もしくは複数の他の活性成分との組み合わせで、様々な障害、例えば心血管系の障害（心血管障害）の予防および／または治療に、心臓へのダメージの後の心臓保護に、ならびに代謝および腎臓の障害の予防および／または治療に適している。

本発明による化合物は、それら自体で、または１もしくは複数の他の活性成分との組み合わせで、様々な障害の、例えば心血管系の障害（心血管障害）および腎障害の予防および／または治療に適している。

本発明による化合物は、有用な薬理学的性質を持ち、ヒトおよび動物における様々な障害および疾患関連症状の予防および／または治療のために用いることができる。

可能な標的適応症は、例としておよび好ましくはＷＯ２０１６／０７１２１２、１６から１９ページ中に収載される。

好適な組み合わせ活性成分および剤形は、例としておよび好ましくはＷＯ２０１６／０７１２１２、１９から２７ページ中に収載される。

後に続く実施例は本発明を説明するものである。本発明はこれらの例に限定されるものではない。

特に述べられないかぎり、後に続く試験および例におけるパーセンテージは重量パーセンテージであり；部は重量部である。液体／溶液についての溶媒の比率、希釈率および濃度のデータは、各々の場合、体積に基づく。
［実施例］

Ａ．例
略語：

ＬＣ／ＭＳおよびＨＰＬＣの方法：
方法１（ＬＣ／ＭＳ）：ＭＣＷ−ＳＱ−ＨＳＳＴ３
機器：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＳＱＤ ＵＰＬＣ Ｓｙｓｔｅｍ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｔ３ １．８μ、５０ｍｍ×１ｍｍ；溶出液Ａ：１ｌ 水＋０．２５ｍｌ ９９％ギ酸、溶出液Ｂ：１ｌ アセトニトリル＋０．２５ｍｌ ９９％ギ酸；グラジエント：０．０分 ９０％ Ａ→１．２分 ５％ Ａ→２．０分 ５％ Ａ；オーブン：５０℃；流速：０．４０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ．
方法２（ＬＣ／ＭＳ）：ＭＣＷ−ＦＴ−ＭＳ−Ｍ１
機器：Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＦＴ−ＭＳ；機器 ＵＨＰＬＣ＋：Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＵｌｔｉＭａｔｅ ３０００；カラム：Ｗａｔｅｒｓ、ＨＳＳＴ３、２．１×７５ｍｍ、Ｃ１８ １．８μｍ；溶出液Ａ：１ｌ 水＋０．０１％ギ酸；溶出液Ｂ：１ｌ アセトニトリル＋０．０１％ギ酸；グラジエント：０．０分 １０％ Ｂ→２．５分 ９５％ Ｂ→３．５分 ９５％ Ｂ；オーブン：５０℃；流速：０．９０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ／最適積分経路（Ｏｐｔｉｍｕｍ Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ Ｐａｔｈ）２１０−３００ｎｍ
さらなる詳細：
後に続く例および試験の記載におけるパーセンテージは、特に指示がないかぎり、重量パーセンテージであり；部は重量部である。液体／溶液についての溶媒の比率、希釈率および濃度のデータは、各々の場合、体積に基づく。

溶出液が添加物、例えばトリフルオロ酢酸、ギ酸またはアンモニアを含有する上記の方法による分取ＨＰＬＣによって本発明の化合物を精製する場合、本発明の化合物が十分に塩基性または酸性の官能基を含有するならば、本発明の化合物を塩の形態、例えばトリフルオロアセテート、ホルメートまたはアンモニウム塩として得ることができる。かかる塩は、当業者に公知の様々な方法により対応する遊離塩基または酸に変換することができる。

純度の数字は、一般にＬＣ／ＭＳクロマトグラム中の対応するピーク積算に基づくが、加えてまた^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを利用して決定されたものであり得る。純度が指し示されない場合、純度は、一般にＬＣ／ＭＳクロマトグラムにおける自動化ピーク積算によると１００％であるか、または純度は明示的に決定されていない。

理論値の％で述べられる収率は、＜１００％の純度が指し示される場合、一般に純度について補正される。溶媒を含有するまたは溶媒が混入したバッチにおいて、正式な収率は「＞１００％」であり得て；これらの場合、収率は溶媒または純度について補正されない。

後に続く^１Ｈ ＮＭＲシグナルのカップリングパターンの記載は、いくつかの場合においてＡＣＤ ＳｐｅｃＭａｎａｇｅｒ（ＡＣＤ／Ｌａｂｓ Ｒｅｌｅａｓｅ １２．００、製品バージョン１２．５）の提案から直接取得されており、必ずしも厳密に精査されていない。いくつかの場合において、ＳｐｅｃＭａｎａｇｅｒの提案は、手動で調整された。手動で調整されたまたは割り当てられた記載は、一般に当該シグナルの光学的外観に基づき、厳密で物理的に正確な解釈と必ずしも一致しない。一般的に、述べられる化学シフトは、当該シグナルの中心を指す。ブロードなマルチプレットの場合、間隔が与えられる。溶媒または水により不明瞭になったシグナルは、仮に割り当てられたか、または収載されていない。例えば分子部分の急速な回転によってまたはプロトン交換のために顕著にブロードになったシグナルは、同じく仮に割り当てられたか（しばしばブロードなマルチプレットまたはブロードなシングレットとも呼ばれる）、または収載されない。

選択された例の^１Ｈ ＮＭＲデータは、^１Ｈ ＮＭＲピークリストの形で述べられる。各シグナルピークについて、最初にδ値がｐｐｍで、次いでシグナル強度が丸括弧内に収載される。異なるシグナルピークについてのδ値／シグナル強度数のペアは、カンマにより互いに隔てられて収載される。したがって、１つの例についてのピークリストは：δ_１（強度_１），δ_２（強度_２），．．．，δ_ｉ（強度_ｉ），．．．，δ_ｎ（強度_ｎ）の形を取る。

先鋭なシグナルの強度は、ＮＭＲスペクトルのプリント例における、ｃｍで表されるシグナルの高さと相関し、他のシグナルと比較したシグナル強度の真の比率を示す。ブロードなシグナルの場合、スペクトル中の最も強いシグナルと比較して、いくつかのピークまたはシグナルの中央およびそれらの相対的強度が示され得る。^１Ｈ ＮＭＲピークのリストは、慣用的な^１Ｈ ＮＭＲプリントアウトと似ており、それゆえ、通常、慣用的なＮＭＲ解釈において収載される全てのピークを含有する。加えて、慣用的な^１Ｈ ＮＭＲプリントアウトのように、それらは、溶媒シグナル、本発明により同じく提供される標的化合物の立体異性体のシグナルおよび／または不純物のピークを示すことがある。標的化合物の立体異性体のピークおよび／または不純物のピークは、通常、平均して、標的化合物（例えば＞９０％の純度を有するもの）のピークよりも低い強度を持つ。かかる立体異性体および／または不純物は、特定の調製プロセスに特有なことがある。それゆえ、それらのピークは、本発明者らの調製プロセスの再現性を「副産物フィンガープリント」を参照して確認することを助けることができる。標的化合物のピークを公知の方法（ＭｅｓｔｒｅＣ、ＡＣＤシミュレーション、または経験的に評価された期待値を使用すること）により計算する専門家は、必要である場合、標的化合物のピークを単離することができ、この際、付加的な強度フィルターを用いてもよい。この単離は、慣用的な^１Ｈ ＮＭＲ解釈における当該ピークピッキングと似たものである。ピークリストの形でのＮＭＲデータの表示についての詳細な記載は、刊行物“Ｃｉｔａｔｉｏｎ ｏｆ ＮＭＲ Ｐｅａｋｌｉｓｔ Ｄａｔａ ｗｉｔｈｉｎ Ｐａｔｅｎｔ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ”（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｓｃｌｏｓｕｒｅ Ｄａｔａｂａｓｅ Ｎｕｍｂｅｒ ６０５００５，２０１４，２０１４年８月１日またはｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｒｅｓｅａｒｃｈｄｉｓｃｌｏｓｕｒｅ．ｃｏｍ／ｓｅａｒｃｈｉｎｇ−ｄｉｓｃｌｏｓｕｒｅｓを参照されたい）中に見出すことができる。Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｓｃｌｏｓｕｒｅ Ｄａｔａｂａｓｅ Ｎｕｍｂｅｒ ６０５００５中に記載されるピークピッキングの処理手順において、パラメータ「最小高（ＭｉｎｉｍｕｍＨｅｉｇｈｔ）」は、１％から４％の間で設定することができる。分析対象の化合物の化学構造のタイプに応じておよび／または濃度に応じて、パラメータ「最小高（ＭｉｎｉｍｕｍＨｅｉｇｈｔ）」を＜１％の値に設定することが賢明であり得る。

