HU227281B1 - Watersoluble azole antifungals, process for their preparation intermediates, and pharmaceutical compositions containing the compounds - Google Patents

Watersoluble azole antifungals, process for their preparation intermediates, and pharmaceutical compositions containing the compounds Download PDF

Info

Publication number
HU227281B1
HU227281B1 HU9602008A HU9602008A HU227281B1 HU 227281 B1 HU227281 B1 HU 227281B1 HU 9602008 A HU9602008 A HU 9602008A HU 9602008 A HU9602008 A HU 9602008A HU 227281 B1 HU227281 B1 HU 227281B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
phenyl
formula
alkyl
hydrogen
compound
Prior art date
Application number
HU9602008A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT75943A (en
HU9602008D0 (en
Inventor
Leo Jacobus Jozef Backx
Jan Heeres
Jean Louis Mesens
Frank Christopher Odds
Der Eycken Luc Alfons Leo Van
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of HU9602008D0 publication Critical patent/HU9602008D0/hu
Publication of HUT75943A publication Critical patent/HUT75943A/hu
Publication of HU227281B1 publication Critical patent/HU227281B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Separation Of Suspended Particles By Flocculating Agents (AREA)
  • External Artificial Organs (AREA)
  • Footwear And Its Accessory, Manufacturing Method And Apparatuses (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)

Description

A leírás terjedelme 20 oldal (ezen belül 4 lap ábra)
HU 227 281 Β1
R2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom;
R3 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, fenil- vagy halogénezett fenilcsoport;
R4 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, fenil- vagy halogénezett fenilcsoport;
R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R6 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilvagy (1-6 szénatomos alkil)-oxi-karbonil-csoport, vagy
R5 és R6 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy pirrolidin-, piperidin-, morfolin-, piperazin- vagy helyettesített piperazingyűrűt képeznek.
A találmány tárgyát képezi továbbá egy eljárás a fenti vegyületek előállítására, valamint ezek (II) általános képletű aktív köztitermékei, ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati kompozíciók és a kompozíciók előállítása.
A találmány tárgyát új, vízoldható, széles spektrumú azol gombaellenes szerek, valamint ezek ugyancsak gombaellenes aktivitással bíró prekurzorai képezik.
A szisztémás gombafertőzések a mérsékelt égövi országokban emberben igen ritkák, számos olyan gomba, amely patogénné válhat, szokásos körülmények mellett az emberi szervezettel együtt él, vagy a környezetben szokásos. Az utóbbi néhány évtizedben azonban annak tanúi voltunk, hogy világszerte növekedett számos, életet fenyegető szisztémás gombafertőzés gyakorisága, és hogy ezek az erre fogékony betegek, különösen a kórházban kezelt betegek számára nagy fenyegetettséget jelentenek. A probléma növekedése nagyrészt annak tulajdonítható, hogy megnőtt a meggyengült immunrendszerrel bíró betegek túlélése, valamint tulajdonítható a mikrobaellenes szerek krónikus alkalmazásának. Továbbá, sok szokásos gombafertőzésre jellemző flóra ugyancsak változik, ez egyre növekvő jelentőségű epidemiológiai kihívást képvisel. A legnagyobb a kockázat azon betegek számára, akiknek immunrendszere meggyengült, akár közvetlenül, citotoxikus hatóanyagok vagy HIV-fertőzés által bekövetkező immunszuppresszió eredményeként, vagy másodlagosan, más legyengítő kórok, például rák, akut leukémia, invazív sebészeti beavatkozások vagy mikrobaellenes szerek tartós fogyasztása folytán. Az ember legszokásosabb szisztémás gombafertőzései a candidozis, aspergillozis, hisztoplazmozis, coccidioidomycozis, paracoccidioidomycozis, blastomycozis és cryptococcozis.
A meggyengült immunrendszerű betegek szisztémás gombafertőzéseinek kezelésére és megelőzésére növekvő mértékben alkalmaznak gombaellenes szereket, például ketokonazolt, itrakonazolt és flukonazolt. Gondot jelent azonban ezen szerek, különösen a szűkebb hatásspektrumúak, mint a flukonazol iránti növekvő gombarezisztencia. Még nagyobb gondot jelent, amint azt a gyógyászatban felismerték, hogy a súlyos szisztémás gombafertőzésekben szenvedő betegeknek mintegy 40%-a nehezen vagy egyáltalán nem képes orális adagolású gyógyszerek fogyasztására. Ez a képtelenség annak a ténynek a következménye, hogy az ilyen betegek kómában vannak vagy súlyos részleges gyomorbénulásban szenvednek. Ez súlyosan akadályozza az olyan nehezen oldható vagy oldhatatlan gombaellenes szerek, mint az itrakonazol vagy saperkonazol alkalmazását, amelyeket intravénásán nehéz beadni.
Ennek következtében szükség van olyan új gombaellenes szerekre, előnyösen széles spektrumú gombaellenes szerekre, amelyekkel szemben nem áll fenn rezisztencia, és amelyek intravénásán beadhatók. Előnyös lenne, ha a gombaellenes szer orális adagolásra alkalmas gyógyászati készítmény formájában is hozzáférhető lenne. Ez lehetővé tenné az orvosoknak, hogy ugyanazzal a hatóanyaggal folytassák a beteg kezelését akkor is, amikor a beteg már a hatóanyag intravénás adagolását megkívánó állapotból felgyógyult.
A 4 267 179 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban a (4-fenil-piperazin-1-il-aril-oximetil-1,3-dioxolan-2-il)-metil-1 H-imidazolok és 1H1,2,4-triazolok heterogyűrűs származékait ismertetik mint gombaellenes és baktériumellenes szerekként hasznosakat. A leírásban szerepel az itrakonazol, ami napjainkban világszerte forgalmazott széles spektrumú gombaellenes szer.
A 4 916 134 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban az új 4-[4-[4-[[2-(2,4-difluor-fenil)2-(1 H-azolil-metil)-1,3-dioxolan-4-il]-metoxi]-fenil]-1 -piperazinil]-fenil]-triazolonokat ismertetik, amelyek javított mikrobaellenes tulajdonságokkal bírnak. Ebben a leírásban szerepel a saperkonazol.
A 4 791 111 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban a [[4-[4-(4-fenil-1-piperazinil)fenoxi-metil]-1,3-dioxolan-2-il]-metil]-1 H-imidazol- és 1H-1,2,4-triazol-származékokat ismertetik, amelyek szerkezetileg a találmány szerinti vegyületek némelyikével rokonságban állnak, ezekről kedvező mikrobaellenes tulajdonságokat írnak le.
Az 5 039 676 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban azol-metil-helyettesített tetrahidrofuránokat ismertetnek, amelyek szerkezetileg rokonságban állnak a találmány szerinti vegyületek némelyikével, ezekről gombaellenes aktivitást írnak le, továbbá a 0 539 938 számú európai szabadalmi leírásban analóg triszubsztituált tetrahidrofurán gombaellenes szereket ismertetnek.
A találmány tárgyát az (I) általános képletű vegyületek, gyógyászati szempontból elfogadható sav- vagy bázisaddíciós sóik és sztereokémiái izomer formáik képezik, a képletben
A és B együttesen egy bivalens csoportot képez, amely lehet:
-N=CH- (a),
-CH=N- (b),
HU 227 281 Β1
-CH2-CH2- (c),
-CH=CH- (d),
-C(=O)-CH2- (e),
-CH2-C(=O)- (f), ahol az (a) és (b) csoportok egy hidrogénatomját egy 1-6 szénatomos alkilcsoport helyettesítheti, és a (c), (d), (e) vagy (f) csoportok legfeljebb két hidrogénatomját 1-6 szénatomos alkilcsoport helyettesítheti;
D jelentése (D-|), (D2) vagy (D3) általános képletű csoport,
L jelentése (Ι_3) vagy (l2) általános képletű csoport,
Alk jelentése 1-4 szénatomos alkándiilcsoport;
R1 jelentése halogénatom;
R2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom;
R3 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, fenil- vagy halogénezett fenilcsoport;
R4 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, fenil- vagy halogénezett fenilcsoport;
R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R6 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilvagy (1-6 szénatomos alkil)-oxi-karbonil-csoport, vagy
R5 és R6 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy pirrolidin-, piperidin-, morfolin-, piperazin- vagy helyettesített piperazingyűrűt képeznek, ahol a helyettesítő a piperazingyűrű 4-helyzetében álló
1- 6 szénatomos alkil-, hidroxi-(1 —6 szénatomos alkil)-, amino-(1-6 szénatomos alkil)-, mono- vagy di(1—6 szénatomos alkil)-amino-(1 —6 szénatomos alkil )-csoport.
