KR100352147B1 - 수용성아졸항진균제 - Google Patents

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KR100352147B1
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Abstract

본 발명은 하기 일반식 (I) 의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염 또는 입체화학적 이성체에 관한 것이다.
상기 식에서,
A 및 B 는 함께는 구조식
-N=CH- (a),
-CH=N- (b),
-CH2-CH2- (c),
-CH=CH- (d),
-C(=O)-CH2- (e) 또는
-CH2-C(=O)- (f)
의 2 가 래디칼을 형성하고,
여기에서,
래디칼 (a) 및 (b) 중의 하나의 수소 원자는 C1-6-알킬 래디칼에 의해 대체될 수 있으며, 래디칼 (c), (d), (e) 또는 (f) 중의 두개 이하의 수소 원자는 C1-6-알킬래디칼에 의해 대체될 수 있고,
D 는 일반식
의 래디칼이며,
Alk는 C1-4-알칸디일 래디칼이며,
R1은 할로이고,
R2는 수소 또는 할로이며,
R3는 수소, C1-6-알킬, 페닐 또는 할로페닐이고,
R4는 수소, C1-6-알킬, 페닐 또는 할로페닐이며,
R5는 수소 또는 C1-6-알킬이고,
R6는 수소, C1-6-알킬 또는 C1-6-알킬옥시카보닐이거나,
R5및 R6는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진 또는 치환된 피페라진 환을 형성하며, 여기에서 치환된 피페라진은 피페라진 환의 4-위치에서 C1-6-알킬, 하이드록시C1-6-알킬, 아미노C1-6-알킬, 모노 또는 디(C1-6-알킬)아미노C1-6-알킬에 의해 치환된 피페라진 환이다.
본 발명은 또한 활성 중간체, 조성물, 및 화합물 및 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

수용성 아졸 항진균제
본 발명은 신규한 광범위 수용성 아졸 항진균제 및 그의 항진균적으로 활성인 전구체에 관한 것이다.
사람에게 있어서 전신성 진균 감염은 온대성 지역에서는 비교적 회귀한 편이며, 정상적으로 병원성이 될 수 있는 많은 진균은 체내에 공생적으로 상주하거나 주변에 통상 존재한다. 그러나, 과거 수십년간 생명을 위협하는 다수의 전신성 진균 감염이 전 세계적으로 증가하고 있는 것으로 목격되었으며, 이는 현재 많은 감수성 환자, 특히 이미 입원해 있는 환자를 위협하는 주요 요인인 것으로 밝혀졌다. 이러한 증가 추세는 면역타협 환자의 생존율이 증가하고 항균제를 만성적으로 사용하는 것에 기인할 수 있다. 더우기, 많은 통상적인 진균 감염의 대표적인 세균군이 또한 변하고 있으며, 이는 유행병학적으로 연구할 가치가 커짐을 제시하는 것이다. 가장 위험한 환자로는 HIV 감염 또는 세포독성 약제에 의한 면역 억압의 결과로서 직접 또는 암, 급성 백혈병, 침입성 외과적 기술 또는 항균제에 대한 장기 노출과 같은 기타 쇠약 질환에 대해 이차적인 손상된 면역 기능을 갖는 환자가 포함된다. 사람에게서 가장 일반적인 전신성 진균 감염은 칸디다증, 아스페르질루스증, 히스토플라즈마증, 콕시디오이디즈 진균증, 파라콕시디오이드 진균증, 분아진균증 및 크립토코쿠스증이다.
케토코나졸, 이트라코나졸 및 플루코나졸과 같은 항진균제는 면역타협 환자에게서 전신성 진균 감염을 치료 및 예방하는데 그 사용이 증가하고 있다. 그러나, 일부 이들 제제에 대한 진균 내성을 고려해 볼때, 특히 제제, 예를 들어 플루코나졸의 범위가 더욱 좁아지고 있는 실정이다. 더욱 나쁘게는, 의학 분야에서 중증 전신성 진균 감염으로 고통받는 사람의 약 40% 가 약제를 경구적으로 투여받기 곤란하거나 전혀 투여받을 수 없는 것으로 인식되었다. 이러한 불가능성은 이들 환자가 혼수상태이거나 심각한 위마비로 고통 받는다는 사실에 의한다. 따라서, 정맥내 투여가 곤란한 이트라코나졸 또는 사퍼코나졸과 같은 불용성이거나 또는 거의 용해되지 않는 항진균제의 사용은 크게 규제받고 있다.
결과적으로, 내성이 없고, 정맥내 투여가 가능한 신규 항진균제, 바람직하게는 광범위 항진균제가 요망된다. 바람직하게는, 항진균제는 또한 경구 투여에 적합한 약제학적 조성물에 사용할 수 있어야 한다. 이로써 의사는 약제의 정맥내 투여를 필요로 하는 환자가 그의 상태로 부터 회복후 환자를 동일 약제로 계속 치료할 수 있다.
US-4,267,179 호는 항진균제 및 항박테리아제로서 유용한 (4-페닐피페라진-1-일-아릴옥시메틸-1,3-터옥솔란-2-일)-메틸-1H-이미다졸 및 1H-1,2,4-트리아졸의 혜테로사이클릭 유도체를 기술하고 있다. 이 특허는 전 세계적으로 광범위 항진균제로서 현재 사용되고 있는 이트라코나졸도 포함하고 있다. US-4,916,134 호는 개선된 항균 활성을 갖는 신규한 4-[4-[4-[[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-아졸릴메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]트리아졸론을 기재하고 있다. 이 특허는 사퍼코나졸을 포함한다. US-4,791,111 호는 유용한 항균활성을 가지며 본 발명의 화합물의 일부와 구조적으로 관련이 있는 [[4-[4-(4-페닐-1-피페라지닐)페녹시메틸]-1,3-디옥솔란-2-일]메틸]-1H-이미다졸 및 1H-1,2,4-트리아졸론의 유도체를 기술하고 있다.
US-5,039,676 호는 항균 활성을 가지며 본 발명의 화합물의 일부와 구조적으로 관련이 있는 아졸-메틸 치환된 테트라하이드로푸란을 기재하고 있으며, EP-0,539,938 호는 유사한 삼치환된 테트라하이드로푸란 항진균제를 기술하고 있다.
본 발명은 신규한 하기 일반식 (I) 의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염 및 입체화학적 이성체에 관한 것이다.
상기 식에서,
A 및 B 는 함께는 구조식
-N=CH- (a),
-CH=N- (b),
-CH2-CH2- (c),
-CH=CH- (d),
-C(=O)-CH2- (e) 또는
-CH2-C(=O)- (f)
의 2가 래디칼을 형성하고,
여기에서,
래디칼 (a) 및 (b) 중의 하나의 수소 원자는 C1-6-알킬 래디칼에 의해 대체될 수 있으며, 래디칼 (c), (d), (e) 또는 (f) 중의 두개 이하의 수소 원자는 C1-6-알킬 래디칼에 의해 대체될 수 있고,
D는 일반식
의 래디칼이며,
Alk는 C1-4-알칸디일 래디칼이며,
R1은 할로이고,
R2는 수소 또는 할로이며,
R3는 수소, C1-6-알킬, 페닐 또는 할로페닐이고,
R4는 수소, C1-6-알킬, 페닐 또는 할로페닐이며,
R5는 수소 또는 C1-6-알킬이고,
R6는 수소, C1-6-알킬 또는 C1-6-알킬옥시카보닐이거나,
R5및 R6는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진 또는 치환된 피페라진 환을 형성하며, 여기에서 치환된 피페라진은 피페라진 환의 4-위치에서 C1-6-알킬, 하이드록시C1-6-알킬, 아미노C1-6-알킬, 모노 또는 디(C1-6-알킬)아미노C1-6-알킬에 의해 치환된 피페라진 환이다.
상기 및 이후 정의에서 용어 " 할로 " 는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 나타내고; C1-6알킬은 1 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 직쇄 및 측쇄 탄화수소 래디칼, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실 및 이들의 가능한 측쇄 이성체를 나타내며; C1-6알킬옥시, 아미노C1-6알킬, 모노- 및 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬에서 용어 "C1-6알킬" 은 상기 정의된 바와 같다.
상기 언급한 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 일반식 (I) 의 화합물이 형성할 수 있는 치료학적으로 활성인 무독성 산 부가염 형태를 포함하는 것이다.
