PT741737E - Antifungicos do tipo azole soluveis em agua - Google Patents
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Description
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DESCRIÇÃO “ANTIFÚNGICOS DO TIPO AZOLE SOLÚVEIS EM ÁGUA ” A presente invenção diz respeito a novos antifúngicos do tipo azole de largo espectro solúveis em água e aos seus precursores antifungicamente activos.
As infecções fúngicas sistémicas são relativamente raras no Homem em países temperados e muitos fungos que se podem tomar patogénicos vivem normalmente em comensalismo no organismo ou são comuns no ambiente. No entanto, nas últimas décadas testemunhou-se um aumento da incidência de numerosas infecções fúngicas sistémicas que ameaçam a vida no mundo inteiro e hoje em dia representam uma grande ameaça para muitos pacientes susceptíveis, em particular os que já estão hospitalizados. Grande parte deste aumento pode ser atribuído ao aumento da sobrevivência de pacientes imunodeficientes e ao uso crónico de agentes antimicrobianos. Além disso, a flora típica de muitas infecções fúngicas comuns está a mudar e este facto representa um desafio epidemiológico de importância crescente. Os pacientes de maior risco incluem os que têm a fúnção imunitária deficiente, quer seja directamente resultante de imunossupressão devida a drogas citotóxicas ou a infecção pelo HIV, quer seja em resultado de outras doenças debilitantes como o cancro, leucemia aguda, técnicas cirúrgicas invasivas ou exposição prolongada a agentes antimicrobianos. As infecções fúngicas sistémicas mais comuns no Homem são candidíase, aspergilose, histoplasmose, cocidioidomicose, paracocidioidomicose, blastomicose e criptococose.
Os antifúngicos como quetoconazol, itraconazol e fluconazol são cada vez mais utilizados no tratamento e profilaxia de infecções fúngicas sistémicas em pacientes imunodeprimidos. No entanto, tem vindo a crescer a preocupação com a resistência fúngica a alguns destes agentes, em especial aos de espectro mais estreito, por exemplo fluconazol. Pior ainda, verifica-se no mundo médico que cerca de 40% das pessoas que sofrem de infecções fúngicas sistémicas graves não são capazes ou dificilmente são capazes de receber medicação via administração oral. Esta incapacidade deve-se ao facto de estes pacientes estarem em coma ou sofrerem de gastroparese grave. Assim o uso de antifúngicos insolúveis ou com baixa solubilidade na água como itraconazol ou saperconazol, que são difíceis de administrar por via intravenosa, é muito dificultado. -2- -2-
Consequentemente, há a necessidade de novos antifúngicos, de preferência antifungicos de largo espectro, contra os quais não haja resistência e que possam ser administrados por via intravenosa. De preferência, o antifiíngico deve também estar disponível numa composição farmaceêtica apropriada para administração oral. Esta caracterisitica possibilita aos médicos que continuem o tratamento com o mesmo fármaco depois de o paciente ter recuperado da sua condição que necessitava a administração intravenosa da referida droga. US-4,267,179 apresenta derivados heterocíclicos de (4-fenilpiperazina-l-il-ariloximetil-l,3-dioxolano-2-il)-metil-lH-imidazois e lH-l,2,4-triazois úteis como agentes antifungicos e antibacterianos. Esta patente inclui o itraconazois, que está agora disponível como antifiíngico de largo espectro no mundo inteiro. US-4,916,134 divulga novos 4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenil)-2-(lH-azolilmetil)-l,3-dioxolano-4-il]metoxi]fenil]-l-piperazinil]fenil]triazolonas com propriedades antimi-crobianas melhoradas. Esta patente inclui saperconazol. US-4,791,111 refere derivados de [[4-[4-(4-fenil-l-piperazinil)fenoximetil]-l,3-dioxolano-2-il]metil]-lH-imidazois e lH-l,2,4-triazois, estruturalmente relacionados com alguns compostos da presente invenção, que se pensa terem propriedades antimicrobianas favoráveis. US-5,039,676 apresenta tetra-hidrofuranos substituídos por azole-metilo, estrutural-mente relacionados com alguns compostos da presente invenção, que se pensa terem actividade antifiíngica e a EP-0,539,938 divulga tetra-hidrofuranos antifúngicos trissubstituídos. A presente invenção diz respeito a novos compostos da fórmula
X O x
O
D—O
N
N
N 'N—CH2—CH-C(CH3)3 (I), A-B os seus sais de adição de ácido ou de base farmaceuticamente aceitáveis e as suas formas estereoquimicamente isoméricas, em que A e B juntos formam um radical bivalente de fórmula: -N=CH- (a), -CH=N- (b), -CH2-CH2- (c), -CH=CH- (d), -C(=0)-CH2- (e), -3-
-CH2-C(=0)- (f) em que um átomo de hidrogénio nos radicais (a) e (b) pode ser substituído por um radical Ci-6-alquilo e até dois átomos de hidrogénio no radical (c), (d), (e) Cu (f) podem ser substituídos por um radical Ci-6-alquilo; D é um radical de fórmula
Alk é um radical Ci-4-alcanodi-ilo; R1 é halo; R2 é hidrogénio ou halo; R3 é hidrogénio, Ci-6-alquilo, fenilo ou halofenilo; R4 é hidrogénio, Ci-6-alquilo, fenilo ou halofenilo; R5 é hidrogénio ou Ci-6-alquilo; R6 é hidrogénio, C]-6-alquilo, Ci-6-alquiloxicarbonilo;ou R5 e R6 juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina ou piperazina substituído, sendo a referida piperazina substituída um anel de piperazina substituído na posição 4 do anel de piperazina por Ci-6-alquilo, hidroxialquilo em Ci-6, aminoalquilo em Ci-6, mono- ou di (C]-6-alquilo) amino Cr6-alquilo.
Nas definições usadas em cima e daqui em diante, o termo halo define flúor, cloro, bromo e iodo; Ci-6-alquilo é genérico a cadeias de hidrocarbonetos ramificadas ou lineares com 1 a 6 átomos de carbono, como por exemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo ou hexilo e os seus isómeros ramificados possíveis; o termo “Ci-6-alquilo“ em Ci-6-alquiloxi, aminoalquilo em Ci-6, mono- e di-(Ci-6-alquilo)amino Ci-6-alquilo tem o significado mencionado em cima. -4-
j
Os sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis tal como já foram mencionados acima nesta descrição compreendem as formas de sais de adição de ácidos não-tóxicos terapeuticamente activos que os compostos de fórmula (I) são capazes de formar. Estes podem ser convenientemente obtidos pelo tratamento da forma de base com os ácidos apropriados como ácidos inorgânicos, por exemplo, hidrácidos de halogéneos, e.g. clorídrico, bromídrico e outros semelhantes; ácido sulfúrico; ácido nítrico; ácido fosfórico e outros; ou ácidos orgânicos, por exemplo, acético, propanóico, hidroxiacético, 2-hidroxipropanóico, 2-oxopropanóico, etanodióico, propanodióico, butanodióico, (Z)-2-butenodióico, (E)-2-butenodióico, 2-hidroxibutanodióico, 2,3-di-hidroxibutanodióico, 2-hidroxi-1,2,3- propanotricarboxílico, metanossulfónico, etanossulfónico, benzenossulfónico, 4-metilbenzenossulfónico, ciclohexanossulfàmico, 2-hidroxibenzóico, 4-amino-2-hidroxibenzóico e outros ácidos semelhantes. Inversamente, a forma de sal pode ser convertida, por tratamento com uma substância alcalina, na base livre. Os compostos de fórmula (I) contendo protões acídicos podem ser convertidos nas suas formas de sal de adição de amina ou metálico não tóxicas terapeuticamente activas por tratamento com bases orgânicas e inorgânicas apropriadas. As formas de sal de base apropriadas compreendem, por exemplo, os sais de amónio, sais de metais, alcalinos e alcalino terrosos, por exemplo, sais de litio, sódio, potássio, magnésio, cálcio e outros semelhantes, sais com bases orgânicas, e.g. sais de benzatina, N-metil-D-glucamina, 2-amino-2-(hidroximetil)-l,3-propanodiol, hidrabamida e sais com aminoácidos como, por exemplo, arginina, lisina e outros. A forma de sal pode ser convertida, por tratamento com ácido, na forma de ácido livre. O termo sal de adição compreende os hidratos e as formas de adição de solventes que os compostos de fórmula (I) são capazes de formar. Exemplos de estas formas são e.g. hidratos, alcoolatos e outros semelhantes. A expressão “formas estereoquimicamente isoméricas” tal como é aqui usado define todas as formas isoméricas possíveis que os compostos de fórmula (I) possam ter. A não ser que haja indicações em contrário, a designação química dos compostos designa a mistura de todas as formas estereoquimicamente isoméricas possíveis, contendo estas misturas todos os diastereomeros e enantiómeros da estrutura molecular básica. Mais em particular, os centros estereogénicos podem tèr a configuração R- ou S-; os substituintes em radicais hidrocarbonados saturados cíclicos bivalentes, em particular os substituintes no anel de dioxolano ou tetra-hidrofurano podem ter a configuração cis- ou trans-. As formas -5- ή
estereoquimicamente isoméricas dos compostos com fórmula (I) estão obviamente incluídas no âmbito desta invenção.
Alk é apropriadamente metileno ou etanodiilo; R1 é apropriadamente flúor, cloro ou bromo, de preferência flúor; R2 é apropriadamente hidrogénio, flúor, cloro ou bromo, de preferência flúor; R3 é apropriadamente hidrogénio, fenilo, de preferência hidrogénio;, R4 é apropriadamente hidrogénio, fenilo, de preferência hidrogénio; R5 é apropriadamente hidrogénio, metilo ou etilo; R6 é apropriadamente hidrogénio, metilo ou etilo; ou R5 e R6 são apropriadamente considerados juntos com o átomo de azoto ao qual estão ligados e formam um anel de pirrolidina ou um anel de piperazina substituído. A e B juntos são radicais apropriados de fórmula (a), (b) ou (c).