融点および融点範囲が述べられる場合、それらは補正されない。

その調製が以下に明示的に記載されない全ての反応物または試薬は、一般にアクセス可能な供給源から商業的に購入した。その調製が同じく以下に記載されず、商業的に入手可能でなかったまたは一般にアクセス可能でない供給源から入手した全ての他の反応物または試薬については、その調製が記載される公表文献への参照がなされる。

実施例
実施例１
｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝アセトニトリル（Ｘ−ａ）

１．０ｌのメチルイソブチルケトン中の溶液としての１００ｇ（０．３２５ｍｏｌ）の５−（４−クロロフェニル）−４−（（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＩＩ−Ａ）（合成はＷＯ２０１０／１０５７７０Ａ１中の例５Ａとして記載される）を、最初に１３５ｇ（０．９７５ｍｏｌ）の炭酸ナトリウムと共に入れ、次いで混合物を６０℃まで加熱した。その後、この温度で、２７０ｍｌのメチルイソブチルケトン（ＩＸ）中に溶解した２７ｇ（０．３５８ｍｏｌ）のクロロアセトニトリルを６時間かけて均一に滴下して加えた。混合物を６０℃でさらに１５時間撹拌し、次いで２０℃まで冷却し、５００ｍｌの水を加え、混合物を撹拌し、有機相を除去した。有機相をもう一度５００ｍｌの水で洗浄し、次いで容量が約２５０ｍｌになるまで、減圧下、６０℃のジャケット温度で濃縮した。その後、２５０ｍｌのｎ−ヘプタンを加え、生成物を結晶化した。結晶化を完了させるため、５００ｍｌのｎ−ヘプタンを６０℃のジャケット温度で同時に添加して、約５００ｍｌの溶媒混合物を減圧下で蒸留して除いた。混合物を２０℃まで冷却し、この温度で１時間撹拌した。生成物をろ過して除き、ｎ−ヘプタン（２×１５０ｍｌ）で洗浄した。生成物を４０℃、減圧下で乾燥させた。収量：８１ｇ（理論値の７２％）の固形物。

ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３．８１（ｄｄ，１Ｈ），３．９８（ｄｄ，１Ｈ），４．２３−４．３４（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ）．
実施例２
メチル ２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝エタンイミデート（ＸＩ−ａ）

２００ｇ（５７６．９ｍｍｏｌ）の｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝アセトニトリル（Ｘ−ａ）を最初に１．６ｌのメタノール溶液として入れ、５．２ｇ（２８ｍｍｏｌ）のナトリウムメトキシド（メタノール中３０％）を加えた。混合物を５０℃で２時間撹拌し、次いで５０℃のジャケット温度で濃縮することで、油性の残渣を与えた。２ｌのＭｔＢＥを加え、混合物を容量が約０．８ｌになるまで濃縮した。溶液を次いで４ｌのｎ−ヘキサンの中に撹拌しながら徐々に測り入れた。この過程において、生成物は薄い結晶の懸濁液として析出した。混合物を２０℃まで冷却させ、室温で１時間撹拌した。生成物をろ過して除き、ｎ−ヘキサン（２×０．２５ｌ）で洗浄した。生成物を４０℃、減圧下で乾燥させた。収量：１７５ｇ（理論値の８０％）の固形物。

１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３．６７（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｄｄ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，１Ｈ），４．２３−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．９３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ）．
実施例３
（５−（４−クロロフェニル）−２−（｛１−（３−クロロフェニル）−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝メチル）−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（Ｉ−Ａ−１）

プロセス変形Ｂ：
メチル ２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝エタンイミデート（ＸＩ−ａ）（１６４ｇ、４３３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．０ｌ）およびトルエン（０．５ｌ）の混合物中に溶解した。混合物をＮ−エチルジイソプロピルアミン（９７．８ｇ、７５７ｍｍｏｌ）と混合し、次いで２０℃で１５分間撹拌した。その後、０℃で、（Ｓ）−２−アセトキシプロピオニルクロリド（ＸＩＩ−Ａ）（７８．２ｇ、５１９ｍｍｏｌ）を測り入れ、混合物を０℃で１時間撹拌した。その後、０℃で、ＴＨＦ（０．５ｌ）中の４−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩（ＸＩＩＩ−１）（８５．２ｇ、４７６ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（６７．１１ｇ、５１９ｍｍｏｌ）の溶液を測り入れ、測り加えの前には沈殿したＮ−エチルジイソプロピルアミン塩酸塩を除去し、次いで混合物を２０℃で１時間、および還流温度（約７５℃）でさらに２時間撹拌した。混合物を２０℃まで冷却させて、０．７５ｌの水を混合物に加えた。相分離後、有機相を各回０．５ｌの１Ｎ塩酸溶液で２回洗浄し、次いで混合物を減圧下、８０℃のジャケット温度で油性の残渣になるまで濃縮し、各回１．０ｌのメタノールと２回、共蒸留した。油性の残渣を次いで０．６ｌのメタノール中に溶解し、０．５ｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を０℃で加え、混合物を２０℃で１時間撹拌した。０．７５ｌの水および０．７５ｌのＭｔＢＥの添加後、有機相を除去し、各回０．３ｌの半飽和の塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、次いで８０℃のジャケット温度で減圧下、容量が約０．３ｌに減るまで濃縮した。１．５ｌのジイソプロピルエーテルの添加後、混合物を再度８０℃のジャケット温度で減圧下、容量が約０．３ｌに減るまで濃縮し、生成物を析出させた。混合物を１０℃まで冷却し、この温度で１時間撹拌した。生成物をろ過して除き、０．３ｌのジイソプロピルエーテルで洗浄した。生成物を５０℃、減圧下で乾燥させた。収量：２００ｇ（理論値の７２％）。

ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ（％）＝５４３．１（１００）［Ｍ＋Ｈ］^＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．４７（ｄ，３Ｈ），３．８５（ｄｄ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，１Ｈ），４．２４−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｑｕｉｎ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），５．７５（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），７．５４−７．６６（ｍ，５Ｈ），７．７２−７．７９（ｍ，３Ｈ）．
プロセス変形Ｃ（メチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテル／ジイソプロピルエーテルからのその後の結晶化を伴うもの）：
１．３７３ｋｇ（３．９６ｍｏｌ）の｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝アセトニトリル（Ｘ−ａ）を最初に６．９ｌのメタノール溶液として入れ、３６ｇ（０．１９８ｍｏｌ）のナトリウムメトキシド（メタノール中３０％）を加えた。混合物を５０℃で１．５時間撹拌し、次いで５０℃のジャケット温度で濃縮することで、なお撹拌可能なスラリー様の残渣を得た。３回、３．０ｌのトルエンを加え、混合物を各々の場合に容量が５ｌになるまで濃縮した。ＴＨＦ（９．５ｌ）およびトルエン（２．５ｌ）を残渣に加え、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．８９６ｋｇ、６．９３ｍｏｌ）を２０℃で加え、混合物を２０℃でさらに１５分間撹拌した。その後、０℃で、（Ｓ）−２−アセトキシプロピオニルクロリド（ＸＩＩ−Ａ）（０．７１５ｋｇ、４．７５２ｍｏｌ）を測り入れ、混合物を０℃で１時間撹拌した。その後、０℃で、ＴＨＦ（４．５ｌ）中の４−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩（ＸＩＩＩ−１）（０．７８ｋｇ、４．３５６ｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．６１４ｋｇ、４．７５２ｍｏｌ）の溶液を測り入れ、測り加えの前には沈殿したＮ−エチルジイソプロピルアミン塩酸塩を除去し、次いで混合物を２０℃で１時間、および還流温度（約７５℃）でさらに２時間撹拌した。混合物を２０℃まで冷却させて、７．０ｌの水を混合物に加えた。相分離後、有機相を各回３．５ｌの１Ｎ塩酸溶液で２回洗浄し、混合物を減圧下、８０℃のジャケット温度で油性の残渣になるまで濃縮し、各回１３．５ｌのメタノールと２回、共蒸留した。油性の残渣を５．５ｌのメタノール中に溶解し、４．０ｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を０℃で加え、混合物を２０℃で１時間撹拌した。７．０ｌの水および７．０ｌのＭｔＢＥの添加後、有機相を除去し、各回２．７５ｌの半飽和の塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、８０℃のジャケット温度で減圧下、容量が約３．０ｌに減るまで濃縮した。１６．０ｌのジイソプロピルエーテルの添加後、混合物を再度８０℃のジャケット温度で減圧下、容量が約６．０ｌに減るまで濃縮し、生成物を析出させた。混合物を次いで１０℃まで冷却し、この温度で１時間撹拌した。生成物をろ過して除き、各回１．０ｌのジイソプロピルエーテルで２回洗浄した。生成物を５０℃、減圧下で乾燥させた。収量：１．６８０ｋｇ（理論値の７８％）。

