PL181947B1 - Water-soluble azole-type antimycotic agents - Google Patents
Water-soluble azole-type antimycotic agentsInfo
- Publication number
- PL181947B1 PL181947B1 PL95315558A PL31555895A PL181947B1 PL 181947 B1 PL181947 B1 PL 181947B1 PL 95315558 A PL95315558 A PL 95315558A PL 31555895 A PL31555895 A PL 31555895A PL 181947 B1 PL181947 B1 PL 181947B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- group
- phenyl
- hydrogen
- triazol
- Prior art date
Links
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 98
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 76
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 20
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 125
- -1 1H-1,2,4-triazol- 1-ylmethyl Chemical group 0.000 claims description 44
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 claims description 34
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 28
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 21
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 18
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 17
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 9
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 9
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 150000007980 azole derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 4
- 230000006179 O-acylation Effects 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000011426 transformation method Methods 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 78
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 33
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 24
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 23
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical class C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 10
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- HUADITLKOCMHSB-AVQIMAJZSA-N 2-butan-2-yl-4-[4-[4-[4-[[(2s,4r)-2-(2,4-difluorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N(C(C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@H]3O[C@@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(F)=CC=3)F)=CC=2)C=C1 HUADITLKOCMHSB-AVQIMAJZSA-N 0.000 description 8
- 229950005137 saperconazole Drugs 0.000 description 8
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 7
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 7
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 6
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 6
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 6
- 241001225321 Aspergillus fumigatus Species 0.000 description 5
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 5
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 description 5
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 5
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000007336 Cryptococcosis Diseases 0.000 description 4
- 241000221204 Cryptococcus neoformans Species 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940091771 aspergillus fumigatus Drugs 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 4
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 125000006091 1,3-dioxolane group Chemical class 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 3
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 208000024386 fungal infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- VHVPQPYKVGDNFY-ZPGVKDDISA-N itraconazole Chemical compound O=C1N(C(C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-ZPGVKDDISA-N 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 229960005137 succinic acid Drugs 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 description 2
- JNIIMKZIYBVWAH-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxy-3,3-dimethylbutyl)-4-[4-[4-(4-hydroxyphenyl)piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N(CC(O)C(C)(C)C)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(O)=CC=2)C=C1 JNIIMKZIYBVWAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical class C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000001674 Agaricus brunnescens Nutrition 0.000 description 2
- 241001480043 Arthrodermataceae Species 0.000 description 2
- 201000002909 Aspergillosis Diseases 0.000 description 2
- 208000036641 Aspergillus infections Diseases 0.000 description 2
- 241000223205 Coccidioides immitis Species 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N Estradiol valerate Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)CC2 RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 2
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000893980 Microsporum canis Species 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical group [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241001045770 Trichophyton mentagrophytes Species 0.000 description 2
- 241000223229 Trichophyton rubrum Species 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 2
- 230000037304 dermatophytes Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 2
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGZZBDSVWHYNGT-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[[2-(imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-4-phenylpiperazine Chemical class C1OC(CN2C=NC=C2)OC1COC(C=C1)=CC=C1N(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1 RGZZBDSVWHYNGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAIRZMWXVJEBMO-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3,3-dimethylbutan-2-one Chemical compound CC(C)(C)C(=O)CBr SAIRZMWXVJEBMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- QGKBSGBYSPTPKJ-UZMKXNTCSA-N 2,6-di-o-methyl-β-cyclodextrin Chemical compound COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1OC)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)O)O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)O)O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)O)O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)O)O3)[C@H](O)[C@H]2OC)COC)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](OC)[C@@H]3O[C@@H]1COC QGKBSGBYSPTPKJ-UZMKXNTCSA-N 0.000 description 1
- YGTMDEGZMDIKET-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylpiperazin-1-yl)acetic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CN1CCN(CC(O)=O)CC1 YGTMDEGZMDIKET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LILXDMFJXYAKMK-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,1-diethoxyethane Chemical compound CCOC(CBr)OCC LILXDMFJXYAKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LODHFNUFVRVKTH-ZHACJKMWSA-N 2-hydroxy-n'-[(e)-3-phenylprop-2-enoyl]benzohydrazide Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)NNC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 LODHFNUFVRVKTH-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADCUEPOHPCPMCE-UHFFFAOYSA-M 4-cyanobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 ADCUEPOHPCPMCE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- USEDMAWWQDFMFY-UHFFFAOYSA-N 4-cyanobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 USEDMAWWQDFMFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- KBIWNQVZKHSHTI-UHFFFAOYSA-N 4-n,4-n-dimethylbenzene-1,4-diamine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CN(C)C1=CC=C(N)C=C1 KBIWNQVZKHSHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N Amitrole Chemical group NC1=NC=NN1 KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000335423 Blastomyces Species 0.000 description 1
- 206010005098 Blastomycosis Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009631 Broth culture Methods 0.000 description 1
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 description 1
- RZYKUPXRYIOEME-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCCCCC[S] Chemical compound CCCCCCCCCCCC[S] RZYKUPXRYIOEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 1
- 241000222173 Candida parapsilosis Species 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical group F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000122862 Fonsecaea Species 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 201000002563 Histoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Natural products OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007542 Paresis Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N Salicylic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001149962 Sporothrix Species 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 241000191984 Staphylococcus haemolyticus Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 241001609979 Trichophyton quinckeanum Species 0.000 description 1
- 201000007096 Vulvovaginal Candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 241000222126 [Candida] glabrata Species 0.000 description 1
- BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(Cl)OC1=CC=CC=C1 BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000032343 candida glabrata infection Diseases 0.000 description 1
- 229940055022 candida parapsilosis Drugs 0.000 description 1
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 201000003486 coccidioidomycosis Diseases 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- ZHGASCUQXLPSDT-UHFFFAOYSA-N cyclohexanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1CCCCC1 ZHGASCUQXLPSDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-M diphenyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)([O-])OC1=CC=CC=C1 ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- TYJOJLOWRIQYQM-UHFFFAOYSA-L disodium;phenyl phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]P([O-])(=O)OC1=CC=CC=C1 TYJOJLOWRIQYQM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 229960004766 estradiol valerate Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-hydrazinyl-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)NN HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000004362 fungal culture Methods 0.000 description 1
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940098462 oral drops Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000011265 semifinished product Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 1
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 1
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 1
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M sodium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate;hydrate Chemical compound O.[Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000004544 spot-on Substances 0.000 description 1
- 229940037649 staphylococcus haemolyticus Drugs 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UFDJYJKITUXZRA-UHFFFAOYSA-F tetramagnesium decanoate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].CCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCC([O-])=O UFDJYJKITUXZRA-UHFFFAOYSA-F 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 201000004647 tinea pedis Diseases 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Separation Of Suspended Particles By Flocculating Agents (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Footwear And Its Accessory, Manufacturing Method And Apparatuses (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Abstract
1. Nowy zwiazek, pochodna azolowa, o wzorze (I) w którym: A i B wziete razem tworza dwuwartosciowa grupe o wzorze: -CH=N- (b), D oznacza grupe o wzorze: L oznacza grupe o wzorze: w którym Alk oznacza grupe C1 - 4-alkilenowa; R 1 oznacza atom chlorowca; R2 oznacza atom wodoru lub atomu chlorowca; R3 oznacza atom wodoru lub grupe fenylowa; R4 oznacza atom wodom lub grupe fenylowa; R5 oznacza atom wodoru lub grupe C1-6-alkilowa; R6 oznacza atom wodoru lub grupe C1-6-alkilowa, albo R5 i R6 wziete razem z atomem azotu do którego sa przylaczone, tworza pierscien pirolidynowy lub pod- stawiony pierscien piperazynowy, przy czym podstawiona piperazyna jest pierscieniem piperazynowym, podstawionym w pozycji 4 pierscienia piperazynowego grupa C1-6-alkilowa lub grupa hydroksy C1-6-alkiIowa, jego sól addycyjna z dopuszczonymi do stosowania w farmacji kwasami lub zasadami albo jego stereoche- miczna odmiana izomeryczna PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest nowy związek, pochodna azolowa o działaniu przeciwgrzybiczym, kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania pochodnej azolowej. Nowe związki charakteryzują się rozpuszczalnością w wodzie i szerokim spektrum działania.
W krajach o umiarkowanym klimacie, ogólnoustrojowe zakażenia grzybicze u człowieka występują względnie rzadko i szereg grzybów które mogą stać się patogenne, żyje zwykle w organizmie jako drobnoustrój komensalny lub występuje powszechnie w środowisku. Jednakże, w ciągu kilku ostatnich dekad jesteśmy świadkami powiększenia się na całym świecie zasięgu licznych, ogólnoustroj owych zakażeń grzybiczych zagrażających życiu i obecnie one są głównym zagrożeniem dla wielu podatnych pacjentów, szczególnie tych już hospitalizowanych. Większość tego wzrostu może być związana z przedłużeniem życia pacjentów z obniżoną odpornością jak również ze stałym stosowaniem środków przeciwbakteryjnych. Ponadto, zmienia się także flora typowa dla wielu powszechnie występujących zakażeń grzybiczych i stanowi to wyzwanie epidemiologiczne o wzrastającym znaczeniu. Do pacjentów o największym ryzyku zalicza się tych z upośledzoną funkcją immunologiczną która albo jest bezpośrednim skutkiem immunosupresji spowodowanej lekami cytotoksycznymi albo zakażeniem wirusem HIV lub z drugiej strony tych osłabionych przez takie choroby jak nowotwór, ostra białaczka, inwazyjne zabiegi chirurgiczne lub przedłużone działanie środków przeciwbakteryjnych. Do najbardziej powszechnych ogólnoustroj owych zakażeń grzybiczych u ludzi zalicza się kandydozę, grzybicę kropidlakową histoplazmozę, kokscdioidomikozę, blastomikozę południowoamerykańską drożdżycę i kryptokokozę.
W leczeniu i profilaktyce ogólnoustrojowych zakażeń grzybiczych u pacjentów z obniżona odpornością immunologiczną wzrasta stosowanie takich środków przeciwgrzybiczych jak ketokonazol, itrakonazol i flukonazol. Jednakże, narasta problem oporności grzybów na niektóre z tych środków, szczególnie na te o węższym spektrum działania, na przykład na flukonazol. Co gorsze, z medycznych danych światowych wynika, że około 40% ludzi cierpiących na ciężkie, ogólnoustrojowe zakażenia grzybicze jest zdolnych w niewielkim stopniu lub całkowicie niezdolnych do ustnego przyjmowania leków. Ta niezdolność spowodowana jest faktem, że tacy pacjenci są w stanie śpiączki lub cierpią na ciężki niedowład żołądka. Dlatego też, stosowanie nierozpuszczalnych lub w niewielkim stopniu rozpuszczalnych środków przeciwgrzybiczych, takich jak itrakonazol lub saperkonazol, które sątrudne do podawania dożylnego, jest niezwykle uciążliwe.
W konsekwencji tego, powstaje zapotrzebowanie na nowe środki przeciwgrzybicze, korzystnie o szerokim spektrum działania przeciwgrzybiczego, przeciwko którym nie istnieje oporność i które można podawać dożylnie. Korzystnie, środek przeciwgrzybiczy winien być dostępny także w postaci faramceutycznej odpowiadającej do podawania doustnego. Umożliwi to lekarzowi kontynuowanie leczenia przy zastosowaniu tego samego leku, po tym gdy pacjent zostanie wyprowadzony ze stanu, który wymagał dożylnego podawania tego leku.
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki numer 4267179 ujawnia się heterocykliczne pochodne (4-fenylopiperazyn-l-iloaryloksymetylo-l,3-dioksolan-2-ilo)-metylo- IH-imidazoli i 1H-1,2,4-triazoli, użytecznychjako środki przeciwgrzybicze i przciwbakteryjne. Ten opis patentowy obejmuje itrakonazol, który obecnie dostępny jest na całym świecie jako środek przeciwgrzybiczy o szerokim spektrum działania.
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki numer 4916134 przedstawia się nowe 4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(lH-azolilometylo)-l,3-dioksolan-4-ilo]metoksy]fenylo]-l-piperazynylo]fenylo]triazolony, posiadające ulepszone właściwości przeciwbakteryjne. Ten opis patentowy obejmuje saperkonazol.
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki numer 4791111 ujawniono pochodne [[4-[4(4-fenylo-l-piperazynylo)fenoksymetylo]-l,3-dioksolan-2-ilo]metylo]-lH-imidazoli i lH-l,2,4-triazoli, podobnych strukturalnie do niektórych związków według obecnego wynalazku, które jak się uważa posiadają korzystne właściwości przeciwbakteryjne.
181 947
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr US-5039676 ujawniono tetrahydrofurany podstawione metylowanym azolem, które jak się uważa wykazują aktywność przeciwgrzybieżą, jak również w europejskim zgłoszeniu patentowym numer 0539938 przedstawia się analogiczny trójpodstawiony tetrahydrofuran wykazujący właściwości przeciwgrzybicze.
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr US-5039676 ujawniono trójpodstawione tetrahydrofurany o działaniu grzybiczym. Najbliższym stanem techniki ujawnionym w tym opisie jest związek: 2,4-dihydro-2-(l-metylopropylo)-3J7-l,2,4-triazol-3-on (kolumna 29, przykład 10). Związek ten jest analogiem tetrahydrofuranu wykazującym działanie grzybobójcze o nazwie rodzajowej itrakonazol.
W europejskim opisie patentowym nr EP-A-0539938 także ujawniono trójpodstawione tetrahydrofurany o działaniu grzybobójczym. Najbliższym stanem techniki ujawnionym w tym patencie są wszystkie pochodne 2,4-dihydro-2-(l-metylopropylo)-377-l,2,4-triazol-3-onu, mające tę samą podstawową budowę ale o innej stereochemii (str. 24, przykłady 23-26). Wspomnianą podstawową budowę stanowi analog tetrahydrofuranu, wykazujący działanie grzybobójcze, o nazwie rodzajowej saperkonazol.