Compostos interessantes são os compostos de fórmula (I) em que D é um radical de fórmula (Di) ou (D2).
Compostos particulares são os compostos de fórmula (I) em que L é um radical de fórmula (L2) em que R5 e R6 independentemente representam hidrogénio C1-6-alquilo ou quando juntos com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel de pirrolidina ou um anel de piperazina substituído, substituído por C1-6-alquilo ou Ci-6-alquiloxi na posição 4 do anel de piperazina.
Compostos mais interessantes são os compostos interessantes em que L é um radical de fórmula (L)).
Compostos preferidos de fórmula (I) são os compostos de fórmula (I) em que D é um radical de fórmula (D|), em que R1 é cloro ou flúor e R2 é hidrogénio, cloro ou flúor; L é um radical de fórmula (L]), em que R3 e R4 cada um representa independentemente fenilo ou hidrogénio. São preferidos compostos de fórmula (I) em que os substituintes no dioxolano ou tetra-hidrofurano têm a configuração cis-, i.e. em que o substituinte triazolmetileno ou o substituinte feniloxi metileno substituído estão do mesmo lado do plano do anel de dioxolano ou tetra-hidrofurano.
Os compostos preferidos são seleccionados de entre: -6- -6- i i.-Λ
(±)-tis-l-[[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenil)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-iÍ!-metil)-l,3-dioxolano-4-il]metoxi]fenil]-l-piperazinil]fenil]-4,5-di-hidro-5-oxo-lH-l,2,4-triazol-l-il]metil]-2,2-dimetilpropil-fosfato de amónio; (±)-çis-1 -[[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-diclorofenil)-2-( 1 Η-1,2,4-triazol-l-il-metil)-l,3-dioxolano-4-il]metoxi]fenil]-l-piperazinil]fenil]-4,5-di-hidro-5-oxo-lH-l,2,4-triazol-l-il]metil]-2,2-dimetilpropil-fosfato de amónio; (±)-çis-l -[[4-[4-[4-[4-[[2-(4-clorofenil)-2-( 1 Η-1,2,4-triazol-l-il-metil)-l,3-dioxolano-4-il]metoxi]fenil]-l-piperazinil]fenil]-4,5-di-hidro-5-oxo-lH-l,2,4-triazol-l-il]metil]-2,2-dimetilpropil-fosfato de amónio (éster)mono-hidratado; (±)-çis-1 -[[4-[4-[4-[4-[[2-(4-fluorofenil)-2-( 1H-1,2,4-triazol-1 -il-metil)-l,3-dioxolano-4-il]metoxi]fenil]-l-piperazinil]fenil]-4,5-di-hidro-5-oxo-lH-1,2,4-triazol-l-il]metil]-2,2-dimetilpropil-fosfato de amónio; mono-hidrocloreto de (±)-çis-l-[[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenil)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-il-metil)-l,3-dioxolano-4-il]metoxi]fenil]-l-piperazinil]fenil]-4,5-di-hidro-5-oxo-lH-l,2,4-triazol-l-il]metil]-2,2-dimetilpropil4-metil-l-piperazinacetato; e hemi-hidrato de (±)-çis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenil)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-il-metil)-l,3-dioxolano-4-il]metoxi]fenil]-l-piperazinil]fenil]-2-[3,3-dimetil-2-(fosfonoxi)butil]-2,4-di-hidro-3H-l,2,4-triazol-3-ona ;
Mais preferida é (±)-cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenil)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-il-metil)-l,3-dioxolano-4-il]metoxi]fenil]-l-piperazinil]fenil]-2-[3,3-dimetil-2-(fosfonoxi)butil]-2,4-di-hidro-3H-l,2,4-triazol-3-ona ; as suas formas estereoquimicamente isoméricas e os seus sais de adição de base.
Os compostos de fórmula (I) podem em geral ser preparados por O-acilação ou O-fosforilação de um álcool intermediário de fórmula (II) com um reagente de acilação ou fosforilaçâo de fórmula (III), em que W1 é um grupo de partida reactivo, como hidroxi ou halo. Esta reacção pode ser levada a cabo seguindo técnicas conhecidas de acilação ou fosforilaçâo, por exemplo, agitando os reagentes num solvente inerte, opcionalmente em mistura com uma base para absorver o ácido que se forma na reacção.
0 OH N^N—CH2—CH—C(CH3)3 + A—B
W’-L -- (I) (III) (Π)
Os compostos de fórmula (I) também podem ser preparados pela O-alquilação de um fenol de fórmula (IV) com um reagente alquilante de fórmula (V), em que W2 é um grupo de partida reactivo como halo, ou um grupo sulfoniloxi. Esta reacção pode ser levada a cabo agitando os reagentes num solvente inerte, opcionalmente -7-
em mistura com uma base para absorver o ácido que se forma na reacção. Nos compostos e intermediários aqui mencionados, os substituintes são os já definidos, a não ser que haja indicação em contrário. D-W2 + firo
N
N O O-L/=\_ Λ 1 <\ />—N N—CH2—CH-qCHjh '—' A—B (IV) a) A preparação de intermediários de fórmula (V), em que D é um radical de fórmula D], foi divulgada em Patente US n° 4,267,179. A preparação dos intermediários de fórmula (V), em que D é um radical de fórmula D3, foi divulgada em EP-0,539,938.
Compostos de fórmula (I), em que L é um radical de fórmula L2, sendo estes compostos representados pela fórmula (I-b), podem também ser preparados por O-acilação de um intermediário de fórmula (II) com um reagente de fórmula (VI) e depois fazendo reagir 0 intermediário obtido de fórmula (VII) com uma amina de fórmula (VIII), obtendo-se um composto de fórmula (I-b). O 11 + W1—C-Alk-W2 (VI)
O OH D—O—fí\
N
N
Λ 1 N N—CH2—CH-C(CH3>3
A—B (II)
D—V-^^tAN-CH2-CH- A—B O O—U-Alk-W2 K5 ✓ -C(CH3>3
HN (VII) (vm) (I-b)
Compostos de fórmula (I) podem também ser transformados uns nos outros seguindo procedimentos de transformação conhecidos. Por exemplo, os compostos em que L é um radical de fórmula Li, sendo estes compostos representados pela fórmula (I-a), podem ser interconvertidos do modo que se segue. Os compostos com fórmula (I-a) em que R3 e/ou R4 são um C]-6-alquilo, fenilo ou halofenilo podem ser transformados em compostos de fórmula (I-a), em que R3 e/ou R4 são hidrogénio usando técnicas de hidrólise conhecidas, e.g., por reacção com hidróxido de sódio num solvente apropriado, e.g. água ou 1,4-dioxano.
Compostos de fórmula (I-b) podem ser interconvertidos uns nos outros do modo que se segue.
Compostos de fórmula (I-b) em que que R5 e/ou R6 são hidrogénio podem ser transformados em compostos de fórmula (I-b) em que R5 e/ou R6 são Ci-6-alquilo, -8 />!
-8 />! "\\' ; I por reacções de N-alquilação conhecidas na técnica anterior. Compostos de fórmula (I-b) em que que R6 é hidrogénio podem ser transformados em compostos de fórmula (I-b), em que R6 é C]-6-alquiloxicarbonilo, por reacções de N-alquilação conhecidas na técnica anterior. Inversamente compostos de fórmula (I-b), em que R6 é um Ci-6-alquiloxicarbonilo, podem ser convertidos em compostos de fórmula (I-b) em que que R6 é hidrogénio por reacções de hidrólise conhecidas na técnica anterior.
Os intermediários de fórmula (II) podem ser preparados por O-alquilação de um reagente de fórmula (IX) com um reagente alquilante de fórmula (V) seguindo os procedimentos de O-alquilação já descritos para a preparação de compostos de fórmula (I).
(IX)
Os intermediários de fórmula (II) também podem ser preparados por O-alquilação de um reagente de fórmula (X) com um reagente alquilante de fórmula (V) seguindo os procedimentos de O-alquilação já descritos acima na presente memória para a preparação de compostos de fórmula (I), e subsequentemente reduzindo o intermediário de fórmula (XI) que assim se formou. Esta redução pode ser levada a cabo agitando o intermediário de fórmula (XI) com um agente de redução, como, por exemplo, boro-hidreto de sódio num solvente inerte, como por exemplo, um hidrocarboneto halogenado, e.g. diclorometano, um álcool, e.g. metanol e suas misturas.
A preparação de iiuermediários de fórmula (X) encontra-se descrita em US-4,931,444. -9-
Os intermediários de fórmula (XI) também podem ser preparados pela N-alquilação de um intermediário de fórmula (XII) seguindo os procedimentos de N-alquilação já conhecidos na técnica anterior, com um reagente alquilante de fórmula (XIII), em que W3 é um grupo de partida apropriado, e.g. halo.
O
(ΧΠ)
Formas estereoquimicamente isoméricas dos compostos e dos intermediários desta invenção podem ser obtidos pela aplicação de procedimentos conhecidos na técnica anterior. Os diastereoisomeros podem ser separados por métodos de separação física como cristalização selectiva e técnicas de cromatografia, e.g. cromatografia líquida. Os enantiómeros podem ser separados uns dos outros por cristalização selectiva dos seus sais diastereoméricos com ácidos opticamente activos. Em alternativa, os enantiómeros podem ser separados por técnicas de cromatografia usando fases estacionárias quirais. Estas formas isoméricas estereoquimicamente puras podem também derivar das formas isoméricas estereoquimicamente puras correspondentes das matérias primas apropriadas, desde que a reacção ocorra estereoespecifícamente. De preferência, se se desejar um estereoisómero específico, este composto deve ser preparado por métodos de preparação estereoespecíficos. Estes métodos irão utilizar matérias primas enantiomericamente puras. As formas isoméricas estereoquimicamente puras dos compostos de fórmula (I) estão obviamente incluídas no âmbito desta invenção.