후자는 편리하게는 염기 형태를 적절한 산, 예를 들면 무기산, 예를 들어 할로겐화 수소산(예 : 염산, 브롬화수소산 등), 황산, 질산, 인산 등; 또는 유기산,예를 들어 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 2-하이드록시프로판산, 2-옥소프로판산, 에탄디산, 프로판디산, 부탄디산, (Z)-2-부텐디산, (E)-2-부텐디산, 2-하이드록시부탄디산, 2,3-디하이드록시부탄디산, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 4-메틸벤젠술폰산, 시클로헥산술팜산, 2-하이드록시벤조산, 4-아미노-2-하이드록시벤조산 등의 산으로 처리하여 수득할 수 있다. 반대로 염 형태는 알칼리로의 처리에 의해 유리 염기 형태로 전환시킬 수 있다. 산성 프로톤을 함유하는 일반식 (I) 의 화합물은 또한 적절한 유기 및 무기 염기로 처리함으로써 그의 치료학적으로 활성인 무독성 금속 또는 아민 부가염 형태로 전환시킬 수 있다. 적절한 염기 염 형태는 예를 들어 유기 염기(예 : 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 2-아미노-2-(하이드록시메틸)-1,3-프로판디올) 와의 암모늄 염, 알칼리 금속 염 및 알칼리 토금속 염, 예를 들어 리튬염, 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염, 칼슘염 등, 하이드라바민 염, 및 아미노산, 예를 들어 아르기닌, 리신 등과의 염을 포함한다. 반대로 염 형태는 산으로의 처리에 의해 유리 산 형태로 전환시킬 수 있다.
용어 산부가염은 또한 일반식 (I) 의 화합물이 형성할 수 있는 수화물 및 용매화물을 포함한다. 이러한 형태의 예로는 예를 들어 수화물, 알콜레이트 등이 있다.
상기에 사용된 용어 "입체화학적 이성체" 는 일반식 (I) 의 화합물이 가질 수 있는 모든 가능한 이성체 형태를 의미한다. 별도의 언급 또는 지시가 없는한, 화합물의 화학적 표시는 모든 존재가능한 입체화학적 이성체 형태의 혼합물을 나타내며, 상기 혼합물은 기본적 분자 구조의 모든 부분입체이성체 및 거울상이성체를 함유한다. 더욱 특히, 입체 중심은 R- 또는 S-배열을 가질 수 있으며, 2가 사이클릭 포화 탄화수소 래디칼 상의 치환체, 특히 디옥솔란 또는 테트라하이드로푸란 환 상의 치환체는 시스- 또는 트랜스-배열을 가질 수 있다. 일반식 (I)의 화합물의 입체화학적 이성체는 명백히 본 발명의 범주내에 포함되는 것으로 의도된다.
Alk 는 적절하게는 메틸렌 또는 에탄디일이고;
R1은 적합하게는 플루오로, 클로로 또는 브로모, 바람직하게는 플루오로 이며;
R2는 적합하게는 수소, 플루오로, 클로로 또는 브로모, 바람직하게는 플루오로이고;
R3는 적합하게는 수소 또는 페닐, 바람직하게는 수소이며;
R4는 적합하게는 수소 또는 페닐, 바람직하게는 수소이고;
R5는 적합하게는 수소, 메틸 또는 에틸이며;
R6는 적합하게는 수소, 메틸 또는 에틸이거나;
R5및 R6는 적합하게는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 피롤리딘 환 또는 치환된 피페라진 환을 형성하고;
A 및 B 는 적합하게는 함께는 구조식 (a), (b) 또는 (c)의 래디칼을 형성한다.
유용한 화합물은 D 가 일반식 (D1) 또는 (D2) 의 래디칼인 일반식 (I) 의 화합물이다.
특별한 화합물은 L 이 일반식 (L2) 의 래디칼이고, 여기에서 R5및 R6는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이거나, 또는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 피롤리딘을 형성하거나, 피페라진 환의 4-위치에서 C1-6알킬 또는 C1-6알킬옥시에 의해 치환된 피페라진 환을 형성하는 일반식 (I) 의 화합물이다.
더욱 유용한 화합물은 L이 일반식 (L1) 의 래디칼인 유용한 화합물이다.
바람직한 일반식 (I) 의 화합물은 D 가 일반식 (D1) 의 래디칼이고, 여기에서 R1은 클로로 또는 플루오로이며, R2는 수소, 클로로 또는 플루오로이고, L은 일반식 (L1) 의 래디칼이며, R3및 R4는 각각 독립적으로 페닐 또는 수소인 일반식 (I) 의 화합물이다.
디옥솔란 또는 테트라하이드로푸란 상의 치환체가 시스-배열을 갖는 일반식 (I) 의 화합물, 즉 트리아졸메틸렌 치환체 및 치환된 페닐옥시 메틸렌 치환체가 디옥솔란 또는 테트라하이드로푸란 환의 동일면에 위치한 일반식 (I) 의 화합물이 바람직하다.
더욱 바람직한 화합물은
(±)-암모늄 시스-1-[[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일-메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]메틸]-2,2-디메틸프로필 포스페이트;
(±)-암모늄 시스-1-[[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-디클로로페닐)-2-(IH-1,2,4-트리아졸-1-일-메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]패닐]-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]메틸]-2,2-디메틸프로필 포스페이트;
(±)-암모늄 시스-1-[[4-[4-[4-[4-[[2-(4-디클로로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일-메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]메틸]-2,2-디메틸프로필 포스페이트(에스테르) 일수화물;
(±)-암모늄 시스-1-[[4-[4-[4-[4-[[2-(4-플루오로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일-메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]메틸]-2,2-디메틸프로필 포스페이트;
(±)-시스-1-[[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일-메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]메틸]-2,2-디메틸프로필 4-메틸-1-피페라진아세테이트 모노하이드로클로라이드 및
(±)-시스-4-[4-[4-[[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일-메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-2-[3,3-디메틸-2-(포스포노옥시)부틸]-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 반수화물 중에서 선택된다.
(±)-시스-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일-메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-2-[3,3-디메틸-2-(포스포노옥시)부틸]-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온, 그의 입체화학적 이성체 및 염기 부가염이 가장 바람직하다.
일반식 (I) 의 화합물은 일반적으로 일반식 (II) 의 중간체 알콜을 일반식 (III)의 아실화제 또는 포스포릴화제로 O-아실화 또는 O-포스포릴화시킴으로써 제조할 수 있다. 이 반응은 당해 기술에 공지된 아실화 또는 포스포릴화 방법에 따라, 예를 들어 반응물을, 임의로 반응 과정 동안에 형성되는 산을 흡수하는 염기와 함께 반응-불활성 용매 중에서 교반함으로써 수행할 수 있다.
상기 식에서,
W1은 하이드록시 또는 할로와 같은 반응성 이탈 그룹이다.
일반식 (I) 의 화합물은 또한 일반식 (IV) 의 페놀을 일반식 (V)의 알킬화제로 O-알킬화시킴으로써 제조할 수 있다. 이 반응은 반응을, 임의로 반응 과정 동안에 형성되는 산을 흡수하는 적합한 염기와 함께 반응-불활성 용매 중에서 교반함으로써 수행할 수 있다.
상기 식에서,
W2는 할로 또는 설포닐옥시 그룹과 같은 반응성 이탈 그룹이다.
이후 언급하는 화합물 및 중간체에서 치환체는 다른 지시가 없는한 상기 언급한 바와 같다.
D 가 일반식 D1의 래디칼인 일반식 (V) 의 중간체를 제조하는 방법이 미합중국 특허 제 4,267,179 호에 기술되어 있다. D 가 일반식 D3의 래디칼인 일반식 (V) 의 중간체를 제조하는 방법이 EP-0,539,938 호에 기술되어 있다.
L 이 일반식 L2의 래디칼인 일반식 (I) 의 화합물[이 화합물은 일반식 (I-b) 로 표시된다]은 또한 일반식 (II) 의 중간체를 일반식 (VI) 의 시약으로 O-아실화시키고, 계속해서 수득한 일반식 (VII) 의 중간체를 일반식 (VIII) 의 아민과 반응시켜 일반식 (I-b) 의 화합물을 수득함으로써 제조할 수 있다.
일반식 (I) 의 화합물은 또한 당해 기술에 공지된 변환 반응에 따라 상호 전환시킬 수도 있다. 예를 들면, L 이 일반식 L1의 래디칼인 화합물[이 화합물은 일반식 (I-a) 로 표시된다] 은 다음과 같이 서로 전환시킬 수 있다. R3및/또는 R4가 C1-6알킬, 페닐 또는 할로페닐인 일반식 (I-a) 의 화합물은 당해 기술에 공지된 가수분해 방법에 따라, 예를 들어 적합한 용매, 예를 들면 물 또는 1,4-디옥산 중에서 수산화 나트륨과 반응시킴으로써 R3및/또는 R4가 수소인 일반식 (I-a)의 화합물로 변환시킬 수 있다.
일반식 (I-b) 의 화합물은 다음과 같이 서로 전환시킬 수 있다. R5및 /또는 R6이 수소인 일반식 (I-b) 의 화합물은 당해 기술에 공지된 N-알킬화 반응에 따라, R5및/또는 R6가 C1-6알킬인 일반식 (I-b) 의 화합물로 변환시킬 수 있다. R6이 수소인 일반식 (I-b) 의 화합물은 당해 기술에 공지된 N-아실화 반응에 의해 R6가 C1-6알킬옥시카보닐인 일반식 (I-b) 의 화합물로 변환시킬 수 있다. 반대로, R6이 C1-6알킬옥시카보닐인 일반식 (I-b) 의 화합물은 당해 기술에 공지된 가수분해 반응에 따라, R6가 수소인 일반식 (I-b) 의 화합물로 변환시킬 수 있다.