A fenti, és az ezután következő meghatározásokban a halogénatom meghatározáson fluor-, klór-, bróm- és jódatomot értünk, az 1-6 szénatomos alkilcsoport megjelölés általában az 1-6 szénatomot tartalmazó egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogéncsoportokat jelöli, például metil- etil-, propil-, butil-, pentil- vagy hexilcsoportot és ezek lehetséges elágazó izomerjeit; az 1-6 szénatomos alkil-oxi-, amino(1-6 szénatomos alkil)-, mono- és di(1—6 szénatomos alkil)-amino-(1— 6 szénatomos alkil)-csoportokban az „1-6 szénatomos alkil” megjelölés jelentése az előbbi.
Az előzőekben említett gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sókon az (I) általános képletű vegyületek által képezhető minden lehetséges terápiásán aktív nemtoxikus savaddíciós sót értünk. Ilyen sók célszerűen a bázisformának megfelelő savakkal való kezelésével nyerhetők, például szervetlen savakkal, például halogén-hidrogén-savakkal, mint a hidrogénklorid-, hidrogén-bromid és hasonlók, kénsavval, salétromsavval, foszforsavval és hasonló savakkal; vagy szerves savakkal, például ecetsavval, propionsavval, hidroxi-ecetsavval, 2-hidroxi-propionsavval, 2-oxo-propionsawal, etándisavval, propándisavval, butándisavval, (Z)-2-buténdisavval, (E)-2-buténdisawal, 2-hidroxi-butándisavval, 2,3-dihidroxi-butándisavval, 2-hidroxi1,2,3-propántrikarbonsavval, metánszulfonsavval, etánszulfonsavval, benzolszulfonsavval, 4-metilbenzolszulfonsavval, ciklohexánszulfaminsavval,
2- hidroxi-benzoesavval, 4-amino-2-hidroxi-benzoesavval és hasonló savakkal. Fordított módon, a sóformák lúggal való kezeléssel szabad bázisformára hozhatók. A savas protonokat tartalmazó (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag aktív nemtoxikus fém vagy amin addíciós sóformáikra is hozhatók megfelelő szerves és szervetlen bázisokkal való kezeléssel. A megfelelő bázikus sóformák körébe tartoznak például az ammóniumsók, az alkálifém- és alkáliföldfémsók, például lítium-, nátrium-, kálium- magnézium- és kalciumsók és hasonló sók, valamint szerves bázisokkal alkotott sók, például benzatinnal, N-metil-D-glukaminnal, 2-amino2-(hidroxi-metil)-1,3-propándiollal és hidrabaminnal alkotott sók, valamint aminosavakkal, például argininnel vagy lizinnel alkotott sók és hasonlók. Fordított módon, a sóformák savas kezeléssel szabad savformára alakíthatók.
Az addíciós sók köre magában foglalja mindazokat a hidrát és oldószeres addíciós formákat, amelyek képzésére az (I) általános képletű vegyületek képesek. Ezek példáiként említjük többek között a hidrátokat, alkoholátokat és hasonlókat.
A „sztereokémiái izomer formák” megjelölésen az (I) általános képletű vegyületek minden lehetséges izomer formáját értjük. Ha más megjelölés nem szerepel, a vegyületek kémiai megjelölése minden lehetséges sztereokémiái izomer forma elegyét jelöli, amely elegy az alap molekulaszerkezet minden diasztereomerjét és enantiomerjét tartalmazza. Közelebbről, a sztereogén centrumok lehetnek R- vagy S-konfigurációjúak, a bivalens gyűrűs telített szénhidrogéncsoportok, különösen a dioxolán- vagy tetrahidrofurángyűrűk helyettesítői lehetnek cisz- vagy transz-konfigurációjúak. Az (I) általános képletű vegyületek sztereokémiái izomer formái nyilvánvalóan a találmány oltalmi körébe értendőek.
Alk jelentése célszerűen metilén- vagy etándiilcsoport;
R1 jelentése célszerűen fluor-, klór- vagy brómatom, előnyösen fluoratom;
R2 jelentése célszerűen hidrogén-, fluor-, klór-, vagy brómatom, előnyösen fluoratom;
R3 jelentése célszerűen hidrogénatom vagy fenilcsoport, előnyösen hidrogénatom;
R4 jelentése célszerűen hidrogénatom vagy fenilcsoport, előnyösen hidrogénatom;
R5 jelentése célszerűen hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport;
R6 jelentése célszerűen hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport; vagy
R5 és R6 célszerűen a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, pirrolidingyűrűt vagy egy helyettesített piperazingyűrűt alkotnak.
A és B együtt célszerűen (a), (b) vagy (c) csoportot alkotnak.
Érdekesek az (I) általános képletű vegyületek köréből azok, amelyekben D jelentése (D^ vagy (D2) képletű csoport.
Különösen érdekesek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben L jelentése (l2) képletű csoport, amelyben R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
HU 227 281 Β1 vagy a két helyettesítő a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy pirrolidingyűrűt vagy a 4-helyzetben egy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy egy 1-6 szénatomos alkil-oxi-csoporttal helyettesített piperazingyűrűt alkotnak.
Még érdekesebbek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben a D helyettesítő jelentése (D^ vagy (D2) általános képletű csoport és L jelentése (L-)) általános képletű csoport.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben D jelentése (D-|) általános képletű csoport, amelyen belül R1 jelentése klór- vagy fluoratom és R2 jelentése hidrogén-, klór- vagy fluoratom; L jelentése (L^ általános képletű csoport, amelyben R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül fenilcsoport vagy hidrogénatom.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben a dioxolán- vagy tetrahidrofurángyűrűn lévő helyettesítők cisz-konfigurációjúak, azaz ahol a triazol-metilén-helyettesítő és a helyettesített fenil-oximetilén-helyettesítő a dioxolán- vagy tetrahidrofurángyűrű síkjának azonos oldalán helyezkednek el.
Még előnyösebbek az alábbi vegyületek:
(±)-ammónium-cisz-1-[[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfeni I )-2-( 1/7-1,2,4-triazol-1 -i l-meti I)-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]-fenil]-1 -piperazinil]-fenil]-4,5-dihidro-5-oxo-1 H1,2,4-triazol-1 -i l]-meti l]-2,2-di meti l-propi l]-foszfát;
(±)-ammónium-cisz-1 -[[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-diklórfenil)-2-(1 /7-1,2,4-thazol-1 -il-metil)-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]-fenil]-1 -piperazinil]-fenil]-4,5-dihidro-5-oxo-1 H1,2,4-triazol-1 -i l]-meti l]-2,2-di meti l-propi l]-foszfát;
(±)-ammónium-cisz-1 -[[4-[4-[4-[4-[[2-(4-klór-fenil)-2(1 /7-1,2,4-triazol-1 -i l-metil)-1,3-dioxolan-4-il]-metoxi]fenil]-1 -pi perazi n i l]-fen i I ]-4,5-d i híd ro-5-oxo-1 /7-1,2,4triazol-1 -il]-metil]-2,2-dimetil-propil]-foszfát-(észter)monohidrát;
(±)-ammónium-cisz-1-[[4-[4-[4-[4-[[2-(4-fluor-fenil)2-(1/7-1,2,4-triazol-1 -i l-meti I)-1,3-dioxolan-4-il]-metoxi]fenil]-1 -pi perazi n i l]-fen i I ]-4,5-d i hid ro-5-oxo-1 /7-1,2,4triazol-1-il]-metil]-2,2-dimetil-propil]-foszfát;
(±)-cisz-1-[[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluor-fenil)-2-(1/71.2.4- triazol-1 -il-metil)-1,3-dioxolan-4-il]-metoxi]-fenil]1 -piperazinil]-fenil]-4,5-dihidro-5-oxo-1 /7-1,2,4-triazol1 -il]-metil]-2,2-dimetil-propil-4-metil-piperazin-acetátmono(hidrogén-klorid); és (±)-cisz-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluor-fenil)-2-( 1 /7-1,2,4triazol-1 -il-metil)-1,3-dioxolan-4-il]-metoxi]-fenil]-1 piperazinil]-fenil]-2-[3,3-dimetil-2-(foszfono-oxi)-butil]2.4- dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on-hemihidrát.