Związki według niniejszego wynalazku są trójpodstawionymi 1,3-dioksolanami wykazującymi szerokie spektrum działania grzybobójczego. Różnią się one od związków ujawnionych w dwóch wyżej omówionych opisach (a) rodzajem podstawnika w ugrupowaniu 3/7-l,2,4-triazol-3-onu;
(b) ich znacznie większą rozpuszczalnością w wodzie.
Zasadniczym problemem niniejszego wynalazku jest znalezienie nowych środków grzybobójczych o szerokim spektrum działania do leczenia układowych zakażeń grzybiczych, które mogły by być podawane dożylnie. Znane ze stanu techniki środki grzybobójcze, takie jak itrakonazol i saperkonazol, wykazują niekorzystną właściwość, jaką jest słaba rozpuszczalność w wodzie. Właściwość ta przeszkadza drastycznie w możliwości podawania tych środków drogą dożylną. Tak wiec, poszukiwane są środki o korzystnych właściwościach fizykochemicznych odnoszących się do rozpuszczalności.
Związki według wynalazku są nieoczywistymi modyfikacjami związków znanych ze stanu techniki, które rozwiązują problem, przez to, że wykazują szerokie spektrum działania oraz mają zdolność do rozpuszczania się w wodzie. W opisie, przykład 20, przedstawiono dane dotyczące rozpuszczalności kilku związków, przy różnych wartościach pH i rozpuszczalność tych związków mieści się w zakresie od 0,35 mg/ml do powyżej 30 mg/ml.
W opisach patentowych nr US-5039676 i EP-A-0539938 nie ujawniono danych dotyczących rozpuszczalności tych najbliższych znanych ze stanu techniki związków. Jednakże, rozpuszczalność tych związków można oszacować na podstawie ich najbliższego strukturalnego podobieństwa z itrakonazolem i saperkonazolem, których rozpuszczalność w wodzie, obydwóch związków, jest mniejsza niż 0,0001 mg/1.
Związek z opisu patentowego nr US-5039676 różni się od intrakonazolu tym, że pierścień 1,3 -dioksolanowy intrakonazolu został zastąpiony przez pierścień tetrahydrofuranu. Z tego samego powodu, związki z opisu patentowego nr EP-A-0539938 różnią się strukturalnie od saperkonazolu. Związane z opisem patentowym nr EP-A-0539938 związki różnią się także stereochemicznie, ponieważ sąone pojedynczymi enancjomerami, podczas gdy saperkonazol jest mieszaniną jego 4 cw-izomerów.
Niżej przedstawiono wpływ nieznacznych modyfikacji strukturalnych na rozpuszczalność związków. Przedstawiono dane dotyczące rozpuszczalności kilku pochodnych 1,3-dioksolanu i tetrahydrofuranu, przy czym niektóre z nich są objęte zakresem niniejszego wynalazku. Porównanie miedzy związkiem a i b w załączniku II wskazuje na to, że zastępując pierścień 1,3-dioksolanu tetrahydrofuranem nie poprawia się rozpuszczalności w wodzie. Przeciwnie rozpuszczalność ma tendencję malejącą. Z porównania miedzy związkami a i b, oraz d i e można wywnioskować, że zmieniając atomy chloru na atomy fluorku okazuje się, że poprawia się rozpuszczalność o około 1 rząd wielkości.
181 947
Stąd też, należy uznać za uzasadnione przypuszczenie, że rozpuszczalność najbliższych strukturalnie związków z opisów patentowych US-5039676 i EP-A-0539938 powinna być tego samego rzędu wielkości co itrakonazolu i saperkonazolu, która jest co najmniej 3 do 4 rzędów wielkości mniejsza niż rozpuszczalność związków według niniejszego zgłoszenia.
Wpływ pewnych modyfikacji strukturalnych na rozpuszczalność
| Zw. | R1 | R2 | R3 | R4 | X | Postać soli | Stereochemia | Rozpuszczalność w wodzie |
| a | F | F | H | H | ch2 | NH/ | 4 izomery cis | ~ 5 mg/ml (pH=6,05) |
| b | F | F | H | H | o | NH? | 4 izomery cis | 31,93 g/ml (pH=6,95) |
| c | Cl | Cl | H | H | o | NH/ | 4 izomery cis | 3,00 mg/ml (pH=6,05) |
| d | Cl | H | H | H | 0 | NH/ | 4 izomery cis | 0,35 mg/ml (pH=6,80) |
| e | F | H | H | H | 0 | NH? | 4 izomery cis | 2,65 mg/ml (pH=6,65) |
R1
| Związek | R1 | R2 | Stereochemia | Rozpuszczalność w wodzie (pH około 7) |
| intrakonazol | Cl | Cl | 4 izomery cis | <0,0001 mg/ml |
| saperkonazol | F | F | 4 izomery cis | <0,0001 mg/ml |
181 947
Przedmiotem wynalazku są nowe związki o wzorze (I):
w którym A i B wzięte razem tworzą dwu wartościową grupę o wzorze:
-CH=N- (b),
D oznacza grupę o wzorze:
L oznacza grupę o wzorze:
O
II —P—OR3
I
OR4 (¼)
O tl —C—Alk—N
Alk oznacza grupę CM-alkilenową
R1 oznacza atom chlorowca;
R2 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca;
R3 oznacza atom wodoru lub grupę fenylową;
R4 oznacza atom wodoru lub grupę fenylową
R5 oznacza atom wodoru, grupę Cj^-alkilową
R6 oznacza atom wodoru, grupę C1.6-alkilową albo
R5 i R6 wzięte razem z atomem azotu do którego są przyłączone, tworzą pierścień pirolidynowy lub podstawiony pierścień piperazyno wy, przy czym podstawiona piperazyna jest pierścieniem piperazynowym, podstawionym w pozycji 4 pierścienia piperazynowego grupą Cb6-alkilowąlub grupąhydroksy C,.6-alkilową sole addycyjne z dopuszczonymi do stosowania w farmacji kwasami lub zasadami oraz ich stereochemiczne odmiany izomeryczne. W powyższych i dalszych definicjach określenie atom chlorowca oznacza atom fluoru, atom chloru, atom bromu i atom jodu; określenie grupa C^alkilowa oznacza grupy węglowodorowe o łańcuchach prostych
181 947 lub rozgałęzionych posiadające od 1 do 6 atomów węgla, takie jak na przykład metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl lub heksyl oraz ich możliwe rozgałęzione izomery.
Wyżej wymienione sole addycyjne z kwasami dopuszczonymi do stosowania w farmacji, obejmują terapeutycznie aktywne postacie leku, które związek o wzorze (I) jest w stanie utworzyć,. Te ostatnie można łatwo uzyskać działając na zasadę takimi odpowiednimi kwasami jak kwasy nieorganiczne, na przykład kwasy chlorowcowodorowe, takie jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy i tym podobne; kwas siarkowy; kwas azotowy; kwas fosforowy i tym podobne; albo takimi kwasami jak kwasy organiczne, na przykład kwas octowy, kwas propionowy, kwas hydroksyoctowy, kwas 2-hydroksypropionowy, kwas 2-oksopropionowy, kwas etanodiowy, kwas propanodiowy, kwas butanodiowy, kwas (Z) -2-butanodiowy, kwas (E) -2-butanodiowy, kwas 2-hydroksybutanodiowy, kwas 2,3 dihydroksybutanodiowy, kwas 2-hydroksy-l,2,3-propanotrikarboksylowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas 4-metylobenzenosulfonowy, kwas cykloheksanoamidosulfonowy, kwas 2-hydroksybenzoesowy, kwas 4-amino-2-hydroksybenzoesowy i tym podobne kwasy. Odwrotnie, forma soli może zostać przekształcona w formę wolnej zasady poprzez działanie alkaliami. Związki o wzorze (I) zawierające protony pochodzące od kwasu można także przekształcić w ich aktywne terapeutycznie, nie toksyczne formy leku w postaci soli addycyjnej z metalem lub aminą, na drodze działania odpowiedniej zasady organicznej i nieorganicznej. Odpowiednie formy wpostaci soli zasadowej, zawierają na przykład sole amoniowe, sole metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, takie jak sole litu, sodu, potasu, magnezu, wapnia i tym podobne, sole z zasadami organicznymi takie jak sole z benzatyną N-metylo-D-glukaminą, 2-amino-2-(hydroksymetylo)-l,3-propanodiolem i z hydrabaminą, jak również sole z takimi aminokwasami jak na przykład arginina, lizyna i tym podobne. Odwrotnie, działając kwasem, postać soli można przekształcić w postać wolnego kwasu.
Określenie sól addycyjna obejmuje również hydraty i formy addycyjne z rozpuszczalnikiem (solwaty), które związki o wzorze (I) sąw stanie utworzyć. Przykładami takich form są hydraty, alkoholaty i tym podobne.
Użyte w niniejszym określenie “stereochemiczne odmiany izomeryczne”, oznacza wszystkie możliwe odmiany izomeryczne jakie związki o wzorze (I) mogą posiadać. Jeżeli nie wspomniano lub określono inaczej, chemiczne oznaczenie związków dotyczy wszystkich możliwych stereochemicznych odmian izomerycznych, przy czym wyżej wymienione mieszaniny zawierają wszystkie diastereoizomery i enancjomery podstawowej struktury cząsteczkowej. Rozpatrując bardziej szczegółowo, centra przestrzenne mogąposiadać konfigurację R lub S; podstawniki lub dwuwartościowe, cykliczne, nasycone grupy węglowodorowe, w szczególności pierścień dioksolanowy lub tetrahydrofuranowy mogąposiadać konfigurację cis lub trans. Stereochemiczne odmiany izomeryczne związków o wzorze (I), są oczywiście objęte zakresem tego wynalazku.
Alk oznacza odpowiednio grupę metylenową lub grupę etylenową;
R1 oznacza odpowiednio atom fluoru, atom chloru lub atom bromu, korzystnie atom fluoru;
R2 oznacza odpowiednio atom wodoru, atom fluoru, atom chloru lub atom bromu, korzystnie atom fluoru
R3 oznacza odpowiednio atom wodoru lub grupę fenylową, korzystnie atom wodoru;
R4 oznacza odpowiednio atom wodoru lub grupę fenylową, korzystnie atom wodoru;
R5 oznacza odpowiednio atom wodoru, grupę metylową, lub grupę etylową;
R6 oznacza odpowiednio atom wodoru, grupę metylową, lub grupę etylową; albo;
R5 i R6 wzięte razem z atomem azotu do którego są przyłączone, tworzą odpowiednio pierścień pirolidynowy lub podstawiony pierścień piperazynowy.
A i B wzięte razem oznaczają grupę o wzorze (b).
Szczególnymi związkami są te związki o wzorze (I), w którym L oznacza grupę o wzorze (L^, w której R5 i R6 każdy niezależnie oznacza atom wodoru lub grupę C^-alkilową; albo gdy wzięte są razem z atomem azotu do którego sąprzyłączone, tworzą pierścień pirolidynowy lub pierścień piperazynowy podstawiony grupą C ^-alkilową lub grupą C^-alkoksyIową w pozycji 4 pierścienia piperazy nowego.
181 947
Bardziej interesującymi związkami są takie interesujące związki, w których L jest grupą o wzorze (L,).
Korzystnymi związkami o wzorze (I) są takie związki o wzorze (I), w którym D oznacza grupę o wzorze (D j) w którym R1 oznacza atom chloru lub atom fluoru i R2 oznacza atom wodoru, atom chloru lub atom fluoru; L oznacza grupę o wzorze (LJ, w którym R3 i R4 każdy niezależnie oznacza grupę fenylową lub atom wodoru.
Korzystne sązwiązki o wzorze (I), w którym podstawniki dioksolanu lub tetrahydrofuranu posiadają konfigurację cis, to znaczy w którym postawnik triazolometylowy i podstawiony podstawnik fenyloksymetylowy, znajdują się po tej samej stronie płaszczyzny pierścienia dioksolanu lub tetrahydrofuranu.
Bardziej korzystne związki wybrane są z grupy zawierającej:
fosforan (±) -cw-l-[[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ilometylo)-l,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]fenylo]-1 -piperazynylo]fenylo]-4,5-dihydro-5-okso-1 Η-1,2,4-triazol-1 -ilo]metylo]-2,2-dimetylopropylo-amoniowy;
fosforan (±) -cis-l-[[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-dichlorofenylo)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ilometylo)-l,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]fenylo]-1 -piperazyny lo]fenylo]-4,5-dihydro-5-okso-1 Η-1,2,4-triazol-1 -ilo]metylo]-2,2-dimetylopropylo-amoniowy;
fosforan (±) -cis-1 - [[4-[4- [4-[4- [[2-(4-chlorofenylo)-2-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -ilometylo)-1,3 -dioksolan-4-ylo]metoksy]fenylo]-1 -piperazynylo]fenylo]-4,5-dihydro-5-okso-1 Η-1,2,4-triazol-1 -ilo]metylo]-2,2-dimetylopropylo-amoniowy monohydrat;
fosforan (±)-cw-l-[[4-[4-[4-[4-[[2-(4-fluorofenylo)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ilometylo)-l,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]fenylo]-l-piperazynylo]fenylo]-4,5-dihydro-5-okso-lH-l,2,4-triazol-l-ilo]metylo]-2,2-dimetylopropylo-amoniowy;
4-metylo-l -piperazynooctan (±) -cis-1 -[[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(l Η-1,2,4-triazol-l-ilometylo)-l,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]fenylo]-l-piperazynylo]fenylo]-4,5-dihydro-5-okso-1 Η-1,2,4-triazol-1 -ilo]metylo]-2,2-dimetylopropylu monochlorowodorek; oraz (±) -cis-1 -[[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-( 1H-1,2,4-triazol-1 -ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]fenylo]-l-piperazynylo]fenylo]-2-[3,3-dimetylo-2-(fosfonoksy)butylo]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on hemihydrat.