Os compostos de fórmula (I), os seus sais de adição de ácido ou de base e as suas formas estereoquimicamente isoméricas são agentes úteis para combater bactérias e fungos in vivo. Mais ainda, os compostos com fórmula (I) são solúveis em soluções aquosas, o que os toma apropriados para administração intravenosa. Verificou-se que estes compostos são activos contra uma grande variedade de fungos, como Candida albicans, Aspergillus fumigatus, Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis, Hisíoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Sporothrix schenkii, Fonsecaea sp., Microsporum canis, Paracoccidioides immitis, Trichophyton sp., Cladosporium carrionii, e contra bactérias como, por exemplo, Erysipelotrix insidiosa, Estafilococos como Staphylococcus haemolyticus e Estreptococos como Streptococcus pyogenes.
Os intermediários de fórmula (II), os seus sais de adição de ácido ou de base e as suas formas estereoquimicamente isoméricas também são úteis no tratamento ou -10- -10-
i 1 n •é na prevenção de doenças associadas com infecções fúngicas e assim formam um outro aspecto da presente invenção. Um grupo interessante de compostos de fórmula (II) são (±)-cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenil)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-il-metil)-l,3-dioxolano-4-il]metoxi]fenil]-l-piperazinil]fenil]-2,4-di-hidro-2-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butil)-3H-l,2,4-triazol-3-ona, os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis e as suas formas estereoquimicamente isoméricas. A presente invenção também proporciona composições para o tratamento ou prevenção de infecções fúngicos compreendendo uma quantidade antifungicamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou de um intermediário de fórmula (II) e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Devido às suas propriedades farmacológicas úteis, os referidos compostos podem ser formulados em várias formas farmacêuticas com vista à sua administração.
Para preparar as composições farmacêuticas desta invenção, combina-se uma quantidade eficaz de um composto particular, na forma de sal de adição de ácido ou de base, como ingrediente activo, em mistura íntima com um veículo farmaceuticamente aceitável, veículo este que pode ter uma grande variedade de formas.dependendo da forma de preparação desejada para administração. Estas composições farmacêuticas são desejavelmente em forma de doses unitárias apropriadas, de preferência, para administração oral, rectal, percutânea ou por injecção parenteral. Por exemplo, na preparação de composições de formas de dosagem orais, pode-se empregar qualquer meio farmacêutico usual, como por exemplo, água, glicois, óleos, alcóois e outros no caso de preparações orais líquidas como suspensões, xaropes, elixires e soluções; ou veículos sólidos como amidos, caulino, lubrificantes, ligantes, agentes desintegrantes e semelhantes no caso de pós, pílulas, cápsulas e comprimidos. Devido à facilidade de administração, os comprimidos e as cápsulas representam a forma de dose unitária mais vantajosa e, neste caso, obviamente, utilizam-se veículos farmacêuticos sólidos. Para composições parenterais, o veículo irá compreender água estéril, pelo menos em grande parte, podendo-se incluir outros ingredientes, por exemplo para aumentar a solubilidade, e.g., ciclodextrinas. Podem ser preparadas, por exemplo, as soluções injectáveis, em que o veículo compreende uma solução salina, solução de glicose ou uma mistura de uma solução salina e de uma solução de glicose. Também se podem preparar suspensões injectáveis, caso em qve se utilizam veículos líquidos, agentes de suspensão e outros, apropriados. Nas composições apropriadas para administração percutânea, o veículo compreende opcionalmente um agente de potenciamento da penetração e/ou um agente molhante apropriado,
opcionalmente combinados com aditivos apropriados de naturezas variadas em menores proporções, desde que estes aditivos não causem um efeito prejudicial negativo na pele. Os mencionados aditivos podem facilitar a administração na pele e/ou ser úteis na preparação das composições desejadas. Estas composições podem ser administradas de várias maneiras, e.g. como emplastro transdérmico, como zaragatoa local, como uma pomada. E especialmente vantajoso formular as composições farmacêuticas acima mencionadas em formas de doses unitárias para facilitar a administração e a uniformidade da dosagem. As formas de dosagem unitária tal como são referidas nesta descrição e reivindicações referem-se a unidades fisicamente discretas apropriadas como doses unitárias, contendo cada unidade uma quantidade pré-determinada de ingrediente activo calculada de modo a produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o veículo farmaceútico necessário. São exemplos destas doses unitárias comprimidos (incluindo comprimidos com entalhas e revestidos), cápsulas, pílulas, pacotes de pó, soluções ou suspensões injectáveis, doses para colher de chá, doses para colheres de sopa e outros, e seus múltiplos.
Derivados da ciclodextrina apropriados são ciclodextrinas α, β, γ ou os seus éteres e éteres mistos em que um ou mais grupos hidroxi das unidades anidroglucose das ciclodextrinas são substituídos por um C|-6-alquilo, em particular, metilo, etilo ou isopropilo; hidroxialquilo em Ci-6, em particular hidroxietilo, hidroxipropilo ou hidroxibutilo; carboxialquilo em Ci-6, em particular carboximetilo ou carboxietilo; carbonil-alquilo em C|.6, em particluar acetilo, Ci-6 alquiloxicarbonil-Ci-6alquilo ou carboxi-Ci-6 alquil-oxi C]-6-alquilo, em particular carboximetoxipropilo ou carboxietoxipropilo, Ci-6-alquil-carboniloxi Ci-6alquilo, em particular 2-acetiloxipropilo. Em especial, dignos de nota, como complexantes e/ou solubilizantes são β-CD, 2,6-dimetil-P-CD, 2-hidroxietil-p-CD, 2-hidroxietil-y-CD, 2-hidroxipropiΙ-γ-CD e (2-carboximetoxi) propil-P-CD e, em particular, 2-hidroxipropil-P-CD. O termo éter misto denota derivados de ciclodextrinas em que pelo menos dois grupos hidroxi da ciclodextrina são eterificados com diferentes grupos como, por exemplo, hidroxipropilo e hidroxietilo.
Os técnicos no tratamento de animais de sangue quente que sofrem de doenças causadas por fungos e/ou bactérias podem facilmente determinar a quantidade eficaz a partir dos resultados dos testes descritos na presente memória. Em geral, - 12-
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U considera-se como uma quantidade eficaz 0,01 mg/kg a 50 mg/kg de peso corporal e preferivelmente 0,05 mg/kg a 20 mg/kg de peso corporal.
Parte experimental
Para alguns compostos de fórmula (I), não se determinou experimentalmente a configuração estereoquímica. Nestes casos, as formas estereoquimicamente isoméricas que foram isoladas em primeiro lugar foram designadas “A” e as que foram isoladas em segundo lugar “B”. A. Preparação dos intermediários Exemplo 1 A uma mistura agitada e arrefecida (banho de gelo) de 2-(2,4-difluorofenil)-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-l,2-propanodiol (30 g), ácido metanossulfónico (50 ml) e diclorometano (500 ml) adicionou-se gota a gota l-bromo-2,2-dietoxietano (17 ml). Depois de 3 horas de agitação a 0°C, a mistura de reacção foi despejada em hidrogenocarbonato de sódio (aq.). O produto foi extraído com diclorometano e o extracto foi seco, filtrado e evaporado. O resíduo foi purificado duas vezes por cromatografia em coluna (sílica gel; CHCI3/CH3OH 99:1; CHCl3/CH30H/hexano/CH3COOC2H5 49:1:20:30). O eluente das ffacções desejadas foi evaporado, obtendo-se 8 g (19,0%) de çis-l-[[2-(bromometil)-4-(2,4-difluorofenil)-l,3-dioxolano-4-il]metil]-lH-l,2,4-triazol; p.f. 76,3°C (interm. 1). - 13 - - 13 - 'yy·^
Ê $ AJ:
Exemplo 2
Agitou-se uma mistura de 2-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2,4-di-hidro-4-[4-[4-(4-hidroxifenil)-l-piperazinil]fenil]-3H-l,2,4-triazol-3-ona (0,01 mol) e hidreto de sódio (0,012 mol) em N,N-dimetilformamida (100 ml) sob atmosfera de azoto a 70°C. Adicionou-se o intermediário (1) (0,012 mol) e a mistura foi agitada durante a noite. Adicionou-se novamente intermediário (1) (2 g) e a mistura foi agitada a 70°C durante 6 horas e depois à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi evaporada, o resíduo foi retirado e colocado em diclorometano e lavado. A camada orgânica foi seca, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: Ct^Ch/hexano/acetato de etilo 50/20/30). As fracções puras foram recolhidas e evaporadas. O resíduo foi purificado num filtro de vidro sobre silica gel/NH2 (eluente CH2CI2). As fracções puras foram recolhidas e evaporadas. O resíduo foi cristalizado a partir do acetato de etilo, rendendo 2,2 g (31%) de (±)-çis-4-[4-[4-[4-[[4-(2,4-difluorofenil)-4-(lH-1,2,4-triazol-1 -il-metil)-1,3-dioxolano-2-il]metoxi]fenil]-l-piperazinil]fenil]-2-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2,4-di-hidro-3H-l,2,4-triazol-3-ona; 197,1°C (interm. 2).