A legelőnyösebb a (±)-cisz-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluor-fenil)-2-(1 H-1,2,4triazol-1 -il-metil)-1,3-dioxolan-4-il]-metoxi]-fenil]-1 piperazinil]-fenil]-2-[3,3-dimetil-2-(foszfono-oxi)-butil]2.4- dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on, ezek sztereokémiái izomer formái és bázisaddíciós sói.
Az (I) általános képletű vegyületeket általában a (II) általános képletű alkohol köztitermék O-acilálásával agy O-foszforilálásával állítjuk elő, amit a (III) általános képletű aciláló- vagy foszforilálóreagenssel végzünk, a (III) általános képletben W1 jelentése egy reakcióképes kilépőcsoport, például hidroxilcsoport vagy halogénatom. A reakciót a szakterületen ismert acilálási vagy foszforilálási eljárások követésével valósíthatjuk meg, például a reagenseknek a reakció szempontjából inért oldószerben, adott esetben a reakció során képződő sav megkötésére alkalmas bázissal elegyített formában való keverésével végezzük. A reakciót az 1. reakcióvázlatban mutatjuk be.
Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok egy (IV) általános képletű fenol (V) általános képletű alkilálóreagenssel való O-alkilálásával is, a (V) általános képletben W2 jelentése reakcióképes kilépőcsoport, például halogénatom vagy szulfonil-oxi-csoport. A reagáltatást megvalósíthatjuk a reagenseknek a reakció szempontjából inért oldószerben való keverésével, az oldószerhez adott esetben a reakció során képződő sav megkötésére megfelelő bázist elegyítünk. Az alábbiakban említésre kerülő vegyületekben és köztitermékekben a helyettesítők jelentése az előzőekben megadott, ha más megjelölés nem szerepel. A fenti reakciót a 2. reakcióvázlatban mutatjuk be.
Az olyan (V) általános képletű köztitermékek előállítására, amelyekben a D helyettesítő a (D-|) általános képletnek megfelelő, a 4 267 179 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárást alkalmazzuk. Az olyan (V) általános képletű köztitermékeket, amelyekben a D helyettesítő a (D3) általános képletnek megfelelő, az EP 0 539 938 számú szabadalmi leírásban ismertetett módon állítjuk elő.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben L jelentése (l2) általános képletű csoport, azaz az (l-b) általános képletű vegyületeket a (II) általános képletű köztitermékek (VI) általános képletű reagenssel való O-acilálásával, majd az így kapott (VII) általános képletű köztiterméknek egy (Vili) általános képletű aminnal való reagáltatásával is előállíthatjuk. Ezt a reakciót a 3. reakcióvázlatban mutatjuk be.
Az (I) általános képletű vegyületek a szakterületen ismert átalakítási eljárásokkal egymásba is átalakíthatok. Például az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben L jelentése (L|) általános képletű csoport, azaz az (l-a) általános képletű vegyületek, az alábbi módon alakíthatók át. Azok az (l-a) általános képletű vegyületek, amelyekben R3 és/vagy R4 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy halogénezett fenilcsoport, átalakíthatok szakember számára ismert hidrolizálási eljárásokkal, például nátrium-hidroxiddal megfelelő oldószerben, például vízben vagy 1,4dioxánban való reagáltatással olyan megfelelő vegyületekké, amelyekben R3 és/vagy R4 jelentése hidrogénatom.
Az (l-b) általános képletű vegyületek az alábbi módon alakíthatók át egymásba.
Azok az (l-b) általános képletű vegyületek, amelyekben R5 és/vagy R6 jelentése hidrogénatom, szakember számára ismert N-alkilálási reakciókkal alakíthatók át olyan (l-b) általános képletű vegyületekké, amelyekben R5 és/vagy R6 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport. Azok az (l-b) általános képletű vegyületek, amelyekben R6 jelentése hidrogénatom, szakember
HU 227 281 Β1 számára ismert N-acilálási eljárásokkal alakíthatók olyan (l-b) általános képletű vegyületekké, amelyekben R6 jelentése (1-6 szénatomos alkil)-oxi-karbonilcsoport. Fordított módon, az olyan (l-b) általános képletű vegyületek, amelyekben R6 jelentése (1-6 szénatomos alkil)-oxi-karbonil-csoport, szakember számára ismert hidrolízisreakciókkal alakíthatók olyan (l-b) általános képletű vegyületekké, amelyekben R6 jelentése hidrogénatom.
A (II) általános képletű köztitermékek az előzőekben az (I) általános képletű vegyületek előállítására leírt O-alkilálási eljárások szerint egy (IX) általános képletű vegyület (V) általános képletű alkilálóreagenssel való N-alkilálásával állíthatók elő, amint az a 4. reakcióvázlatban látható.
A (II) általános képletű köztitermékek úgy is előállíthatok, hogy egy (X) általános képletű vegyületet egy (V) általános képletű alkilálóreagenssel O-alkilálunk az (I) általános képletű vegyületek O-alkilálási eljárásánál leírt módon, majd ezt követően az így kapott (XI) általános képletű köztiterméket redukáljuk. A redukálást végrehajthatjuk a (XI) általános képletű köztiterméknek egy redukáló reagenssel való keverésével, például a reakció szempontjából inért oldószerben lévő nátriumbór-hidriddel való keverésével, inért oldószerként alkalmazhatunk például halogénezett szénhidrogéneket, például diklór-metánt, valamely alkoholt, például metanolt, valamint ezek elegyeit. A fenti reakciót az 5. reakcióvázlatban mutatjuk be.
A (X) általános képletű köztiterméket a 4 931 444 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon állítjuk elő.
A (XI) általános képletű köztitermékeket előállíthatjuk egy (XII) általános képletű köztitermék N-alkilálásával is, amelyet ismert N-alkilálási eljárás szerint egy (XIII) általános képletű alkilálóreagenssel végzünk, a (XIII) általános képletben W3 jelentése megfelelő kilépőcsoport, például halogénatom. Ezt a reakciót a 6. reakcióvázlatban mutatjuk be.
A találmány szerinti vegyületek és köztitermékek tiszta sztereokémiái izomer formái szakember számára ismert eljárások alkalmazásával nyerhetők. A diasztereoizomerek fizikai elválasztási eljárásokkal, például szelektív kristályosítással és kromatográfiás eljárásokkal, például folyadékkromatográfiás eljárással különíthetők el. Az enantiomerek optikailag aktív savakkal alkotott diasztereomer sóik szelektív kristályosításával különíthetők el egymástól. Más megoldás szerint az enantiomerek elkülöníthetők királis stacioner fázisok alkalmazásával végrehajtott kromatográfiás eljárásokkal. Az említett tiszta sztereokémiái izomer formák előállíthatok a megfelelő kiindulási anyagok megfelelő tiszta sztereokémiái izomer formáinak alkalmazásával, feltéve, hogy a reakció térfajlagosan játszódik le. Ha egy sajátos sztereoizomert kívánunk, a vegyületet előnyösen térfajlagos előállítási eljárásokkal szintetizáljuk. Ezekben az eljárásokban előnyösen enantiomer vonatkozásban tiszta kiindulási anyagokat alkalmazunk. Az (I) általános képletű vegyületek sztereokémiái izomer formái nyilvánvalóan a találmány oltalmi körébe esnek.