Najbardziej korzystnym związkiem jest:
(±) -cis-1 - [[4-[4- [4- [4- [[2-(2,4-difluorofenylo)-2-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -ilometylo)-1,3 -dioksolan-4-ylo]metoksy]fenylo]-l-piperazynylo]fenylo]-2-[3,3-dimetylo-2-(fosfonoksy)butylo]-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on, jego stereochemiczne odmiany izomeryczne i jego sole addycyjne z zasadami.
Przedmiotem wynalazku są także nowe związki o wzorze (II):
O OH
N N—CH2—CH-C(CH3)3 (W
A—B w którym: A i B wzięte razem tworzą dwuwartościową grupę o wzorze: -CH=N- (b),
D oznacza grupę o wzorze:
Pi)
181 947 w którym
R1 oznacza atom chlorowca; oraz
R2 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, jego sól addycyjna z kwasem dopuszczonym do stosowania w farmacji lub jego stereochemiczna odmiana izomeryczna.
Szczególnie korzystnym związkiem o wzorze (II) jest (±) -cw-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluoro-fenylo)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ilometylo)-l,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]fenylo]-l-piperazynylo]fenylo]-2,4-dihydro-2-(2-hydroksy-3,3-dimetylobutylo)-3H-l,2,4-triazol-3-on, jego sól addycyjna z kwasem dopuszczonym do stosowania w farmacji lub jego stereochemiczna odmiana izomeryczna.
Związek o wzorze (I) można zwykle otrzymywać na drodze O-acylacji lub O-fosforylacji stanowiącego półprodukt alkoholu o wzorze (II), z acylowanym lub fosfbrylowanym reagnetem o wzorze (III), w którym W1 oznacza reaktywną grupę odszczepialną, takąjak grupa wodorotlenowa lub atom chlorowca. Omawianą reakcję można przeprowadzić znanymi metodami acylowania lub fosforylowania, na przykład mieszając reagenty w obojętnym dla reakcji rozpuszczalniku, opcjonalnie z domieszką zasady w celu wychwycenia tworzącego się podczas reakcji kwasu.
(Π)
W1—L (HI) (I)
Związki o wzorze (I) można także wytwarzać na drodze O-alkilowania fenolu o wzorze (IV) przy użyciu reagenta alkilującego o wzorze (V), w którym W2 oznacza reaktywną grupę odszepialną, takąjak atom chlorowca lub grupa sulfony loksy. Omawianą reakcję można przeprowadzić mieszając reagenty w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, opcjonalnie z domieszką odpowiedniej zasady, w celu wychwycenia tworzącego się podczas reakcji kwasu. Jeżeli nie podano inaczej, w wyżej wymienionych związkach i półproduktach podstawniki są takie jak zdefiniowano powyżej.
(IV)
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki numer 4267179 ujawniono sposób wytwarzania półproduktów o wzorze (V), w którym D oznacza grupę o wzorze Dp
Związki o wzorze (I), w którym L oznacza grupę o wzorze L2, które to związki opisane są wzorem (I-b), można także wytwarzać na drodze O-acylowania półproduktu o wzorze (II) z reagentem o wzorze (VI) i następnie reakcji tak otrzymanego półproduktu o wzorze (VII) z aminą o wzorze (VIII), otrzymując tym samym związek o wzorze (I-b).
(I-b)
181 947
Związki o wzorze (I) można także przekształcić w inny związek, stosując znane metody transformacji grup funkcyjnych. Na przykład, związki w których L oznacza grupę o wzorze L j, to jest związki reprezentowane przez wzór (I-a), można poddać konwersji w następujący sposób. Związki o wzorze (I-a), w którym R3 i/lub R4 oznaczają grupę fenylową można przekształcić w związki o wzorze (I-a), w którym R3 i/lub R4 oznaczają atom wodoru, stosując znane metody hydrolizy, to jest reakcję z wodorotlenkiem sodowym w odpowiednim rozpuszczalniku, na przykład w wodzie lub w 1,4-dioksanie.
Związki o wzorze (Ib.) można poddawać wewnętrznej konwersji w następujący sposób. Związki o wzorze (I-b), w którym R5 i/lub R6 oznaczają atom wodoru, można przekształcić w związki o wzorze (I-b), wktórym Rs i/lub R6 oznaczajągrupę C ^-alkilową, na drodze znanych reakcji N-alkilowania. Związki o wzorze (I-b), w którym R6 oznacza grupę CI.6-alkoksykarbonylową, można przekształcić w związki o wzorze (I-b), w którym R6 oznacza atom wodoru, stosując znane reakcje hydrolizy.
Półprodukty o wzorze (II) można wytwarzać poddając reagent o wzorze (IX) O-alkilowaniu z reagentem alkuilującym o wzorze (V), stosując metody O-alkilo wania przedstawione powyżej w opisie wytwarzania związków o wzorze (I).
(Π)
Półprodukty o wzorze (II), można także wytwarzać poddając reagent o wzorze (X) O-alkilowaniu ze środkiem alkilującym o wzorze (V), stosując metody O-alkilowania przedstawione powyżej w opisie otrzymywania związków o wzorze (I) i następnie poddając redukcji otrzymany produkt o wzorze (XI). Redukcję tą można przeprowadzić mieszając półprodukt o wzorze (XI) ze środkiem redukującym takim jak na przykład borowodorek sodowy w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak na przykład chlorowcowany węglowodór, na przykład dichlorometan, alkohol, na przykład metanol oraz ich mieszaniny.
(Π) (XI)
Sposób otrzymywania półproduktów o wzorze (X) ujawniony jest w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki numer 4931444.
Półprodukty o wzorze (XI) można także wytwarzać na drodze N-alkilowania półproduktu o wzorze (XII), stosując znane metody N-alkilowania z reagentem alkilującym o wzorze (XIII), w którym W3 oznacza grupę odszczepialną, na przykład chlorowiec.
O + W3—CH2—C—C(CH3)3 (ΧΙΠ)
----- (XI) (XII)
181 947
Czyste stereochemiczne odmiany izomeryczne związków i półproduktów według tego wynalazku, można otrzymać stosując znane sposoby postępowania. Diastereoizomery można wydzielać takimi fizycznymi metodami separacji jak selektywna krystalizacja i techniki chromatograficzne, na przykład chromatografia cieczowa. Enancjomery można oddzielać od siebie na drodze selektywnej krystalizacji ich soli distereoizomerycznych z optycznie czynnymi kwasami. Postępując odmiennie, enancjomery można rozdzielać stosując techniki chromatograficzne z użyciem chiralnej fazy stacjonarnej. Te czyste stereochemicznie odmiany izomeryczne, można także otrzymywać z odpowiednich czystych stereochemicznie odmian izomerycznych odpowiednich substratów, umożliwiających stereospecyficzny przebieg reakcji. Korzystnie, jeżeli wymagany jest określony stereoizomer, tego typu związki powinny być syntetyzowane z zastosowaniem stereospecyficznych metod wytwarzania. W metodach tych stosuje się korzystnie surowce czyste enancjomerycznie. Stereochemiczne odmiany izomeryczne związków o wzorze (I) mieszczą się oczywiście w zakresie wynalazku.
Związki o wzorze (I), dopuszczone do stosowania w farmacji sole addycyjne z kwasem lub zasadą oraz ich stereochemiczne odmiany izomeryczne, są użytecznymi środkami do zwalczania grzybów i bakterii in vitro. Ponadto, związki o wzorze (I) są rozpuszczalne w roztworach wodnych, co czyni je odpowiednimi do podawania dożylnego. Stwierdzono, że związki te wykazują aktywność w szerokim zakresie przeciwko takim grzybom jak Candida albicans, Asper- gillusfumigatus, Cryptococcusneoformans, Coccidioides immitis, Histoplazmacapsulatum, Blastomyces dematitidis, Sporothrix schenkii, Fonsecaeasp., Microsporum canis, Paracoccidioides immitis, Trichophyton sp., Cladosporium carrionii i przeciwko takim bakteriom jak na przykład Erysipelotrix insidiosa, przeciwko takim gronkowcom jak Staphylococcus haemolyticus i przeciwko takim paciorkowcom jak Streptococcus pyogenes.
Związki o wzorze (II), sole addycyjne z dopuszczonymi do stosowania w farmacji kwasem lub zasadą oraz ich stereochemiczne odmiany izomeryczne, są także użyteczne w leczeniu i zapobieganiu chorobom wywołanym zakażeniami grzybiczymi i tym samym stanowią dalszą odmianę obecnego wynalazku. Do interesującej grupy związków o wzorze (II) zalicza się cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ilometylo)-l,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]fenylo]-l-piperazynylo]fenylo]-2,4-dihydro-2-(2-hydroksy-3,3-dimetylobutylo)-3H-l ,2,4-triazol-3-on, jego sole addycyjne z dopuszczonym do stosowania w farmacji kwasem i jego stereochemiczne odmiany izomeryczne.
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna, zawierająca substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, która według wynalazku jako substancję czynną zawiera terapeutycznie skuteczną ilość związku o wzorze (I), w którym A, B, D i L mają wyżej podane znaczenie, jego sól addycyjnąz dopuszczonymi do stosowania w farmacji kwasami lub zasadami albo jego stereochemiczną odmianę izomeryczną.
Z uwagi na ich użyteczne właściwości farmakologiczne, omawiane związki można stosować do sporządzania różnych form farmaceutycznych nadających się do podawania leku. W celu wytworzenia kompozycji farmaceutycznych według tego wynalazku, skutecznąilość określonego związku, w postaci soli addycyjnej z zasadą lub kwasem, łączy się jako aktywny składnik w jednorodną mieszaninę z nośnikiem dopuszczonym do stosowania w farmacji, który to nośnik może przybierać szeroki zakres postaci, w zależności od formy preparatu niezbędnej do podawania leku. Pożądane jest, aby te kompozycje farmaceutyczne były w postaci dawek jednostkowych, odpowiednich korzystnie do podawania doustnego, doodbytniczego, przezskómego lub przez iniekcję pozajelitową. Na przykład, przy wytwarzaniu kompozycji w postaci dawek doustnych, można wykorzystywać dowolną, zwykłą substancję farmaceutyczną, taką jak na przykład woda, glikole, oleje, alkohole i tym podobne, w przypadku takich ciekłych preparatów do podawania doustnego jak zawiesiny, syropy, eliksiry i roztwory lub takie stałe nośniki jak skrobie, cukry, kaolin, smary, substancje wiążące, środki dyspergujące i tym podobne, w przypadku proszków, pigułek, kapsułek i tabletek. Z powodu ich łatwego podawania, tabletki i kapsułki reprezentująkorzystnąpostać dawek jednostkowych do podawania doustnego, w którym to przypadku wykorzystuje się oczywiście stałe nośniki dopuszczone do stosowania w farmacji. W przy
181 947 padku kompozycji do podawania pozajelitowego, nośnik powinien zwykle zawierać co najmniej w dużej części sterylną wodę, jakkolwiek można dodawać inne składniki, na przykład do ułatwienia rozpuszczlaności, takie jak cyklodekstryny. Można na przykład wytwarzać roztwory iniekcyjne, w których nośnik stanowi roztwór soli, roztwór glukozy lub mieszaninę roztworu soli i glukozy. Można także wytwarzać zawiesiny do iniekcji, w którym to przypadku można stosować odpowiednie, ciekłe nośniki, środki dyspergujące i tym podobne. W przypadku kompozycji odpowiednich do podawania przezskómego, nośnik korzystnie zawiera środek ułatwiający penetracje i/lub odpowiedni środek zwilżający, połączony dowolnie z odpowiednimi dodatkami jakiegokolwiek rodzaju w mniejszych proporcjach, które to dodatki nie powodują znaczącego podrażnienia skóry. Omawiane dodatki mogą ułatwić podawanie leku przez skórę i/lub pomagać przy wytwarzaniu żądanych kompozycji. Kompozycje te można podawać różnymi drogami, na przykład jako plaster przezskórny, jako środek domiejscowy i jako maść. Jest specjalnie korzystne wytwarzać wyżej wymienione kompozycje farmaceutyczne w postaci dawek jednostkowych w celu łatwego podawania i ujednolicenia dawkowania. Jak to użyto w niniejszym opisie i zastrzeżeniach, określenie dawka jednostkowa odnosi się do fizycznie nieciągłych jednostek odpowiednich jako dawki jednostkowe, każda jednostka zawierająca wcześniej określoną ilość składnika aktywnego, obliczona dla wytworzenia pożądanego efektu terapeutycznego, w połączeniu z niezbędnym nośnikiem dopuszczonym do stosowania w farmacji. Przykładami takich postaci leku w dawkach jednostkowych są tabletki (wliczając w to tabletki nacinane lub powlekane), kapsułki, pigułki, proszki w saszetkach, proszki w opłatkach, roztwory lub zawiesiny do iniekcji, leki przyjmowane przez dawkowanie łyżeczkąi tym podobne oraz ich określone wielokrotności.