일반식 (II) 의 중간체는 일반식 (IX) 의 시약을 일반식 (I) 의 화합물을 제조하는 상술된 O-알킬화 방법에 따라 일반식 (V) 의 알킬화제로 O-알킬화시킴으로써 제조할 수 있다.
일반식 (II) 의 중간체는 또한 일반식 (X) 의 시약을 일반식 (I) 의 화합물을 제조하는 상술된 O-알킬화 방법에 따라 일반식 (V) 의 알킬화제로 O-알킬화시키고, 계속해서 형성된 일반식 (XI) 의 중간체를 환원시킴으로써 제조할 수 있다. 이때 환원은 일반식 (XI) 의 중간체를 반응-불활성 용매, 예를 들어 할로겐화 탄화수소(예: 디클로로메탄), 알콜(예: 메탄올) 및 이들의 혼합물 중에서 환원제, 예를들어 나트륨 보로하이드라이드와 교반함으로써 수행할 수 있다.
일반식 (X) 의 중간체를 제조하는 방법이 US-4,931,444호에 기술되어 있다.
일반식 (XI) 의 중간체는 또한 일반식 (XII) 의 중간체를 당해 기술에 공지된 N-알킬화 방법에 따라 일반식 (XIII) 의 알킬화제로 N-알킬화시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 식에서,
W3는 적합한 이탈 그룹, 예를 들어 할로이다.
본 발명의 화합물 및 중간체의 순수한 입체 화학적 이성체 형태는 당해 기술에 공지된 방법을 적용시켜 수득될 수 있다. 부분입체이성체는 선택적 결정화 및 크로마토그래피 기술, 예를 들어 액체 크로마토그래피와 같은 물리적 분리 방법에 의해 분리될 수 있다. 거울상이성체는 광학 활성산으로 부분입체이성체 염을 선택적으로 결정화시켜 상호 분리할 수 있다. 대안적으로, 거울상이성체는 키랄정지상을 사용한 크로마토그래피 기술에 의해 분리할 수 있다. 순수한 입체화학적 이성체는 또한 반응이 입체특이적으로 일어난다면, 적절한 출발물질의 상응하는 순수한 입체화학적 이성체적로 부터 유도될 수 있다. 바람직하게는, 특이한 입체이성체를 목적으로 한다면, 상기 화합물은 입체특이적 제조방법으로 합성할 수 있다. 이들 방법은 유리하게는 거울상이성체적으로 순수한 출발 물질을 사용할 것이다. 일반식 (I) 의 화합물의 입체화학적 이성체는 명백히 본 발명의 범주내에 포함된다.
일반식 (I) 의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염 및 입체화학적 이성체는 생체내에서 진균 및 박테리아를 구제하는데 유용한 제제이다. 더우기 일반식 (I) 의 화합물은 수용액에 용해되며, 따라서 정맥내 투여에 적합하다. 이들 화합물은 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 아스페르질루스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus), 크립토코쿠스 네오포르만스(Cryptococcus neoformans), 콕시디오이데스 임미티스(Coccidioides immitis), 히스토플라스마 캅슐 라툼(Histoplasma capsulatum), 블라스토마이세스 데르마티티디스(Blastomyces dermatitidis), 스포로트릭스 셴키(Sporothrix schenkii), 폰세카에아 종(Fonsecaea sp.), 미크로스포룸 카니스(Misrosporum canis), 파라콕시디오이데스 임미티스(Paracoccidioides immitis), 트리코피톤 종(Trichophyton sp.), 클라도스포리움 카리오니(Cladosporium carrionii)와 같은 각종 진균 및 예를 들어 에리시펠로트릭스 인시디오사(Erysipelotrix insidiosa), 스타필로코쿠스 하에모리티쿠스(Staphylococcus haemolyticus)와 같은 스타필로콕시(Staphylococci) 및 스트렙토코쿠스 피오게네스(Streptococcuspyogenes)와 같은 스트렙토콕시(Streptococci) 와 같은 박테리아에 대해 활성이 있는 것으로 밝혀졌다.
일반식 (II) 의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염 및 입체화학적 이성체는 또한 진균 감염과 연관된 질병을 치료 또는 예방하는데 유용하며, 따라서 본 발명의 또 다른 특징을 이룬다. 일반식 (II)의 화합물의 유용한 그룹은 시스-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일-메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-2,4-디하이드로-2-(2-하이드록시-3,3-디메틸부틸]-3H-1,2,4-트리아졸-3-온, 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염 및 입체화학적 이성체이다.
본 발명은 또한 항진균적 유효량의 일반식 (I) 의 화합물 또는 일반식 (II) 의 중간체 및 그의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 함유하는 진균 감염을 치료 또는 예방하기 위한 조성물을 제공한다.
본 발명의 목적 화합물은 그의 유용한 약물학적 특성으로 인해, 투여 목적을 위해 다양한 약제학적 형태로 제형화될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 활성성분으로서 염기 또는 산부가염 형태의 유효량의 특별한 화합물은, 투여를 위해 원하는 제조형태에 의존하여 다양한 형태를 취할 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체와 균질 혼합물로 합해진다. 이러한 약제학적 조성물은 바람직하게는 경구적, 직장내, 경피적, 또는 비경구적 주사에 의한 투여에 적합한 단일 투여 형태로 존재한다. 예를 들면, 경구 복용 형태의 조성물을 제조하는데 있어서, 어떠한 보통의 약제학적 매질, 예를 들면, 현탁액, 시럽제, 엑리시르제 및 용액제와 같은 경구용 액체 제제의 경우 물, 글리콜, 오일, 알콜 등; 산제, 환제, 캅셀제 및 정제의 경우 전분, 설탕, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕괴제 등과 같은 고체 담체가 사용될 수 있다. 투여의 용이성 때문에, 정제 및 캅셀제가 가장 유리한 경구 복용 단위 형태를 나타내며, 이경우 고체 약제학적 담체가 명백히 사용된다.
비경구용 조성물의 경우에, 예를 들면 용해성을 촉진하기 위한 다른 성분, 예를 들면 사이클로덱스트린이이 포함될 수 있을지라도, 담체는 주로 멸균수로 적어도 대부분 이루어질 것이다. 주사용 용액제는, 예를 들면, 담체가 식염 용액, 글루코오스 용액 또는 식염과 글루코오스 용액의 혼합물로 구성된 채로 제조될 수 있다. 주사용 현탁액도 또한 제조될 수 있으며 이경우 적절한 액체 담체, 현탁제 등이 사용될 수 있다. 경피 투여에 적합한 조성물에 있어서, 담체는 임의로, 피부에 매우 유해한 영향을 끼치지 않는 특정의 특성을 갖는 소량의 적합한 첨가제와 임의로 배합된, 침투 촉진제 및/또는 적합한 습윤제를 포함한다. 상기 첨가제는 피부에의 투여를 용이하게 할 수 있고/있거나 목적하는 조성물을 제조하는데 도움이 될 수 있다. 이러한 조성물은 다양한 방식으로, 예를 들면, 경피적 패취로서, 점적제로서, 연고로서 투여될 수 있다. 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 상기 언급된 약제학적 조성물을 복용 단위 형태로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서 및 특허청구의 범위에서 사용되는 투여 단위 형태는 단위 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 말하며, 각 단위는 필요한 약제학적 담체에 관련하여 원하는 치료학적 효과를 내도록 계산된 소정량의 활성성분을 함유한다. 그러한 투여단위 형태의 예로는 정제(스코어(scored) 또는 피복된 정제 포함), 캅셀제, 환제, 분말 패킷, 웨이퍼, 주사용 용액제 또는 현탁액, 찻숟가락량, 큰숟가락량 등, 및 이들의 분할된 배합물(segregated multiples)이 있다.
적합한 사이클로덱스트린 유도체는 α-, β-,-사이클로덱스트린 또는 그의 에테르 및 혼합 에테르이며, 여기에서 사이클로덱스트린의 무수 글루코오스 단위의 하이드록시 그룹의 하나 이상은 C1-6알킬, 특히 메틸, 에틸 또는 이소프로필; 하이드록시C1-6알킬, 특히 하이드록시에틸, 하이드록시프로필 또는 하이드록시부틸; 카복시C1-6알킬, 특히 카복시메틸 또는 카복시에틸; C1-6알킬카보닐, 특히 아세틸; C1-6알킬옥시카보닐C1-6알킬 또는 카복시C1-6알킬옥시C1-6알킬, 특히 카복시메톡시프로필 또는 카복시에톡시프로필; C1-6알킬카보닐옥시C1-6알킬, 특히 2-아세틸옥시프로필에 의해 치환된다. 복합화제 및/또는 가용화제로서 특히 가치있는 것은 β-CD, 2,6-디메틸-β-CD, 2-하이드록시에틸-β-CD, 2-하이드록시에틸--CD, 2-하이드록시프로필--CD 및 (2-카복시메톡시)프로필-β-CD, 및 특히 2-하이드록시프로필-β-CD 이다.