Az (I) általános képletű vegyületek, gyógyászati szempontból elfogadható sav- és bázisaddíciós sóik, valamint sztereokémiái izomer formáik hasznos szerek gombák és baktériumok in vivő pusztítására. Továbbá, az (I) általános képletű vegyületek vízben oldhatóak, ez alkalmassá teszi a vegyületeket intravénás adagolásra. A vegyületeket aktívnak találtuk a gombák széles körével szemben, például Candida albicans, Aspergillus fumigatus, Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Sporothrix schenkii, Fonsecaea sp., Microsporum canis, Paracoccidioides immitis, Trichophyton sp., Cladosporium carrionii ellen, valamint baktériumokkal szemben, például Erysipelotrix insidiosa, Staphylococcusok, például Staphylococcus haemolyticus és Streptococcusok, például Streptococcus pyogenes ellen.
A (II) általános képletű köztitermékek, gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik és sztereokémiái izomer formáik ugyancsak hasznosak gombás fertőzésekkel kapcsolatos megbetegedések kezelésére és megelőzésére, és így a találmány további szempontját képezik. A (II) általános képletű vegyületek érdekes körét képezi a cisz-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfen il)-2-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -il-metil)-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]-fenil]-1 -piperazinil]-fenil]-2,4-dihidro-2-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butil)-3H-1,2,4-triazol-3-on, gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sói és sztereokémiái izomer formái.
A találmány tárgyát képezik továbbá gombás fertőzések kezelésére vagy megelőzésére szolgáló kompozíciók, amelyek az (I) általános képletű vegyület vagy a (II) általános képletű köztitermék gombaellenesen hatékony mennyiségét és gyógyászati szempontból elfogadható hordozó- vagy hígítószert tartalmaznak.
Hasznos gyógyászati tulajdonságaik folytán a találmány szerinti vegyületek különféle formákra hozhatók az adagolás céljára. A találmány szerinti gyógyászati kompozíciók előállítására hatóanyagként egy adott vegyület hatásos mennyiségét, bázis- vagy savaddíciós só formáját gyógyászati célra alkalmas hordozóanyaggal bensőséges eleggyé kombináljuk, a hordozóanyag igen sokféle formájú lehet az adagolásra szánt kompozíció kívánt formájától függően. Ezek a gyógyászati kompozíciók célszerűen egységdózis formájúak, előnyösen orális, rektális, perkután vagy parenterális injekció formájában való adagolásra szolgálnak. Például orális dózisformájú kompozíciók készítésénél bármely szokásos gyógyászati közeget alkalmazhatunk, például vizet, glikolokat, olajokat, alkoholokat és hasonlókat, ha orális adagolásra szolgáló folyékony készítményeket, például szuszpenziókat, szirupokat, elixíreket vagy oldatokat készítünk; továbbá alkalmazhatunk hordozóként keményítőket, cukrokat, kaolint, csúsztatószereket, kötőanyagokat, szétesést elősegítő szereket és hasonlókat, porok, pirulák, kapszulák és tabletták előállítása esetén. Az adagolás egyszerűsége miatt a legelőnyösebb orális dózisegységformát a tabletták és kapszulák képviselik, ilyen kompozíciók előállításánál nyilvánvalóan szilárd gyógyászati hordozóanyagokat
HU 227 281 Β1 alkalmazunk. Parenterális kompozíciók készítésekor a hordozóanyag szokásosan steril vizet tartalmaz legalább nagyobbrészt, bár további összetevők is lehetnek a készítményben, például oldódást elősegítő anyagok, így például ciklodextrin. Az injektálható oldatok előállíthatok például hordozóanyagként sóoldat, glükózoldat vagy sóoldat és glükózoldat elegyének alkalmazásával. Injektálható szuszpenziókat is készíthetünk, ebben az esetben megfelelő folyékony hordozóanyagokat, szuszpendálószereket és hasonló anyagokat alkalmazunk. A perkután adagolásra alkalmas kompozíciók hordozóanyaga adott esetben áthatolást fokozó szert és/vagy megfelelő nedvesítőszert tartalmaz, és adott esetben kisebb arányban bármely olyan természetű megfelelő adalékot tartalmazhat, amely adalék nem okoz a bőrön jelentős káros hatást. Ezek az adalékok megkönnyíthetik a bőrre való felvitelt és/vagy segíthetik a kívánt kompozíció elkészítését. Ezeket a kompozíciókat különféle módokon alkalmazhatjuk, például bőrön át ható tapaszként, flastromként és kenőcsként. Különösen előnyös, ha az előzőekben említett gyógyászati kompozíciókat dózisegységformára hozzuk, hogy megkönnyítsük az adagolás során az egyenletes dózisok bejuttatását. Dózisegységforma megjelölésen a leírásban és az igénypontokban fizikailag elkülönített olyan egységeket értünk, amelyek egyedi dózisokként alkalmasak, valamennyi egység előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaz, amely a szükséges gyógyászati hordozóval együttesen adagolva a kívánt terápiás hatást kiváltja. Az ilyen dózisegységformák példái a tabletták (beleértve a rovátkolt vagy bevonattal ellátott tablettákat), kapszulák, pirulák, porcsomagok, ostyák, injektálható oldatok vagy szuszpenziók, teáskanálnyi, leveseskanálnyi adagok és hasonlók, és ezek elkülönített többszörösei.
Megfelelő ciklodextrinszármazékok az α-, β- és γ-ciklodextrinek, ezek éterei és vegyes éterei, ahol a ciklodextrin anhidroglükózegységeinek egy vagy több hidroxilcsoportja 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, főként metil-, etil- vagy izopropilcsoporttal; hidroxi(1-6 szénatomos alkil)-csoporttal, főként hidroxi-etil-, hidroxi-propil- vagy hidroxi-butil-csoporttal; karboxi(1-6 szénatomos alkil)-csoporttal, főként karboxi-metilvagy karboxi-etil-csoporttal; (1-6 szénatomos alkil)karbonil-csoporttal, főként acetilcsoporttal; (1-6 szénatomos alkil)-oxi-karbonil-(1—6 szénatomos alkil)-csoporttal vagy karboxi-(1-6 szénatomos alkil)-oxi(1-6 szénatomos alkil)-csoporttal, főként karboxi-metoxi-propil- vagy karboxi-etoxi-propil-csoporttal; (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-oxi-(1 —6 szénatomos al kiscsoporttal, főként 2-acetil-oxi-propil-csoporttal helyettesített. Különösen említésre méltó komplexképzők és/vagy oldódást segítők a β-CD, a 2,6-dimetil^-CD, a 2-hidroxi-etil-B-CD, a 2-hidroxi-etil-y-CD, a 2-hidroxipropil-y-CD és a (2-karboxi-metoxi)-propil^-CD és különösen a 2-hidroxi-propil-B-CD.
A vegyes éter megjelölésen olyan ciklodextrinszármazékokat értünk, ahol a ciklodextrinnek legalább két hidroxilcsoportja különböző csoportokkal éterezett, például hidroxi-propil- és hidroxi-etil-csoportként van jelen.
A gombák és/vagy baktériumok által okozott betegségekben szenvedő meleg vérű állatok kezelésében jártas szakember számára a leírásban adott eredmények alapján a hatásos mennyiség meghatározása egyszerű feladat. Általában a hatásos mennyiség 0,01-50 mg/testtömeg-kg, előnyösebben 0,05-20 mg/testtömeg-kg.
A következőkben kísérleteinket ismertetjük.
Az (I) általános képletű vegyületek némelyikének abszolút sztereokémiái konfigurációját nem határoztuk meg kísérletesen. Ezekben az esetekben az elsőként izolált sztereokémiái izomer formát jelöljük „A”, a másodikként izoláltat „B” jelöléssel.