Do odpowiednich pochodnych cyklodekstryn zalicza się α-,β-,γ-cyklodekstryny lub ich etery i mieszane etery, w których jedna lub więcej grup hydroksylowych ogniw glikozowych cyklodekstryny sąpodstawione grupąC^-alkilową, szczególnie grupąmetylową, etylową lub grupą propylową; grupą hydroksyC].6-alkilową, szczególnie grupą hydroksyetylową, grupą hydroksypropylowąlub grupą hydroksybutyIową; grupą karboksy C1.6-alkilową, szczególnie grupąkarboksymetylowąlub grupąkarboksyetylową; grupąCi.6-alkilokarbonylową, szczególnie grupa acetylową; grupąC1.6-alkoksykarbonyloC1.6-alkilowąlub grupą karboksyC^-alkiloksyC].6-alkilową, szczególnie grupą karboksymetoksypropylową lub grupą karboksyetoksypropylową; grupą C].6-alkilkarbonyloksy C^g-alkilową, szczególnie grupą 2-acetyloksypropylową. Szczególnie godne uwagi jako związki kompleksujące i/lub rozpuszczalniki są: β-cyklodekstryna, 2,6-dimetylo-β-cyklodekstryna, 2-hydroksyetylo-β-cyklodekstryna, 2-hydroksyetylo-y-cyklodekstryna, 2-hydroksypropylo-y-cyklodekstryna i (2-karboksymetoksy)propylo-β-cyklodekstryna i w szczególności 2-hydroksypropylo-β-cyklodekstryna.
Określenie eter mieszany odnosi się do pochodnych cyklodekstryny w których co najmniej dwie grupy hydroksylowe cyklodekstryny sązeteryfikowane różnymi grupami, takimi jak na przykład grupa hydroksypropylowa i grupa hydroksyetylową.
Specjaliści zajmujący się leczeniem cieplokrwistych zwierząt, cierpiących na schorzenia spowodowane przez grzyby i/lub bakterie, mogą łatwo określić skuteczną ilość na podstawie wyników badań podanych w niniejszym. Ogólnie, przewiduje się że skuteczna ilość będzie wynosić od 0,01 mg/kg do 50 mg/kg wagi ciała, korzystniej od 0,05 mg/kg do 20 mg/kg wagi ciała.
Część doświadczalna
Absolutna konfiguracja stereochemiczna niektórych związków o wzorze (I), nie została oznaczona doświadczalnie. W tych przypadkach stereochemiczna odmiana izomeryczna, która została najpierw wyizolowana oznaczona jest jako “A” a w drugim jako “B”.
A. Wytwarzanie półproduktów
Przykład 1
Do mieszaniny 2-(2,4-difluorofenylo)-3-(lH-l,2,4-triazol-l-ilo)-l,2-propanodiohi (30 g) kwasu metanosulfonowego (50 ml) i dichlorometanu (500 ml), wkroplono w trakcie mieszania i chłodzenia (łaźnia lodowa) l-bromo-2,2-dietoksyetan (17 ml). Po trzygodzinnym mieszaniu w temperaturze 0°C, mieszaninę reakcyjną wlano do wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego.
181 947
Produkt wyekstrahowano dichlorometanem, ekstrakt osuszono, przefiltrowano i odparowano. Pozostałość oczyszczono dwukrotnie na kolumnie chromatograficznej (żel krzemionkowy; CHC13/CH3OH 99:1; CHCl3/CH3OH/heksan/CH3COOC2H5 49:1:20:30). Eluent z pożądanej frakcji odparowano, otrzymując 8 g (19,0%) cw-l-[[2-(bromometylo)-4-(2,4-difluorofenylo)-l,3-dioksolan-4-ylo]metylo]-lH-l,2,4-triazolu; t.t.76,3°C (półprodukt. 1).
Przykład 2
Mieszaninę 2-(3,3-dimetylo-2-oksobutylo)-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroksyfenylo)-1 -piperazynylo-fenylo]-3H-1,2,4-triazol-3-onu (0,01 mola) i wodorku sodowego (0,12 mola) w N, //-dimetyloformamidzie (100 ml), mieszano w atmosferze azotu w temperaturze 70°C. Dodano półprodukt (1) (0,012 mola) i całość mieszano dalej przez okres nocy. Ponownie dodano półprodukt (1) (2g) i mieszaninę mieszano przez 6 godzin w temperaturze 70°C i następnie w temperaturze pokojowej przez okres nocy. Po odparowaniu mieszaniny pozostałość wprowadzono do dichlorometanu i przemyto. Warstwę ograniczoną wysuszono, przefiltrowano i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/heksan/octan etylu 50/20/30). Czyste frakcje zbierano i odparowano. Pozostałość oczyszczano dalej na filtrze szklanym na układzie żel krzemionko wy/NH2 (eluent: CH2CH2). Zebrane czyste frakcje odparowano. Pozostałość krystalizowano z octanu etylu, otrzymując 2,2 g (31%) (±) -c«-4-[4-[4-[4-[[4-(2,4-difluorofenylo)-4-(lH-l,2,4-triazol-l-ilometylo)-l,3-dioksolan-2-ylo]metoksy]fenylo]-l-piperazynylo]fenylo]-2-[3,3-dimetylo-2-oksobutylo)-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-onu; tt 197,1°C (półprodukt 2).
Przykład 3
a) Mieszaninę cis-2-(2,4-difluorofenylo)-2-(lH-1,2,4-triazol-1 -ilometylo)-1,3-dioksolano-4-metanolu (0,2 mola) w pirydynie (400 ml) i dichlorometanie (250 ml) mieszano w temperaturze pokojowej. Wkroplono roztwór chlorku 4-cyjanobenzoilu (0,22 mola) w dichlorometanie (150 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny.
Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość przekrystalizowano z metylobenzenu. Kryształy odfiltrowano i wysuszono. Tąfrakcję oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na kolumnie Chiracell OD (eluent: C2H5OH). Frakcje pierwszego piku połączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość krystalizowano z 4-metylo-2-pentanonu. Kryształy odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 21,2 g (24,9%) 4-cyjanobenzoesanu (+)-cis-2-(2,4-difluorofenylo)-2-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -ilometylo) -1,3-dioksolan -4-ylo]metylu; t.t.l46,3°C; [a]D 20 = +22,71 °(stęż.=0,5% w metanolu); (półprodukt. 3). Frakcje drugiego piku połączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość przekiystalizowano z 4-metylo-2-pentanonu. Kryształy odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 21,4 g (25,1%) (-)-cis-2-(2,4-difluorofenylo)-2-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -ilo-metylo)-l ,3-dioksolan-4-ylo]metylu; tt. 144,0° C; [a]D 20 = -22,64° (stęż. = 0,5% w metanolu); (półprodukt. 4).
b) Mieszaninę półproduktu (3) (0,049 mola), 50% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego (0,059 mola) (300 ml) i 1,4-dioksanu (300 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozdzielono pomiędzy wodę i dichlorometan. Warstwę organicznąoddzielono, wysuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość krystalizowano z 4-metylo-2-pentanonu. Kryształy odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 10,1 g (70%) (+)-cis-2-(2,4-difluorofenylo)-2-(lH-l,2,4-traizol-l-ilomety 1 o)-1,3 -dioksolano-4-metanolu; t.t 123,0°C; [a]D 20 =+16,5 8° (stęż. = 0,5% w metanolu); (półprod.5).
Podobnym sposobem wytworzono także:
(-)-cis-2-(2,4-difluorofenylo)-2-(lH-l,2,4-traizol-l-ilo-metylo)-l,3-dioksolano-4-metanol; t.t. 123,2°C; [a]D 20 = -15,97° (stęż. = 0,5% w metanolu); półprod. 6).
c) Mieszaninę półproduktu (5) (0,02 mola) i /VW-dietyloetanoloaminy (0,03 mola) w dichlorometanie (50 ml) mieszano w temperaturze pokojowej. Wkroplono chlorek metanosulfonylu (0,03 mola) i następnie mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez okres nocy. Odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość rozdzielono pomiędzy metylobenzen i wodę.
181 947
Wytrącił się osad który odfiltrowano, wysuszono i rekrystalizowano z mieszaniny 2,2'-oksybispropanu i 4-metylo-2-pentanonu. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono (próżnia; 40°C), otrzymując dwie frakcje. Frakcje te połączono i rekrystalizowano z mieszaniny 2,2'-oksybispropanu i 4-metylo-2-pentanonu. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono (próżnią; 40°C), otrzymując 5,88 g (78,3%) metano sulfonianu (+)-cis-2-(2,4-difluorofenylo)-2-(lH-l ,2-4-triazol-1 -ilometylo)-l ,3-dioksolano-4-metylu; [a]D 20=+15,50° (stęż.=0,2% w metanolu); (półprod. 7).
W podobny sposób wytworzono także:
metanosulfonian (-)-cis-2-(2,4-difluorofenylo)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ilometylo)-l,3dioksolaηο-4-metylu; [a]D 20 = 14,50°(stęż. = 0,5% w metanolu); (półprod. 8).
Przykład 4
a) Mieszaninę 2,4-dihydro-2-(2-hydroksy-3,3-dimetylobutylo)-4-[4-[4-(4-hydroksyfenylo)-l-piperazynylo]-fenylo]-3H-l,2-4-triazol-3-onu (0,046 mola), 2-chlorodimetylosililo)-2-metylopropanu (0,063 mola) i IH-imidazolu (0,19 mola) w A/AMimetyloformamidzie (300 ml), mieszano przez 4 godziny w temperaturze 50°C. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody. Wytrącony osad przefiltrowano i wysuszono, otrzymując 21 g (83%) produktu. Próbkę (Ig) roztarto w 2,2-oksybispropanie, odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 0,7 g (±) -4-[4-[4-[4-[[(l, 1-dimety loetylo)dimetylosililo]-oksy]fenylo] -1 -piperazyny lo] feny lo]-2-(hy droksy-3,3 -dimety lobuty-. lo)-2,4dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-onu; tt. 196,1°C; (półprod. 9),
b) Półprodukt (9) (0,036 mola, mieszanina enancjomerów) rozdzielono na jego enecjomeryczny metodąchromatografii kolumnowej na kolumnie Chiracel® OD (eluent: n-heksany/2-propanol 65/35). Frakcję odpowiadającą pierwszemu pikowi chromatograficznemu zebrano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość przekrystalizowano z acetonitrylu. Wytrącony osad przefiltrowano i wysuszono (próżnia; 50°C), otrzymując 1,56 g (7,8%) (-)-4-[4-[4-[4-[4-[[(l,l-dimetyloetylo)dimetylosililo]oksy]fenylo]-l-piperazynylo]fenylo-2-(2-hydroksy-3,3-dimetylobutylo)-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-onu (półprod. 10). Frakcję odpowiadającą drugiemu pikowi chromatograficznemu zebrano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość przekrysalizowano z acetonitrylu. Wytrącony osad przefiltrowano i wysuszono (próżnia; 50°C) otrzymując 2,28 g (11,4%) (+)-4-[4-[4-[4-[[l,l-dimetyloetylo)-dimetylosililo]oksy]fenylo]-l-piperazynylo]fenylo]-2-(2-hydroksy-3,3-dimetylobutylo)-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-onu (półprod. 11).
c) Mieszaninę półproduktu (10) (0,0135 mola) w dichlorometanie (150 ml), mieszano aż do całkowitego rozpuszczenia. Dodano w jednej porcji roztwór fluorku tetrabutyloamoni owego w tetrahydrofuranie (0,015 mola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę rozcieńczono wodą(l 50 ml) i mieszano przez 1 godzinę. Wytrącony osad przefiltrowano i rekrystalizowano z 2-metoksyetanolu. Produkt odfiltrowano i wysuszono (próżnia; 60°C), otrzymując 4,7 g (79,6%) (-)-2,4-dihydro-2-(2-hy droksy-3,3 dimetylobutylo) -4-[4-[4-(4-hydroksyfenylo)-l-piperazynylo]fenylo] -3H-l,2,4-triazol-3-onu; [a]D 20 = -3,14° (stęż. = 0,1% wA/Ń-dimetyloformamidzie); (półprod. 12).
Podobnym sposobem wytworzono także:
(+)-2,4-dihydro-2-(2-hydroksy-3,3-dimetylobutylo) -4-[4-[4-(4-hydroksyfenylo)-1 -piperazynylo]fenylo]-3H-l,2,4-triazol-3-onu; [a]D 20 = +6,22° (stęż. = 0,1% w A/A/-dimetyloformamidzie); (półprod. 13).
Przykład 5
Mieszaninę cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(lH-l,2,4-traizol -ilo-metylo)-l,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]fenylo]-l-piperazynylo]fenylo]-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-onu (9,3 g), l-bromo-3,3-dimety lo-2-butanonu (2,8 g), węglanu sodowego (6,4 g) i l,3-dimetylo-2-imidazolidinonu (52,2 g), mieszano przez 5 godzin w temperaturze 100°C. Po oziębieniu mieszaninę reakcyjną wlano do wody. Uformowany osad odfiltrowano i rozpuszczono w dichlorometanie, roztwór ten osuszono, przefiltrowano i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy; (CH2CI2/CH3OH 98:2). Eluent pożądanej frakcji odparowano i krystalizowano pozostałość z 4-metylo-2-pentanonu. Produkt odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 5,5 g (51,3%)g cw-4-[4-[4-[4-[[4-(2,4-difluorofenylo)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ilome
181 947 tylo)-l,3-dioksolan-2-ylo]metoksy]fenylo]-l-piperazynylo]fenylo]-2-[3,3-dimetylo-2-oksobutylo)-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-onu; t.t. 176,2°C (półprod. 14).