용어 혼합 에테르는 적어도 두개의 사이클로덱스트린 하이드록시 그룹이 예를 들어 하이드록시프로필 및 하이드록시에틸과 같은 상이한 그룹으로 에테르화된 사이클로덱스트린 유도체를 의미한다.
진균 및/또는 박테리아에 의한 질병으로 고통받는 온혈 동물을 치료하는데 있어서 숙련가들은 여기에 제시된 시험 결과로부터 유효량을 쉽게 결정할 수 있을것이다. 일반적으로 유효량은 체중 kg 당 0.01mg 내지 50mg, 및 더욱 바람직하게는 체중 kg 당 0.05 mg 내지 20mg 인 것으로 추정된다.
실험적 부분
일반식 (I) 의 화합물의 일부에 대해 절대 입체화학적 배열은 실험적으로 결정되지 않았다. 이러한 경우에, 우선 분리된 입체화학적 이성체를 "A" 로, 이차적으로 분리된 입체화학적 이성체를 "B" 로 표시한다.
A. 중간체의 제조
실시예 1
2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1,2-프로판디올(30 g), 메탄설폰산(50 ㎖) 및 디클로로메탄(500 ㎖) 의 교반 및 냉각(빙욕) 혼합물에 1-브로모-2,2-디에톡시에탄(17 ㎖) 을 적가한다. 0 ℃ 에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 중탄산 나트륨 수용액에 붓는다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 추출물을 건조시킨 후, 여과하고, 증발시킨다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔; CHCl3/CH3OH 99:1; CHCl3/CH3OH/헥산/CH3COOC2H549:1:20:30)에 의해 2 회 정제한다. 목적하는 분획의 용리제를 증발시켜 융점 76.3 ℃ 인 시스-1-[[2-(브로모메틸)-4-(2,4-디플루오로페닐)-1,3-디옥솔란-4-일]메틸]-1H-1,2,4-트리아졸 8 g(19.0%) 을 수득한다(중간체 1).
실시예 2
N,N-디메틸포름아미드(100 ㎖) 중의 2-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-2,4-디하이드로-4-[4-[4-(4-하이드록시페닐)-1-피페라지닐]페닐]-3H-1,2,4-트리아졸-3-온(0.01 몰) 및 수소화 나트륨(0.012 몰) 의 혼합물을 질소하 70 ℃ 에서 교반한다. 중간체(1)(0.012 몰)을 가하고, 혼합물을 밤새 추가 교반한다. 다시 중간체(1)(2 g)을 가하고, 혼합물을 70 ℃ 에서 6 시간 동안 및 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시킨 후, 세척한다. 유기층을 건조시키고, 여과한 다음, 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔(용리제; CH2Cl2/헥산/에틸 아세테이트 50/20/30) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 순수 분획을 수집하고, 증발시킨다. 잔류물을 유리 여과기 상에서 실리카겔/NH2(용리제; CH2Cl2) 를 통해 추가로 정제한다. 순수 분획을 수집하고, 증발시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 결정화시켜 융점 197.1 ℃ 인 (±)-시스-4-[4-[4-[4-[[4-(2,4-디플루오로페닐)-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-2-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-2-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 2.2 g(31%) 을 수득한다(중간체 2).
실시예 3
a) 디클로로메탄(250 ㎖) 및 피리딘(400 ㎖) 중의 시스-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-메탄올(0.2 몰) 의 혼합물을 실온에서 교반한다. 디클로로메탄(150 ㎖) 중의 4-시아노벤조일 클로라이드(0.22 몰) 의 용액을 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석한다. 유기층을 분리하여 건조(MgSO4) 시키고, 여과한 후, 용매를증발시킨다. 잔류물을 메틸벤젠으로 결정화시킨다. 결정을 여과하여 건조시킨다. 이 분획을 키라셀 OD 칼럼(용리제; C2H5OH) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 제 1 피크 분획을 모아 용매를 증발시킨다. 잔류물을 4-메틸-2-펜타논으로 결정화시킨다. 결정을 여과하고, 건조시켜 [α]20D = +22.71°(메탄올중 c = 0.5%) 이고, 융점 146.3 ℃ 인 (+)-시스-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메틸 4-시아노벤조에이트 21.2 g(24.9%)을 수득한다(중간체 3). 제 2 피크 분획을 모아 용매를 증발시킨다. 잔류물을 4-메틸-2-펜타논으로 결정화시킨다. 결정을 여과하고, 건조시켜 [α]20D = -22.64°(메탄올중 c = 0.5%) 이고, 융점 144.0 ℃ 인 (-)-시스-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메틸 4-시아노벤조에이트 21.4 g(25.1%)을 수득한다(중간체 4).
b) 1,4-디옥산(300 ㎖) 및 물(300 ㎖) 중의 50% 수산화 나트륨(0.059 몰) 및 중간체(3)(0.049 몰) 의 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반한다. 용매를 증발시킨다. 잔류물을 물과 디클로로메탄 사이에 분배시킨다. 유기층을 분리하여 건조(MgSO4) 시키고, 여과한 후, 용매를 증발시킨다. 잔류물을 4-메틸-2-펜타논으로 결정화시킨다. 결정을 여과하고 건조시켜 [α]20D = +16.58°(메탄올중 c = 0.5%) 이고, 융점 123.0 ℃ 인 (+)-시스-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-메탄올 10.1 g(70%)을 수득한다(중간체 5).
유사한 방법으로 또한 [α]20D = -15.97° (메탄올중 c = 0.5%) 이고, 융점 123.2 ℃ 인 (-)-시스-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-메탄올을 수득한다(중간체 6).
c) 디클로로메탄(50 ㎖) 중의 N,N-디에틸에탄아민(0.03) 및 중간체(5) (0.02몰) 의 혼합물을 실온에서 교반한다. 메탄설포닐 클로라이드(0.03몰) 를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 증발시킨다. 잔류물을 메틸벤젠과 물 사이에 분배시킨다. 형성된 침전을 여과하고, 건조시킨 후, 2,2'-옥시비스프로판/4-메틸-2-펜타논으로 재결정화시킨다. 침전을 여과하고, 건조(진공; 40 ℃) 시켜 두 분획을 수득한다. 분획을 합하고, 2,2'-옥시비스프로판/4-메틸-2-펜타논으로 재결정화시킨다. 침전을 여과하고, 건조(진공; 40 ℃) 시켜 [α]20D = +15.50°(메탄올중 c = 0.2%) 인 (+)-시스-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-메탄올 메탄설포네이트(에스테르) 5.88 g (78.3%)을 수득한다(중간체 7).
유사한 방법으로 또한 [α]20D = -14.50°(메탄올중 c = 0.2%) 인 (-)-시스-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-메탄올 메탄설포네이트(에스테르)를 수득한다(중간체 8).
실시예 4
a) N,N-디메틸포름아미드(300 ㎖) 중의 1H-이미다졸(0.19몰), 2-(클로로디메틸실릴)-2-메틸프로판(0.063 몰) 및 2,4-디하이드로-2-(2-하이드록시-3,3-디메틸부틸)-4-[4-[4-(4-하이드록시페닐)-1-피페라지닐]페닐]-3H-1,2,4-트리아졸-3-온(0.046 몰)의 혼합물을 50 ℃ 에서 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓는다. 생성 침전을 여과하고, 건조시켜 생성물 21 g(83%)을 수득한다. 샘플(1 g)을 2,2'-옥시비스프로판 중에서 연마하고, 여과하고, 건조시켜 융점 196.1 ℃ 인 (±)-4-[4-[4-[4-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]페닐)-1-피페라지닐]페닐]-2-(2-하이드록시-3,3-디메틸부틸)-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-은 0.7 g을 수득한다(중간체 9).
b) 중간체(9)(0.036 몰, 거울상이성체의 혼합물)를OD 칼럼(용리제; n-헥산/2-프로판올 65/35) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 그의 거울상이성체로 분리한다. 제 1 크로마토그래피 피크에 해당하는 분획을 모으고, 용매를 증발시킨다. 잔류물을 아세토니트릴로 결정화시킨다. 침전을 여과하고, 건조(진공; 50 ℃)시켜 (-)-4-[4-[4-[4-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]페닐)-1-피페라지닐]페닐]-2-(2-하이드록시-3,3-디메틸부틸)-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 1.56 g(7.8%) 을 수득한다(중간체 10). 제 2 크로마토그래피 피크에 해당하는 분획을 모으고, 용매를 증발시킨다. 잔류물을 아세토니트릴로 결정화시킨다. 침전을 여과하고, 건조(진공; 50 ℃)시켜 (+)-4-[4-[4-[4-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]페닐)-1-피페라지닐]페닐]-2-(2-하이드록시-3,3-디메틸부틸)-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 2.28 g(11.4%)을 수득한다(중간체 11).
c) 디클로로메탄(150 ㎖)중의 중간체 (10)(0.0135 몰) 의 혼합물을 완전히 용해될 때 까지 교반한다. 테트라하이드로푸란(0.015 몰) 중의 테트라부틸암모늄플루오라이드의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 혼합물을 물(150 ㎖)로 회석하고, 1 시간 동안 교반한다. 침전을 여과하고, 2-메톡시에탄올로 재결정화시킨다. 생성물을 여과하고, 건조(진공; 60 ℃)시켜 [α]20D = -3.14°(N,N-디메틸포름아미드중 c = 0.1%) 인 (-)-2,4-디하이드로-2-(2-하이드록시-3,3-디메틸부틸)-4-[4-[4-(4-하이드록시페닐)-1-퍼페라지닐]페닐]-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 4.7 g(79.6%) 을 수득한다(중간체 12).