A) Köztitermékek előállítása
1. példa g 2-(2,4-difluor-fenil)-3-(1 H-1,2,4-triazol-1-il)1.2- propándiol, 50 ml metánszulfonsav és 500 ml diklór-metán jégfürdőbe hűtött elegyéhez keverés közben cseppenként hozzáadunk 17 ml 1-bróm-2,2-dietoxi-etánt. Az elegyet 3 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük. A terméket diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan szilikagél oszlopon kétszer tisztítjuk: CHCI3/CH3OH 99:1; CHCI3/CH3OH/hexán/CH3COOC2H5 49:1:20:30. A kívánt frakcióról az eluenst lepároljuk, így 19%-os hozammal 8 g cisz-1 -[[2-(bróm-metil)-4-(2,4-difluor-fenil)1.3- dioxolan-4-il]-metil]-1 H-1,2,4-triazolt nyerünk, amelynek olvadáspontja 76,3 °C (1. köztitermék).
2. példa
0,01 mól 2-(3,3-dimetil-2-oxo-butil)-2,4-dihidro-4[4-[4-(4-h idroxi-fenil)-1 -pi perazi n i I ]-fe n i l]-3H-1,2,4-triazol-3-on és 0,012 mól nátrium-hidrid 100 ml N,N-dimetil-formamidban készült elegyét nitrogéngáz-atmoszférában 70 °C hőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 0,012 mól (1) köztiterméket adunk, és a keverést éjszakán át folytatjuk. Ezután további 2 g (1) köztiterméket adagolunk, és az elegyet 70 °C hőmérsékleten 6 órán át, majd szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük. Ezután az elegyet bepároljuk, a visszamaradó anyagot diklór-metánban felvesszük, majd mossuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluens: CH2CI2/hexán/etil-acetát 50:20:30. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és bepároljuk. A visszamaradó anyagot üvegszűrőre vitt szilikagél/NH2 alkalmazásával tovább tisztítjuk (eluens: CH2CI2). A tiszta frakciókat összegyűjtjük, bepároljuk. A visszamaradó anyagot etil-acetátból kristályosítjuk, 31 %-os hozammal 2,2 g (±)-c/sz-4-[4-[4-[4-[[4-(2,4-difluor-fenil)-4-(1 H-1,2,4-triazol-1 -il-,metil)-1,3-dioxolan2-il]]-metoxi]-fenil]-1-piperazinil]-fenil]-2-(3,3-dimetil-2oxo-butil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ont nyerünk. A termék olvadáspontja 197,1 °C (2. köztitermék).
HU 227 281 Β1
3. példa
a) 0,2 mól c/'sz-2-(2,4-difluor-fenil)-2-(1 H-1,2,4triazol-1-il-metil)-1,3-dioxolan-4-metanol 400 ml piridinnel és 250 ml diklór-metánnal készült elegyét szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez cseppenként hozzáadjuk 0,22 mól 4-ciano-benzoil-klorid 150 ml diklórmetánban készült oldatát. Az elegyet ezután 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet vízzel hígítjuk, a szerves fázist elkülönítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd az oldószert lepároljuk. A visszamaradó anyagot metil-benzolból kristályosítjuk. A kristályokat szűrjük és szárítjuk. Ezt a frakciót Chiracell OD oszlopon kromatografálással tisztítjuk, eluens: C2H5OH. Az első csúcsnak megfelelő frakciókat egyesítjük, és az oldószert lepároljuk. A visszamaradó anyagot 4-metil-2-pentanonból kristályosítjuk. A kristályokat szűrjük és szárítjuk, így 24,9%-os hozammal 21,2 g (+)-c/'sz-[2-(2,4-difluor-fenil)-2-(1 H1.2.4- triazol-1 -il-metil)-1,3-dioxolan-4-il]-metil-4-cianobenzoátot nyerünk, amelynek olvadáspontja 146,3 °C; [a]2D°=+22,71° (c=0,5%, metanol) (3. köztitermék). A második csúcs frakcióit egyesítjük, és az oldószert lepároljuk. A visszamaradó anyagot 4-metil-2pentanonból kristályosítjuk, a kristályokat szűrjük és szárítjuk. 25,1 %-os hozammal 21,4 g (—)-c/'sz-[2-(2,4difluor-fenil)-2-(1 H-1,2,4-triazol-1 -il-metil)-1,3-dioxolan4-il]-metil-4-ciano-benzoátot nyerünk. Olvadáspont: 144,0 °C; [α]2ο=-22,64° (c=0,5%, metanol) (4. köztitermék).
b) 0,049 g mól (3) köztitermék és 0,059 mól 50%-os nátrium-hidroxid 300 ml vízben készült elegyét 30 ml
1.4- dioxánnal 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert lepároljuk, a visszamaradó anyagot víz és diklór-metán között megosztjuk. A szerves fázist elkülönítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert lepároljuk róla. A visszamaradó anyagot 4-metil-2-pentanonból kristályosítjuk. A kristályokat szűrjük és szárítjuk. így 70%-os hozammal 10,1 g (+)-c/'sz-2-(2,4-difluor-fenil)-2-(1H-1,2,4triazol-1 -il-metil)-1,3-dioxolan-4-metanolt nyerünk, olvadáspont: 123 °C; [a]2D°=+16,58° (c=0,5%, metanol) (5. köztitermék).
Hasonló módon állítunk elő (-)-c/'sz-2-(2,4-difluorfenil )-2-( 1H-1,2,4-triazol-1 -i I-meti I)-1,3-dioxolan-4-metanolt, olvadáspont: 123,2 °C; [a]2D°=-15,97° (c=0,5%, metanol) (6. köztitermék).
c) 0,02 mól (5) köztitermék és 0,03 mól A/,/\/-dietiletánamin 50 ml diklór-metánban készült elegyét szobahőmérsékleten keverjük, és 0,03 mól metánszulfonilkloridot csepegtetünk hozzá, majd az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert lepároljuk. A visszamaradó anyagot metil-benzol és víz között megosztjuk. A képződött csapadékot kiszűrjük, szárítjuk, majd 2,2’-oxi-biszpropán és 4-metil-2-pentanon elegyéből kristályosítjuk. A kapott csapadékot szűrjük, és vákuumban 40 °C hőmérsékleten szárítjuk, két frakciót nyerünk. A frakciókat egyesítjük, és 2,2’-oxi-biszpropán és 4-metil-2-pentanon elegyéből kristályosítjuk. A csapadékot szűrjük, vákuumban 40 °C hőmérsékleten szárítjuk, 78,3%-os hozammal 5,88 g (+)-c/'sz2-(2,4-difluor-fenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il-metil)-1,3dioxolán-4-metanol-metánszulfonát-észtert kapunk. Ex]2d=+1 5,50° (c=0,2%, metanol) (7. köztitermék).
Hasonló módon állítunk elő:
(-)-c/sz-2-(2,4-diflur-fenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolán-4-metanol-metánszulfonát-észtert; [α]2ο°=-14,50° (c=0,2%, metanol) (8. köztitermék).