＞９９％の純度；光学純度＞＞９９％ ｅ．ｅ．
プロセス変形Ｃ（メチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテル／ｎ−ヘプタンからのその後の結晶化を伴うもの）：
５０ｇ（１４４ｍｍｏｌ）の｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝アセトニトリル（Ｘ−ａ）を最初に２５０ｍｌのメタノール溶液として入れ、１．５８ｇ（７．３ｍｍｏｌ）のナトリウムメトキシド（メタノール中２５％）を加えた。混合物を５０℃で１．５時間撹拌し、次いで５０℃のジャケット温度で濃縮することで、なお撹拌可能なスラリー様の残渣を得た。３回、混合物を各回２００ｍｌのＤＭＦと混合し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。３２５ｍｌのＴＨＦを残渣に加え、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（４４ｍｌ、２５３ｍｍｏｌ）を２０℃で加え、混合物を２０℃でさらに１５分間撹拌した。その後、０℃で、（Ｓ）−２−アセトキシプロピオニルクロリド（ＸＩＩ−Ａ）（２６ｇ、１７３ｍｍｏｌ）を測り入れ、混合物を０℃で１時間撹拌した。その後、０℃で、１５０ｍｌのＴＨＦ中の４−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩（ＸＩＩＩ−１）（２８．５ｇ、１５９ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（３０ｍｌ、１７２ｍｍｏｌ）の溶液を測り入れ、測り加えの前には沈殿したＮ−エチルジイソプロピルアミン塩酸塩を除去した。その後、混合物を２０℃で３０分間、および還流温度（約７５℃）でさらに２．５時間撹拌した。混合物を２０℃まで冷却させて、１２５ｍｌのＭｔＢＥおよび２５０ｍｌの水を混合物に加えた。相分離後、有機相を各回１２５ｇの１Ｎ塩酸溶液で２回洗浄し、混合物を減圧下、６０℃のジャケット温度で油性の残渣になるまで濃縮し、各回５００ｍｌのメタノールと２回、共蒸留した。油性の残渣を２００ｍｌのメタノール中に溶解し、３５ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を０℃で加え、混合物を２０℃で１時間撹拌した。１７５ｍｌの水および３７５ｍｌのＭｔＢＥの添加後、有機相を除去し、各回６２ｍｌの半飽和の塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、８０℃のジャケット温度で減圧下、油性の残渣になるまで濃縮した。３００ｍｌのジイソプロピルエーテルの添加後、混合物を再度８０℃のジャケット温度で減圧下、容量が約１５０ｍｌに減るまで濃縮し、生成物を析出させた。混合物を次いで１０℃まで冷却し、この温度で１時間撹拌した。生成物をろ過して除き、各回１００ｍｌのジイソプロピルエーテルで２回洗浄した。生成物を５０℃、減圧下で乾燥させた。結晶を４２０ｍｌのＭｔＢＥ中に還流下で溶解した。９００ｍｌのｎ−ヘプタンを５０℃で添加後、生成物を結晶化させた。混合物を次いで２０℃まで冷却し、この温度で１時間撹拌した。生成物をろ過して除き、１００ｍｌのｎ−ヘプタンで洗浄し、７０℃、減圧下で乾燥させた。収量：５８ｇ（理論値の７４％）。

＞９９％の純度；光学純度＞＞９９％ ｅ．ｅ．
実施例４
ａ） （１Ｒ）−１−［１−（３−クロロフェニル）−３−（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］エチルアセテート（ＸＩＶ−Ｂ−１）
氷で冷却しながら、８７ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−（−）−２−アセトキシプロピオニルクロリド（ＸＩＩ−Ｂ）を、２ｍｌのＴＨＦ中の２００ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）のメチル ２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝エタンイミデート（ＸＩ）および２６２μｌ（１．５ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡの混合物に滴下して加えた。０℃で１時間後、１０４ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）の３−クロロフェニルヒドラジン（ＸＩＩＩ）を加え、次いで混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をクロマトグラフィー（分取ＨＰＬＣ、溶出液：アセトニトリル／水 グラジエント、０．１％ギ酸）により精製した。生成物を含有する画分の凍結乾燥は、２０８ｍｇ（理論値の６４％）の標題の化合物を与えた。

ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝２．０４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５８５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ＝７．９０−７．３７（ｍ，８Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），５．９１（ｄ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．４０−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．０９−３．７１（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｄ，３Ｈ）
ｂ） ２−（｛１−（３−クロロフェニル）−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝メチル）−５−（４−クロロフェニル）−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（Ｉ−Ｂ−１）

２．６ｍｌのメタノール中の２００ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）のステップａ）からの化合物および３４１μｌ（０．３４ｍｍｏｌ）の１Ｍ水酸化ナトリウム溶液の混合物を、室温で３０分間撹拌した。１ｇの活性化イオン交換体（Ｄｏｗｅｘ ５０ＷＸ８、２００−４００メッシュ）を加え、混合物を室温で５分間撹拌した。イオン交換体を次いでろ過して除き、メタノールで洗浄した。ろ液を濃縮した。これは、１６８ｍｇ（理論値の９０％）の標題の化合物を与えた。

ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝１．８５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ＝７．９８−７．４８（ｍ，８Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），５．７６（ｄ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．８１（ｔ，１Ｈ），４．４６−３．６８（ｍ，３Ｈ），１．４７（ｄ，３Ｈ）．
実施例５
ａ） （１Ｓ）−１−［３−（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］エチルアセテート（ＸＩＶ−Ａ−２）
氷で冷却しながら、７３μｌ（０．５８ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−（−）−２−アセトキシプロピオニルクロリド（ＸＩＩ−Ａ）を、２ｍｌのＴＨＦ中の２００ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）のメチル ２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝エタンイミデート（ＸＩ）および２６２μｌ（１．５１ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡの混合物に滴下して加えた。０℃で１時間後、１２４ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）の２，４−ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩（ＸＩＩＩ）を加え、次いで混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を還流下で２時間加熱し、マイクロ波中で１００℃で５時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗精製の生成物をクロマトグラフィー（分取ＨＰＬＣ、溶出液：アセトニトリル／水 グラジエント、０．１％ギ酸）により精製した。生成物を含有する画分の凍結乾燥は、１６３ｍｇ（理論値の４８％）の標題の化合物を与えた。

ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒ_ｔ＝１．１３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６１９．０［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ＝８．０４−７．４９（ｍ，７Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），５．９０−５．４４（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｄ，２Ｈ），４．４５−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．１１−３．７３（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｄ，３Ｈ）
ｂ） ５−（４−クロロフェニル）−２−（｛１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝メチル）−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（Ｉ−Ａ−２）

２ｍｌのメタノール中の１６０ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）のステップａ）からの化合物および２５８μｌ（０．２６ｍｍｏｌ）の１Ｍ水酸化ナトリウム溶液の混合物を、０℃で２分間、および室温で９０分間撹拌した。１ｇの活性化イオン交換体（Ｄｏｗｅｘ ５０ＷＸ８、２００−４００メッシュ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。イオン交換体を次いでろ過して除き、メタノールで洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣を減圧下で乾燥させた。これは、１４８ｍｇ（定量的）の標題の化合物を与えた。

ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒ_ｔ＝１．０２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５７７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ＝７．９２（ｄ，１Ｈ），７．７８−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．５８（ｍ，４Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），５．５２（ｄ，１Ｈ），５．０６（ｄ，２Ｈ），４．６４（ｓ，１Ｈ），４．４３−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．０８−３．７２（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｄ，３Ｈ）
実施例６
ａ） （１Ｓ）−１−｛３−（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル｝エチルアセテート（ＸＩＶ−Ａ−３）
氷で冷却しながら、５５μｌ（０．４４ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−（−）−２−アセトキシプロピオニルクロリド（ＸＩＩ−Ａ）を、１．５ｍｌのＴＨＦ中の１５０ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）のメチル ２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝エタンイミデート（ＸＩ）および２０７μｌ（１．１９ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡの混合物に滴下して加えた。０℃で３０分後、７６ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）の２−ジフルオロメトキシフェニルヒドラジン（ＸＩＩＩ）を加え、次いで混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を次いでマイクロ波中で１００℃で３時間加熱した。数滴の水を反応混合物に加え、これをクロマトグラフィー（分取ＨＰＬＣ、溶出液：アセトニトリル／水 グラジエント、０．１％ギ酸）により精製した。生成物を含有する画分の凍結乾燥は、１４２ｍｇ（理論値の５８％）の標題の化合物を与えた。

ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒ_ｔ＝１．０９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６１７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ＝７．８３−６．８２（ｍ，１０Ｈ），５．６９（ｄ，１Ｈ），５．０９（ｄ，２Ｈ），４．３０（ｄ，１Ｈ），４．０７−３．７７（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｄ，３Ｈ）
ｂ） ５−（４−クロロフェニル）−２−（｛１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝メチル）−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（Ｉ−Ａ−３）