유사한 방법으로 또한 [α]20D = +6.22°(N,N-디메틸포름아미드중 c = 0.1 %) 인 (+)-2,4-디하이드로-2-(2-하이드록시-3,3-디메틸부틸)-4-[4-[4-(4-하이드록시페닐)-1-피페라지닐]페닐]-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 을 제조한다(중간체 13).
실시예 5
시스-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온(9.3 g), 1-브로모-3,3-디메틸-2-부타논(2.8 g), 탄산 나트륨(6.4 g) 및 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논(52.2 g) 의 혼합물을 100 ℃ 에서 5 시간 동안 교반한다. 냉각후, 반응 혼합물을 물에 붓는다. 형성된 침전을 여과하고, 디클로로메탄에 용해시킨다. 용액을 건조시킨후, 여과하고, 증발시킨다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔; CH2Cl2/CH3OH 98:2) 에 의해 정제한다. 목적하는 분획의 용리제를 증발시키고, 잔류물을 4-메틸-2-펜타논으로 결정화시킨다. 생성물을 여과하고, 건조시켜 융점 176.2 ℃ 인 시스-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-2-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 5.5 g (51.3%) 을 수득한다(중간체 14).
실시예 6
중간체 14(4.5 g), 1,4-디옥산(40 ㎖) 및 메탄올(3 ㎖) 의 혼합물에 약간의 물중의 수소화붕소나트륨(0.3 g) 의 용액을 적가한다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 아세트산으로 ±pH 5 로 산성화시킨다. 침전을 여과하고, 물로 세척한 후, 건조시키고, 칼럼 크로마토그래피(실리카겔; CH2Cl2/CH3OH 98:2) 에 의해 정제한다. 목적 분회의 용리제를 증발시키고, 잔류물을 2-프로판올로 결정화시켜 융점 196.4 ℃ 인 시스-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-2,4-디하이드로-2-(2-하이드록시-3,3-디메틸부틸)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 2.2 g (48.7%) 을 수득한다(중간체 15).
실시예 7
수소화 나트륨(0.00675몰)을 실온에서 교반된 N,N-디메틸포름아미드(50 ㎖) 중의 중간체 (12)(0.00595 몰) 의 혼합물에 조금씩 가한다. 혼합물을 실온에서 90 분 동안 교반한다. 중간체 (7)(0.0054몰)을 가하고, 반응 혼합물을 60 ℃에서 4 시간 동안 교반한다. 혼합물을 냉각시키고, 용매를 증발시킨다. 잔류물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배시킨다. 유기층을 분리하여 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시킨다. 잔류물을 아미노프로필 칼럼(용리제; CH2Cl2/CH3OH 96/4) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시킨다. 잔류물을 4-메틸-2-펜타논으로 결정화시킨다. 침전을 여과하고, 건조(진공; 50 ℃)시켜 [α]20D = +12.03°(디클로로메탄중 c = 0.5%) 이고, 융점 191.9 ℃ 인 (+)-[시스(+)(B)]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-2,4-디하이드로-2-(2-하이드록시-3,3-디메틸부틸)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 1.67 g (43.1%) 을 수득한다(중간체 20).
[표 1]
실시예 8
메탄올(100 ㎖) 및 디클로로메탄(100 ㎖) 중의 중간체(2)(0.0025몰) 의 혼합물을 실온에서 교반한다. 수소화붕소나트륨(0.005몰)을 가하고, 혼합물을 4 시간 동안 교반한다. 물(100 ㎖)을 가하고, 혼합물을 밤새 교반한 후, 분리한다. 유기층을 세척하고, 건조시키고, 여과한 후, 증발시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 결정화시켜 융점 184.1 ℃ 인 (±)-시스-4-[4-[4-[4-[[4-(2,4-디플루오로페닐)-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-2-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-2,4-디하이드로-2-(2-하이드록시-3,3-디메틸부틸)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 1.6g (89.3%)을 수득한다(중간체 24).
실시예 9
2,4-디하이드로-2-(2-하이드록시-3,3-디메틸부틸)-4-[4-[4-(4-하이드록시페닐)-1-피페라지닐]페닐]-3H-1,2,4-트리아졸-3-온(0.0035 몰), 시스-[5-(2,4-디플루오로페닐)테트라하이드로-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-3-푸란메탄올 4-메틸벤젠설포네이트(제조방법은 유럽 특허 출원 제 0,539,938 호에 기재되어 있다)(0.0033 몰) 및 N,N-디메틸포름아미드(50 ㎖) 중의 수산화 나트륨(0.01 몰) 의 혼합물을 질소하에 50 ℃ 에서 4 시간 동안 교반하고, 혼합물을 질소하에 60 ℃ 에서 2 시간 동안 추가로 교반한다. 혼합물을 냉각시키고, 물을 가한다. 생성물을 석출하고, 여과한 후, 건조시킨다. 잔류물을 유리 여과기 상에서 실리카겔(용리제; CH2Cl2/CH3OH 99/1) 을 통해 정제한다. 순수한 분획을 모으고, 증발시킨다. 잔류물을 디옥산/2,2'-옥시비스프로판으로 재결정화시켜 융점 210.8 ℃ 인 (±)-시스-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-디플루오로페닐)테트라하이드로-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-3-푸라닐]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-2,4-디하이드로-2-(2-하이드록시-3,3-디메틸부틸)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 1.7 g (72%)을 수득한다(중간체 25).
실시예 10
클로로아세틸 클로라이드(0.02몰) 를 디클로로메탄(100 ㎖) 중의 중간체(15)(0.0082 몰) 의 교반 혼합물에 가한다. 피리딘(0.037몰)을 적가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반한다. 1N 염산(50 ㎖)을 가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반한 후, 분리한다. 유기층을 중탄산 나트륨 용액으로 세척하여 건조시키고, 여과한 후, 증발시킨다. 잔류물을 결정화시키고, 4-메틸-2-펜타논/2,2'-옥시비스프로판에서 연마하여 생성물 6.3 g(96.8%)을 수득한다. 샘플(1 g) 을 4-메틸-2-펜타논으로 재결정화시켜 (±)-시스-1-[[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]메틸]-2,2-디메틸프로필 클로로아세테이트 0.6 g 을 수득한다(중간체 26).
실시예 11
(±)-2,4-디하이드로-4-(2-하이드록시-3,3-디메틸부틸)-2-[4-[4-(4-하이드록시페닐)-1-피페라지닐]페닐]-3H-1,2,4-트리아졸-3-온(0.0068 몰), (±)-시스-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-메탄올 메탄설포네이트(에스테르)(0.0082 몰) 및 N,N-디메틸포름아미드(100 ㎖) 중의 수산화 나트륨(0.025몰) 의 혼합물을 질소하에 60 ℃ 에서 4 시간 동안 교반한다. 혼합물을 냉각시키고, 물을 가한 후, 혼합물을 교반한다. 침전을 여과한 후, 건조시킨다. 잔류물을 유리 여과기 상에서 실리카겔(용리제; CH2Cl2/CH3OH/에틸 아세테이트/n-헥산 48/2/30/20) 을 통해 정제한다. 순수한 분획을 모으고, 증발시킨다. 잔류물을 4-메틸-2-펜타논으로 재결정화시켜 융점 201.2 ℃ 인 (±)-시스-2-[4-[4-[4-[[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-2,4-디하이드로-4-(2-하이드록시-3,3-디메틸부틸)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 1.1 g (22%) 을 수득한다(중간체 27).