4. példa
a) 0,046 mól 2,4-dihidro-2-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutil)-4-[4-[4-(4-hidroxi-fenil)-1-piperazinil]-fenil]-3H1,2,4-triazol-3-on, 0,063 mól 2-(klór-dimetil-szilil)-2-metil-propán és 0,19 mól 1H-imidazol 300 ml N,N-dimetilformamidban készített elegyét 4 órán át 50 °C hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután vízbe öntjük, a kapott csapadékot szűrjük, és szárítjuk. 83%-os hozammal 21 g terméket nyerünk. A termékből 1 g mennyiségű mintát 2,2’-oxi-biszpropánnal eldörzsölünk, szűrünk, és szárítunk. Ily módon 0,7 g (±)-4[4-[4-[4-[[(1,1 -dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxi]-fenil]-1 -piperazinil]-fenil]-2-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butil)-2,4-dihidro-3/7-1,2,4-triazol-3-ont nyerünk, amelynek olvadáspontja 196,1 °C (9. köztitermék).
b) 0,036 mmol (9) köztitermék enantiomer elegyet oszlopkromatográfiás eljárással Chiracell® OD oszlopon, eluensként n-hexán és 2-propanol 65:35 arányú elegyét alkalmazva enantiomerjeire választunk szét. Az első kromatográfiás csúcsnak megfelelő frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert lepároljuk. A visszamaradó anyagot acetonitrilből kristályosítjuk. A csapadékot szűrjük, és vákuumban 50 °C hőmérsékleten szárítjuk. 7,8%-os hozammal 1,56 g (-)-4-[4-[4-[4-[[(1,1dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxi]-fenil]-1 -piperazinil]-fenil]2-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ont nyerünk (10. köztitermék). A második kromatográfiás csúcsnak megfelelő frakciót összegyűjtjük, és az oldószert lepároljuk róla. A visszamaradó anyagot acetonitrilből kristályosítjuk. A csapadékot szűrjük, és vákuumban 50 °C hőmérsékleten szárítjuk. 11,4%-os hozammal 2,28 g (+)-4-[4-[4-[4-[[(1,1 -dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxi]-fenil]-1-piperazinil]-fenil]-2-(2-hidroxi-3,3dimetil-butil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ont nyerünk (11. köztitermék).
c) 0,0135 mól (10) köztitermék és 150 ml diklór-metán elegyét teljes oldódásig keverjük. Az oldathoz 0,015 mól tetrabutil-ammónium-fluorid tetrahidrofurános oldatát adjuk egyszerre, és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután az elegyet 150 ml vízzel hígítjuk, és 1 órán át keverjük, majd a csapadékot szűrjük, és 2-metoxi-etanolból kristályosítjuk. A terméket szűrjük, és vákuumban 60 °C hőmérsékleten szárítjuk. 79,6%-os hozammal 4,7 g (-)-2,4-dihidro-2-(2-hidroxi3,3-dimetil-butil)-4-[4-[4-(4-hidroxi-fenil)-1 -piperazinil]-fenil]-3H-1,2,4-triazol-3-ont nyerünk; [<x]2d=-3,14° (c=0,1%, N,N-dimetil-formamid) (12. köztitermék).
Hasonló módon állítunk elő:
(+)-2,4-di hidro-2-(2-hidroxi-3,3-di meti l-butil)-4[4-[4-(4-h idroxi-fenil)-1 -pi perazi η i I ]-fe n i l]-3H-1,2,4-triazol-3-ont; [a]2D°=+6,22° (c=0,1%, N,N-dimetil-formamid) (13. köztitermék).
HU 227 281 Β1
5. példa
9,3 g c/sz-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluor-fenil)-2-(1/71,2,4-triazol-1 -il-metil)-1,3-dioxolan-4-il]-metoxi]-fenil]1 -piperazinil]-fenil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on,
2,8 g 1-bróm-3,3-dimetil-2-butanon, 6,4 g nátrium-karbonát és 52,2 g 1,3-dimetil-2-imidazolidinon elegyét 5 órán át 100 °C hőmérsékleten keverjük. Az elegyet lehűtjük, majd vízbe öntjük. A képződött csapadékot szűrjük, és diklór-metánban oldjuk. Az oldatot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 98:2 arányú elegyét alkalmazzuk. A kívánt frakciót tartalmazó eluenst bepároljuk, és a visszamaradó anyagot 4-metil-2-pentanonból kristályosítjuk. A terméket szűrjük, majd szárítjuk. 51,3%-os hozammal 5,5 g c/sz-4.[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluor-fenil)-2(1H-1,2,4-triazol-1 -i l-metil)-1,3-d ioxolán-4-il]-metoxi]fenil]-1 -piperazinil]-fenil]-2-(3,3-dimetil-2-oxo-butil)-2,4dihidro-3/7-1,2,4-triazol-3-ont nyerünk. Olvadáspont: 176,2 °C (14. köztitermék).
6. példa
4,5 g (14) köztitermék, 40 ml 1,4-dioxán és 3 ml metanol elegyéhez cseppenként hozzáadjuk 0,3 g nátrium-tetrahidroborát némi vízben készült oldatát. Az elegyet éjszakán át keverjük, majd vízbe öntjük, és ecetsavval pH=5-re savanyítjuk. A csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, majd szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Eluensként diklór-metán és metanol 98:2 arányú elegyét alkalmazzuk. A kívánt frakciókat tartalmazó eluenst bepároljuk, a visszamaradó anyagot 2-propanolból kristályosítjuk. 48,7%-os hozammal 2,2 g c/'sz-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluor-fenil)-2(1/7-1,2,4-triazol-1 -il-metil)-1,3-dioxolan-4-il]-metoxi]fen il]-1 -piperazinil]-fenil]-2,4-dihidro-2-(2-hidroxi-3,3dimetil-butil)-3/7-1,2,4-triazol-3-ont nyerünk. Olvadáspont: 196,4 °C (15. köztitermék).
7. példa
0,00595 mól (12) köztitermék és 50 ml N,N-dimetilformamid elegyéhez szobahőmérsékleten, keverés közben részletekben hozzáadunk 0,00675 mól nátrium-hidridet. Az elegyet 90 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 0,0054 mól (7) köztiterméket adunk hozzá, és az elegyet 4 órán át 60 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet lehűtjük, és az oldószert lepároljuk. A visszamaradó anyagot diklór-metán és víz között megosztjuk. A szerves fázist elkülönítjük, szárítjuk, szűrjük, és az oldószert lepároljuk. A visszamaradó anyagot amino-propil-oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 96:4 arányú elegyét alkalmazzuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert lepároljuk. A visszamaradó anyagot 4-metil-2-pentanonból kristályosítjuk. A csapadékot szűrjük, és vákuumban 50 °C hőmérsékleten szárítjuk. 43,1 %-os hozammal 1,67 g (+)-/c/sz(+)(B)]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluor-fenil)-2-(1/71,2,4-triazol-1 -il-metil)-1,3-dioxolan-4-il]-metoxi]-fenil]1 -piperazinil]-fenil]-2,4-dihidro-2-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutil)-3/7-1,2,4-triazol-3-ont nyerünk; olvadáspont: 191,9 °C; [α]2οθ=+12,03° (c=0,5%, diklór-metán) (20. köztitermék).
1. táblázat (la) általános képletű vegyületek
A köztitermék száma A példa száma R R1 R2 Fizikai jellemzők
15. 6. H F F op. 196,4 °C/cisz
16. 6. H Cl Cl op. 187,1 °C/cisz
17. 6. H Cl H op. 201,5 °C/cisz
18. 6. H F H op. 213,2 °C/cisz
19. 6. H F H op. 211,1 °C/transz
20. 7. H F F op. 191,9 °C/[a]2D0=+12,03° (c=0,5%, diklór-metán)/(+)-[cisz(+)(B)]
21. 7. H F F op. 213,2 °C/[a]2D0=-7,89° (c=0,5%, diklór-metán) (—)-[cisz(—)(B)j
22. 7. H F F op. 212,5 °C/[a]2D0=+8,38° (c=0,5%, diklór-metán) (+)-[cisz(+)(A)j
23. 7. H F F op. 185,6 °C/[a]2D°=-5,08° (c=0,5%, N, N-dimetil-formamid) (—)-[cisz(—)(A)]
8. példa
0,0025 mól (2) köztitermék és 100 ml diklór-metán elegyét 100 ml metanollal szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 0,005 mól nátrium-bór-hidridet adunk, és további 4 órán át keverjük. Ezután 100 ml vizet adunk hozzá, éjszakán át keverjük, majd elválasztjuk. A szerves fázist mossuk, szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot etil-acetátból kristályo55 sítjuk. 89,3%-os hozammal 1,6 g (±)-cisz-4[4-[4-[4-[[4-(2,4-difluor-fenil)-4-(1/7-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-2-il]-metoxi]-fenil]-1 -piperazinil]-fenil]-2,4-dihidro-2-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butil)-3/-/-1,2,4triazol-3-ont nyerünk, olvadáspont: 184,1 °C (24. közti60 termék).