Exemplo 3 a) Uma mistura de çis-2-(2,4-difluorofenil)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-il-metil)-l,3-dioxolano-4-metanol (0,2 mol) em piridina (400 ml) e diclorometano (250 ml) foi agitada à temperatura ambiente. Adicionou-se gota a gota uma solução de cloreto de 4-cianobenzoíl (0,22 mol) em diclorometano (150 ml). A mistura da reacção foi agitada durante 24 horas à temperatura ambiente. A mistura da reacção foi diluída com água. Separou-se a camada orgânica, secou-se (MgSCM, filtrou-se e o solvente foi evaporado. O resíduo foi cristalizado com metilbenzeno. Os cristais foi retirados por filtração e secos. Esta ffacção foi purificada por cromatografia em coluna com uma coluna Chiracell OD (eluente: C2H5OH). As fracções do primeiro pico foram combinadas e 0 solvente foi evaporado. O resíduo foi cristalizado a partir de 4-metil-2-pentanona. Os cristais foram filtrados e secos, rendendo 21,2 g (24,9%) de 4-cianobenzoato de (+)-çis-[2-(2,4-difluorofenil)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-il-metil)-l,3-dioxolano-4-il]metilo, p.f. 146,3°C; [α]2°ο=+22,7Γ (c=0,5% em metanol) (interm.3). As fracções do segundo pico foram combinadas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi cristalizado a partir de 4-metil-2-pentanona. Os cristais foram filtrados e secos, rendendo 21,4 g (25,1%) de 4-cianobenzoato (-)-çis-[2-(2,4-difluorofenil)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-il-metil)-l,3-dioxolano-4-iljmetilo; p.f. 144,0°C; [α]20ο=-22,64° (c=0,5% em metanol) (interm.4). b) Uma mistura do intermediário (3) (0,049 mol) e hidróxido de^ sódio 50% (0,059 mol) em água (300 ml) e 1,4-dioxano (300 ml) foi agitada durante 24 horas à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado. O resíduo foi ffaccionado entre água e diclorometano. A fase orgânica foi separada, seca (MgS04), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi cristalizado a partir de 4-metil-2-pentanona. Os cristais foram filtrados e secos, rendendo 10,1 g (70%) de (+)-çis-(2-(2,4-difluorofenil)-2-( 1 Η-1,2,4-triazol-l -il-metil)-1,3-dioxolano-4-metanol; p.f. 123,0°C; [a]20D=+16,58° (c=0,5% em metanol) (interm.5).
De igual modo preparou-se: (-)-çis-(2-(2,4-difluorofenil)-2-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -il-metil)-1,3-dioxolano-4-metanol; p.f. 123,2°C; [a]20D=-15,97° (c=0,5% em metanol) (interm.6). c) Agitou-se uma mistura do intermediário (5) (0,02 mol) e N.N-dietiletanamina (0,03 mol) em diclorometano (50 ml) à temperatura ambiente. Adicionou-se gota a gota cloreto de metanossulfonilo (0,03 mol) e a mistura da reacção foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado. O resíduo foi ffaccionado entre metilbenzeno e água. Formou-se um precipitado, que foi retirado por filtração, seco e recristalizado a partir de 2,2’-oxibispropano/4-metil-2-pentanona. O precipitado foi retirado por filtração e foi seco (vácuo; 40°C), obtendo-se duas fracções. Estas ffacções foram combinadas e recristalizadas a partir de 2,2’-oxibispropano/4-metil-2-pentanona. O precipitado foi filtrado e seco (vácuo; 40°C), obtendo-se 5,88 g (78,3%) de (éster) metanossulfonato de C+l-cis-(2-(2,4-di fluorofenil)-2-( 1H-1,2,4-triazol-l -il-metil)-1,3-dioxolano-4-metanol; [a]20D=+15,50° (c=0,2% em metanol) (interm.7).
De igual modo preparou-se: (éster) metanossulfonato de (-)-cis-(2-(2,4-difluorofenil)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-il-metil)-l,3-dioxolano-4-metanol; [a]20D=-14,50° (c=0,2% em metanol) (interm.8).
Exemplo 4 a) Agitou-se uma mistura de 2,4-di-hidro-2-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutil)-4-[4-[4-(4-hidroxifenil)-1 -piperazinil]fenil]-3H-1,2,4-triazol-3-ona (0,046 mol), 2-(clorodimetil-silil)-2-metilpropano (0,063 mol) e lH-imidazole (0,19 mol) em N.N-dimetilformamida (300 ml) durante 4 horas a 50°C. Colocou-se a mistura da reacção em água. O precipitado resultante foi retirado por filtração, rendendo 21 g (83%) do produto. Triturou-se uma amostra (1 g) em 2,2’-oxibispropano, filtrou-se e secou-se, obtendo-se 0,7 g de (±) 4-[4-[4-[4-[[(l,l- dimetiletil)dimetilsilil]oxi]fenil]-l-piperazinil]fenil]-2-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutil)-2,4-di-hidro-3H-l,2,4-triazol-3-ona; p.f. 196,1°C (interm. 9).
L
15- b) Separaram-se os enantiómeros do intermediário (9) (0,036 mof, mistura de enantiómeros) por cromatografía com uma coluna Chiracell® OD (eluente: n-hexanos/2-propanol 65/35)). A fracção correspondente ao primeiro pico foi recolhida e o solvente foi evaporado. O resíduo foi cristalizado com acetonitrilo. O precipitado foi filtrado e seco em vácuo; 50°C), rendendo 1,56 g (7,8%) de (-)-4-[4-[4-[4-[[(l,l-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]fenil]-l-piperazinil]fenil]-2-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutil)-2,4-di-hidro-3H-l,2,4-triazol-3-ona; (interm. 10). A fracção correspondente ao segundo pico foi recolhida e o solvente foi evaporado. O resíduo foi cristalizado em acetonitrilo. O precipitado foi filtrado e seco (vácuo; 50°C), rendendo 2,28 g (11,4%) de (+)-4-[4-[4-[4-[[(l,l-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]fenil]-1 -piperazinil]fenil]-2-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutil)-2,4-di-hidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona; (interm. 11). c) Uma mistura do intermediário (10) (0,0135 mol) em diclorometano (150 ml) foi agitada até à dissolução completa. Adicionou-se uma solução de fluoreto de tetrabutilamónio (0,015 mol) de uma só vez e a mistura da reacção foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com água (150 ml) e agitada durante 1 hora. O precipitado foi retirado por filtração e recristalizado a partir de 2-metoxietanol. O produto foi filtrado e seco (vácuo; 60°C), rendendo 4,7 g (79,6%) de (-)-2,4-di-hidro-2-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutil)-4-[4-[4-(4-hidroxifenil)-l-piperazinil]fenil]-3H-l,2,4-triazol-3-ona; [α]20ο=-3,14° (c=0,l% em N.N-dimetilformamida) (interm. 12).
De igual modo preparou-se: (+)-2,4-di-hidro-2-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutil)-4-[4-[4-(4-hidroxifenil)-l-piperazin-il]fenil]-3H-l,2,4-triazol-3-ona; [α]20ρ=+6,22° (c=0,l% em N,N-dimetilformamida) (interm. 13).
Exemplo 5
Agitou-se uma mistura de cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenil)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-il-metil)-l,3-dioxolano-4-il]metoxi]fenil]-l-piperazinil]fenil]-2,4-di-hidro-3H-l,2,4-triazol-3-ona (9,3 g), l-bromo-3,3-dimetil-2-butanona (2,8 g), carbonato de sódio (6,4 g) e l,3-dimetil-2-imidazolidinona (52,2 g) durante 5 horas a 100°C. Após arrefecimento, a mistura da reacção foi colocada em água. O precipitado formado foi removido por filtração e dissolvido em diclorometano. Esta solução foi seca, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografía em coluna (sílica gel CH2CI2/CH3OH 98/2). O eluente das ffacções desejadas foi evaporado e o resíduo foi cristalizado em 4-metil-2-pentanona. O produto foi filtrado e seco, rendendo 5,5 g (51,3%) de ris-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenil)-2-(l Η-1,2,4-triazol-1 -il-metil)-1,3-dioxolano-4-il]metoxi]fenil]-1 - -16 -16 .s Jv-*> jUj 1 Η piperazinil]fenil]-2-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2,4-di-hidro-3H-l,2,4-triazol-3-ona; p.f. 176,2°C (interm. 14).
Exemplo 6 A uma mistura do intermediário (14) (4,5 g), 1,4-dioxano (40 ml) e metanol (3 ml) adicionou-se gota a gota uma solução de tetra-hidroborato de sódio (0,3 g) em alguma água. Após agitação durante a noite, de mistura da reacção foi colocada em água e acidificada com ácido acético a pH + 5. O precipitado formado foi removido por filtração, lavado com água, seco e purificado por cromatografia em coluna (sílica gel CH2CI2/CH3OH 98/2). O eluente das fracções desejadas foi evaporado e o resíduo foi cristalizado com 2-propanol, rendendo 2,2 g (48,7%) de çis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenil)-2-( 1H-1,2,4-triazol-1 -il-metil)-l,3-dioxolano-4-il]metoxi]fenil]-l-piperazinil]fenil]-2,4-di-hidro-2-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutil)-3H-l,2,4-triazol-3-ona; p.f. 196,4°C (interm. 15).
Exemplo 7
Adicionou-se hidreto de sódio (0,00675 mol) em várias porções a uma mistura do intermediário (12) (0,00595 mol) em N.N-dimetilformamida (50 ml) sob agitação à temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 90 minutos à temperatura ambiente. Adicionou-se 0 intermediário (7) (0,0054 mol) e a mistura foi agitada a 60°C durante 4 horas. A mistura foi arrefecida e o solvente foi evaporado. O resíduo foi fraccionado entre diclorometano e água. A camada orgânica foi separada, seca, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna com aminopropilo (eluente: CH2CI2/CH3OH 96/4). As fracções puras foram recolhidas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi 1 cristalizado em 4-metil-2-pentanona. O precipitado foi retirado por filtração e seco (vácuo; 50°C) rendendo 1,67 g (43,1%) de (+)-[çis(+)(B)]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenil)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-il-metil)-l,3-dioxolano-4-il]metoxi]fenil]-l-pi-perazinil]fenil]-2,4-di-hidro-2-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutil)-3H-l,2,4-triazol-3-ona; p.f. 191,9°C [cx]20d=+ 12,03° (c=0,5% em diclorometano) (interm.20).