실시예 12
메탄올(50 ㎖) 및 디클로로메탄(50 ㎖) 중의 (±)-시스-1-[4-[4-[4-[[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-3-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온(0.0036 몰) 의 혼합물을 교반한다. 수소화붕소나트륨(0.01 몰)을 가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 물(100 ㎖)을 가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반한다. 혼합물을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 건조시키고, 여과한 후, 증발시킨다. 잔류물을 유리 여과기 상에서 실리카겔(용리제; CH2Cl2/CH3OH 99/1)을 통해 정제한다. 순수한 분획을 모으고, 증발시킨다. 잔류물을 4-메틸-2-펜타논으로 재결정화시켜 융점 196.8 ℃ 인 (±)-시스-1-[4-[4-[4-[[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-3-(2-하이드록시-3,3-디메틸부틸)-2-이미다졸리디논 1.9 g (73%)을 수득한다(중간체 29).
[표 2]
B. 최종 화합물의 제조
실시예 13
디클로로메탄(30 ㎖) 중의 N,N-디메틸-4-피리딘아민(1 g), 디페닐 클로로포스페이트(0.003 몰) 및 중간체(15)(0.0014 몰) 의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 유리 여과기 상에서 실리카겔(용리제; CH2Cl2/CH3OH 98/2)을 통해 정제한다. 순수한 분획을 모으고, 증발시킨다. 잔류물을 4-메틸-2-펜타논/2,2'-옥시비스프로판으로 재결정화시켜 융점 170.8 ℃ 인 (±)-시스-1-[[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]메틸]-2,2-디메틸프로필 디페닐 포스페이트 1.1 g (83%)을 수득한다(화합물 1).
실시예 14
1,4-디옥산(50 ㎖) 중의 50% 수산화 나트륨 용액(5 g) 의 분산물 및 화합물(1)(0.0029 몰) 의 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반한다. 물(200 ㎖) 을 가하고, 혼합물을 디칼라이트를 통해 여과한 후, 여액을 염산으로 pH 가 2 내지 3이 될때까지 산성화시킨다. 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출한다. 유기층을 합해 건조시키고, 여과한 다음, 증발시킨다. 잔류물을 포화 중탄산 나트륨 용액(100㎖) 에 용해시키고, 2,2'-옥시비스프로판으로 세척한 후, 디클로로메탄(500 ㎖) 및 메탄올(100 ㎖) 로 추출한다. 유기층을 합해 건조시키고, 여과한 다음, 증발시킨다. 잔류물을 2-프로판올 및 소량의 물로 결정화시켜 융점 167.0 ℃ 인 (±)-시스-1-[[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]메틸]-2,2-디메틸프로필 페닐 나트륨 포스페이트 1.2 g (46%)을 수득한다(화합물 2).
실시예 15
1,4-디옥산(100 ㎖) 중의 50%수산화 나트륨 용액(5 g) 및 화합물(1)(0.0038 몰) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 물(600 ㎖)을 가하고, 혼합물을 디칼라이트를 통해 여과한 후, 여액을 염산으로 산성화시킨다. 침전을 여과(*)하고, 여액을 디클로로메탄으로 추출한다. 혼합물을 증발시킨다. 잔류물, 침전(*) 및 50% 수산화 나트륨(5 g)을 60 ℃ 에서 24시간 동안 교반한다. 50% 수산화 나트륨(3 g)을 다시 가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 48 시간 동안 교반한다. 혼합물을 냉각시킨 후, 1N 염산으로 pH가 4 가 될 때까지 산성화시킨 다음 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 합해 건조시키고, 여과한다음, 증발시킨다. 잔류물을 메탄올(70 ㎖) 중에서 비등시키고, 여과한 후, 메탄올/암모니아(20 ㎖)를 여액에 가한다. 혼합물을 2-프로판올(20 ㎖)중에서 비등시키고, 냉각시킨다. 혼합물을 여과하고, 침전을 물(200 ㎖) 에 용해시킨 다음, 에틸 아세테이트로 2 회 세척한다. 수성층을 1N 염산으로산성화시킨 다음 디클로로메탄으로 3회 추출한다. 유기층을 합해 건조시키고, 여과한 다음, 증발시킨다. 잔류물을 메탄올(70 ㎖) 에 용해시키고, 메탄올/암모니아(10 ㎖) 를 가한다. 침전을 여과하고, 건조시켜 융점 189.6 ℃ 인 (±)-암모늄 시스-1-[[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]메틸]-2,2-디메틸프로필 포스페이트 1.6 g(51%) 을 수득한다(화합물 3).
실시예 16
50% 수산화 나트륨(1.4 몰) 을 N2흐름하에 1,4-디옥산(1400 ㎖) 중의 (±)-시스-1-[[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]메틸]-2,2-디메틸프로필 디페닐 포스페이트(0.07 몰) 의 현탁액에 가한다. 생성 현탁액을 60 ℃ 로 가열한다. 반응 용액을 60 ℃ 에서 92 시간 동안 교반한다. 혼합물을 25 ℃ 로 냉각시킨다. 혼합물을 중류수(5.25 리터) 에 붓고, 이 혼합물을 1 시간 동안 격렬하게 교반한다. 혼합물을 여과한다. 여액을 염산으로 산성화시키고(pH = 2.7), 침전을 수득한다. 수성층을 CH2Cl2(1x2 리터; 1x1.5 리터) 로 추출한다. 추출물을 합해 건조시키고(Na2SO4), 여과한 다음, 용매를 증발시킨다. 잔류물(71.02 g; 수율 124.7 %) 을 2-프로판올 (1050 ㎖) 에서 교반하고, 환류 온도로 가열하고, 교반하고, 5분 동안 환류시킨 후, 격렬하게 교반하면서 빙욕상에서 냉각시키고, 20 ℃ 로 냉각시킨 다음, 교반을 밤새 계속한다. 침전을 여과하여 2-프로판올(1x35 ㎖) 및 디이소프로필에테르(2x35㎖)로 세척하고, 건조시켜(진공; 50 ℃) 융점 156.2 ℃ 인 (±)-시스-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-2-[3,3-디메틸-2-(포스포노옥시)부틸]-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 반수화물 48.10 g을 수득한다(화합물 17).
실시예 17
1-데옥시-1-(메틸아미노)-D-글루시톨(0.02 몰)을 물(70 ㎠) 중의 화합물(17)(0.005 몰) 의 혼합물에 가하고, 완전히 용해될 때까지 교반한다(30분). 용매를 증발시킨다. 톨루엔을 가하고, 회전 증발기 상에서 공비시킨다. 에탄올(250 ㎖) 을 가하고, 혼합물을 격렬하게 교반한다. 혼합물을 빙욕상에서 냉각시키고, 1 시간 동안 교반한 다음 침전을 수득한다. 혼합물을 실온(20 ℃) 으로 가온시킨다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 생성 침전을 여과하여 에탄올 및 디이소프로필에테르(2x10 ㎖) 로 세척하고, 건조시켜(진공; 50 ℃) 6.14 g (1) 을 수득한다. 여액을 증발시킨다. 잔류물을 건조시켜(진공; 50 ℃) 1.98 g (2) 을 수득한다. 분획(1) 을 분쇄하고, 에탄올(200 ㎖) 중에서 5 시간 동안 격렬하게 교반하고, 생성 침전을 여과하여 에탄올(4x5 ㎖) 로 세척하고, 건조시켜(진공; 45 내지 50 ℃; 64 시간) (±)-시스-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-2-[3,3-디메틸-2-(포스포노옥시)부틸]-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 1-데옥시-1-(메틸아민)-D-글루시톨(1:2) 일수화물 4.98 g 을 수득한다(화합물 18).
실시예 18
N,N-디메틸포름아미드(50 ㎖) 중의 피롤리딘(0.014 몰) 및 중간체(26)(0.0025 몰) 의 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한다. 물을 가하고, 혼합물을 교반한다. 침전을 여과한 후, 물로 세척하고, 유리 여과기 상에서 실리카겔(용리제 1 : CH2Cl2/CH3OH 98/2 및 용리제 2 : CH2Cl2/CH3OH 95/5) 을 통해 정제한다. 적합한 분획을 모으고, 증발시킨다. 잔류물을 디클로로메탄(100 ㎖) 에 용해시키고, 0.4N 염산(50 ㎖) 과 교반한다. 혼합물을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄으로 4 회 추출한다. 유기층을 합하여 건조시키고, 여과한 다음, 증발시킨다. 오일상 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 중탄산 나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고, 여과한 후, 증발시킨다. 잔류물을 4-메틸-2-펜타논으로 결정화시켜 융점 1 56.7 ℃ 인 (±)-시스-1-[[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]메틸]-2,2-디메틸프로필 1-피롤리딘아세테이트 1.1 g(53%) 을 수득한다(화합물 28).