HU 227 281 Β1
9. példa
0,0035 mól 2,4-dihidro-2-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutil)-4-[4-[4-(4-hidroxi-fenil)-1-piperazinil]-fenil]-3H1.2.4- triazol-3-on, 0,0033 mól c/'sz-[5-(2,4-difluor-fenil)tetrahid ro-5-( 1 /7-1,2,4-triazol-1 -i I-meti I )-3-fu ránmetanol-4-metil-benzolszulfonát (amelynek előállítási eljárása a 0 539 938 számú európai szabadalmi bejelentésben található) és 0,01 mól nátrium-hidroxid 50 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban készült elegyét nitrogéngázatmoszférában 50 °C hőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd az elegyet 60 °C hőmérsékleten ugyancsak nitrogéngáz-atmoszférában további 2 órán át keverjük. Ezután az elegyet lehűtjük, és vizet adunk hozzá. A kikristályosodó terméket szűrjük, és szárítjuk. A visszamaradó anyagot üvegszűrőn lévő szilikagélen tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 99:1 arányú elegyét alkalmazzuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk. A visszamaradó anyagot dioxán és 2,2’oxi-biszpropán elegyéből átkristályosítva 72%-os hozammal 1,7 g (±)-c/sz-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-difluor-fenil)tetrahidro-5-(1 H-1,2,4-triazol-1 -il-metil)-3-furanil]-metoxi]-fenil]-1-piperazinil]-fenil]-2,4-dihidro-2-(2-hidroxi3,3-dimetil-butil)-3H-1,2,4-triazol-3-ont nyerünk, amelynek olvadáspontja 210,8 °C (25. köztitermék).
10. példa
0,0082 mól (15) köztitermék 100 ml diklór-metánban készült elegyéhez keverés mellett 0,02 mól klóracetil-kloridot adunk. Az elegyhez ezután 0,037 mól piridint csepegtetünk, és 2 órán át keverjük. Ezután 50 ml 1 n hidrogén-kloridot adunk hozzá, 2 órán át keverjük, majd elválasztjuk. A szerves fázist nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szűrjük, és bepároljuk. A visszamaradó anyagot 4-metil-2-pentanon és 2,23-oxi-biszpropán elegyében kristályosítjuk és eldörzsöljük. 96,8%-os hozammal 6,3 g terméket nyerünk. A termékből 1 g mintát 4-metil-2-pentanonból átkristályosítva 0,6 g (±)-c/sz-1-[[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfeni I )-2-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -i l-meti I)-1,3-d ioxolan-4-i I]metoxi]-fenil]-1 -piperazinil]-fenil]-4,5-dihidro-5-oxo-1 H1.2.4- triazol-1 -il]-metil]-2,2-dimetil-propil-klór-acetátot nyerünk (26. köztitermék).
11. példa
0,0068 mól (±)-2,4-dihidro-4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutil)-2-[4-[4-(4-hidroxi-fenil)-1 -piperazinil]-fenil]-3H1,2,4-triazol-3-on, 0,0082 mól (±)-cisz-2-(2,4-difluorfenil)-2-(1 H-1,2,4-triazol-1 -il-metil)-1,3-dioxolán-4-metanol-metánszulfonát-észter és 0,025 mól nátrium-hidroxid 100 ml W,W-dimetil-formamidban készült elegyét 60 °C hőmérsékleten 4 órán át keverjük. Az elegyet ezután lehűtjük, vizet adunk hozzá, és keverjük. A csapadékot szűrjük, és szárítjuk. A visszamaradó anyagot üvegszűrőn lévő szilikagélen tisztítjuk, eluensként diklór-metán, metanol, etil-acetát és n-hexán 48:2:30:20 arányú elegyét alkalmazzuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és bepároljuk. A visszamaradó anyagot 4-metil-2-pentanonból kristályosítjuk. 22%-os hozammal 1,1 g (±)-c/'sz-2-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfen il)-2-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -il-metil)-1,3-dioxolán-4-il]metoxi]-fenil]-1 -piperazinil]-fenil]-2,4-dihidro-4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butil)-3H-1,2,4-triazol-3-ont nyerünk, amelynek olvadáspontja 201,2 °C (27. közbenső termék).
12. példa
0,0036 mól (±)-c/sz-1-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluor-fenil)-2(1 H-1,2,4-triazol-1 -il-metil)-1,3-dioxolán-4-il]-metoxi]-fenil]-1 -piperazinil]-fenil]-3-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-1,3-dihidro-2/-/-imidazol-2-on 50 ml metanollal és 50 ml diklórmetánnal készült elegyét keverjük. Az elegyhez 0,01 mól nátrium-bór-hidridet adunk, és szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután 100 ml vizet adunk az elegyhez, és 1 órán át keverjük, majd a vizes fázist elválasztjuk és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot üvegszűrőn lévő szilikagélen tisztítjuk eluensként diklór-metán és metanol 99:1 arányú elegyét alkalmazzuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és bepároljuk. A visszamaradó anyagot 4-metil-2-pentanonból kristályosítjuk, 73%-os hozammal 1,9 g (±)-c/'sz-1[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluor-fenil)-2-(1 H-1,2,4-triazol-1-il-metil)-1,3-dioxolán-4-il]-metoxi]-fenil]-1 -piperazinil]-3-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butil)-2-imidazolidinont nyerünk, amelynek olvadáspontja 196,8 °C (29. köztitermék).
2. táblázat (Ib) általános képletű vegyületek
A köztitermék száma A példa száma A-B Fizikai jellemzők
27. 11. -N=CH- op. 201,2’C
28. 11. -(C=O)-C(CH3)2- op. 141,8’C
29. 12. -ch2-ch2- op. 196,8 °C
30. 11. -CH=N op. 147,6 ’C/(+)-[(B-cisz),B]/ [a]2D°=+1,20° (c=0,5%, metanol)
B) A végtermékek előállítása
13. példa
0,0014 mól (15) köztitermék, majd 0,003 mól difenil-klór-foszfát és 1 g W,W-dimetil-4-piridinamin 30 ml diklór-metánban készült elegyét szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd az elegyet üvegszűrőre vitt szilikagélen tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 98:2 arányú elegyét alkalmazzuk. A tiszta frakció60 kát összegyűjtjük, és bepároljuk. A visszamaradó
HU 227 281 Β1 anyagot 4-metil-2-pentanon és 2,2’-oxi-biszpropán elegyéből kristályosítjuk. 83%-os hozammal 1,1 g (±)-c/sz1-[[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluor-fenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1il-metil)-1,3-dioxolan-4-il]-metoxi]-fenil]-1 -piperazinil]fenil]-4,5-dihidro-5-oxo-1 /7-1,2,4-triazol-1 -il]-metil]-2,2dimetil-propil-difenil-foszfátot nyerünk, olvadáspont:
170,8 °C(1. vegyület).
14. példa
0,0029 mól (1) vegyület és 5 g 50%-os nátrium-hidroxid-oldat 50 ml 1,4-dioxánban készült diszperziója elegyét szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük. Az elegyhez 200 ml vizet adunk, dikaliton szűrjük, a szűrletet pH=2-3 közé savanyítjuk hidrogén-kloriddal. Az elegyet ezután diklór-metánnal háromszor extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó anyagot 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban oldjuk, 2,2’-oxi-biszpropánnal mossuk, és 500 ml diklór-metánnal kétszer, majd 100 ml metanollal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A visszamaradó anyagot 2-propanolból kevés vízzel kristályosítjuk, 46%-os hozammal 1,2 g (±)-cisz-1[[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluor-fenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-4-il]-metoxi]-fenil]-1 -piperazinil]-fenil]-4,5-dihidro-5-oxo-1 H-1,2,4-triazol-1 -il]-metil]-2,2dimetil-propil-fenil-nátrium-foszfátot nyerünk, amelynek olvadáspontja 167,0 °C (2. vegyület).