Tabela 1
‘3 - 17- _ϋ
Int. N° Ex. N° R r! R2 Dados físicos 15 6 H F F p.f. 196,4°C/cis 16 6 H Cl Cl p.f. 187,1°C/ cis 17 6 H Cl H p.f. 201,5°C/ cis 18 6 H F H p.f. 213,2°C/ cis 19 6 H F H p.f. 211,1°C/trans 20 7 H F F p.f. 191,9°C/ [a]20D=+12,03° (c=0,5% em diclorometano) /(+)-[cis(+)(B)] 21 7 H F F p.f. 213,2°C/ [a]2V=-7,89° (c=0,5% em diclorometano) /(-)-[cis(-)(B)] 22 7 H F F p.f. 212,5°C/ [a]20D=+8,38° (c=0,5% em diclorometano) /(+)-[cis(+)(A)) 23 7 H F F p.f. 185,6°C/ [a]20D=-5,08° (c=0,5% em N,N-dimetilformamida) /(-)-fcis(-)(A)l
Exemplo 8
Agitou-se uma mistura do intermediário (2) (0,0025 mol) em diclorometano (100 ml) e metanol (100 ml) à temperatura ambiente. Adicionou-se boro-hidreto de sódio (0,005 mol) e a solução foi agitada durante 4 horas. Adicionou-se água (100 ml) e a mistura foi agitada durante a noite e separada. A camada orgânica foi lavada, seca, filtrada e eváporada. O resíduo foi cristalizado em acetato de etilo, rendendo 1,6 g (89,3%) de (±)-çis-4-[4-[4-[4-[[4-(2,4-difluorofenil)-4-(lH-l,2,4-triazol-l-il-metil)-l,3-dioxolano-2-il]metoxi]fenil]-l-piperazinil]fenil]-2,4-di-hidro-2-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutil)-3H-l,2,4-triazol-3-ona; p.f. 184,1°C (interm. 24).
Exemplo 9
Agitou-se uma mistura de 2,4-di-hidro-2-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutil)-4-[4-[4-(4-hidroxifenil)-l-piperazinil]feniI]-3H-l,2,4-triazol-3-ona (0,0035 mol), çis-[5-(2,4-difluorofenil)tetra-hidro-5-(lH-l,2,4-triazol-l-il-metil)-3-furanometanol 4-metil-benzeno-sulfonato (a preparação deste produto está descrita no Pedido de Patente Europeia 0,539,938) (0,0033 mol) e hidróxido de sódio (0,01 mol) em N.N-dimetilformamida (50 ml) durante 4 horas a 50°C sob atmosfera de azoto e depois mais 2 horas a 60°C sob atmosfera de azoto. A mistura foi arrefecida e adicionou-se água. O produto foi cristalizado, filtrado e seco. O resíduo foi purificado num filtro de vidro sobre sílica gel (eluente: CH2CI2/CH3OH 99/1). As fracções puras foram recolhidas e evaporadas. O resíduo foi recristalizado com dioxano/2,2’- - 18- - 18- ί) t'!
wa J !'-s ' oxibispropano, rendendo 1,7 g (72%) de (±)-çis-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-d'ifluorofenil)-tetra-hidro-5-(lH-l,2,4-triazol-l-il-metil)-3-furanil]metoxi]fenil]-l-piperazinil]fenil]-2,4-di-hidro-2-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutil)-3H-l,2,4-triazol-3-ona; p.f. 210,8°C (interm.25).
Exemplo 10
Adicionou-se cloreto de cloroacetilo (0,02 mol) a uma mistura em agitação do intermediário (15) (0,0082 mol) em diclorometano (100 ml). Adicionou-se gota a gota piridina (0,037 mol) e a mistura foi agitada durante 2 horas. Adicionou-se ácido clorídrico IN (50 ml) e a solução foi agitada durante 2 hora e separada. A camada orgânica foi lavada com uma solução de hidrogenocarbonato de sódio, seca, filtrada e evaporada. O resíduo foi cristalizado e triturado em 4-metil-2-pentanona/2,2’-oxibispropano, rendendo 6,3 g (96,8%) de produto. Uma amostra (1 g) foi recristalizada com 4-metil-2-pentanona, obtendo-se 0,6 g de cloroacetato de (±)-çis-l-[[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenil)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-il-metil)-l,3-dioxolano-4-il]metoxi]fenil]-l-piperazinil]fenil]-4,5-di-hidro-5-oxo-lH-l,2,4-triazol-l-il]metil]-2,2-dimetilpropilo; (interm. 26).
Exemplo 11
Agitou-se uma mistura de (±)-2,4-di-hidro-4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutil)-2-[4-[4-(4-hidroxifenil)-l-piperazinil]fenil]-3H-l,2,4-triazol-3-ona (0,0068 mol), metano-sulfonato (éster) de (±)-cis-2-(2,4-difluorofenil)-2-(lH-l,2,4-triazole-l-il-metil)-l,3-dioxolano-4-metanol (0,0082 mol) e hidróxido de sódio (0,025 mol) em N.N-dimetilformamida (100 ml) durante 4 horas a 60°C sob atmosfera de azoto. A mistura foi arrefecida, adicionou—se água e agitou-se a mistura. O precipitado foi retirado por filtração e seco. O resíduo foi purificado num filtro de vidro sobre sílica gel (eluente: CfbC^/CHsOH/acetato de etilo/n-hexano 48/2/30/20). As ffacções puras foram recolhidas e evaporadas. O resíduo foi recristalizado com 4-metil-2-pentanona, rendendo 1,1 g (22%) de (±)-çis-2-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenil)-2-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -il-metil)-1,3-dioxolano-4-il]metoxi]fenil]-1 -piperazinil]fenil]-2,4-di-hidro-4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutil)-3H-l,2,4-triazol-3-ona; p.f. 201,2°C (interm.27).
Exemplo 12
Agitou-se uma mistura de (±)-çis-l-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenil)-2-(lH-l,2,4-triazol-1-il-metil)-l,3-dioxolano-4-il]metoxi]fenil]-l-piperazinil]fenil]-3-(3,3-dimetil-2-oxo-butil)-l,3-di-hidro-2H-imidazol-2-ona (0,0036 mol), em metanol (50 ml) e diclorometano (50 ml). Adicionou-se borohidreto de sódio (0,01 mol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se água (100 ml) e agitou-se a mistura durante 1 hora. A mistura foi separada e a fase aquosa foi extraída com diclorometano. A fase orgânica foi seca, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado num filtro de vidro sobre sílica gel (eluente: CH2CI2/CH3OH 99/1). As fracções puras foram recolhidas e evaporadas. O resíduo foi recristalizado com 4-metil-2-pentanona, rendendo 1,9 g (73%) de (±)-çis-l-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenil)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-il-metil)-l,3-dioxolano-4-il]metoxi]fenil]-l-piperazinil]fenil]-3-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutil)-2-imidazolidinona; p.f. 196,8°C (interm.29).
Tabela 2
Interm. Ex. A-B Dados físicos N° N° 27 11 -N=CH- p.f. 201,2°C 28 11 -(C=0)-C(CH3)2- p.f. 141,8°C 29 12 -CH2-CH2- p.f. 196,8°C 30 11 -CH=N- p.f. 147,6°C/(+)-[(B-cis), B] / [α]20ρ=+1,20° (c=0,5% em metanol) B. Preparação dos compostos finais Exemplo 13
Agitou-se uma mistura do intermediário (15) (0,0014 mol), difenil clorofosfato (0,003 mol) e N.N-dimetil-4-piridinamina (1 g) em diclorometano (30 ml) à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi purificada num filtro de vidro sobre sílica gel (eluente: CH2CI2/CH3OH 98/2). As fracções puras foram recolhidas e evaporadas. O resíduo foi recristalizado com 4-metil-2-pentanona/2,2’-oxibispropano, rendendo 1,1 g (83%) de (±)-çis-l-[[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenil)-2-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -il-metil)-1,3-dioxolano-4-il]metoxi]fenil]-1 -piperazinil]fenil]-4,5-di-hidro-5-oxo-lH-l,2,4-triazol-l-il]metil]-2,2-dimetilpropil difenilo fosfato; p.f. 170,8°C (comp.l). r -20-
Η 0
Exemplo 14
Agitou-se uma mistura do composto (1) (0,0029 mol) e uma dispersão de uma solução de hidróxido de sódio a 50% (5 g) em 1,4-dioxano (50 ml) à temperatura ambiente durante 6 horas. Adicionou-se água (200 ml), a mistura foi filtrada sobre dicalite e o filtrado foi acidificado com ácido clorídrico até que o pH fosse =2-3. A mistura foi extraída três vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas, filtradas e evaporadas. O resíduo foi dissolvido numa solução saturada de hidrogeno carbonato de sódio (100 ml), lavada com 2,2’-oxibispropano e extraída duas vezes com diclorometano (500 ml) e metanol (100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas, filtradas e evaporadas. O residuo foi cristalizado em 2-propanol com um pouco de água, rendendo 1,2 g (46%) de (±)-çis-l-[[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenil)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-il-metil)-l,3-dioxolano-4-il]metoxi]fenil]-l-piperazinil]fenil]-4,5-di-hidro-5-oxo-lH-l,2,4-triazol-l-il]metil]-2,2-dimetilpropil-fenil-fosfato de sódio; p.f. 167,0°C (comp.2).
Exemplo 15
Agitou-se uma mistura do composto (1) (0,0038 mol) e uma solução de hidróxido de sódio a 50% (5 g) em 1,4-dioxano (100 ml) à temperatura ambiente durante a noite. Adicionou-se água (600 ml), a mistura foi filtrada sobre dicalite e o filtrado foi acidificado com ácido clorídrico. O precipitado foi retirado por filtração (*) e o filtrado foi extraído com diclorometano. A mistura foi evaporada. Agitou-se o resíduo, o precipitado (*) e hidróxido de sódio a 50% (5 g) a 60°C durante 24 horas. Adicionou-se novamente hidróxido de sódio a 50% (3 g) e a mistura foi agitada a 60°C durante 48 horas. A mistura foi arrefecida, acidificada com ácido clorídrico IN até que o pH fosse = 4 e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas, filtradas e evaporadas. O resíduo foi ebulido em metanol (70 ml), filtrado e adicionou-se metanol/amoníaco (20 ml) ao filtrado. A mistura foi ebulida em 2-propanol (20 ml) e arrefecida. A mistura foi filtrada, o precipitado foi dissolvido em água (200 ml) e lavado duas vezes com acetato de etilo. A fase aquosa foi acidificada com ácido clorídrico IN e extraída três vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas, filtradas e evaporadas. O residuo foi dissolvido em metanol (70 ml) e adicionou-se metanol/amoníaco (lOml). O precipitado foi filtrado e seco rendendo 1,6 g (51%) de fosfato de (±)-ds-l-[[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenil)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-il-metil)-l,3-dioxolano-4-il]metoxi]fenil]-l-piperazinil]fenil]-4,5-di-hidro-5-oxo-lH- -21 -
l,2,4-triazol-l-il]metil]-2,2-dimetilpropil-fosfato de amónio ; p.f. 189,6°C (comp.3).