Przykład 6
Mieszaninę półproduktu (14) (4,5 g) 1,4-dioksanu (40 ml) i metanolu (3 ml), wkroplono do roztworu tetrahydroboranu sodu w niewielkiej ilości wody. Po całonocnym mieszaniu, mieszaninę reakcyjną wlano do wody i zakwaszono do pH ± 5 przy użyciu kwasu octowego. Wytrącony osad odfiltrowano, przemyto wodą, wysuszono i oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy; CH2C12/CH3OH 98:2). Eluent pożądanej frakcji odparowano i krystalizowano pozostałość z 2-propanolu otrzymując 2,2 g (48,7%) czs-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ilometylo)-l,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]fenylo]-1 -piperazynylo]fenylo]-2,4-dihydro-2-(2-hydroksy-3,3-dimetylobutylo)-3H-1,2,4-triazol-3-onu; t.t. 196,4°C (półprod. 15).
Przykład 7
Do mieszaniny półproduktu (12) (0,00595 mola)w N,N-dimetyloformamidzie (50 ml), podczas mieszania w temperaturze pokojowej dodano porcjami wodorek sodowy (0,00675 mola). Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 90 minut. Dodano półprodukt (7) (0,0054 mola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 4 godziny w temperaturze 60°C. Mieszaninę oziębiono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość poddano rozdziałowi pomiędzy dichlorometan i wodę. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono, odfiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na kolumnie aminopropylowej (eluent: CH2C12/CH3OH 96/4). Czyste frakcje zebrano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość krystalizowano z 4-metylo-2-pentanonu. Osad odfiltrowano i wysuszono (próżnią; 50°C), otrzymując 1,67 g (43,1% (+)-[cż.s(+)(B)]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ilometylo)-l,3-dioksolan -4-ylo]-metoksy]fenylo]-l-piperazynylo]fenylo-2,4-dihydro-2-(2-hydroksy-3,3-dimetylobutylo)-3H-l,2,4-triazol-3-onu; t.t 191,9°C; [a]D 20 = +12,03° (stęż. = 0,5% w dichlorometanie); (półprod. 20).
Tabela 1
| Numer półprod. | Numer przykładu | R | R1 | R2 | Dane fizyczne |
| 15 | 6 | H | F | F | t.t. 196,4°C/cis |
| 16 | 6 | H | Cl | Cl | t.t. 187,l°C/cw |
| 17 | 6 | H | Cl | H | t.t. 201,5°C/«s |
| 18 | 6 | H | F | H | t.t. 213,2°C/cw |
| 19 | 6 | H | F | H | t.t. 21 l,l°C/trans |
| 20 | 7 | H | F | F | t.t. 191,9°C/[a]20 D= +12,03° (stęż. = 0,5% w dichlorometanie)/(+)-[cis(+)(B)] |
| 21 | 7 | H | F | F | t.t. 213,2°C/[a]20 D= -7,89° (stęż. = 0,5% w dichlorometanie)/(-)-[cis(-)(B)] |
| 22 | 7 | H | F | F | t.t. 212,5°C/[a]20 D= +8,38° (stęż. = 0,5% w dichlorometanie)/(+)-[cis(+)(A)] |
| 23 | 7 | H | F | F | t.t. 185,6°C/[a]20D= -5,08° (stęż. = 0,5% w N,N-dimetyloformamidzie)(-)-[cis(-)(A)] |
181 947
Przykład 8
Mieszaninę półproduktu (2) (0,0025 mola) w dichlorometanie (100 ml) i metanolu (100 ml), mieszano w temperaturze pokojowej. Dodano borowodorek sodowy (0,005 mola) i mieszaninę mieszano przez 4 godziny. Dodano wodę (100 ml) i po całonocnym mieszaniu mieszaninę rozdzielono. Warstwę organiczną przemyto, osuszono, przefiltrowano i odparowano. Pozostałość krystalizowano z octanu etylu, otrzymując 1,6 g (89,3%) (±)-cis-4-[4-[4-[4-[[4-(2,4-difluorofenylo)-4-(lH-l,2,4-triazol-l-ilometylo)-l,3-dioksolan -4-ylo]-metoksy]fenylo]-l-piperazynylo]fenylo-2,4-dihydro-2-(2-hydroksy-3,3-dimetylobutylo)-3H-l,2,4-triazol-3-onu; t.t 184,1°C; (półprod. 24).
Przykład 9
Do mieszaniny półproduktu (15) (0,0082 mola) w dichlorometanie (100 ml), dodano podczas mieszania chlorek chloroacetylu (0,02 mola). Wkroplono pirydynę (0,037 mola) i mieszaninę mieszano przez 2 godziny. Dodano IN roztwór kwasu chlorowodorowego (50 ml), mieszano całość przez dalsze 2 godziny i mieszaninę rozdzielono. Warstwę organiczną przemyto roztworem wodorowęglanu sodowego, osuszono, przefiltrowano i odparowano. Pozostałość przekrysalizowano i roztarto w mieszaninie 4-metylo-2-pentanon/2,2'-oksybispropan, otrzymując 6,3 g (96,8%) produktu. Próbkę (Ig) rekrystalizowano z 4-metylo-2-pentanonu, otrzymując 0,6 g chlorooctanu (±)-cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(lH-l,2,4-triazol-1 -ilometylo)-1,3-dioksolan -4-ylo]-metoksy]fenylo]-1 -piperazynylo]fenylo-2,4-dihydro-5-okso-lH-l,2,4-triazol-l-ilo]metylo]2,2-dimetylopropylu; (półprod. 26).
Przykład 10
Mieszaninę (±)-2,4-dihydro-4-(2-hydroksy-3,3-dimetylobutylo)-2-[4-[4-(4-hydroksyfenylo)-l-piperazynylo]fenylo]-3H-l,2,4-traizol-3-onu (0,0068 mola), metanosulfonianu (±)-cz\-2-(2,4-difluorofenylo)-2-(lH-l,2-4-triazol-l-ilometylo)-l,3-dioksolano-4-metanolu (0,082 mola) i wodorotlenku sodowego (0,025 mola) w7V,7V-dimetyloforamidzie (100 ml), mieszano przez 4 godziny w atmosferze azotu, w temperaturze 60°C. Mieszaninę oziębiono, dodano wodę i całość mieszano. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono. Pozostałość oczyszczono na filtrze szklanym na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH/octan etylu/n-heksan 48/2/30/20). Czyste frakcje zebrano i odparowano. Pozostałość krystalizowano z 4-metylo-2pentanonu otrzymując 1,1 g (22%) (±)-cżs-2-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ilometylo)-l,3-dioksolan -4-ylo]-metoksy]fenylo]-l-piperazynylo]fenylo]-2,4-dihydro-4-(2-hydroksy-3,3-dimetylobutylo)-3H-l,2,4-triazol-3-onu; t.t 201,2°C; (półprod. 27).
Tabela 2
181 947
B. Wytwarzanie związków końcowych
Przykład 11
Mieszaninę półproduktu (15) (0,0014 mola), chlorofosforanu difenylu (0,03 mola) i /V, V-dimetylo-4-pirydynoaminy (lg) w dichlorometanie (30 ml), mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę oczyszczono na filtrze szklanym na żelu krzemionkowym (eluent: CH2C12/CH3OH 98/2). Czyste frakcje połączono i odparowano. Pozostałość rekrystalizowano z mieszaniny 4-metylo-2-pentanon/2,2-oksybispropan, otrzymując 1,1 g (83%) difenylofosforanu (±)-c7.s-l-[[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ilometylo)-l,3-dioksolan -4-ylo]-metoksy]fenylo]-l-piperazynylo]fenylo]-4,5-dihydro-5-okso-lH-l,2,4-triazol-l-ilo]metylo]-2,2-dimetylopropylu; t.t 170,8°C; (związek 1).
Przykład 12
Mieszaninę związku (1) (0,0029 mola) i dyspersję 50% roztworu wodorotlenku sodowego (5g) w 1,4-dioksanie (50 ml), mieszano wtemperaturze pokojowej przez 6 godzin. Dodano wodę (200 ml) i przefiltrowano mieszaninę przez koloidalny dwutlenek krzemu i zakwaszono filtrat kwasem chlorowodorowym, aż do uzyskania pH=2-3. Mieszaninę ekstrahowano trzy razy dichlorometanem. Połączone warstwy organiczne osuszono, przefiltrowano i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w nasyconym roztworze wodorowęgalnu sodowego (100 ml) , przemyto 2,2'-oksybispropanem i ekstrahowano dwa razy dichlorometanem (500 ml) i metanolem (100 ml). Połączone warstwy organiczne osuszono, przefiltrowano i odparowano. Pozostałość krystalizowano z 2-propanolu i małej ilości wody, otrzymując 1,2 g (46%) soli sodowej fenylofosforanu (±)-cżi-l-[[4-[4-[4-[-4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ilometylo)-l,3-dioksolan -4-ylo]-metoksy]fenylo]-l-piperazynylo]fenylo]-4,5-dihydro-5-okso-lH-l,2,4-triazol-l-ilo]metylo]-2,2-dimetylopropylu; t.t 167,0°C; (związek 2).
Przykład 13
Mieszanina związku (1) (0,0038 mola) i 50% roztworu wodorotlenku sodowego (5 g) w 1,4-dioksanie (100 ml) mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Dodano wodę (600 ml), mieszaninę przefiltrowano przez koloidalny dwutlenek krzemu i zakwaszono filtrat kwasem chlorowodorowym. Wytrącony osad odfiltrowano (*) i filtrat ekstrahowano dichlorometanem. Mieszaninę odparowano. Pozostałość po odparowaniu, odfiltrowany wytrącony osad (*) i 50% roztwór wodorotlenku sodowego (5 g), mieszano w temperaturze 60°C przez 24 godziny. Dodano ponownie 50% roztwór wodorotlenku sodowego (3 g) i następnie całość mieszano w temperaturze 60°C przez 48 godzin. Mieszaninę oziębiono, zakwaszono IN roztworem kwasu chlorowodorowego aż do uzyskania pH=4 i następnie ekstrahowano dichlorometanem. Połączone warstwy organiczne osuszono, odfiltrowano i odparowano. Pozostałość podgrzano w metanolu do temperatury wrzenia (70 ml), odfiltrowano i do filtratu dodano mieszaninę metanol/amoniak (20 ml). Mieszaninę podgrzano w 2-propanolu do temperatury wrzenia (20 ml) i oziębiono.
Mieszaninę odfiltrowano, wytrącony osad rozpuszczono w wodzie (200 ml) i przemyto dwa razy octanem etylu. Warstwę wodną zakwaszono IN roztworem kwasu chlorowodorowgo i ekstrahowano trzy razy dichlorometanem. Połączone warstwy organiczne osuszono, przefiltrowano i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w metanolu (70 ml) i dodano mieszaninę metanol/amoniak (10 ml). Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 1,6 g (51%) fosforanu (±)-cis-1 -[[4- [4-[4-[-4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -ilometylo)-1,3-dioksolan -4-ylo]-metoksy]fenylo]-l -piperazynylo]fenylo]-4,5-dihydro-5-okso-lH-l ,2,4-triazol-1 -ilo]metylo]-2,2-dimetylopropyloamoniowego; t.t 189,6°C; (związek 3).
Przykład 14
Do zawiesiny difenylofosforanu (±)-c>l-[[4-[4-[4-[-4[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(lH-l,2,4-triazol-1 -ilometylo)-1,3-dioksolan -4-ylo]-metoksy]fenylo]-1 -piperazynylo]fenylo]-4,5-dihydro-5-okso-lH-l,2,4-triazol-l-ilo]metylo]-2,2-dimetylopropylu(0,07 mola) w 1,4-dioksanie (1400 ml) dodano przy przepływie azotu 50% roztwór wodorotlenku sodowego (1,4 mola). Otrzymaną zawiesinę ogrzano do 60°C. Roztwór mieszano w temperaturze 60°C przez 92 godziny. Mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia do 25°C. Następnie mieszaninę wlano do wody destylowanej
181 947 (5,25 litra) i całość mieszano intensywnie przez 1 godzinę. Mieszaninę przefiltrowano. Filtrat zakwaszono kwasem chlorowodorowym (pH=2,7), w wyniku czego wytrącił się osad. Warstwę wodną ekstrahowano CH2C12 (1x2 litry; 1 x 1,5 litra). Połączone ekstrakty osuszono (Na2SO4), przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość (71,02 g; 124,7% wydajności;) wymieszano w 2-propanolu (1050 ml) i ogrzano do stanu wrzenia pod chłodnicą zwrotną w dalszym, ciągu mieszając utrzymywano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotna przez 5 minut, schłodzono na łaźni lodowej podczas intensywnego mieszania, oziębiono do 20°C i kontynuowano mieszanie przez całą noc. Wytrącony osad odfiltrowano, przemyto 2-propanolem (1 x 35 ml) oraz eterem diizopropylowym (2 x 35 ml) i wysuszono (próżnia; 50°C), otrzymując 48,10 g (±)-czs-4-[[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ilometylo)-l,3-dioksoIan -4-ylo]-metoksy]fenylo]-l-piperazynylo]fenylo]-2-[3,3-dimetylo-2-(fosfonooksy)-butylo]-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-onu hemihydratu; t.t 156,2°C (związek 17).
