RU2018142264A - Способ получения 5-гидроксиалкилзамещенных производных 1-фенил-1,2,4-триазола - Google Patents

Claims (55)

1. Способ, включающий стадии [С] и [D], причем

[С] Соединение общей формулы (XI),

причем

R² означает алкил с 1-4 атомами углерода, предпочтительно метил,

подвергают взаимодействию один за другим на первой стадии

[С-1] в присутствии основания с хлорангидридом кислоты общей формулы (XII)

причем

PG означает защитную группу, предпочтительно ацетил,

и полученный при этом промежуточный продукт затем на следующей стадии

[С-2] в присутствии основания подвергают взаимодействию с фенилгидразинным соединением общей формулы (XIII)

причем R^1A и R^1B независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, метила, монофторметила, дифторметила, трифторметила, этила, метокси, дифторметокси и трифторметокси,

с получением 1,2,4-триазолильного соединения общей формулы (XIV)

причем остатки PG, R^1A и R^1B имеют выше указанные значения,

и его на следующей стадии

[D] посредством удаления защитной группы PG превращают в соединение общей формулы (I)

причем остатки R^1A и R^1B имеют выше указанные значения.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что его осуществляют в виде однореакторного процесса в присутствии подходящего растворителя и промежуточный продукт со стадии [С-1] без выделения, т.е. в растворе, затем подвергают взаимодействию на следующей стадии [С-2].

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что его осуществляют в виде однореакторного процесса в присутствии подходящего растворителя и полученное на стадии [С-2] 1,2,4-триазолильное соединение общей формулы (XIV) без выделения, т.е. в растворе, превращают на следующей стадии [D] в соединение общей формулы (I).

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что R^1A и R^1B независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора и хлора, причем по меньшей мере один из заместителей отличается от водорода.

5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что перед стадией [С] включает дополнительную стадию [В], причем

[В] Соединение общей формулы (X)

подвергают взаимодействию с основным алкоксилатом с 1-4 атомами углерода, предпочтительно метилатом натрия, с получением иминосложноэфирного соединения общей формулы (XI),

причем

R² означает алкил с 1-4 атомами углерода, предпочтительно метил.

6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что его осуществляют в виде однореакторного процесса в присутствии подходящего растворителя и иминосложноэфирное соединение общей формулы (XI) со стадии [В] без выделения, т.е. в растворе, затем подвергают взаимодействию на следующей стадии [С].

7. Способ по одному из пп. 1-6, отличающийся тем, что перед стадией

[В] включает дополнительную стадию [А], причем

[А] Соединение общей формулы (II)

подвергают взаимодействию с нитрильным соединением (IX),

причем X означает уходящую группу, предпочтительно хлорид или бромид,

с получением соединения общей формулы (X)

8. (5-(4-Хлорфенил)-2-({1-(3-хлорфенил)-5-[(1S)-1-гидроксиэтил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил}метил)-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он формулы (I-A-1) в кристаллической форме модификации I

отличающееся тем, что рентгеновская дифрактограмма указанного соединения имеет максимумы пиков 2 тета-угла при 7,0, 8,9, 16,8, 17,7, 17,9, 18,1, 21,6, 21,8, 22,4 и 24,6.

9. Лекарственное средство, содержащее соединение по п. 8, и не содержащее больших количеств любой другой формы соединения формулы (I-A-1).

10. Лекарственное средство, содержащее соединение по п. 8 или 9 в количестве более 90% масс., в пересчете на общее количество содержащегося соединения формулы (I-A-1).

11. Применение соединения по п. 8 для получения лекарственного средства для лечения сердечно-сосудистых заболеваний или заболеваний почек.

12. Способ лечения сердечно-сосудистых заболеваний или заболеваний почек посредством введения эффективного количества соединения по п. 8.

13. Способ получения (5-(4-хлорфенил)-2-({1-(3-хлорфенил)-5-[(1S)-1-гидроксиэтил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил}метил)-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-она формулы (I-A-1) в кристаллической форме модификации I, отличающийся тем, что соединение формулы (I-A-1), находящееся в одной или нескольких модификациях или в виде сольвата, перемешивают в смеси метил-трет-бутилового эфира и диизопропилового эфира или в смеси метил-трет-бутилового эфира и н-гептана при температуре от 20°С до 80°С, затем фильтруют, промывают и сушат в вакууме.

14. Соединения общей формулы (X)

15. Соединения общей формулы (XI)

причем

R² означает алкил с 1-4 атомами углерода, предпочтительно метил.