Exemplo 16
Adicionou-se hidróxido de sódio a 50% (1,4 mol) a uma suspensão de (±)-cis-l-[[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenil)-2-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -il-metil)-1,3-dioxolano-4-il]metoxi]fenil]-l-piperazinil]fenil]-4,5-di-hidro-5-oxo-lH-l,2,4-triazol-l-il]metil]-2,2-dimetil-propilo difenilo fosfato (0,07 mol) em 1,4-dioxano (1400 ml) sob fluxo de N2. A suspensão resultante foi aquecida a 60°C. A solução reaccional foi agitada durante 92 horas a 60°C. Deixou-se que a mistura arrefecesse a 25°C. A mistura foi colocada em água (5,25 1) e a mistura foi vigorosamente agitada durante 1 hora. A mistura foi filtrada. O filtrado foi acidificado (pH=2,7) com ácido clorídrico, 0 que resultou numa precipitação. A fase aquosa foi extraída com CH2CI2 (1x2 litros; 1x1,5 litros). Os extractos combinados foram secos (Na2S04), filtrados e o solvente foi evaporado. O resíduo (71,02 g; 124,7% rendimento) foi agitado em 2-propanol (1050 ml), aquecido até à temperatura de refluxo, agitado e sujeito a refluxo durante 5 minutos, arrefecido num banho de gelo com agitação vigorosa, arrefecido a 20°C e agitado continuamente durante a noite. O precipitado foi retirado por filtração, lavado com 2-propanol (1x35 ml), éter di-isopropílico (2x35 ml) e seco (vácuo; 50°C), rendendo 48,10 g de hemidrato de (±)-cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenil)-2-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -il-metil)-l ,3-dioxolano-4-il]metoxi]fenil]-l-piperazinil]fenil]-2-[3,3-dimetil-2-(fosfonoxi)butil]-2,4-di-hidro-3H-l,2,4-triazol-3-ona; p.f. 156,2°C (comp.17).
Exemplo 17
Adicionou-se l-desoxi-l-(metilamino)-D-glucitol (0,02 mol) a uma mistura do composto (17) (0,005 mol) em água (70 ml) e a mistura foi agitada até à dissolução completa (30 min). O solvente foi evaporado. Adicionou-se tolueno e sujeitou-se a mistura a destilação azeotrópica no evaporadòr rotativo. Adicionou-se etanol (250 ml) e a mistura foi agitada vigorosamente. A mistura foi arrefecida num banho de gelo e agitada durante 1 hora, havendo precipitação. A mistura foi aquecida até à temperatura ambiente (20°C). A mistura foi agitada durante 18 horas à temperatura ambiente e 0 precipitado resultante foi retirado por filtração, lavado com etanol, com éter di-isopropílico (2x10 ml) e seco (vácuo; 50°C), obtendo-se 6,14 g (1). O filtrado foi evaporado. O resíduo foi seco (vácuo; 50°C), obtendo-se 1,98 g (2). A ffacção (1) foi agitada vigorosamente em etanol (200 ml) durante 5 horas e 0 precipitado resultante foi retirado por filtração, lavado com etanol (4x5 ml) e seco (vácuo; 45-50°C; 64 horas), rendendo: 4,98 g de mono-hidrato de (±)-
cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenil)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-il-metil)-l,3-dioxolano-4-il]metoxi]fenil]-l-piperazinil]fenil]-2-[3,3-dimetil-2-(fosfonoxi)buti]]-2,4-di-hidro-3H-l,2,4-triazol-3-ona-l-desoxi-l-(metilamina)-D-glucitol (1:2) (comp. 18).
Exemplo 18
Agitou-se uma mistura do intermediário (26) (0,0025 mol) e pirrolidina (0.014 mol) em N.N-dimetilformamida (50 ml) à temperatura ambiente durante 4 horas. Adicionou-se água e a mistura foi agitada. O precipitado foi retirado por filtração, lavado com água e purificado num filtro de vidro sobre sílica gel (eluente 1: CH2CI2/CH3OH 98/2 e eluente 2: CH2C12/CH30H 95/5). As ffacções apropriadas foram recolhidas e evaporadas. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (100 ml) e agitado com ácido clorídrico 0,4N (50 ml). A mistura foi separada e a fase aquosa foi extraída quatro vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas, filtradas e evaporadas. O resíduo oleoso foi dissolvido em diclorometano, lavado com hidrogeno carbonato de sódio, seco, retirado por filtração e evaporado. O resíduo foi cristalizado em 4-metil-2-pentanona, obtendo-se 1,1 g (53%) de (±)-çis-l-[[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenil)-2-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -il-metil)-1,3-dioxolano-4-il]metoxi]fenil]-l-piperazinil]fenil]-4,5-di-hidro-5-oxo-lH-l,2,4-triazol-l-il]metil]-2,2-dimetilpropill 1-pirrolidino-acetato; p.f. 156,7°C (comp.28).
Exemplo 19
Agitou-se uma mistura do intermediário (16) (0,0066 mol), di-hidrocloreto de ácido 4-metil-l-piperazino-acético (0,013 mol), 1,3-diciclo-hexilcarbodiimida (0,026 mol) e N.N-dimetil-4-piridinamina (0,026 mol) em diclorometano (100 ml) à temperatura ambiente durante 4 horas. Adicionou-se ácido clorídrico IN (200 ml) e a mistura foi agitada durante 1 hora. O precipitado foi retirado por filtração, adicionou-se água (600 ml) e a mistura foi separada (*). A fase aquosa foi lavada com diclorometano (100 ml) e separada. A fase aquosa foi lavada, neutralizada com piridina e extraída cinco vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas, filtradas e evaporadas, rendendo 4,5 g de fracção (1). (*) A fase orgânica foi lavada com ácido clorídrico IN (100 ml) e separada. A fase aquosa foi neutralizada com piridina e extraída duas vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secas, filtradas e evaporadas, rendendo 2 g de fracção 2. As fracções 1 e 2 foram tratadas em conjunto e recristalizados com (acetonitrilo 2% água)/2,2’-oxibispropano, rendendo 3,8 g (61%) de monohidrocloreto de (±)-çis-l-[[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-diclorofenil)-2-(lH-
1,2,4-triazoI-1 -il-metil)-1,3-dioxolano-4-il]metoxi]feniI]-1 -piperaz:inil]fenil]-4,5-di-hidro-5-oxo-lH-l,2,4-triazol-l-il]metil]-2,2-dimetilpropil 4-metil-l- piperazinoacetato hemihidrato; p.f. 156,0°C (comp.32).
Exemplo 20
Agitou-se uma mistura do composto (17) (0,0034 mol) numa solução de ácido clorídrico em 2-propanol (10 ml) e diclorometano (60 ml) e sujeitou-se a mistura a refluxo durante 30 minutos. A mistura foi evaporada. O resíduo foi dissolvido em água e retirado por filtração. O filtrado foi neutralizado com uma solução de hidrogeno carbonato de sódio e extraído com diclorometano. A fase orgânica foi seca, retirada por filtração e evaporada. O resíduo foi dissolvido em ácido clorídrico 0,5N (50 ml) e lavado três vezes com diclorometano. A fase aquosa foi neutralizada com piridina e extraída três vezes com acetato de etilo (100 ml). As fases orgânicas combinadas foram secas, filtradas e evaporadas. O resíduo foi cristalizado acetonitrilo e um pouco de N.N-dimetilformamida. rendendo 1,3 g (46%) de mono-hidrocloreto de (±)-çis-l-[[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-il-metil)-l,3-dioxolano-4-il]metoxi]fenil]-l-piperazinil]fenil]-4,5-di-hidro-5-oxo-1 Η-1,2,4-triazol-1 -il]metil]-2,2-dimetil-propilo β-alanina; p.f. 217,9°C (comp.36).
Exemplo 21
Agitou-se uma mistura de cloreto de (±)-cis-N-f 1-Γ3-Γ1 -ΓΓ4-Γ4-Γ4-Γ4-ΓΓ2-(2,4-difluorofenil)-2-(lH-1,2,4-triazol-l-il-metil)-l,3-dioxolano-4-il]metoxi]fenil]-l-piperazinil]fenil]-4,5-di-hidro-5-oxo-lH-1,2,4-triazol-l-il]metil]-2,2-dimetil-propoxi]-3-oxo-propil-l,4-di-hidro-4-piridinilideno]-N-metilmetanamínio mono-hidratado (0,0024 mol) e pirrolidina (0,01 mol) em N.N-dimetilformamida (50 ml) à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi colocada em água e extraída três vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas, filtradas e evaporadas. O resíduo foi dissolvido em ácido clorídrico 0,5N (500 ml) e lavado três vezes com acetato de etilo (100 ml). A fase aquosa foi neutralizada com piridina e extraída três vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secas, filtradas e evaporadas. O resíduo foi cristalizado em 4-metil-2-pentanona e água (0,5ml). O resíduo foi purificado num filtro de vidro com sílica gel (eluente: CH2CI2/CH3OH 96/4). As ffacções apropriadas foram recolhidas e evaporadas. O resíduo foi dissolvido em ácido clorídrico IN (50 ml), neutralizado com piridina e extraído cinco vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secas, filtradas e evaporadas. O resíduo foi cristalizado em 4-metil-2-pentanona e água (5 gotas), rendendo l,lg (51%) de mono-hidrocloreto de (±)-cis-l-[[4-[4-[4-[4-[[2-(2.4-difluorofenil)-2-(1 Η-1,2,4-triazol-1 -il-metil)-1,3-dioxolano-4-il]metoxi]fenil]-1 -piperaziniljfenil]-4,5-di-hidro-5-oxo- 1H-1,2,4-triazol-1 -il]metil]-2,2-dimetilpropilo 1 - pirrolidinopropanoato mono-hidratado; p.f. 154,4°C (comp.37).