Przykład 15
Do mieszaniny związku (17) (0,005 mola) w wodzie (70 ml) dodano l-dezoksy-l-(metyloamino)-D-glucitol (0,02 mola) i całość mieszano aż do całkowitego rozpuszczenia (30 minut). Rozpuszczalnik odparowano Dodano toluen i oddestylowano azeotrop na wyparce obrotowej. Dodano etanol (250 ml) i mieszaninę intensywnie mieszano. Mieszaninę oziębiono na łaźni lodowej i mieszano przez 1 godzinę, w wyniku czego wytrącił się osad. Mieszaninę pozostawiono do samoczynnego ogrzania się do temperatury pokojowej (20°C). Następnie całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, po czym wytrącony osad odfiltrowano, przemyto etanolem i eterem diizopropylowym (2 x 10 ml) i wysuszono (próżnia; 50°C), otrzymując 6,14 g (1). Filtrat odparowano, pozostałość wysuszono (próżnia; 50°C), otrzymując 1,98 g (2). Frakcję (1) roztarto i mieszano energicznie przez 5 godzin w etanolu (200 ml). Utworzony osad odfiltrowano, przemyto etanolem (4x5 ml) i wysuszono (próżnia; 45-50°C; 64 godziny), otrzymując 4,98 g (±)-czs-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ilometylo)-l,3-dioksolan -4-ylo]-metoksy]fenylo]-l-piperazynylo]fenylo]-2-[3-,3-dimetylo-2-(fosfonooksy)-butylo]-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-onu l-dezoksy-l-(metyloamino)-D-glucitol (1:2) monohydrat (związek 18).
Przykład 16
Mieszaninę półproduktu (26) (0,0025 mola) i pirolidyny (0,014 mola) w W-dimetyloformamidzie (50 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Dodano wodę i całość w dalszym ciągu mieszano. Wytrącony osad odfiltrowano, przemyto wodąi oczyszczono na filtrze szklanym na żelu krzemionkowym (eluent 1: CH2C12/CH3OH 98/2m i eluent 2: CH2C12/CH3OH 95/5). Połączono odpowiednie frakcje i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie (100 ml) i wymieszano z 0,4 N roztworem kwasu chlorowodorowego (50 ml). Mieszaninę rozdzielono i cztery razy ekstrahowano warstwę wodną dichlorometanem. Połączone warstwy organiczne osuszono, przefiltrowano i odparowano. Oleistą pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie, przemyto roztworem wodorowęglanu sodowego, wysuszono, przefiltrowano i odparowano. Pozostałość krystalizowano z 4-metylo-2-pentanonu, otrzymując 1,1 g (53%) 1-pirolidynooctanu (±)-cw-l-[[4-[4-[4-[-4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ilometylo)-l,3-dioksolan -4-ylo]-metoksy]fenylo]-l-piperazynylo]fenylo]-4,5-dihydro-5-okso-lH-l,2,4-triazol-l-ilo]metylo]-2,2-dimetylopropylu; t.t 156,7°C; (związek 28).
Przykład 17
Mieszaninę półproduktu (16) (0,0066 mola) dwuchlorowodorku kwasu 4-metylo-l-piperazynooctowego (0,013 mola), 1,3-dicykloheksylokarbodiimidu (0,026 mola) i W-dimetylo-4-pirydynoaminy (0,026 mola) w dichlorometanie (100 ml), mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Dodano IN roztwór kwasu chlorowowodorowego (200 ml) i całość mieszano przez 1 godzinę. Wytrącony osad odfiltrowano, dodano wodę (600 ml) i mieszaninę rozdzielono (*). Warstwę wodna przemyto dichlorometanem (100 ml) i oddzielono. Warstwę wodną zobojętniono pirydyną i pięć razy ekstrahowano dichlorometanem. Połączone warstwy organiczne osuszono, przefiltrowano i odparowano, otrzymując 4,5 g frakcji 1. Warstwę organiczną (*) przemyto IN roztworem kwasu chlorowodorowego (100 ml) i oddzielono. Warstwę
181 947 wodną zobojętniono pirydyną i dwa razy ekstrahowano dichlorometanem. Połączone warstwy organiczne osuszono, przefiltrowano i odparowano, otrzymując 2 g frakcji 2. Frakcje 1 i 2 połączono i rekrystalizowano z mieszaniny (acetonitryl z 2% wody)/2,2'-oksybispropan, otrzymując 3,8 g (61%) 4-metylo-l-piperazynooctanu (±)-czs-l-[[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluoro-fenylo)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ilometylo)-l,3-dioksolan -4-ylo]-metoksy]fenylo]-l-piperazynylo]fenylo]-4,5-dihydro-5-okso-lH-l,2,4-triazol-l-iło]metylo[-2,2-dimetylopropylumonochlorowodorek hemihydrat; t.t. 156,0°C (związek 32).
Przykład 18
Mieszaninę związku (17) (0,0034 mola) w roztworze kwasu chlorowodorowego w 2-propanolu (10 ml) i dichlorometanie (60 ml), mieszano i utrzymywano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 30 minut. Mieszaninę odparowano. Pozostałość rozpuszczono w wodzie i przefiltrowano. Filtrat zobojętniono roztworem wodorowęglanu sodowego i ekstrahowano dichlorometanem. Warstwę organiczną osuszono, przefiltrowano i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w 0,5 N roztworze kwasu chlorowodorowego (50 ml) i przemyto trzy razy octanem etylu (100 ml). Warstwę wodną zobojętniono pirydynąi trzy razy ekstrahowano dichlorometanem. Połączone warstwy organiczne osuszono, przefiltrowano i odparowano. Pozostałość krystalizowano z acetonitrylu i małej ilości W-dimetyloformamidu, otrzymując 1,3 g (46%) (±)-cfr-l-[[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ilometyło)-l,3-dioksolan-4-ylo]-metoksy]fenylo]-1 -piperazynylo]fenylo]-4,5-dihydro-5-okso- 1H-1,2,4-triazol-l -ilo]metyło[-2,2-dimetylopropylu monochlorowodorek β-alaniny; t.t. 217,9°C (związek 36).
Przykład 19
Mieszaninę chlorku (±)-cis-N-[l-[3-[l-[[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ilometylo)-l,3-dioksolan -4-ylo]-metoksy]fenylo]-l-piperazynylo]fenylo]-4,5-dihydro-5-okso- 1H-1,2,4-triazol-1 -ilo]metylo[-2,2-dimetylo-propoksy]-3-oksypropylo]-l ,4-dihydro-4-pirydylideno]-V- metylometanominiowego monohydrat (0,0024 mola) i pirolidyny (0,01 mola) w /^//-dimetyloformamidu (50 ml), mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę wlano do wody i trzy razy ekstrahowano dichlorometanem. Połączone warstwy organiczne przemyto wodą osuszono, przefiltrowano i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w 0,5 N roztworze kwasu chlorowodorowego (500 ml) i trzy razy przemyto octanem etylu (100 ml). Warstwę wodną zobojętniono pirydyną i trzy razy ekstrahowano dichlorometanem. Połączone warstwy organiczne osuszono, przefiltrowano i odparowano. Pozostałość krystalizowano z 4-metylo-2-pentanonu i wody (0,5 ml). Pozostałość oczyszczono na filtrze szklanym na żelu krzemionkowym (eluent CH2C12/CH3OH 96/4). Odpowiednie frakcje połączono i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w IN roztworze kwasu chlorowodorowego (50 ml), zobojętniono pirydyną i pięć razy ekstrahowano dichlorometanem. Połączone warstwy organiczne osuszono, przefiltrowano i odparowano. Pozostałość krystalizowano z 4-metylo-2-propanonu i wody (5 kropli), otrzymując 1,1 g (51%) 1-pirolidynopropionianu (±)-czs-l-[[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(lH-l ,2,4-triazol-l -ilometylo)-! ,3-dioksolan-4-ylo]-metoksy]fenylo]-l -piperazynylo]fenylo]-4,5-dihydro-5-okso-lH-l,2,4-triazol-l-ilo]metylo[-2,2-dimetylopropylu mono-chlorowodorek monohydrat; t.t. 154,4°C (związek 37).
181 947
Tabela 3
| Numer związku | Numer przykładu | R | R1 | R2 | RJ | R4 | Dane fizyczne |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| 1 | 11 | H | F | F | C6H5 | CeH; | t.t. 170,8°C |
| 2 | 12 | H | F | F | H | c6h5 | t.t. 167,0°C/Na+ |
| 3 | 13 | H | F | F | H | H | t.t. 189,6°C/NH4+ |
| 4 | 11 | H | Cl | Cl | c6h5 | C6H5 | t.t 167,1°C |
| 5 | 13 | H | Cl | Cl | H | H | t.t. 188,2°C/NH4+ |
| 6 | 11 | H | Cl | H | c6hs | t.t. 174,2°C | |
| 7 | 13 | H | Cl | H | H | H | t.t. 195,5°C/NH4+ |
| 8 | 11 | H | F | H | c6h5 | c6h5 | t.t. 184,6°C |
| 9 | 13 | H | F | H | H | H | t.t. 159,8°C/NH4+ |
| 10 | 11 | H | F | F | CsR | c6hs | t.t. 147,6°C [α]ο20 =+1,20° (stęż. = 0,5% w metanolu) (+)-[(B-cw), B] |
| 11 | 13 | H | F | F | H | H | + 70 t.t. 200,7oC/NH, [a] d = -15,8° (stęż. = 0,1% w DMF) (+)-[(Bis-c/i), B] |
| 12 | 11 | H | F | F | CeHj | c6h5 | t.t. 76,6°C [a]20 D =-15,89° (stęż. = 0,1% w metanolu (-)-[(A-cw), B] |
| 13 | 11 | H | F | F | c6h5 | cjl | tt. 76,7°C [a]2°D = -13,62° (stęż. = 0,1% w metanolu (-)-[(B-cw), A] |
| 14 | 11 | H | F | F | c6h, | c6hs | t.t. 145,7°C [a]20 D = -3,52° (stęż. = 0,1% w metanolu (-)-[(A-c/s), A] |
| 15 | 11 | H | F | F | c6h5 | CsH5 | CIS |
| 16 | 13 | H | F | F | H | H | t.t. 201,3°C/NH4 +cis |
| 17 | 14 | H | F | F | H | H | t.t. 156,2°C cis 1/2 H20 |
| 18 | 15 | H | F | F | H | H | t.t. 117,6°C cis .2 CH3-NH-CH2-(C-OH)4-CH2-OH |
| 19 | 15 | H | F | F | H | H | t.t. 184,7°C/cis C(CH2-OH)3NH2 |
| 20 | 15 | H | F | F | H | H | t.t. 251,7°C/.2Na+ cis 7/2 H20 |
| 21 | 13 | H | F | F | H | H | t.t. 202,7°C/NH47 [a]20 D = 51,72° (stęż. = 0,5% w DMFy(-)[(B-cw), A] |
| 22 | 13 | H | F | F | H | H | [(A-c/s), A] |
| 23 | 14 | H | F | F | H | H | t.t. 171,6°C / [a]20 D =+10,93° (stęż. = 0,5% w DMF) |
| 24 | 14 | H | F | F | H | H | [(B-cis), A] H2O |
181 947
Tabela 3 - ciąg dalszy
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| 25 | 14 | H | F | F | H | H | NH4 +/[(A-cis), B] |
| 26 | 14 | H | F | F | H | H | t.t. 167,8°C/[a]D 20 = +12,59° (stęż. = 1% w DMF) |
| 27 | 13 | H | F | F | H | H | Md?° = 3,70° (stęż. = 0,5% w metanolu) |
Tabela 4
| Numer związku | Numer przykładu | R | R1 | R2 | Alk | /Rr —N \6 | Dane fizyczne |
| 28 | 16 | H | F | F | ch2 | —nO | t.t. 156,7°C |
| 29 | 16 | H | F | F | ch2 | —/ XN-CHj | t.t. 155,3°C |
| 30 | 16 | H | F | F | ch2 | /CH1-CH3 —N XCHrCH3 | t.t. 166,3°C |
| 31 | 16 | H | F | F | CH2 | t.t. 171,7°C ,2HC1.H2O | |
| 32 | 17 | H | Cl | Cl | ch2 | —/ \-CH3 | t.t. 156,0°C ,2HC1.1/2H2O |
| 33 | 17 | H | F | F | ch2-ch2 | —1/ \-CH3 | t.t. 213,7°C .HC1 |
| 34 | 17 | H | F | F | ch2 | —/ \-CH3 | t.t. 201,5°C HC1 |
| 35 | 17 | H | F | F | ch2-ch2 | u 9¾ —NH—C-O—C-CH, Ćh3 | t.t. 168,9°C .HC1 |
| 36 | 18 | H | F | F | ch2-ch2 | nh2 | t.t. 217,9°C .HC1 |
| 37 | 19 | H | F | F | ch2-ch2 | t.t 154,4°C .HC1.H2O | |
| 38 | 19 | H | F | F | ch2 | nh2 | t.t. 219,5°C HC1 |
| 39 | 19 | H | F | F | ch2-ch2 | —/N—(CH^-OH | t.t. 208,5°C .2HC1 |
181 947
C. Przykład fizykochemiczny
Przykład 20. Nadmiar związku dodano do 5 ml rozpuszczalnika (typ rozpuszczalnika wyszczególniono w tabeli). Mieszaninę wytrząsano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Osad odfiltrowano. Zmierzono pH pozostałego rozpuszczalnika. Wyniki pomiar przedstawiono w tabeli. Stężenie związku mierzono metodą spektroskopii w nadfiolecie i wyniki pomiarów przedstawiono w kolumnie “Rozpuszczalność”.
| Numer związku | Rozpuszczalnik | PH | Rozpuszczalność (mg/ml) |
| 2 | woda | 7,01 | >6 |
| 3 | woda | 6,95 | 31,93 |
| 7 | woda | 6,80 | 0,35 |
| 9 | woda | 6,65 | 2,65 |
| 29 | 0,1 NHCl | 1,62 | 4,89 |
| 30 | 0,1 NHC1 | 1,65 | 5,22 |
| 33 | 0,1 NHCl | 1,65 | >6 |
| 34 | 0,1 NHCl | 1,75 | >6 |
| 36 | 0,1 NHCl | 1,25 | >6 |
| 37 | 0,1 NHCl | 1,26 | >6 |
| 38 | 0,1 NHCl | 1,59 | >6 |
| 31 | 0,1 NHCl | 1,53 | >6 |
D. Przykłady farmakologiczne
Przykład 21. Model potrójnej grzybicy u myszy
Aktwyność badanych związków oceniono na modelu zakażenia grzybem myszy, w którym trzy grzybice - kandydoza pochwowa, skórna grzybica strzygąca i rozsiana grzybica kropidlakowa - zostały wprowadzone równocześnie. Myszom, w grupach po 10, wstępnie wstrzyknięto podskórnie walerian estradiolu (500 pg) i następnie w dniu 0 zaszczepiono je w następujący sposób: dożylnie 100000 jednostek tworzących kolonię (CFU)/g Aspergillus Fumigatus BI9119; dopochwowo zawiesiną zawierającą 108 komórek Candida albicans; oraz na lekko zdrapaną skórę grzbietową wodną zawiesiną trichophyton quinckeanum. Leczenie badanymi związkami (doustnie lub dożylnie) rozpoczęto w dniu zakażenia i kontynuowano przez pięć dni. Wszystkie zwierzęta które samoistnie padły i te które przeżyły i które uśmiercono w szóstym dniu, zostały zbadane: na obecność Aspergillus Fumigatus w nerkach i śledzionie, liczoną w CFU/g; na uszkodzenia skóry oceniane w skali (0 = zmiany niewidoczne; 1 = niewiele punktowych zmian; 2 = zmiany umiarkowane; 3 = zmiany ostre); oraz Candida albicans w wymazie pochwowym liczoną w CFU.