실시예 19
디클로로메탄(100 ㎖) 중의 N,N-디메틸-4-피리딘아민(0.026 몰), 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(0.026 몰), 4-메틸-1-피페라진아세트산 디하이드로클로라이드(0.013 몰) 및 중간체(16)(0.0066 몰) 의 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한다. 1N 염산(200 ㎖) 을 가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반한다. 침전을 여과하고, 물(600 ㎖) 을 가한 다음, 혼합물을 분리(*)한다. 수성층을 디클로로메탄(100 ㎖)으로 세척하고, 분리한다. 수성층을 피리딘으로 중화시키고, 디클로로메탄으로 5 회 추출한다. 유기층을 합해 건조시키고, 여과한 다음, 증발시켜 4.5 g 의 분획 1 을 수득한다. (*) 유기층을 1N 염산(100 ㎖) 으로 세척하고, 분리한다. 수성층을 피리딘으로 중화시키고, 디클로로메탄으로 2 회 추출한다. 유기층을 합해 건조시키고, 여과한 다음, 증발시켜 2 g 의 분획 2 를 수득한다. 분획 1 및 2 를 함께 도입하고, (아세토니트릴 2% 물)/2,2'-옥시비스프로판으로 재결정화시켜 융점 156.0 ℃ 인 (±)-시스-1-[[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]메틸]-2,2-디메틸프로필 4-메틸-1-피페라진아세테이트 모노하이드로클로라이드 반수화물 3.8 g(61%)을 수득한다(화합물 32).
실시예 20
디클로로메탄(60 ㎖) 및 2-프로판올(10 ㎖) 중 염산의 용액중의 화합물(17)(0.0034 몰) 의 혼합물을 교반하고 30 분 동안 환류시킨다. 혼합물을 증발시킨다. 잔류물을 물에 용해시키고, 여과한다. 여액을 중탄산 나트륨 용액으로 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 건조시키고, 여과한 다음, 증발시킨다. 잔류물을 0.5N 염산(50 ㎖) 에 용해시키고, 에틸 아세테이트(100 ㎖)로 3 회 추출한다. 수성층을 피리딘으로 중화시키고, 디클로로메탄으로 3 회 추출한다. 유기층을 합해 건조시키고, 여과한다음, 증발시킨다. 잔류물을 아세토니트릴 및 소량의 N,N-디메틸포름아미드로 결정화시켜 융점 217.9 ℃ 인 (±)-시스-1-[[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]메틸]-2,2-디메틸프로필 β-알라닌 모노하이드로클로라이드 1.3 g(46 %) 을 수득한다(화합물 36).
실시예 21
N,N-디메틸포름아미드(50 ㎖) 중의 피롤리딘(0.01 몰) 및 (±)-시스-N-[1-[3-[1-[[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]메틸]-2,2-디메틸프로폭시]-3-옥소프로필]-1,4-디하이드로-4-피리디닐리덴]-N-메틸메탄아미늄 클로라이드 일수화물(0.0024 물) 의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 혼합물을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 3 회 추출한다. 유기층을 합해 물로 세척하고, 건조시키고, 여과한다음, 증발시킨다. 잔류물을 0.5N 염산(500 ㎖) 에 용해시키고, 에틸 아세테이트(100 ㎖) 로 3 회 추출한다. 수성층을 피리딘으로 중화시키고, 디클로로메탄으로 3 회 추출한다. 유기층을 합해 건조시키고, 여파한 다음, 증발시킨다. 잔류물을 4-메틸-2-펜타논 및 물(0.5 ㎖) 로 결정화시킨다. 잔류물을 유리 여과기 상에서 실리카겔 (용리제; CH2Cl2/CH3OH 96/4) 을 통해 정제한다. 적합한 분획을 모으고, 증발시킨다. 잔류물을 1N 염산(50 ㎖) 에 용해시키고, 피리딘으로 중화시킨 후, 디클로로메탄으로 5 회 추출한다. 유기층을 합해 건조시키고, 여과한다음, 증발시킨다. 잔류물을 4-메틸-2-펜타논 및 물(5 적) 로 결정화시켜 융점 154.4 ℃ 인 (±)-시스-1-[[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]메틸]-2,2-디메틸프로필 1-피롤리딘프로파노에이트 모노하이드로클로라이드 일수화물 1.1 g(51%) 을 수득한다(화합물 37).
[표 3]
[표 4]
C. 물리화학적 실시예
실시예 22
용해도
과량의 화합물을 5 ㎖ 의 용매(용매 형태는 표에 언급하였다) 에 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 진탕시킨다. 침전을 여과한다. 잔류 용매의 pH 를 측정하고, 이를 표에 나타내었다. 화합물의 농도를 UV-분광학으로 측정하고, 칼럼에 용해도를 나타내었다.
D. 약물학적 실시예
실시예 23
마우스 트리플 진균증 모델
시험 화합물을 질 칸디다증, 피부 백선증 및 산재성 아스페르질루스증의 세가지 진균이 동시에 확립된 진균 감염 마우스 모델에서 그의 활성에 대해 평가하였다. 10마리 그룹의 마우스에 오에스트라디올 발레레이트(500 ㎍)을 피하 주사하여 예비처리하고, 0 일 째에 100,000 콜로니 형성 단위(CFU)/g 의 아스페르질루스 푸미가투스 B19119를 정맥내로, 108칸디다 알비칸스 세포를 함유하는 현탁액을 질내로, 트리코피톤 퀸케아눔(Trichophyton quinckeanum) 의 수성 현탁액을 등 피부를 가볍게 난절시켜 접종시킨다. 감염시킨 날에 시험 화합물로의 처리(경구적 또는 정맥내로) 를 시작하고, 5 일 동안 계속한다. 자연 사망한 모든 마우스 및 생존한 것은 6 일 째에 강제 희생시킨 모든 마우스에 대해 신장 및 비장 g당 아스페르질루스 푸미가투스 수 CFU, 피부 병변 스코어(0 = 육안 확인된 병변 없음 ; 1 = 약간의 병변 ; 2 =보통의 병변 ; 3 = 심각한 병변) 및 질 면봉으로 부터 칸디다 알비칸스 CFU 를 샘플링한다.
마우스 산재성 칸디다 모델
10 마리 그룹의 마우스에 칸디다 알비칸스 8x105CFU 를 정맥내로 접종한다. 감염시킨 날에 처리를 시작하고, 9 일 동안 매일 반복한다. 자연 사망하였거나 10 일째에 강제 사망시킨 모든 마우스에 대해 신장 g 당 칸디다 알비칸스 CFU 를 측정한다.
하기 표는 트리플 진균증 모델 또는 산재성 칸디다 감염에서 평균 칸디다 수를 1 log(즉, 10 배 감소) 또는 그 미만으로 감소시킨 제시된 화합물의 가장 낮은 농도 및 이 모델의 피부사상균중 성분에서 평균 피부 스코어를 1.0 이하로 감소시킨 가장 낮은 농도를 나타낸다(NT = 시험되지 않음, IV = 정맥내).
실시예 24
진균 감수성 조사
칸디다 분리체와 피부사상균 미크로스포룸 카니스, 트리코피톤 루브룸 및 트리코피톤 멘타그로파이테스; 아스페르질루스 푸미가투스, 및 크립토코쿠스 네오포르만스의 단일 분리체의 패널을 시험관내에서 시험 화합물의 활성을 평가하는데 사용하였다. 접종물을 한천 사면 배양물(사상균)로 부터 제조한 진균체의 현탁액 또는 욱즙 배양물(효모) 로서 제조한다. 시험 화합물을 DMSO 원액으로 부터 물로 피펫팅하여 일련의 10 배 희석액을 제조한다. 진균 접종물을 ㎖ 당 약 50000 콜로니-형성 단위(CFU) 로 성장 배지 CYG(참조 : F.C. Odds, Journal of Clinical Microbiology, 29, (2735-2740, 1991)) 에 현탁시키고, 수성 시험 약제에 가한다. 배양물을 플라스틱 미생물 희석 플레이트의 96 웰(well) 에 도입하고, 37 ℃ 에서 이틀(칸디다 종) 또는 30 ℃ 에서 5 일(기타 진균) 동안 접종시킨다. 미생물 배양물에서의 증식을 405 nm 의 파장에서 측정한 그의 광밀도(OD) 에 의해 측정한다. 시험 화합물을 함유하는 배양물에 대한 OD를 대조물, 즉 약제를 함유하지 않는 OD 의 퍼센트로서 계산한다. 대조물의 35 % 이하로 증식 억제시킨 것을 유의적인 억제로서 기록한다.
칸디다 글라브라타(Candida glabrata), 칸디다 크루세이(Candida krusei), 칸디다 파라프실로시스(Candida parapsilosis), 비-아졸 내성 칸디다 알비칸스, 칸디다 케피르(Candida kefyr), 미크로스포룸 카니스, 트리코피톤 루브룸(Trichophyton rubrum), 트리코피톤 멘타그로파이테스, 크립토코쿠스 네오포르만스 및 아스페르질루스 푸미가투스에 대한 중간체 15, 16, 17, 18 및 24 의 최소 억제 농도(MIC) 의 범위는 ≤0.01 내지 약 10 μM 이다.
E. 조성물 실시예
실시예를 통해 사용된 "활성 성분" (A.I.) 은 일반식 (I) 의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염 또는 입체화학적 이성체에 관한 것이다.