Tabela 3
c«r ^ =\_ A π '-N N-CH2—CH-O-P-OR5 κι' 1 1 N OR4
Comp. N° Ex. N° R R1 R2 R3 R4 Dados físicos 1 13 H F F c6h5 c6h5 p.f,170,8°C 2 14 H F F H c6h5 p.f.l67,0°C/Na+ 3 15 H F F H H p.f.l89,6°C/NH4+ 4 13 H Cl Cl c6h5 c6h5 p.f.l67,l°C 5 15 H Cl Cl H H p.f,188,2°C/NH4+ 6 _ 13 H Cl H o Stí t/l c6h5 p.f.l74,2°C 7 15 H Cl H H H p.f. 195,5°C/ NEU+ 8 13 H F H c6h5 c6h5 p.f.l84,6°C 9 15 H F H H H p.f.l59,8°C/NH4+ 10 13 H F F c6h5 CéHj p.f,147,6°C [α]20ο=+1,20° (c=0,5% em metanol) (+)-[(B-cis),B] 11 15 H F F H H p.f.200,7°C/ Nft,+ [a]20D=-15,8° (c=0,l% em DMF) (+)-[(B-cis),B] 12 13 H F F c6h5 c6h5 p.f.76,6°C [a]20D=-15,89° (c=0,l% em metanol) (-)-[(A-cis),B] 13 13 H F F c6h5 c6h5 p.f.76,7°C [a]20D=13,62° (c=0,l% em metanol) (-)-[(B-cis),A] 14 13 H F F c6h5 c6h5 p.f.l45,7°C [a]20D=-3,52° (c=0,l% em metanol) (-)-[(A-cis),A] 15 13 H F F c6h5 c6h5 eis 16 15 H F F H H p.f.201,3°C/ NH4+ eis 17 16 H F F H H p.f.l56,2°C cis 1/2 H20 18 17 H F F H H p.f.l 17,6°C cis .2 CH3-NH-CH2-(C-OH)4-CH2-OH -25 - -25 - I /^:j
Comp. N° Ex. N° R R1 R2 R3 R4 Dados físicos 19 17 H F F H H p.f. 184,7°C/ cis C(CH2-OH)3NH2 20 17 H F F H H p.f.251,7°C/ .2Na+ cis 7/2 H20 21 15 H F F H H p.f.202,7°C/ NH4+ [cc]20d=5 1,72o (c=0,5% em DMF) (-)-[(B-cis),A] 22 15 H F F H H [(A-cis),A] 23 16 H F F H H p.f.l71,6°C/ [a]20D=+10,93° (c=0,5% em DMF) 24 16 H F F H H [(B-cis),AJ. H20 25 16 H F F H H NH4+/[(A-cís),B] 26 16 H F F H H p.f.l67,8°C/ [a]20D=+12,59° (c=l% em DMF) 27 15 H F F H H [a]20D=3,70° (c=0,5% em metanol)
Tabela 4
Rv
/=\ A ° /Ri
Λ />—N N—CH2—CH—O—C—Alk-N
A -A l ^CH3 cis lh3 CH3 R1
Comp. Ex. R R1 R2 Alk R5 / —N Dados físicos N° N° V 28 18 H F F CH, -0 p.f.l56,7°C /—\ 29 18 H F F CH, -K N-CHj p.f.l55,3°C 30 18 H F F CH, —N p.f.l66,3°C CH;-CH3 31 18 H F F CH, f—\ —/N“ÍGH^‘0H p.f.l71,7°C. 2 HC1.H,0 32 19 H Cl Cl CH, t—\ —N N-CH, p.f.l56,0°C. 2 HC1.1/2H20 \_/ 33 19 H F F CH,-CH, —N N-CHj w p.f.213,7°C.HCl 34 19 H F F CH, i—\ -N N~CHj \_> p.f.201,5°C.HCl 35 19 H F F CH,-CH, -S-H-C-O-C-CHj - 36 20 H F F CH,-CH, CHj .VH: p.f.217,9°C. HC1 37 21 H F F CH,-CH2 -N^ V- p.f.l54,4°C. HC1.H20 38 21 H F F CH, nh2 p.f.219,5°C. HC1 39 21 H F F ch,-ch2 /—\ — N N— N_/ p.f.208,5°C. 2HC1
-26- /» }0
C. Exemplo físico - químico Exemplo 22 Solubilidade
Adicionou-se um excesso de composto a 5 ml de solvente (o tipo de solvente é especificado na tabela). A mistura foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. O precipitado foi retirado por filtração. Mediu-se o pH da solução restante e os resultados estão resumidos na tabela. A concentração do composto foi medida por espectroscopia de UV e está indicada na coluna “Solubilidade”.
Comp. N° Solvente PH Solubilidade (mg/ml) 2 água 7,01 >6 3 água 6,95 31,93 7 água 6,80 0,35 9 água 6,65 2,65 29 0,1N HC1 1,62 4,89 30 0,1N HC1 1,65 5,22 33 0,1N HC1 1,65 >6 34 0.1NHC1 1,75 >6 36 0,1N HC1 1,25 >6 37 0.1NHC1 1,26 >6 38 0.1NHC1 1,59 >6 31 0.1NHC1 1,53 >6 D. Exemplos farmacológicos Exemplo 23
Modelo da micose tripla do rato
Os compostos a ensaiar foram avaliados quanto à sua actividade num modelo de infecção fúngica em ratos em que sè estabeleceram três micoses simultaneamente -candidíase vaginal, tricofitose cutânea e aspergilose disseminada. Os ratos, em grupos de 10, foram pré-tratados com injecções subcutâneas de valerato de estradiol (500pg), depois foram inoculados no dia 0 com: 100 000 unidades formadoras de colónias (UFC)/g de Aspergillus fumigatus BI 9119 intravenosamente, uma suspensão contendo 108 células de Candida albicans intravaginalmente e uma suspensão aquosa de Trichophyton quinckeanum na pele dorsal ligeiramente escarificada. O tratamento com os compostos a ensaiar (oralmente e intravenosamente) começaram no dia da infecção e continuaram durante 5 dias. Todos os animais que morreram espontaneamente e os que sobreviveram e foram sacrificados no dia 6, foram analisados quanto ao número de UFC/g Aspergillus fumigatus no rim e no baço, quanto a manchas de lesões na pele (0=sem lesões visíveis; l=algumas lesões pontuais; 2=lesões moderadas; 3=lesões graves) e quanto a UFC de Candida albicans num cotonete vaginal.
Modelo de Candidadisseminada no rato
Infectaram-se ratos, em grupos de 10, intravenosamente com 8x105 UFC de Candida albicans. O tratamento começou no dia da infecção e foi repetido diariamente durante 9 dias. Quantificou-se as UFC/g de Candida albicans no rim de todos os ratos que morreram espontaneamente ou que foram mortos no dia 10. A tabela indica as concentrações mínimas dos compostos que conseguiram a redução nas contagens médias de Candida em 1 log (i.e. redução de 10 ordem de grandeza) ou mais, quer no modelo de micose tripla quer na infecção de Candida disseminada; e também as concentrações mínimas que reduziram as lesões na pele abaixo de 1,0 na componente de dermatofitose cutânea deste modelo (NT= não testado; IV=intravenoso).
Modelo da micose tripla do rato Modelo de Candida disseminada em ratos UFC de Candida vaginal reduzida em 1 log ou mais Redução de lesões dermatofitas da pele em <1 UFC de Candida no rim reduzida em 1 log ou mais CN via IV via oral via IV via oral Via IV 34 2,5 2,5 2,5 2,5 5 3 2,5 2,5 2,5 2,5 10 17 <2,5 NT <2,5 NT NT
Exemplo 24
Determinação da susceptibilidade fúngica
Usou-se um painel de isolados de Candida além de isolados únicos de dermatófitos Microsporum canis, Trichophyton rubrum e T. mentagrophytes; Aspergillus fumigatus, e Cryptococcus neoformans na avaliação da actividade dos compostos testados in vitro. Os inóculos foram preparados como caldos de cultura (leveduras) ou como suspensões de material fúngico feitas a partir de culturas em agar inclinadas (bolores). Os compostos testados foram pipetados a partir de uma solução stock DMSO para água em séries de diluições decimais. O inoculo fúngico foi suspenso no meio de crescimento CYG (F.C. Odds, Journal of Clinicai
Microbiology, 29, (2735-2740, 1991) com uma concentração de aproximadamente 50000 unidades formadoras de colónias (UFC) por ml e adicionado à solução aquosa dos fármacos testados.
As culturas foram colocadas em 96 poços de placas de microdiluição de plástico e foram incubadas durante 2 dias a 37°C (Candida sp) ou durante 5 dias a 30°C (outros fungos). O crescimento nas microculturas foi medido pela sua densidade óptica (DO) medida ao comprimento de onda de 405 nm. A DO nas culturas com compostos testados foi calculada como percentagem da DO do controlo, sem fármaco. A inibição do crescimento a 35% do controlo ou menos foi registada como inibição significativa.
As concentrações inibitórias mínima (CIMs) dos intermediários 15, 16, 17, 18, 24 estão compreendidas entre preferivelmente <0,01 e cerca de 10μΜ Candida glabrata, Candida krusei, Candida parapsilosis, Candida albicans não resistentes ao azole, Candida kefyr, Microsporum canis, Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes, Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus. E. Exemplos de composições “Ingrediente activo” (I.A.) como é aqui usado ao longo destes exemplos diz respeito a um composto de fórmula (I), um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável ou suas formas estereoquimicamente isoméricas.