Model rozproszonej Candida u myszy
Myszy, w grupach po 10, zostały dożylnie zakażone Candida albicans w ilości 8 χ 105 CFU. Leczenie rozpoczęto w dniu zakażenia i kontynuowano przez 9 dni. Ilość w nerce Candida albicans w CFU/g zmierzono u wszystkich myszy, które padły samoistnie lub które uśmiercono dziesiątego dnia.
W tabeli przedstawiono najniższe stężenia wymienionych związków, dzięki którym osiągnięto zmniejszenie o 1 log (to jest dziesięciokrotne zmniejszenie) lub więcej średnich ilości Candida, albo w modelu potrójnej grzybicy albo w modelu rozproszonej Candida, jak również najniższe stężenie które redukuje średnią ocenę punktowa skóry do wartości poniżej 1,0 w skórnym składniku dermatofitowym tego modelu (NT = nie badano, IV = podawanie dożylne, CN = numer związku, O = podawanie doustne).
181 947
| Model potrójnej grzybicy u myszy | Model rozproszonej Candida u myszy | ||||
| CFU Candida pochwowa zredukowana o 1 log lub więcej | Skala dermatofitów na skórze zredukowana o 1 log lub więcej | CFU Candida w nerce zredukowana o 1 log lub więcej | |||
| CN | IV | O | IV | O | IV |
| 34 | 2,5 | 2,5 | 2,5 | 2,5 | 5 |
| 3 | 2,5 | 2,5 | 2,5 | 2,5 | 10 |
| 17 | <2,5 | NT | <2,5 | NT | NT |
Przykład 22. Oznaczanie wrażliwości grzybowej
Zestaw izolatów Candida plus pojedyncze izolaty dermatofiltów Microsporum Canis, Trichophyton rubrum i Trichophyton mentagrophytes; Aspergillus Fumigates i Cryptococcus neoformans, zastosowano do określenia aktywności badanych związków in vitro. Posiewy wykonano jako hodowlę bulionową (drożdże) lub jako zawiesiny materiału grzybowego sporządzonego z hodowli agarowych (pleśnie). Badane związki pipetowano do wody z roztworu podstawowego w DMSO, w celu otrzymania serii dziesięciokrotnych rozcieńczeń. Posiewy grzybowe zawieszono w pożywce wzrostowej CYG (F. C. Odds, Journal of Clinical Microbiology, 29,2735-2740 1991), w przybliżeniu 50000 jednostek tworzących kolonię (CFU) w ml i dodano do wodnych roztworów badanych leków.
Kultury umieszczono w 96 dołkach płytek plastykowych i inkubowano przez dwa dni w temperaturze 37°C (Candida spp.) lub przez pięć dni w temperaturze 30°C (inne grzyby). Wzrost mikrokultur mierzono, oznaczając ich gęstość optyczną (OD), mierzoną przy długości fali wynoszącej 405 nm. Wartość OD dla kultur z badanymi związkami obliczano jako procent OD kultur kontrolnych bez leku. Hamowanie wzrostu do 35% próby kontrolnej lub mniej było odnotowane jako znaczne hamowanie.
Minimalne stężenie hamowania (MICs) półproduktów 15,16,17,18,24, waha się w granicach od <0,01 do około 10 μΜ Candida glabrata, Candida crusei, Candidaparapsilosis, oporne na związki nieazolowe Candida albicans, Candida kejyr, Microsporum canis, Trichophyton rubrum i Trichophyton mentagrophytes, i Cryptococcus neoformans i Aspergillus fumigatus.
E. Przykłady dotyczące kompozycji
Stosowane w tych przykładach określenie “składnik aktywny (A. I.)”, odnosi się do związku o wzorze (I), jego soli addycyjnej z kwasem dopuszczonym do stosowania w farmacji lub jego stereochemicznej odmiany izomerycznej.
Przykład 23. Krople doustne
W 0,5 litra roztworu wodorotlenku sodowego i 1,5 litra glikolu polietylenowego, rozpuszczono w temperaturze 60-80°C 500 gramów A.I. Po schłodzeniu mieszaniny do temperatury 30-40°C, dodano 35 litrów glikolu polietylenowego i całość dobrze wymieszano. Następnie dodano roztwór zawierający 1750 gramów soli sodowej sacharyny w 2,5 litrach oczyszczonej wody i podczas mieszania dodano 2,5 litra kakaowego środka smakowego i glikol polietylenowy q.s. do objętości 50 litrów uzyskując roztwór kropli doustnych zawierający 10 mg A.I./ml. Otrzymanym roztworem napełniono odpowiednie pojemniki.
Przykład 24. Kapsułki
Intensywnie zmieszano razem 20 gramów A.I., 6 gramów laurylosiarczanu sodowego, 56 gramów skrobi, 56 gramów laktozy, 0,8 grama koloidalnego dwutlenku krzemu i 1,2 grama stearynianu magnezowego. Następnie, otrzymaną mieszaniną napełniono 1000 odpowiednio utwardzonych kapsułek żelatynowych, z których każda zawierała 20 mg składnika aktywnego.
Przykład 25. Tabletki z otoczką membranową
Przygotowanie rdzenia tabletki
Dokładnie wymieszano 100 gramów A.I., 570 gramów laktozy i 200 gramów skrobi i otrzymaną mieszaninę zwilżono następnie roztworem zawierającym 5 gramów dodecylosiar
181 947 czanu sodu i 10 gramów poliwinylopirolidonu w około 200 ml wody. Wilgotną sproszkowaną mieszaninę przesiano, wysuszono i przesiano ponownie. Następnie dodano 100 gramów celulozy mikrokrystalicznej i 15 gramów uwodornionego oleju roślinnego. Całość dobrze wymieszano i sprasowano w tabletki, otrzymując 10000 tabletek z których każda zawierała 10 mg składnika aktywnego.
Powlekanie
Do roztworu zawierającego 10 gramów metylocelulozy w 75 skażonego etanolu dodano roztwór zawierający 5 gramów etylocelulozy w 150 ml dichlorometanu. Następnie dodano do tego 75 ml dichlorometanu i 2,5 ml 1,2,3-propanotriolu. Stopiono 10 gramów glikolu polietylenowego i rozpuszczono w 75 ml dichlorometanu. Ten ostatni roztwór dodano do poprzedniego i następnie dodano do tego 2,5 grama oktakaprynianu magnezu, 5 gramów poliwinylopirolidonu oraz 30 ml stężonej zawiesiny barwnika i całość zhomogenizowano. Tak uzyskaną mieszaniną powleczono rdzenie tabletek w aparacie do powlekania.
Przykład 26. Roztwór do iniekcji
W około 0,5 litra wrzącej wody do iniekcji rozpuszczono 1,8 grama 4-hydrioksybenzoesanu metylu i 0,2 grama wodorotlenku sodu. Po oziębieniu do około 50°C dodano do tego podczas mieszania 0,05 grama plikolu propylenowego i 4 gramy A.I. Roztwór oziębiono do temperatury pokojowej i uzupełniono wodą do iniekcji q.s. do objętości 1 litra, otrzymując roztwór zawierający 4 mg A.I./ml. Roztwór wysterylizowano metodą filtracji i napełniono nim sterylne pojemniki.
Przykład 27. Czopki.
W roztworze zawierającym 3 gramy kwasu2,3-dihydroksybutanodiowego w 25 ml glikolu polietylenowego 400 rozpuszczono 3 gramy A.I. Stopiono razem 12 gramów środka powierzchniowo czynnego (SPAN®) i trójglicerydy (Witepsol 555 ®) q.s. do 300 gramów. Tąostatnią mieszaninę zmieszano dobrze z poprzednim roztworem. Tak otrzymaną mieszaninę wprowadzono w temperaturze 37-38°C do form, w celu wytworzenia 100 czopków, z których każdy zawierał 30 mg/A.L/ml.
181 947
Departament Wydawnictw UP RP Nakład 60 egz.
Cena 4,00 zł.
Claims (7)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowy związek, pochodna azolowa, o wzorze (I)A i B wzięte razem tworzą dwuwartościową grupę o wzorze:-CH=N- (b),D oznacza grupę o wzorze:(I).L oznacza grupę o wzorze:OII —P—OR3OR4 lub (¼) (½) w którymAlk oznacza grupę CM-alkilenową;R1 oznacza atom chlorowca;R2 oznacza atom wodoru lub atomu chlorowca;R3 oznacza atom wodoru lub grupę fenylową;R4 oznacza atom wodoru lub grupę fenylową;R5 oznacza atom wodoru lub grupę C ^-alkilową;R6 oznacza atom wodoru lub grupę Cj ^-alkilową, alboR5 i R6 wzięte razem z atomem azotu do którego są przyłączone, tworzą pierścień pirolidynowy lub podstawiony pierścień piperazynowy, przy czym podstawiona piperazyna jest pierścieniem piperazynowym, podstawionym w pozycji 4 pierścienia piperazynowego grupą C1.6-alkilowąlub grupąhydroksy C1.6-alkilową, jego sól addycyjna z dopuszczonymi do stosowania w farmacji kwasami lub zasadami albo jego stereochemiczna odmiana izomeryczna.
- 2. Związek według zastrz. 1, w którym D oznacza grupę o wzorze (D,), w którym R1 oznacza atom chloru lub atom fluoru i R2 oznacza atom wodoru, atom chloru lub atom fluoru; L oznacza grupę o wzorze (Lj), w którym R3 i R4 każdy niezależnie oznacza grupę fenylową lub atom wodoru.181 947
- 3. Związek według zastrz. 2, którym to związkiem jest (±) -cw-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluoro-fenylo)-2-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]fenylo]-1 -piperazynylo]fenylo]-2-[3,3-dimetylo-2-(fosfonoksy)butylo]-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on, jego stereochemiczna odmiana izomeryczna lub jego postać soli addycyjnej z zasadą.
- 4. Kompozycja farmaceutyczna, zawierająca substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera terapeutycznie skuteczną ilość związku o wzorze (I),0 O ' /=\ A 1D—O—C ))— N N—ά λ— N N—CH2—CH-C(CH3)3 (I), '-- A—B w którym A i B wzięte razem tworzą dwuwartościową grupę o wzorze:-CH=N- (b),D oznacza grupę o wzorze:L oznacza grupę o wzorze:OII —P—(OR4 (¼) (½)OII —C—Alk—Nw którymAlk oznacza grupę CM-alkilenową;R1 oznacza atom chlorowca;R2 oznacza atom wodoru lub atomu chlorowca;R3 oznacza atom wodoru lub grupę fenylową;R4 oznacza atom wodoru lub grupę fenylową;R5 oznacza atom wodoru lub grupę C].6-alkilową;R6 oznacza atom wodoru lub grupę C ^-alkilową alboR5 i R6 wzięte razem z atomem azotu do którego są przyłączone, tworzą pierścień pirolidynowy lub podstawiony pierścień piperazynowy, przy czym podstawiona piperazyna jest pierścieniem piperazynowym, podstawionym w pozycji 4 pierścienia piperazynowego grupą C].6-alkilowąlub grupą hydroksy C ^-alkilową jego sól addycyjną z dopuszczonymi do stosowania w farmacji kwasami lub zasadami albo jego stereochemiczną odmianę izomeryczną.
- 5. Nowy związek, pochodna azolowa o wzorze (II),OHN N—CH2—CH-C(CH3)3I / A—B (Π)181 947w którym:A i B wzięte razem tworzą dwuwartościową grupę o wzorze:-CH=N- (b),D oznacza grupę o wzorze:w którym 17R1 oznacza atom chlorowca; orazR2 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, jego sól addycyjna z kwasem dopuszczonym do stosowania w farmacji lub jego stereochemiczna odmiana izomeryczna.
- 6. Związek według zastrz. 5, którym to związkiem jest (±) -cw-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluoro-fenylo)-2-(lH-l ,2,4-triazol-l -ilometylo)-l ,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]fenylo]-1 -piperazynylo]fenylo]-2,4-dihydro-2-(2-hydroksy-3,3-dimetylobutylo)-3H-l,2,4-triazol-3-on,jego sól addycyjna z kwasem dopuszczonym do stosowania w farmacji lub jego stereochemiczna odmiana izomeryczna.