실시예 25 : 경구용 드롭제(ORAL DROPS)
A.I. 500 g 을 60 내지 80 ℃ 에서 수산화나트륨 용액 0.5 ℓ 및 폴리에틸렌 글리콜 1.5 ℓ 에 용해시켰다. 30 내지 40 ℃ 로 냉각시킨 후, 여기에 폴리에틸렌 글리콜 35 ℓ 를 첨가한 후, 혼합물을 완전히 교반하였다. 그후 여기에 정제수 2.5 ℓ 중의 사카린 나트륨 1750 g 의 용액을 가하고, 교반하면서 여기에 코코아 향료 2.5 ℓ 및 50 ℓ 의 부피가 되기에 적당량의 폴리에틸렌 글리콜을 가하여 ㎖ 당 A.I. 10 mg 을 함유하는 경구용 드롭제 용액을 수득하였다. 생성된 용액을 적합한 용기에 충전시켰다.
실시예 26 : 캅셀제
A.I. 20 g, 나트륨 라우릴 설페이트 6 g, 전분 56 g, 락토오스 56 g, 콜로이드성 이산화규소 0.8 g 및 마그네슘 스테아레이트 1.2 g을 함께 격렬히 교반하였다. 이어서 생성된 혼합물을 각각 A.I. 20 mg 씩을 함유하도록 적합한 경질 젤라틴 캅셀 1000 개에 충전하였다.
실시예 27 : 필름-피복 정제
정제 핵의 제조
A.I. 100 g, 락토오스 570 g 및 전분 200 g의 혼합물을 잘 혼합시킨 후에 물약 200 ㎖ 중의 나트륨 도데실 설페이트 5 g 및 폴리비닐피롤리돈 10 g 의 용액으로 습윤시켰다. 습윤 분말 혼합물을 체로 치고 건조시킨 후에 다시 체로 친다. 그후에 미세결정성 셀룰로오스 100 g 및 수소첨가된 식물유 15 g 을 가하였다. 전체를 잘 혼합하여 각 정제당 활성성분 10 mg 을 함유하도록 10000 개의 정제로 타정하였다.
피복
변성 에탄올 75 ㎖ 중의 메틸 셀룰로오스 10 g 의 용액에 디클로로메탄 150 ㎖ 중의 에틸 셀룰로오스 5 g 의 용액을 가하였다. 그후에 디클로로메탄 75 ㎖ 및 1,2,3-프로판트리올 2.5 ㎖ 를 가하였다. 폴리에틸렌글리콜 10 g 을 용융시키고 디클로로메탄 75 ㎖ 에 용해시켰다. 후자의 용액을 전자의 용액에 가한 다음에, 마그네슘 옥타데카노에이트 2.5 g, 폴리비닐피롤리돈 5 g 및 농축 색소 현탁액 30 ㎖ 를 가하고, 전체를 균질화시켰다. 이렇게 하여 수득된 혼합물로 피복 장치내에서 정제 핵을 피복시켰다.
실시예 28 : 주사용 용액
메틸 4-하이드록시벤조에이트 1.8 g 및 수산화나트륨 0.2 g 을 주사용 비등수 약 0.5ℓ 에 용해시켰다. 약 50 ℃ 로 냉각시킨 후에 교반하면서 프로필렌 글리콜 0.05 g 및 활성성분 4 g 을 가하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고 주사용수 적당량을 보충하여 1ℓ 로 만들어 ㎖ 당 활성성분 4mg 을 함유하는 용액을 수득하였다. 용액을 여과하여 멸균하고, 멸균용기에 충전하였다.
실시예 29 : 좌제
A.I. 3 g 을 25 ㎖ 의 폴리에틸렌글리콜 400 중의 2,3-디하이드록시부탄디산 3 g 의 용액에 용해시켰다, 계면활성제() 12 g 및 300 g 을 채우는데 적당한 양의 트리글리세라이드()를 함께 용융시켰다. 후자의 혼합물을 전자의 용액과 잘 혼합하였다. 이렇게 하여 수득된 혼합물을 37 내지 38 ℃ 의 온도에서 주형에 부어 각각 ㎖ 당 활성성분 30 mg 씩을 함유하는 좌제 100개를 제조하였다.

Claims (9)

  1. 일반식 (I) 의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염 또는 입체화학적 이성체.
    상기 식에서,
    A 및 B 는 함께는 구조식
    -N=CH- (a),
    -CH=N- (b),
    -CH2-CH2- (c),
    -CH=CH- (d),
    -C(=O)-CH2- (e) 또는
    -CH2-C(=O)- (f)
    의 2 가 래디칼을 형성하고,
    여기에서,
    래디칼 (a) 및 (b) 중의 하나의 수소 원자는 C1-6-알킬 래디칼에 의해 대체될 수 있으며, 래디칼 (c), (d), (e) 또는 (f) 중의 두개 이하의 수소 원자는 C1-6-알킬래디칼에 의해 대체될 수 있고,
    D 는 일반식
    의 래디칼이며,
    Alk 는 C1-4-알칸디일 래디칼이며,
    R1은 할로이고,
    R2는 수소 또는 할로이며,
    R3는 수소, C1-6-알킬, 페닐 또는 할로페닐이고,
    R4는 수소, C1-6-알킬, 페닐 또는 할로페닐이며,
    R5는 수소 또는 C1-6-알킬이고,
    R6는 수소, C1-6-알킬 또는 C1-6-알킬옥시카보닐이거나,
    R5및 R6는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진 또는 치환된 피페라진 환을 형성하며, 여기에서 치환된 피페라진은 피페라진 환의 4-위치에서 C1-6-알킬, 하이드록시C1-6-알킬, 아미노C1-6-알킬, 모노- 또는 디(C1-6-알킬)아미노C1-6-알킬에 의해 치환된 피페라진 환이다.
  2. 제 1 항에 있어서, D 가 일반식 (D1) 또는 (D2) 의 래디칼인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서, D 가 일반식 (D1) 의 래디칼이고, R1은 클로로 또는 플루오로이며, R2는 수소, 클로로 또는 플루오로이고, L 은 일반식 (L1) 의 래디칼이며, R3및 R4는 각각 독립적으로 페닐 또는 수소인 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서, (± )-시스-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일-메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-2-[3,3-디메틸-2-(포스포노옥시)부틸]-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온, 그의 입체화학적 이성체 또는 염기부가염인 화합물.
  5. 활성성분으로서 항진균적 유효량의 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 조성물.
  6. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 따른 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 완전히 혼합함을 특징으로 하여, 제 5 항에 따른 조성물을 제조하는 방법.
  7. 일반식(II)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염 또는 입체화학적 이성체.
    상기 식에서,
    A 및 B 는 함께는 구조식
    -N=CH- (a),
    -CH=N- (b),
    -CH2-CH2- (c),
    -CH=CH- (d),
    C(=O)-CH2- (e) 또는
    -CH2-C(=O)- (f)
    의 2 가 래디칼을 형성하고,
    여기에서,
    래디칼 (a) 및 (b) 중의 하나의 수소 원자는 C1-6-알킬 래디칼에 의해 대체될 수 있으며, 래디칼 (c), (d), (e) 또는 (f) 중의 두개 이하의 수소 원자는 C1-6-알킬 래디칼에 의해 대체될 수 있고,
    D 는 일반식
    의 래디칼이며,
    여기에서,
    R1은 할로이고,
    R2는 수소 또는 할로이다.
  8. 제 7 항에 있어서, (±)-시스-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일-메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-2,4-디하이드로-2-(2-하이드록시-3,3-디메틸부틸)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온, 그의약제학적으로 허용되는 산부가염 또는 입체화학적 이성체인 화합물.
  9. a) 일반식 (II) 의 중간체를 일반식 (III)의 아실화제 또는 포스포릴화제로 O-아실화 또는 O-포스포릴화시키거나;
    b) 일반식 (II) 의 중간체를 일반식 (VI) 의 시약으로 O-아실화시키고, 계속해서 수득한 일반식 (VII) 의 중간체를 일반식 (VIII) 의 아민과 반응시켜 일반식 (I-b) 의 화합물을 수득하거나,
    일반식 (I) 의 화합물을 당해 기술에 공지된 작용 그룹 변환 방법에 따라 상호 전환시키고; 일반식 (I) 의 화합물을 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기로 처리하여 염 형태로 전환시키거나; 반대로 염 형태를 알칼리 또는 산으로 처리하여 각각 유리 염기 또는 유리산으로 전환시키고/시키거나; 그의 입체화학적 이성체를제조함을 특징으로 하여, 제 1 항에 따른 화합물을 제조하는 방법.
    상기 식에서,
    A,B,D 및 L 은 제 1 항에서 정의한 바와 같고,
    W1은 하이드록시 또는 할로와 같은 반응성 이탈 그룹이며,
    W2는 할로 또는 설포닐옥시 그룹과 같은 반응성 이탈 그룹이다.
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