Exemplo 25: GOTAS ORAIS
Dissolveram-se 500 gramas de I.A. em 0,5 1 de uma solução de hidróxido de sódio e 1,5 1 de polietilenoglicol a 60-80°C. Depois do arrefecimento a 30-40°C adicionou-se 35 1 de polietilenoglicol e a mistura foi bem agitada. Depois adicionou-se uma solução de 1750 gramas de sacarina de sódio em 2,5 1 de água purificada e durante a agitação adicionou-se 2,5 1 de aroma de cacau e polietilenoglicol q.b. para um volume de 50 1, originando uma solução de gotas orais com 10 mg/ml de I.A. A solução resultante foi colocada em contentores adequados.
Exemplo 26: CÁPSULAS
Agitou-se uma mistura de 20 gramas do I.A., 6 gramas de laurilsulfatode sódio, 56 gramas de amido, 56 gramas de lactose, 0,8 gramas de dióxido de silício coloidal e 1,2 gramas de estearato de magnésio. A mistura resultante foi colocada em 1000 cápsulas de gelatina endurecida apropriadas, contendo cada 20 mg do ingradiente activo.
Exemplo 27: COMPRIMIDOS REVESTIDOS Preparação do centro do comprimido
Misturou-se bem 100 gramas de I.A., 570 gramas de lactose e 200 gramas de amido e humidificou-se com uma solução de 5 gramas de dodecilsulfato de sódio e 10 gramas de polivinilpirrolidona e cerca de 200 ml de água. A mistura de pó húmida foi crivada, seca e crivada novamente. Depois adicionou-se 100 gramas de celulose microcristalina e 15 gramas de óleo vegetal hidrogenado. A mistura total foi bem misturada e comprimida em comprimidos, obtendo-se 10000 comprimidos, contendo cada um 10 mg do ingrediente activo.
Revestimento A uma solução de 10 gramas de metilcelulose em 75 ml de etanol desnaturado adicionou-se uma solução de 5 gramas de etilcelulose em 150 ml de diclorometano. Depois adicionou-se 75 ml de diclorometano e 2.5 ml de 1,2,3-propanotriol. Fundiu-se 10 gramas de polietilenoglicol e dissolveu-se em 75 ml de diclorometano. Esta última solução foi adicionada à anterior e depois adicionou-se 2,5 gramas de octadecanoato de magnésio, 5 gramas de polivinilpirrolidona e 30 ml de suspensão de corante concentrada e homogeneizou-se a mistura total. Os comprimidos foram revestidos com esta mistura num aparelho de revestimento.
Exemplo 28:SOLUCÃO INJECTÁVEL
Dissolveu-se 1,8 gramas de 4-hidroxibenzoato de metilo e 0,2 gramas de hidróxido de sódio em cerca de 0,5 1 de água para injecção em ebulição. Depois do arrefecimento a cerca de 50°C adicionou-se, com agitação, 0,05 grama de propilenoglicol e 4 gramas de I.A.. A solução foi arrefecida até à temperatura ambiente e suplementada com água para injecção q.b. para 1 1, originando uma solução com 4 mg/ml de I.A.. A solução foi esterilizada por filtração e colocada em contentores estéreis.
Exemplo 29: SUPOSITÓRIOS '
Dissolveu-se 3 gramas de I.A. numa solução de 3 gramas de ácido 2,3-di-hidroxibutanodióico em 25 ml de polietilenoglicol 400. Fundiram-se conjuntamente 12 gramas de agentes tensioactivos (SPAN®) e triglicerídeos (Witepsol 555®) q.b. para 300 gramas. Misturou-se bem esta última mistura com a primeira solução. A mistura que assim se obteve foi colocada em moldes a uma temperatura de 37-38°C de modo a formar 100 supositórios cada um contendo 30 mg/ml de I.A..
Lisboa, _ g 2000 O Agente Oficial da Propriedade Industrial
u
Américo da Silva Carvalho
Agente Oficie! líe Propnsdâds industrial fi. Castiiho, 201 - 3? E - 1070 LISBOA Teleís. 38513 39 - 3854613
Claims (9)
- REIVINDICAÇÕES 1. Um composto de fórmula (I) D-C0 ? ^ N^N—CH2—CH-C(CH3)3 A—B a), os seus sais de adição de ácido ou de base farmaceuticamente aceitáveis e as suas formas estereoquimicamente isoméricas, em que A e B juntos formam um radical bivalente de fórmula: -N=CH- (a), -CH=N- (b), -CH2-CH2- (c), -CH=CH- (d), -C(=0)-CH2- (e), -CH2-C(=0)- (f) em que um átomo de hidrogénio nos radicais (a) e (b) pode ser substituído por um radical Ci-6-alquilo e até dois átomos de hidrogénio no radical (c), (d), (e) ou (f) podem ser substituídos por um radical Ci-6-alquilo; D é um radical de fórmulaL é um radical de fórmulaAlk-N(L2) 0 II -P— 1 OR4 (L,)Alk é um radical Ci-4-alcanodi-iol; I R1 é halo; R2 é hidrogénio ou halo; R3 é hidrogénio, Ci-6-alquilo, fenilo ou halofenilo; R4 é hidrogénio, C]-6*alquilo, fenilo ou halofenilo; R5 é hidrogénio ou C|-6-alquilo; R1 é hidrogénio, Ci-6-alquilo, Ci-6-alquiloxicarbonilo; ou R3 e R1 juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina ou piperazina substituído, sendo a referida piperazina substituída um anel de piperazina substituído na posição 4 do anel de piperazina por C]-6-alquilo, hidroxialquilo em C1-6, aminoalquilo em C1-6, mono- ou di (Ci-6-alquilo) amino Ci-6-alquilo.
- 2. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que D é um radical de fórmula (Dj) ou (D2).
- 3. Um composto de acordo com a reivindicação 2, em que D é um radical de fórmula (Di) em que R é cloro ou flúor e R é hidrogénio, cloro ou flúor; L é um radical de fórmula (Li), em que R3 e R4 cada um representa independentemente fenilo ou hidrogénio.
- 4. Um composto de acordo com a reivindicação 3, em que o composto é (±)-cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenil)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-il-metil)-l,3-dioxolano-4-il]metoxi]fenil]-l-piperazinil]fenil]-2-[3,3-dimetil-2-(fosfonoxi)butil]-2,4-di-hidro-3H-l,2,4-triazol-3-ona; as suas formas estereoquimicamente isoméricas e os seus sais de adição de base.
- 5. Uma composição que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e como ingrediente activo uma quantidade antifungicamente activa de um composto tal como é reivindicado em qualquer das reivindicações 1 a 4. 1 Um processo para a preparação de uma composição tal como é reivindicada na reivindicação 5 caracterizado pelo facto de um composto como reivindicado em qualquer das reivindicações 1 a 4 ser intimamente misturado com um veículo farmaceuticamente aceitável.
- 7. Uso de um composto de acordo com as reivindicações 1§ a 4 para a produção de um medicamento para a inibição do desenvolvimento e/ou eliminação de fungos de animais de sangue quente que sofrem de infecções por estes fungos.
- 8. Um composto de fórmula (II)(Π) Os seus sais de adição de ácido ou de base farmaceuticamente aceitáveis e as suas formas estereoquimicamente isoméricas, em que A e B juntos formam um radical bivalente de fórmula: -N=CH- (a), -CH=N- (b), -CH2-CH2- (c), -CH=CH- (d), -C(=0)-CH2- (e), -CH2-C(=0)- (f) em que um átomo de hidrogénio nos radicais (a) e (b) pode ser substituído por um radical Ci-6-alquilo e até dois átomos de hidrogénio no radical (c), (d), (e) ou (f) podem ser substituídos por um radical Ci-6-alquilo; D é um radical de fórmulaR1 é halo; e ' R2 é hidrogénio ou halo.
- 9. Um composto de acordo com a reivindicação 8, em que o composto é (±)-cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenil)-2-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -il-metil)-1,3-dioxolano-í ν> μ.* ·±. ι>'Ι_· Ο* W 4-il]metoxi]fenil]-l-piperazinil]fenil]-2,4-di-hidro-2-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutil)-3H-l,2,4-triazol-3-ona; um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável ou uma suá forma estereoquimicamente isomérica
- 10. Um processo para a preparação de um composto como reivindicado na reivindicação 1 caracterizado pela a) O-acilação ou O-fosforilação de um intermediário de fórmula (II), em que A, B e D são como se definiu na reivindicação 1 com um reagente de acilação ou fosforilação de fórmula (III), D-Ow1—L (ΠΙ) (D; em que W1 é um grupo de partida reactivo, como hidroxi ou halo, e L é como se definiu na reivindicação 1; ou b) O-acilação de um intermediário de fórmula (II) com um reagente de fórmula (VI) em que W1 é um grupo reactivo de partida como hidroxi ou halo, e W2 é um grupo reactivo de partida como halo ou um grupo sulfoniloxi, e subsequentemente a reacção do intermediário de fórmula (VII) assim obtido com uma amina de fórmula (VIII), obtendo-se um composto de fórmula (I-b). D—O '/ \N N N O OH Λ 1 N N—CH2—CH—C(CH3)3 0 II + W1—C-Alk-W2 A—B (VI) (Π) o D—ON -nJ/ % NV// (W) 0 0—C-Alk-W2 nS Λ 1 K / N XN—CH2—CH-C(CH3)3 + HN A—B XR6 (vm) -- (I-b); ou a conversão dos compostos de fórmula (I) uns nos outros por procedimentos conhecidos de transformação de grupos funcionais; conversão dos compostos de fórmula (I) na forma de um sal por tratamento com uma base ou um ácido farmaceuticamente aceitável; ou inversamente a conversão da forma de sal na base § y § livre ou ácido livre por tratamento com um agente alcalino ou respectivamente ácido; e/ou preparação das formas estereoquimicamente isoméricas. Lisboa, - 9 FEV. 2000 O Agente Oficial da Propriedade IndustrialJu Lc /£** Américo da Silva Carvalho Agenía Cfóíbi cs Pnjrliuf.'!:·!>rvf»striel R. CasíiíriO, 2ί·1 3/ t - >l!S)íCA Telefs. 3851339-3854613
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