- 7. Sposób wytwarzania pochodnej azolowej o wzorze (I), rO o /TA AA A 1D-O-ę N N—4 Λ—N N—CH2—CH-C(CH3>3 (I), ' f '-- A—B w którymA i B wzięte razem tworzą dwuwartościową grupę o wzorze :-CH=N- (b),D oznacza grupę o wzorze:N— Λ r!__ R1 (E L oznacza grupę o wzorze: 0 II 3 —P—OR3 lub 1 OR4 (¼) w którym Alk oznacza grupę CM-alkilenową; R1 oznacza atom chlorowca; Γ © 0^ - >1) O p5 ll / —C—Alk—N (¼)181 947R2 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca;R3 oznacza atom wodoru lub grupę fenylową;R4 oznacza atom wodoru lub grupę fenylową;R5 oznacza atom wodoru lub grupę C ^-alkilową;R6 oznacza atom wodoru lub grupę Cb6-alkilową alboR5 i R6 wzięte razem z atomem azotu do którego są przyłączone, tworzą pierścień pirolidynowy lub podstawiony pierścień piperazynowy, przy czym podstawiona piperazyna jest pierścieniem piperazyno wym, podstawionym w pozycji 4 pierścienia piperazynowego grupą C^-alkilowąlub grupąhydroksy C ^-alkilową, jego soli addycyjnej z dopuszczonymi do stosowania w farmacji kwasami lub zasadami albo jego stereochemicznej odmiany izomerycznej, znamienny tym, żea) poddaje się O-acyalcji lub O-fosforylacji półprodukt o wzorze (II), w którym grupy A, B i D mają wyżej podane znaczenie z reagentem acylującym lub fosfory luj ącym o wzorze (III),(Π) w którym W1 oznacza reaktywną grupę odszczepialną taką jak grupa hydroksylowa lub atom chlorowca, a L ma wyżej podane znaczenie, przy czym reakcję prowadzi się w obojętnym dla reakcj i rozpuszczalniku, korzystnie w dichlorometanie, ewentualnie z domieszką zasady; lubb) poddaje się O-acylacji półprodukt o wzorze (II) z reagentem o wzorze (VI), w którym W1 oznacza reaktywną grupę odszczepialną taką jak grupa hydroksylowa lub atom chlorowca oraz W2 oznacza reaktywną grupę odszczepialną taką jak atom chlorowca lub grupa sulfony loksy, przy czym reakcje prowadzi się w obojętnym dla reakcji rozpuszczalniku, korzystnie dichlorometanie i w obecności zasady, korzystnie pirydynie, i następnie reakcji tak otrzymanego półproduktu o wzorze (VII) z aminą o wzorze (VIII), przy czym reakcję prowadzi się w obojętnym dla reakcji rozpuszczalniku, korzystnie N.N-dimetyloformamidzie, otrzymując w wyniku związek o wzorze (I-b)(VII) (vm)------ (I-b) lub przekształca się w inny związek, stosując metody transformacji grupy funkcyjnej; związki o wzorze (I) przekształca się w postać soli, poprzez działanie dopuszczonych do stosowania w farmacji kwasów lub zasad; albo odmiennie, postać soli przekształca się w wolną zasadę lub wolny kwas, poprzez działanie zasadą lub odpowiednio kwasem i/lub wytwarza się jego stereochemiczną odmianę izomeryczną.181 947
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US18535294A | 1994-01-24 | 1994-01-24 | |
| PCT/EP1995/000174 WO1995019983A1 (en) | 1994-01-24 | 1995-01-17 | Watersoluble azole antifungals |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL315558A1 PL315558A1 (en) | 1996-11-12 |
| PL181947B1 true PL181947B1 (en) | 2001-10-31 |
Family
ID=22680644
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL95315558A PL181947B1 (en) | 1994-01-24 | 1995-01-17 | Water-soluble azole-type antimycotic agents |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5707977A (pl) |
| EP (1) | EP0741737B1 (pl) |
| JP (1) | JP3764750B2 (pl) |
| KR (1) | KR100352147B1 (pl) |
| CN (1) | CN1078210C (pl) |
| AT (1) | ATE186540T1 (pl) |
| AU (1) | AU688455B2 (pl) |
| CA (1) | CA2179640C (pl) |
| CY (1) | CY2176B1 (pl) |
| CZ (1) | CZ288544B6 (pl) |
| DE (1) | DE69513279T2 (pl) |
| DK (1) | DK0741737T3 (pl) |
| ES (1) | ES2141329T3 (pl) |
| FI (1) | FI116057B (pl) |
| GR (1) | GR3032550T3 (pl) |
| HU (1) | HU227281B1 (pl) |
| IL (1) | IL112413A (pl) |
| LV (1) | LV12634B (pl) |
| MY (1) | MY111814A (pl) |
| NO (1) | NO308412B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ278882A (pl) |
| PH (1) | PH31664A (pl) |
| PL (1) | PL181947B1 (pl) |
| PT (1) | PT741737E (pl) |
| RU (1) | RU2156764C2 (pl) |
| SG (1) | SG48386A1 (pl) |
| SI (1) | SI0741737T1 (pl) |
| SK (1) | SK282059B6 (pl) |
| TW (1) | TW376385B (pl) |
| WO (1) | WO1995019983A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA95521B (pl) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW457240B (en) * | 1995-04-20 | 2001-10-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | Novel triazolones as apolipoprotein-B synthesis inhibitors |
| WO1996038443A1 (en) * | 1995-06-02 | 1996-12-05 | Schering Corporation | Tetrahydrofuran antifungals |
| US5698557A (en) * | 1995-06-19 | 1997-12-16 | Schering Corporation | Hydroxy-substituted antifungals |
| AU6257396A (en) * | 1995-06-19 | 1997-01-15 | Schering Corporation | Tetrahydrofuran antifungals |
| GB9602080D0 (en) * | 1996-02-02 | 1996-04-03 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical compounds |
| NZ328607A (en) * | 1996-09-09 | 1999-08-30 | Hoffmann La Roche | Heterocyclically substituted n-benzyl-azolium derivatives and fungicidal compositions |
| CN1237172A (zh) * | 1996-11-12 | 1999-12-01 | 塞普拉科公司 | 2r,4s,r,s－和2s,4r,r,s－羟基伊曲康唑－和羟基沙波康唑衍生物 |
| JP2001504465A (ja) | 1996-11-12 | 2001-04-03 | セプラコール，インク． | ２ｒ，４ｓ，ｓ，ｓ―および２ｓ，４ｒ，ｓ，ｓ―ヒドロキシイトラコナゾール |
| EP0942907A1 (en) * | 1996-11-12 | 1999-09-22 | Sepracor, Inc. | 2r, 4s, s, r- and 2s, 4r, s, r-hydroxyitraconazole |
| WO1998021205A1 (en) * | 1996-11-12 | 1998-05-22 | Sepracor, Inc. | 2r,4s,r,r- and 2s,4r,r,r-hydroxyitraconazole |
| ATE270290T1 (de) * | 1997-02-11 | 2004-07-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Azole enthaltende antifungale aminosäure-ester |
| CN100343249C (zh) * | 1997-07-11 | 2007-10-17 | 詹森药业有限公司 | 2,4,4－三取代的1,3－二氧环戊烷抗真菌剂 |
| TW593312B (en) | 1997-07-11 | 2004-06-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | 2,4,4-trisubstituted-1,3-dioxolane antifungals |
| WO1999018097A1 (en) * | 1997-10-07 | 1999-04-15 | Schering Corporation | Crystalline antifungal polymorph |
| EP0957101A1 (en) * | 1998-05-14 | 1999-11-17 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Water soluble azoles as broad-spectrum antifungals |
| US6265584B1 (en) | 1998-05-22 | 2001-07-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Water soluble prodrugs of azole compounds |
| WO2000030655A1 (en) * | 1998-11-20 | 2000-06-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Water soluble prodrugs of azole compounds |
| US6362172B2 (en) | 2000-01-20 | 2002-03-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Water soluble prodrugs of azole compounds |
| US6448401B1 (en) | 2000-11-20 | 2002-09-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for water soluble azole compounds |
| AR052342A1 (es) * | 2004-12-21 | 2007-03-14 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados sustituidos de triazolona,tetrazolona e imidazolona con actividad selectiva antagonista de alfa2c-adenoreceptores |
| JO2691B1 (en) * | 2005-05-03 | 2013-03-03 | ايساي آر آند دي مانجمنت كو.، ليمتد | Monolysine salts for azole compounds |
| JP2012502028A (ja) * | 2008-09-08 | 2012-01-26 | ウ，ニアン | トリアゾール抗真菌剤 |
| RU2563811C1 (ru) * | 2014-08-08 | 2015-09-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химической физики им. Н.Н. Семенова Российской академии наук (ИХФ РАН) | Фармацевтическая композиция для лечения грибковых заболеваний |
| CN106243087B (zh) * | 2016-09-12 | 2018-10-09 | 三峡大学 | 一种三唑吡咯烷酮类杀菌剂，合成方法及其应用 |
| CN111138421A (zh) * | 2019-12-26 | 2020-05-12 | 上海英诺富成生物科技有限公司 | 抗真菌水溶性化合物及其制备方法与应用 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4218458A (en) * | 1978-06-23 | 1980-08-19 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Heterocyclic derivatives of (4-aryloxy-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles |
| CA1292472C (en) * | 1985-12-03 | 1991-11-26 | Alfonsus Guilielmus Knaeps | Derivatives of ¬¬4-¬4-(4-phenyl-1-piperazinyl)- phenoxymethyl|-1,3-dioxolan-2-yl|methyl|-1h-imidazoles and 1h-1,2,4-triazoles |
| US4791111A (en) * | 1985-12-23 | 1988-12-13 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles having anti-microbial properties |
| NZ223799A (en) * | 1987-03-25 | 1989-12-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Azolylmethyl-dioxolanylmethoxyphenyl-piperazinyl-phenyl-triazolones and antimicrobial compositions |
| US5039676A (en) * | 1990-05-11 | 1991-08-13 | Schering Corporation | Tri- and tetra-substituted-oxetanes and tetrahydrofurans and intermediates thereof |
| IL103558A0 (en) * | 1991-10-30 | 1993-03-15 | Schering Corp | Tri-substituted tetrahydrofuran antifungals |
| DK0736030T3 (da) * | 1993-12-21 | 2001-10-29 | Schering Corp | Fungicide tetrahydrofuraner |
-
1995
- 1995-01-17 PL PL95315558A patent/PL181947B1/pl unknown
- 1995-01-17 KR KR1019960703394A patent/KR100352147B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-01-17 CA CA002179640A patent/CA2179640C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-17 AU AU15355/95A patent/AU688455B2/en not_active Expired
- 1995-01-17 WO PCT/EP1995/000174 patent/WO1995019983A1/en active IP Right Grant
- 1995-01-17 RU RU96117244/04A patent/RU2156764C2/ru active
- 1995-01-17 DK DK95906968T patent/DK0741737T3/da active
- 1995-01-17 ES ES95906968T patent/ES2141329T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-17 DE DE69513279T patent/DE69513279T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-17 SI SI9530327T patent/SI0741737T1/xx unknown
- 1995-01-17 PT PT95906968T patent/PT741737E/pt unknown
- 1995-01-17 SG SG1996009270A patent/SG48386A1/en unknown
- 1995-01-17 SK SK896-96A patent/SK282059B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-01-17 CZ CZ19961956A patent/CZ288544B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-01-17 HU HU9602008A patent/HU227281B1/hu unknown
- 1995-01-17 AT AT95906968T patent/ATE186540T1/de active
- 1995-01-17 EP EP95906968A patent/EP0741737B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-17 CN CN95191237A patent/CN1078210C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-17 NZ NZ278882A patent/NZ278882A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-01-17 JP JP51933795A patent/JP3764750B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-17 US US08/666,270 patent/US5707977A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-19 PH PH49798A patent/PH31664A/en unknown
- 1995-01-20 MY MYPI95000141A patent/MY111814A/en unknown
- 1995-01-23 TW TW084100675A patent/TW376385B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-01-23 ZA ZA95521A patent/ZA95521B/xx unknown
- 1995-01-23 IL IL11241395A patent/IL112413A/xx not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-07-23 FI FI962947A patent/FI116057B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-07-23 NO NO963073A patent/NO308412B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-02-02 GR GR20000400246T patent/GR3032550T3/el unknown
- 2000-06-16 CY CY0000029A patent/CY2176B1/xx unknown
- 2000-11-09 LV LVP-00-153A patent/LV12634B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL181947B1 (en) | Water-soluble azole-type antimycotic agents | |
| EP0773941B1 (en) | Tetrahydrofuran antifungals | |
| US5661151A (en) | Tetrahydrofuran antifungals | |
| CA2122270C (en) | Tri-substituted tetrahydrofuran antifungals | |
| AU681753B2 (en) | Tetrahydrofuran antifungals | |
| WO1999045008A1 (en) | 3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-y)]-1-(1h-1,2,4-triazol-1-yl)-butan-2-ol derivatives having antifungal activity | |
| IE46055B1 (en) | Heterocyclic derivatives of 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1h-imidazoles and 1h-1,2,4-triazoles | |
| KR100593395B1 (ko) | 광범위-스펙트럼 항진균제로서의 수용성 아졸 | |
| EP0115400B1 (en) | Triazole antifungal agents | |
| US5703236A (en) | Tetrahydrofuran antifungals | |
| PL191152B1 (pl) | Pochodna azolowa, jej zastosowanie i sposób wytwarzania, enancjomerycznie czysta postać związku pośredniego, enancjomeryczna mieszanina związków pośrednich, kompozycja farmaceutyczna i sposób jej wytwarzania | |
| EP1177192B1 (en) | Antifungal ethers |