１．３ｍｌのメタノール中の１３２ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）のステップａ）からの化合物および２１４μｌ（０．２１ｍｍｏｌ）の１Ｍ水酸化ナトリウム溶液の混合物を、０℃で２分間、および室温で９０分間撹拌した。０．５ｇの活性化イオン交換体（Ｄｏｗｅｘ ５０ＷＸ８、２００−４００メッシュ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。イオン交換体を次いでろ過して除き、メタノールで洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣を減圧下で乾燥させた。これは、１１７ｍｇ（理論値の９５％）の標題の化合物を与えた。

ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒ_ｔ＝０．９９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５７５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ＝７．７５（ｄ，２Ｈ），７．６７−７．５４（ｍ，４Ｈ），７．４５−６．９７（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），５．４８（ｄ，１Ｈ），５．１９−４．９４（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｑｕｉｎ，１Ｈ），４．３０（ｄ，１Ｈ），４．０９−３．７６（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｄ，３Ｈ）
実施例７
ａ） （１Ｒ）−１−｛３−（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル｝エチルアセテート（ＸＩＶ−Ｂ−３）
氷で冷却しながら、７３μｌ（０．５８ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−（−）−２−アセトキシプロピオニルクロリド（ＸＩＩ−Ｂ）を、２ｍｌのＴＨＦ中の２００ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）のメチル ２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝エタンイミデート（ＸＩ）および２７６μｌ（１．５８ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡの混合物に滴下して加えた。０℃で３０分後、１０１ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）の２−ジフルオロメトキシフェニルヒドラジン（ＸＩＩＩ）を加え、次いで混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を次いでマイクロ波中で１５０℃で３時間加熱した。数滴の水を反応混合物に加え、これをクロマトグラフィー（分取ＨＰＬＣ、溶出液：アセトニトリル／水 グラジエント、０．１％ギ酸）により精製した。生成物を含有する画分の凍結乾燥は、２０２ｍｇ（理論値の６２％）の標題の化合物を与えた。

ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒ_ｔ＝１．０９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６１７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ＝７．８９−６．８１（ｍ，１０Ｈ），５．７９−５．５９（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｄ，２Ｈ），４．３５−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．０９−３．７８（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｄ，３Ｈ）
ｂ） ５−（４−クロロフェニル）−２−（｛１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝メチル）−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（Ｉ−Ｂ−３）

１．９ｍｌのメタノール中の１９２ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）のステップａ）からの化合物および３１０μｌ（０．３１ｍｍｏｌ）の１Ｍ水酸化ナトリウム溶液の混合物を、０℃で２分間、および室温で９０分間撹拌した。０．５ｇの活性化イオン交換体（Ｄｏｗｅｘ ５０ＷＸ８、２００−４００メッシュ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。イオン交換体を次いでろ過して除き、メタノールで洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣を減圧下で乾燥させた。これは、１７２ｍｇ（理論値の９６％）の標題の化合物を与えた。

ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒ_ｔ＝０．９９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５７５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ＝７．７５（ｄ，２Ｈ），７．６８−７．５３（ｍ，４Ｈ），７．４６−６．９６（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），５．４８（ｄ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｔ，１Ｈ），４．３０（ｄ，１Ｈ），４．０７−３．７５（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｄ，１Ｈ）
実施例８
ａ） （１Ｓ）−１−｛３−（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）−１−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル｝エチルアセテート（ＸＩＶ−Ａ−４）
氷で冷却しながら、５５μｌ（０．４４ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−（−）−２−アセトキシプロピオニルクロリド（ＸＩＩ−Ａ）を、１．５ｍｌのＴＨＦ中の１５０ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）のメチル ２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝エタンイミデート（ＸＩ）および２０７μｌ（１．１９ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡの混合物に滴下して加えた。０℃で３０分後、９１ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）の２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジン（ＸＩＩＩ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を次いでマイクロ波中で１００℃で３時間加熱した。数滴の水を反応混合物に加え、これをクロマトグラフィー（分取ＨＰＬＣ、溶出液：アセトニトリル／水 グラジエント、０．１％ギ酸）により精製した。生成物を含有する画分の凍結乾燥は、１１１ｍｇ（理論値の４３％）の標題の化合物を与えた。

ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒ_ｔ＝１．２１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６５３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ＝８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０６−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．８１−７．５４（ｍ，４Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｄ，２Ｈ），４．２９（ｄ，１Ｈ），４．０７−３．７７（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｄ，３Ｈ）
ｂ） ５−（４−クロロフェニル）−２−（｛１−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝メチル）−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（Ｉ−Ａ−４）

１ｍｌのメタノール中の１０４ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）のステップａ）からの化合物および１６０μｌ（０．１６ｍｍｏｌ）の１Ｍ水酸化ナトリウム溶液の混合物を、０℃で２分間、および室温で９０分間撹拌した。０．５ｇの活性化イオン交換体（Ｄｏｗｅｘ ５０ＷＸ８、２００−４００メッシュ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。イオン交換体を次いでろ過して除き、メタノールで洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣を減圧下で乾燥させた。これは、９４ｍｇ（理論値の９６％）の標題の化合物を与えた。

ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒ_ｔ＝１．０６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６１１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ＝８．１８（ｓ，１Ｈ），７．９９−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），５．５４（ｄ，１Ｈ），５．０８（ｄ，２Ｈ），４．７１（ｔ，１Ｈ），４．２９（ｄ，１Ｈ），４．１１−３．７７（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｄ，３Ｈ）
実施例９
ａ） （１Ｓ）−１−［１−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３−（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］エチルアセテート（ＸＩＶ−Ａ−５）
氷で冷却しながら、５５μｌ（０．４４ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−（−）−２−アセトキシプロピオニルクロリド（ＸＩＩ−Ａ）を、１．５ｍｌのＴＨＦ中の１５０ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）のメチル ２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝エタンイミデート（ＸＩ）および２０７μｌ（１．１９ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡの混合物に滴下して加えた。０℃で３０分後、７０ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）の（２−クロロ−６−フルオロフェニル）フェニルヒドラジン（ＸＩＩＩ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を次いでマイクロ波中で１００℃で３時間加熱した。数滴の水を反応混合物に加え、これをクロマトグラフィー（分取ＨＰＬＣ、溶出液：アセトニトリル／水 グラジエント、０．１％ギ酸）により精製した。生成物を含有する画分の凍結乾燥は、１３９ｍｇ（理論値の５８％）の標題の化合物をアトロプ異性体混合物として与えた。

ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒ_ｔ＝１．１０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６０３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ＝７．８２−７．５０（ｍ，７Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），５．７３（ｄ，１Ｈ），５．２５−５．０４（ｍ，２Ｈ），４．４３−４．１９（ｍ，１Ｈ），４．１０−３．７８（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｍ，３Ｈ）
ｂ） ２−（｛１−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝メチル）−５−（４−クロロフェニル）−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（Ｉ−Ａ−５）

１．３ｍｌのメタノール中の１２９ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）のステップａ）からの化合物および２１４μｌ（０．２１ｍｍｏｌ）の１Ｍ水酸化ナトリウム溶液の混合物を、０℃で２分間、および室温で９０分間撹拌した。０．５ｇの活性化イオン交換体（Ｄｏｗｅｘ ５０ＷＸ８、２００−４００メッシュ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。イオン交換体を次いでろ過して除き、メタノールで洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣を減圧下で乾燥させた。これは、１１４ｍｇ（理論値の９５％）の標題の化合物をアトロプ異性体混合物として与えた。

ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒ_ｔ＝０．９９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５６１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ＝７．７９−７．４６（ｍ，７Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），５．６０（ｄｄ，１Ｈ），５．２２−４．９７（ｍ，２Ｈ），４．８４−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｄ，１Ｈ），４．０８−３．７３（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．３３（ｍ，３Ｈ）
実施例１０
ａ） （１Ｒ）−１−［１−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３−（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］エチルアセテート（ＸＩＶ−Ｂ−５）
氷で冷却しながら、５５μｌ（０．４４ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−（−）−２−アセトキシプロピオニルクロリド（ＸＩＩ−Ｂ）を、１．５ｍｌのＴＨＦ中の１５０ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）のメチル ２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝エタンイミデート（ＸＩ）および２０７μｌ（１．１９ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡの混合物に滴下して加えた。０℃で３０分後、７０ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）の２−クロロ−６−フルオロフェニルヒドラジン（ＸＩＩＩ）を加え、次いで混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を次いでマイクロ波中で１５０℃で１時間加熱した。数滴の水を反応混合物に加え、これをクロマトグラフィー（分取ＨＰＬＣ、溶出液：アセトニトリル／水 グラジエント、０．１％ギ酸）により精製した。生成物を含有する画分の凍結乾燥は、１６２ｍｇ（理論値の６８％）の標題の化合物をアトロプ異性体の混合物として与えた。

ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒ_ｔ＝１．１０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６０３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ＝７．８３−７．４９（ｍ，７Ｈ），６．９６−６．８４（ｍ，１Ｈ），５．７３（ｄ，１Ｈ），５．１３（ｄ，２Ｈ），４．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．０９−３．７６（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｄ，３Ｈ），１．５４（ｄｄ，３Ｈ）
ｂ） ２−（｛１−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝メチル）−５−（４−クロロフェニル）−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（Ｉ−Ｂ−５）

１．５ｍｌのメタノール中の１５２ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）のステップａ）からの化合物および２５０μｌ（０．２５ｍｍｏｌ）の１Ｍ水酸化ナトリウム溶液の混合物を、０℃で２分間、および室温で９０分間撹拌した。０．５ｇの活性化イオン交換体（Ｄｏｗｅｘ ５０ＷＸ８、２００−４００メッシュ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。イオン交換体を次いでろ過して除き、メタノールで洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣を減圧下で乾燥させた。これは、１３７ｍｇ（理論値の９５％）の標題の化合物をアトロプ異性体混合物として与えた。

ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒ_ｔ＝０．９９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５６１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ＝７．８３−７．４３（ｍ，７Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），５．６０（ｄｄ，１Ｈ），５．２６−４．９２（ｍ，２Ｈ），４．８４−４．５４（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｄ，１Ｈ），４．１１−３．７２（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．３３（ｍ，３Ｈ）
実施例１１
ａ） （１Ｓ）−１−｛３−（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）−１−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル｝エチルアセテート（ＸＩＶ−Ａ−６）
氷で冷却しながら、５５μｌ（０．４４ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−（−）−２−アセトキシプロピオニルクロリド（ＸＩＩ−Ａ）を、１．５ｍｌのＴＨＦ中の１５０ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）のメチル ２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝エタンイミデート（ＸＩ）および２０７μｌ（１．１９ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡの混合物に滴下して加えた。０℃で３０分後、１００ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）の４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジン（ＸＩＩＩ）塩酸塩を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を次いでマイクロ波中で１５０℃で３時間加熱した。数滴の水を反応混合物に加え、これをクロマトグラフィー（分取ＨＰＬＣ、溶出液：アセトニトリル／水 グラジエント、０．１％ギ酸）により精製した。生成物を含有する画分の凍結乾燥は、１２９ｍｇ（理論値の５１％）の標題の化合物を与えた。

ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒ_ｔ＝１．１４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６３７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ＝８．０５−７．５４（ｍ，７Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｄ，２Ｈ），４．３８−４．１８（ｍ，１Ｈ），４．０８−３．７４（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），１．５１（ｄ，３Ｈ）
ｂ） ５−（４−クロロフェニル）−２−（｛１−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝メチル）−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（Ｉ−Ａ−６）

１．１ｍｌのメタノール中の１１９ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）のステップａ）からの化合物および１８７μｌ（０．１９ｍｍｏｌ）の１Ｍ水酸化ナトリウム溶液の混合物を、０℃で２分間、および室温で９０分間撹拌した。０．５ｇの活性化イオン交換体（Ｄｏｗｅｘ ５０ＷＸ８、２００−４００メッシュ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。イオン交換体を次いでろ過して除き、メタノールで洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣を減圧下で乾燥させた。これは、１１０ｍｇ（定量的）の標題の化合物を与えた。

ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒ_ｔ＝１．０３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５９５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ＝７．９６−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．５５（ｍ，６Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），５．５０（ｄ，１Ｈ），５．１６−４．９４（ｍ，２Ｈ），４．６９−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．０７−３．７５（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｄ，３Ｈ）
実施例１２
ａ） （１Ｓ）−１−［１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］エチルアセテート（ＸＩＶ−Ａ−７）
氷で冷却しながら、５５μｌ（０．４４ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−（−）−２−アセトキシプロピオニルクロリド（ＸＩＩ−Ａ）を、１．５ｍｌのＴＨＦ中の１５０ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）のメチル ２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝エタンイミデート（ＸＩ）および２０７μｌ（１．１９ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡの混合物に滴下して加えた。０℃で３０分後、８５ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）の２−クロロ−４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（ＸＩＩＩ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を次いでマイクロ波中で１５０℃で３時間加熱した。数滴の水を反応混合物に加え、これをクロマトグラフィー（分取ＨＰＬＣ、溶出液：アセトニトリル／水 グラジエント、０．１％ギ酸）により精製した。生成物を含有する画分の凍結乾燥は、１５７ｍｇ（理論値の６６％）の標題の化合物を与えた。

ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒ_ｔ＝１．０７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６０３．０［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ＝７．９０−７．３３（ｍ，７Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），５．９６−５．４７（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｄ，２Ｈ），４．２９（ｄ，１Ｈ），４．１１−３．７４（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），１．５３（ｄ，３Ｈ）
ｂ） ２−（｛１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝メチル）−５−（４−クロロフェニル）−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（Ｉ−Ａ−７）

１．５ｍｌのメタノール中の１５２ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）のステップＡ）からの化合物および２５２μｌ（０．２５ｍｍｏｌ）の１Ｍ水酸化ナトリウム溶液の混合物を、０℃で２分間、および室温で９０分間撹拌した。０．５ｇの活性化イオン交換体（Ｄｏｗｅｘ ５０ＷＸ８、２００−４００メッシュ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。イオン交換体を次いでろ過して除き、メタノールで洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣を減圧下で乾燥させた。これは、１４０ｍｇ（定量的）の標題の化合物を与えた。

ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒ_ｔ＝１．００分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５６１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ＝７．８４−７．５４（ｍ，６Ｈ），７．４２（ｔｄ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），５．５１（ｄ，１Ｈ），５．０６（ｄ，２Ｈ），４．７２−４．５１（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．１９（ｍ，１Ｈ），４．１０−３．７４（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｄ，３Ｈ）
実施例１３
ａ） （１Ｒ）−１−［１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］エチルアセテート（ＸＩＶ−Ｂ−７）
氷で冷却しながら、１０９ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−（−）−２−アセトキシプロピオニルクロリド（ＸＩＩ−Ｂ）を、２ｍｌのＴＨＦ中の２５０ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）のメチル ５−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝エタンイミデート（ＸＩ）および３４５μｌ（１．９８ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡの混合物に滴下して加えた。０℃で３０分後、１４３ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ）の２−クロロ−４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（ＸＩＩＩ）を加え、次いで混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をその後、マイクロ波中で１２０℃で３時間加熱し、クロマトグラフィー（分取ＨＰＬＣ、溶出液：アセトニトリル／水 グラジエント、０．１％ギ酸）により精製した。生成物を含有する画分の凍結乾燥は、１７７ｍｇ（理論値の４４％）の標題の化合物を与えた。

ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒ_ｔ＝１．１０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６０３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ＝７．９６−７．３１（ｍ，７Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），５．２６−４．９６（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．１０−３．７６（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），１．５３（ｄ，３Ｈ）
ｂ） ２−（｛１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝メチル）−５−（４−クロロフェニル）−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（Ｉ−Ｂ−７）

３．３ｍｌのメタノール中の１６５ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）のステップａ）からの化合物および２７５μｌ（０．２７ｍｍｏｌ）の１Ｍ水酸化ナトリウム溶液の混合物を、室温で３０分間撹拌した。数滴の５０％ギ酸水溶液を反応混合物に加え、これを分取ＨＰＬＣ（分取ＨＰＬＣ、溶出液：アセトニトリル／水 グラジエント、０．１％ギ酸）を使って精製した。生成物を含有する画分の凍結乾燥は、１４４ｍｇ（理論値の９３％）の標題の化合物を与えた。

ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒ_ｔ＝０．９６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５６１．００［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ＝７．８９−７．５４（ｍ，６Ｈ），７．４２（ｔｄ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），５．５１（ｄ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．７２−４．５１（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｄ，１Ｈ），４．１２−３．７５（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｄ，３Ｈ）
実施例１４
ａ） （１Ｓ）−１−｛３−（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）−１−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル｝エチルアセテート（ＸＩＶ−Ａ−８）
氷で冷却しながら、５５μｌ（０．４４ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−（−）−２−アセトキシプロピオニルクロリド（ＸＩＩ−Ａ）を、１．５ｍｌのＴＨＦ中の１５０ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）のメチル ２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝エタンイミデート（ＸＩ）および２０７μｌ（１．１９ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡの混合物に滴下して加えた。０℃で３０分後、１０７ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）の４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジン塩酸塩（ＸＩＩＩ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を次いでマイクロ波中で１５０℃で３時間加熱した。数滴の水を反応混合物に加え、これをクロマトグラフィー（分取ＨＰＬＣ、溶出液：アセトニトリル／水 グラジエント、０．１％ギ酸）により精製した。生成物を含有する画分の凍結乾燥は、１２５ｍｇ（理論値の４８％）の標題の化合物を与えた。

ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒ_ｔ＝１．１９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６５３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ＝８．２３−７．５４（ｍ，７Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），５．２２−４．９６（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｄ，１Ｈ），４．０８−３．７２（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），１．５１（ｄ，３Ｈ）
ｂ） ５−（４−クロロフェニル）−２−（｛１−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝メチル）−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（Ｉ−Ａ−８）

１．２ｍｌのメタノール中の１２９ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）のステップａ）からの化合物および２００μｌ（０．２ｍｍｏｌ）の１Ｍ水酸化ナトリウム溶液の混合物を、０℃で２分間、および室温で９０分間撹拌した。０．５ｇの活性化イオン交換体（Ｄｏｗｅｘ ５０ＷＸ８、２００−４００メッシュ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。イオン交換体を次いでろ過して除き、メタノールで洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣を減圧下で乾燥させた。これは、１０９ｍｇ（理論値の９０％）の標題の化合物を与えた。

ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒ_ｔ＝１．０８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６１１．０［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ＝８．１５−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．８２−７．５６（ｍ，５Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），５．５１（ｄ，１Ｈ），５．１８−４．９６（ｍ，２Ｈ），４．６４（ｔ，１Ｈ），４．２９（ｄ，１Ｈ），４．１０−３．７３（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｄ，３Ｈ）
実施例１５
ａ） （１Ｓ）−１−｛３−（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）−１−［２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル｝エチルアセテート（ＸＩＶ−Ａ−９）
氷で冷却しながら、５５μｌ（０．４４ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−（−）−２−アセトキシプロピオニルクロリド（ＸＩＩ−Ａ）を、１．５ｍｌのＴＨＦ中の１５０ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）のメチル ２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝エタンイミデート（ＸＩ）および２０７μｌ（１．１９ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡの混合物に滴下して加えた。０℃で３０分後、１０７ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）の２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニルヒドラジン（ＸＩＩＩ）を加え、次いで混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を次いでマイクロ波中で１００℃で３時間加熱した。数滴の水を反応混合物に加え、これをクロマトグラフィー（分取ＨＰＬＣ、溶出液：アセトニトリル／水 グラジエント、０．１％ギ酸）により精製した。生成物を含有する画分の凍結乾燥は、１５２ｍｇ（理論値の５７％）の標題の化合物を与えた。

ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒ_ｔ＝１．２３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６６９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ＝８．０１−７．５３（ｍ，７Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），５．９２−５．６０（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｄ，２Ｈ），４．３９−４．１９（ｍ，１Ｈ），４．０９−３．７７（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），１．５４（ｄ，３Ｈ）
ｂ） ５−（４−クロロフェニル）−２−（｛１−［２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝メチル）−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（Ｉ−Ａ−９）

１．３ｍｌのメタノール中の１４１ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）のステップａ）からの化合物および２１０μｌ（０．２１ｍｍｏｌ）の１Ｍ水酸化ナトリウム溶液の混合物を、０℃で２分間、および室温で９０分間撹拌した。０．５ｇの活性化イオン交換体（Ｄｏｗｅｘ ５０ＷＸ８、２００−４００メッシュ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。イオン交換体を次いでろ過して除き、メタノールで洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣を減圧下で乾燥させた。これは、１２５ｍｇ（理論値の９４％）の標題の化合物を与えた。

ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒ_ｔ＝１．１１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６２７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ＝７．８７（ｄ，１Ｈ），７．８２−７．７１（ｍ，４Ｈ），７．６７−７．５１（ｍ，４Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），５．５４（ｄ，１Ｈ），５．０７（ｄ，２Ｈ），４．７５−４．５８（ｍ，１Ｈ），４．３９−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．０８−３．７４（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｄ，３Ｈ）
実施例１６
ａ） （１Ｓ）−１−｛３−（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）−１−［２，６−ジクロロフェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル｝エチルアセテート（ＸＩＶ−Ａ−１０）
氷で冷却しながら、７３μｌ（０．５８ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−（−）−２−アセトキシプロピオニルクロリド（ＸＩＩ−Ａ）を、２ｍｌのＴＨＦ中の２００ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）のメチル ２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝エタンイミデート（ＸＩ）および２７６μｌ（１．５８ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡの混合物に滴下して加えた。０℃で１時間後、１２４ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）の２，６−ジクロロフェニルヒドラジン（ＸＩＩＩ）塩酸塩を加え、次いで混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を次いでマイクロ波中で１００℃で３時間加熱した。数滴の水を反応混合物に加え、これをクロマトグラフィー（分取ＨＰＬＣ、溶出液：アセトニトリル／水 グラジエント、０．１％ギ酸）により精製した。生成物を含有する画分の凍結乾燥は、１２４ｍｇ（理論値の３７％）の標題の化合物を与えた。

ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒ_ｔ＝１．０８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６１９．０［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ＝７．８４−７．５２（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），５．７８（ｄ，１Ｈ），５．１３（ｄ，２Ｈ），４．４１−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１１−３．７０（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｄ，３Ｈ）
ｂ） ５−（４−クロロフェニル）−２−（｛１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝メチル）−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（Ｉ−Ａ−１０）

２ｍｌのメタノール中の１１９ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）のステップａ）からの化合物および１９０μｌ（０．１９ｍｍｏｌ）の１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液の混合物を、０℃で２分間、および室温で９０分間撹拌した。０．５ｇの活性化イオン交換体（Ｄｏｗｅｘ ５０ＷＸ８、２００−４００メッシュ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。イオン交換体を次いでろ過して除き、メタノールで洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣を減圧下で乾燥させた。これは、１１０ｍｇ（定量的）の標題の化合物を与えた。

ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒ_ｔ＝１．００分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５７６．９［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ＝７．８１−７．５４（ｍ，７Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），５．５５（ｄ，１Ｈ），５．１９−４．９６（ｍ，２Ｈ），４．６３（ｔ，１Ｈ），４．３０（ｄ，１Ｈ），４．０８−３．７７（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｄ，３Ｈ）
実施例１７
ａ） （１Ｒ）−１−［３−（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］エチルアセテート（ＸＩＶ−Ｂ−１０）
氷で冷却しながら、７３μｌ（０．５８ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−（−）−２−アセトキシプロピオニルクロリド（ＸＩＩ−Ｂ）を、２ｍｌのＴＨＦ中の２００ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）のメチル ２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝エタンイミデート（ＸＩ）および２７６μｌ（１．５８ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡの混合物に滴下して加えた。０℃で３０分後、１２４ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）の２，６−ジクロロフェニルヒドラジン（ＸＩＩＩ）塩酸塩を加え、次いで混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を次いでマイクロ波中で１５０℃で３時間加熱した。数滴の水を反応混合物に加え、これをクロマトグラフィー（分取ＨＰＬＣ、溶出液：アセトニトリル／水 グラジエント、０．１％ギ酸）により精製した。生成物を含有する画分の凍結乾燥は、１５１ｍｇ（理論値の４６％）の標題の化合物を与えた。

ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒ_ｔ＝１．１２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６１９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ＝７．８３−７．５６（ｍ，８Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），５．７８（ｄ，１Ｈ），５．１３（ｄ，２Ｈ），４．４２−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．０６−３．７４（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｄ，３Ｈ）
ｂ） ５−（４−クロロフェニル）−２−（｛１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝メチル）−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（Ｉ−Ｂ−１０）

２．４ｍｌのメタノール中の１４１ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）のステップａ）からの化合物および２３０μｌ（０．２３ｍｍｏｌ）の１Ｍ水酸化ナトリウム溶液の混合物を、０℃で２分間、および室温で９０分間撹拌した。０．５ｇの活性化イオン交換体（Ｄｏｗｅｘ ５０ＷＸ８、２００−４００メッシュ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。イオン交換体を次いでろ過して除き、メタノールで洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣を減圧下で乾燥させた。これは、１２８ｍｇ（理論値の９７％）の標題の化合物を与えた。

ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒ_ｔ＝１．０１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５７７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ＝７．７８−７．５７（ｍ，７Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），５．５５（ｄ，１Ｈ），５．０８（ｄ，２Ｈ），４．６３（ｔ，１Ｈ），４．４０−４．１９（ｍ，１Ｈ），４．１２−３．７６（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｄ，３Ｈ）
実施例１８
ａ） （１Ｓ）−１−｛３−（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）−１−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル｝エチルアセテート（ＸＩＶ−Ａ−１１）
氷で冷却しながら、５５μｌ（０．４４ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−（−）−２−アセトキシプロピオニルクロリド（ＸＩＩ−Ａ）を、３ｍｌのＴＨＦ中の１５０ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）のメチル ２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝エタンイミデート（ＸＩ）および２０７μｌ（１．１９ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡの混合物に滴下して加えた。０℃で３０分後、１４３ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ）の２−トリフルオロメトキシフェニルヒドラジン（ＸＩＩＩ）塩酸塩を加え、次いで混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をその後、マイクロ波中で１２０℃で３時間加熱し、クロマトグラフィー（分取ＨＰＬＣ、溶出液：アセトニトリル／水 グラジエント、０．１％ギ酸）により精製した。生成物を含有する画分の凍結乾燥は、１４１ｍｇ（理論値の５６％）の標題の化合物を与えた。

ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒ_ｔ＝１．１４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６３５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋
ｂ） ５−（４−クロロフェニル）−２−（｛５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝メチル）−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（Ｉ−Ａ−１１）

２ｍｌのメタノール中の１４０ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）のステップａ）からの化合物および２２０μｌ（０．２２ｍｍｏｌ）の１Ｍ水酸化ナトリウム溶液の混合物を、室温で６０分間撹拌した。その後、１７μｌの５０％ギ酸を加え、混合物をクロマトグラフィー（分取ＨＰＬＣ、溶出液：アセトニトリル／水 グラジエント、０．１％ギ酸）により精製した。生成物を含有する画分の凍結乾燥は、１２３ｍｇ（理論値の９４％）の標題の化合物を与えた。

ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒ_ｔ＝１．０４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５９３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ＝７．７７−７．５１（ｍ，８Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），５．５４（ｄ，１Ｈ），５．０６（ｄ，２Ｈ），４．６３（ｔ，１Ｈ），４．４１−４．１８（ｍ，１Ｈ），４．０７−３．７７（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｄ，３Ｈ）
実施例１９
ａ） （１Ｒ）−１−｛３−（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）−１−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル｝エチルアセテート（ＸＩＶ−Ｂ−１１）
氷で冷却しながら、１０９ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−（−）−２−アセトキシプロピオニルクロリド（ＸＩＩ−Ｂ）を、５ｍｌのＴＨＦ中の２５０ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）のメチル ２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝エタンイミデート（ＸＩ）および３４５μｌ（１．９８ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡの混合物に滴下して加えた。０℃で３０分後、１６６ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ）の２−トリフルオロメトキシフェニルヒドラジン（ＸＩＩＩ）塩酸塩を加え、次いで混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をその後、マイクロ波中で１２０℃で３時間加熱し、クロマトグラフィー（分取ＨＰＬＣ、溶出液：アセトニトリル／水 グラジエント、０．１％ギ酸）により精製した。生成物を含有する画分の凍結乾燥は、１６７ｍｇ（理論値の３９％）の標題の化合物を与えた。

ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒ_ｔ＝１．１３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６３５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ＝７．８３−７．４８（ｍ，８Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），５．７５（ｄ，１Ｈ），５．１０（ｄ，２Ｈ），４．４１−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１１−３．７６（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｄ，３Ｈ）
ｂ） ５−（４−クロロフェニル）−２−（｛５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝メチル）−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（Ｉ−Ｂ−１１）

３ｍｌのメタノール中の１５８ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）のステップａ）からの化合物および２５０μｌ（０．２５ｍｍｏｌ）の１Ｍ水酸化ナトリウム溶液の混合物を、０℃で２分間、および室温で９０分間撹拌した。その後、１９μｌの５０％ギ酸を加え、混合物をクロマトグラフィー（分取ＨＰＬＣ、溶出液：アセトニトリル／水 グラジエント、０．１％ギ酸）により精製した。生成物を含有する画分の凍結乾燥は、１３９ｍｇ（理論値の９４％）の標題の化合物を与えた。

ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒ_ｔ＝１．００分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５９３．００［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ＝７．８０−７．５１（ｍ，８Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），５．５４（ｄ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．６３（ｔ，１Ｈ），４．３９−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．０８−３．７６（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｄ，１Ｈ）
実施例２０
ａ） （１Ｓ）−１−［１−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］エチルアセテート（ＸＩＶ−Ａ−１２）
氷で冷却しながら、３７μｌ（０．２９ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−（−）−２−アセトキシプロピオニルクロリド（ＸＩＩ−Ａ）を、２ｍｌのＴＨＦ中の１００ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）のメチル ２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝エタンイミデート（ＸＩ）および１３８μｌ（０．７９ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡの混合物に滴下して加えた。０℃で３０分後、５３ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）の２，６−ジフルオロフェニルヒドラジン（ＸＩＩＩ）を加え、次いで混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をその後、マイクロ波中で１２０℃で３時間加熱し、クロマトグラフィー（分取ＨＰＬＣ、溶出液：アセトニトリル／水 グラジエント、０．１％ギ酸）により精製した。生成物を含有する画分の凍結乾燥は、１３０ｍｇ（理論値の８３％）の標題の化合物を与えた。

ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒ_ｔ＝１．０７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５８７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ＝７．９１−７．３１（ｍ，７Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），５．７４（ｄ，１Ｈ），５．１２（ｄ，２Ｈ），４．４０−４．１８（ｍ，１Ｈ），４．０９−３．７４（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｄ，３Ｈ）
ｂ） ５−（４−クロロフェニル）−２−（｛１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝メチル）−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（Ｉ−Ａ−１２）

２ｍｌのメタノール中の１２０ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）のステップａ）からの化合物および２００μｌ（０．２０ｍｍｏｌ）の１Ｍ水酸化ナトリウム溶液の混合物を、室温で６０分間撹拌した。その後、１６μｌの５０％ギ酸を加え、混合物をクロマトグラフィー（分取ＨＰＬＣ、溶出液：アセトニトリル／水 グラジエント、０．１％ギ酸）により精製した。生成物を含有する画分の凍結乾燥は、１１０ｍｇ（理論値の９９％）の標題の化合物を与えた。

ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒ_ｔ＝０．９７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ＝７．８６−７．５７（ｍ，５Ｈ），７．３８（ｓ，２Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），５．６３（ｄ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．７４（ｔ，１Ｈ），４．３０（ｄ，１Ｈ），４．１１−３．７１（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｄ，３Ｈ）
実施例２１
ａ） （１Ｓ）−１−｛３−（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）−１−［４−クロロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル｝エチルアセテート（ＸＩＶ−Ａ−１３）
氷で冷却しながら、３７μｌ（０．２９ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−（−）−２−アセトキシプロピオニルクロリド（ＸＩＩ−Ａ）を、２ｍｌのＴＨＦ中の１００ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）のメチル ２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝エタンイミデート（ＸＩ）および１３８μｌ（０．７９ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡの混合物に滴下して加えた。０℃で３０分後、５３ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）の４−クロロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニルヒドラジンを加え、次いで混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をその後、マイクロ波中で１２０℃で３時間加熱し、クロマトグラフィー（分取ＨＰＬＣ、溶出液：アセトニトリル／水 グラジエント、０．１％ギ酸）により精製した。生成物を含有する画分の凍結乾燥は、７６ｍｇ（理論値の４３％）の標題の化合物を与えた。

ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒ_ｔ＝１．１７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６６９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ＝８．０１−７．５３（ｍ，７Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），５．７４（ｄ，１Ｈ），５．１０（ｄ，２Ｈ），４．２９（ｄ，１Ｈ），４．１０−３．７５（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｄ，３Ｈ）
ｂ） ５−（４−クロロフェニル）−２−（｛１−［４−クロロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝メチル）−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（Ｉ−Ａ−１３）

１ｍｌのメタノール中の７０ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）のステップａ）からの化合物および１０５μｌ（０．１０ｍｍｏｌ）の１Ｍ水酸化ナトリウム溶液の混合物を、室温で３０分間撹拌した。その後、８μｌの５０％ギ酸を加え、混合物をクロマトグラフィー（分取ＨＰＬＣ、溶出液：アセトニトリル／水 グラジエント、０．１％ギ酸）により精製した。生成物を含有する画分の凍結乾燥は、５９ｍｇ（理論値の９０％）の標題の化合物を与えた。

ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒ_ｔ＝１．１２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６２７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ＝７．８７−７．５６（ｍ，７Ｈ），６．９２−６．８５（ｍ，１Ｈ），５．５５（ｄ，１Ｈ），５．２０−４．９６（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｔ，１Ｈ），４．２９（ｄ，１Ｈ），４．１０−３．７３（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｄ，１Ｈ）
実施例２２
ａ） （１Ｓ）−１−［１−（２−クロロフェニル）−３−（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］エチルアセテート（ＸＩＶ−Ａ−１４）
氷で冷却しながら、５．２ｍｌ（４１．０ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−（−）−２−アセトキシプロピオニルクロリド（ＸＩＩ−Ａ）を、３０３ｍｌのＴＨＦ中の１４．１ｇ（３７．３ｍｍｏｌ）のメチル ２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝エタンイミデート（ＸＩ）および３２．５ｍｌ（４１．０ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡの混合物に滴下して加えた。０℃で１．５時間後、７．３５ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）の２−クロロフェニルヒドラジン（ＸＩＩＩ）塩酸塩を加え、混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を次いでマイクロ波中で１００℃で１０時間加熱した。反応混合物を次いで水および酢酸エチルと混合し、勢いよく撹拌した。相を分離した。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル グラジエント）により精製した。回転蒸発による生成物を含有する画分の濃縮は、１０．４ｍｇ（理論値の４７％）の標題の化合物を与えた。

ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒ_ｔ＝１．０９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５８５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ＝７．８４−７．４９（ｍ，８Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），５．７５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．２２−５．００（ｍ，２Ｈ），４．４−３．７０（ｍ，３Ｈ），１．７７（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．５８−１．４４（ｍ，３Ｈ）
ｂ） ２−（｛１−（２−クロロフェニル）−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝メチル）−５−（４−クロロフェニル）−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（Ｉ−Ａ−１４）

１１０ｍｌのメタノール／水の混合物（１０：１）中の１０．４ｇ（１７．７ｍｍｏｌ）のステップａ）からの化合物および２．８４ｇ（３５．５ｍｍｏｌ）の５０％水酸化ナトリウム水溶液の混合物を、０℃で２分間、および室温で１時間撹拌した。混合物を水に加え、１Ｎ塩酸溶液でｐＨ ７に調整した。水相をＭＴＢＥで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。これは、１０．６ｇ（定量的）の標題の化合物を与えた。

ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝１．７５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ＝７．９４−７．３５（ｍ，８Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），５．５０（ｄ，１Ｈ），５．０７（ｄ，２Ｈ），４．６９−３．７０（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｄ，３Ｈ）
実施例２３
ａ） （１Ｒ）−１−［１−（２−クロロフェニル）−３−（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］エチルアセテート（ＸＩＶ−Ｂ−１４）
１．０９ｇ（７．３ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−（−）−２−アセトキシプロピオニルクロリド（ＸＩＩ−Ｂ）を、６５ｍｌのジオキサン中の２．５ｇ（６．６ｍｍｏｌ）のメチル ２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝エタンイミデート（ＸＩ）および４．６ｍｌ（２６．４ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡの混合物に滴下して加えた。室温で３０分後、１．３ｇ（７．３ｍｍｏｌ）の２−クロロフェニルヒドラジン（ＸＩＩＩ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、還流下で一晩加熱した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル グラジエント）により精製した。回転蒸発による生成物を含有する画分の濃縮は、２．８７ｇ（理論値の７４％）の標題の化合物を与えた。

ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒ_ｔ＝１．１２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５８５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ＝７．９０−７．４５（ｍ，８Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），５．８６−５．５３（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｄ，２Ｈ），４．３７−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．１１−３．７８（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．５３（ｄ，３Ｈ）
ｂ） ２−（｛１−（２−クロロフェニル）−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝メチル）−５−（４−クロロフェニル）−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（Ｉ−Ｂ−１４）

５２ｍｌのメタノール中の２．９４ｇ（５．０ｍｍｏｌ）のステップａ）からの化合物および３０ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムの混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルで溶解し、１Ｎ塩酸溶液で、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。これは、２．６３ｇ（理論値の９６％）の標題の化合物を与えた。

ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．９４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４３．０［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ＝７．９３−７．４２（ｍ，８Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），５．５０（ｂｒ ｄ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３０（ｂｒ ｄ，１Ｈ），４．１３−３．７６（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｄ，３Ｈ）
多形Ｉの結晶形態である式（Ｉ）の化合物の分析のためのＸ線回折法の測定パラメータ：
走査軸 ゴニオ
開始位置［°２θ］ ２．００６６
収量位置［°２θ］ ３７．９９０６
測定温度［℃］ ２５
アノード材料 Ｃｕ
Ｋ−α１［Å］ １．５４０６０
Ｋ−α２［Å］ １．５４４４３
Ｋ−β［Å］ １．３９２２５
Ｋ−α２／Ｋ−α１ ０．５００００
発生装置設定 ４０ｍＡ、４０ｋＶ
入射ビームモノクロメータ Ｘ線集光ミラー
試料回転 あり
表１：２θ角のピーク最大値

多形Ｉの結晶形態である式（Ｉ−Ａ−１）の化合物のＸ線ディフラクトグラム。

Claims (15)

1. 一般式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、
   

   

   （式中、Ｒ ^１Ａ およびＲ ^１Ｂ は水素、フッ素、塩素、メチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル、メトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシよりなる群から独立して選択される）
   前記方法は、下記ステップ［Ｃ］および［Ｄ］を含み、
   ここで
   ［Ｃ］一般式（ＸＩ）
   

   

   の化合物であって、式中、Ｒ^２は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルである前記化合物を、連続的に、第一のステップ
   ［Ｃ−１］において、塩基の存在下で、一般式（ＸＩＩ）
   

   

   の酸塩化物であって、式中、ＰＧは保護基である前記酸塩化物と反応させ、結果として生じる中間体を次いで、その後のステップ
   ［Ｃ−２］において、塩基の存在下で、一般式（ＸＩＩＩ）
   

   

   のフェニルヒドラジン化合物であって、式中、Ｒ^１ＡおよびＲ^１Ｂは上で与えられる定義を持つ前記フェニルヒドラジン化合物と反応させることで、一般式（ＸＩＶ）
   

   

   の１，２，４−トリアゾリル化合物であって、式中、ＰＧ、Ｒ^１ＡおよびＲ^１Ｂは上で与えられる定義を持つ前記１，２，４−トリアゾリル化合物を与え、後者をその後のステップ［Ｄ］において、保護基ＰＧの脱離により反応させることで、一般式（Ｉ）の化合物を与える、前記方法。
2. 不活性有機溶媒の存在下でのワンポット反応として行われ、ステップ［Ｃ−１］から生じる中間体が次いで、その後のステップ［Ｃ−２］において、単離せずにすなわち溶液中で変換されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
3. 不活性有機溶媒の存在下でのワンポット反応として行われ、ステップ［Ｃ−２］から得られる一般式（ＸＩＶ）の１，２，４−トリアゾリル化合物が、その後のステップ［Ｄ］において、単離せずにすなわち溶液中で一般式（Ｉ）の化合物に変換されることを特徴とする、請求項１および２のいずれかに記載の方法。
4. Ｒ^１ＡおよびＲ^１Ｂが水素、フッ素および塩素よりなる群から独立して選択され、ここで置換基のうちの少なくとも１つは水素ではないことを特徴とする、請求項１から３のいずれかに記載の方法。
5. ステップ［Ｃ］の前に、さらなるステップ［Ｂ］を含み、ここで［Ｂ］式（Ｘ）
   

   

   の化合物を、塩基性（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシレートと反応させることで、一般式（ＸＩ）
   

   

   のイミノエステル化合物であって、式中、Ｒ^２は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルである、前記イミノエステル化合物を与えることを特徴とする、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
6. 不活性有機溶媒の存在下でのワンポット反応として行われ、ステップ［Ｂ］から生じる一般式（ＸＩ）のイミノエステル化合物が次いで、その後のステップ［Ｃ］において、単離せずにすなわち溶液中で変換されることを特徴とする、請求項５に記載の方法。
7. ステップ［Ｂ］の前にさらなるステップ［Ａ］を含み、ここで
   ［Ａ］一般式（ＩＩ）
   

   

   の化合物を、ニトリル化合物（ＩＸ）
   

   

   であって、式中、Ｘは脱離基である前記ニトリル化合物と反応させることで、一般式（Ｘ）
   

   

   の化合物を与えることを特徴とする、請求項５または６に記載の方法。
8. そのＸ線ディフラクトグラムが２θ角のピーク最大値を７．０、８．９、１６．８、１７．７、１７．９、１８．１、２１．６、２１．８、２２．４および２４．６において呈することを特徴とする、多形Ｉの結晶形態である式（Ｉ−Ａ−１）
   

   

   の（５−（４−クロロフェニル）−２−（｛１−（３−クロロフェニル）−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝メチル）−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン。
9. 請求項８に記載の化合物を含む、薬剤。
10. 請求項８または９に記載の化合物を、存在する式（Ｉ−Ａ−１）の化合物の総量を基にして９０重量％より多く含む、薬剤。
11. 心血管障害または腎障害の治療のための薬剤の生産のための、請求項８に記載の化合物の使用。
12. 請求項８に記載の化合物を含有する、心血管障害または腎障害を治療するための医薬組成物。
13. 請求項８に記載の、多形Ｉの結晶形態である式（Ｉ−Ａ−１）の（５−（４−クロロフェニル）−２−（｛１−（３−クロロフェニル）−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝メチル）−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンを調製する方法であって、式（Ｉ−Ａ−１）の化合物を、メチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテル／ジイソプロピルエーテルの混合物またはメチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテル／ｎ−ヘプタンの混合物中で２０℃から８０℃の温度で撹拌し、次いでろ過し、洗浄し、減圧下で乾燥させることを特徴とする、前記方法。
14. 一般式（Ｘ）
    

    

    の化合物。
15. 一般式（ＸＩ）
    

    

    の化合物であって、式中、Ｒ^２は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルである、前記化合物。

Images