15. példa
0,0038 mól (1) vegyület és 5 g 50%-os nátrium-hidroxid 100 ml 1,4-dioxánban készült diszperziójának elegyét éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 600 ml vizet adunk, dikaliton szűrjük, a szűrletet hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk. A csapadékot szűrjük (*), a szűrletet diklór-metánnal extraháljuk, és az elegyet bepároljuk. A visszamaradó anyagot, a csapadékot (*) és 5 g 50%-os nátrium-hidroxid-oldatot 60 °C hőmérsékleten 24 órán át keverünk. Ezután további 3 g 50%-os nátrium-hidroxid-oldatot adagolunk az elegybe, és 48 órán át 60 °C hőmérsékleten keverjük. Az elegyet lehűtjük, 1 n hidrogén-kloriddal pH=4-re savanyítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A visszamaradó anyagot 70 ml metanolban felforraljuk, szűrjük és a szűrlethez 20 ml metanol/ammónia elegyet adunk. Az elegyet 20 ml 2-propanolban felforraljuk, majd lehűtjük. Az elegyet ezután szűrjük, a csapadékot 200 ml vízben oldjuk és etil-acetáttal kétszer mossuk. A vizes fázist 1 n hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk, és diklór-metánnal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A visszamaradó anyagot 70 ml metanolban oldjuk, és az oldathoz 10 ml metanol/ammónia elegyet adunk. A csapadékot szűrjük, és szárítjuk. 51%-os hozammal 1,6 g (±)-ammónium-c/'sz-1-[[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfeni I )-2-( 1 /7-1,2,4-triazol-1 -i l-meti I)-1,3-dioxolán-4-il]metoxi]-fenil]-1 -piperazinil]-fenil]-4,5-dihidro-5-oxo-1 H1,2,4-triazol-1 -il]-metil]-2,2-dimetil-propil-foszfátot nyerünk, amelynek olvadáspontja 189,6 °C (3. vegyület).
16. példa
0,07 mól (±)-cisz-1-[[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluor-fenil)2-(1 H-1,2,4-triazol-1-il-metil)-1,3-dioxolán-4-i l]-metoxi]fenil]-1 -piperazinil]-fenil]-4,5-dihidro-5-oxo-1 H-1,2,4-triazol-1 -il]-metil]-2,2-dimetil-propil-difenil-foszfát 1400 ml
1.4- dioxánban készült szuszpenziójához nitrogéngázáramban hozzáadunk 1,4 mól 50%-os nátrium-hidroxidoldatot. A kapott szuszpenziót 60 °C hőmérsékletre melegítjük, és a kapott oldatot 92 órán át 60 °C hőmérsékleten keverjük. Az elegyet hagyjuk 25 °C-ra hűlni, majd 5,25 liter desztillált vízbe öntjük, és az elegyet 1 órán át erőteljesen keverjük. Ezután az elegyet szűrjük, a szűrletet pH=2,7-re savanyítjuk hidrogén-kloriddal, csapadék képződik. A vizes fázist 1^2 liter és 1x1,5 liter diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd lepároljuk az oldószert. A 124,7%-os hozammal nyert 71,02 g visszamaradó anyagot 1050 ml 2-propanollal keverjük el, visszafolyató hűtő alatt forrásig melegítjük, és 5 percig visszafolyatás mellett forralva keverjük, majd jégfürdőbe hűtjük, miközben erőteljesen keverjük, az anyagot 20 °C hőmérsékletre hűtjük, és a keverést éjszakán át folytatjuk. A csapadékot kiszűrjük, 1x35 ml 2-propanollal, 2x35 ml diizopropil-éterrel mossuk, majd vákuumban 50 °C hőmérsékleten szárítjuk. 48,10 g (±)-c/sz-4[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluor-fenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il-metil)-1,3-dioxolán-4-il]-metoxi]-fenil]-1 -piperazinilj-fenil]2-[3,3-dimetil-2-(foszfono-oxi)-butil]-2,4-dihid ro-3H1.2.4- triazol-3-on-hemihidrátot nyerünk, amelynek olvadáspontja 156,2 °C (17. vegyület).
17. példa
0,005 mól (17) vegyület és 70 ml víz elegyéhez 0,02 mól 1-dezoxi-1-(metil-amino)-D-glucitot adunk, és az elegyet teljes oldódásig keverjük (30 perc). Ezután az oldószert lepároljuk, a visszamaradó anyaghoz toluolt adunk, és ezzel rotációs bepárlóban azeotrop desztillálást végzünk. A visszamaradó anyaghoz 250 ml etanolt adunk, és az elegyet erőteljesen keverjük, majd jégfürdőbe hűtjük, és 1 órán át keverjük, miközben csapadék képződik. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre (20 °C) melegedni. Ezután 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, a képződött csapadékot kiszűrjük, etanollal, majd 2x10 ml diizopropil-éterrel mossuk, és vákuumban 50 °C hőmérsékleten szárítjuk. 6,14 g (1) frakciót nyerünk. A szűrletet bepároljuk, a visszamaradó anyagot 50 °C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk. így 1,98 g (2) frakciót nyerünk. Az (1) frakciót megőröljük, 5 órán át 200 ml etanolban erőteljesen keverjük, a kapott csapadékot kiszűrjük, 4x5 ml etanollal mossuk, majd 45-50 °C hőmérsékleten vákuumban 64 órán át szárítjuk. így 4,98 g (±)-c/'sz-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluor-fenil)-2-(1H1.2.4- triazol-1 -i l-metil)-1,3-d ioxolan-4-i l]-metoxi]-feni l]-1 piperazinil]-fenil]-2-[3,3-dimetil-2-(foszfono-oxi)-butil]-2,4dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on-1-dezoxi-1-(metil-amin)-Dglucit-(1:2)-monohidrátot nyerünk (18. vegyület).
18. példa
0,0025 mól (26) köztitermék és 0,014 mól pirrolidin ml Ν,Ν-dimetil-formamidban készült elegyét szoba10
HU 227 281 Β1 hőmérsékleten 4 órán át keverjük. Az elegyhez vizet adunk, és tovább keverjük. A csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, és üvegszűrőre vitt szilikagélen tisztítjuk, eluensként először diklór-metán és metanol 98:2, majd diklór-metán és metanol 95:5 arányú elegyét alkalmazzuk. A megfelelő frakciókat gyűjtjük, és bepároljuk. A visszamaradó anyagot 100 ml diklór-metánban oldjuk, és 50 ml 0,4 n hidrogén-kloriddal keverjük. Az elegyet elválasztjuk, a vizes fázist diklór-metánnal négyszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. Az olajos maradékot diklór-metánban oldjuk, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A visszamaradó anyagot 4-metil-2-pentanonból kristályosítjuk. 53%-os hozammal 1,1 g (±)-c/'sz-1-[[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluor-fenil)-2-(1H1,2,4-triazol-1 -il-meti I)-1,3-d ioxolán-4-il]-metoxi]-fen i I]-1 pi perazi n i l]-fen i l]-4,5-d ih idro-5-oxo-1 H-1,2,4-triazol-1 -il]metil]-2,2-dimetil-propil-1 -pirrolidin-acetátot nyerünk, amelynek olvadáspontja 156,7 °C (28. vegyület).
19. példa
0,0066 mól (16) köztitermék, 0,013 mól 4-metil-1piperazin-ecetsav-di(hidrogén-klorid), 0,026 mól 1,3-diciklohexil-karbodiimid és 0,026 mól W,/\/-dimetil-4piridinamin 100 ml diklór-metánban készült elegyét szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. Az elegyhez 200 ml 1 n hidrogén-kloridot adunk, és 1 órán át keverjük. A csapadékot szűrjük, az elegyhez 600 ml vizet adunk és elválasztjuk (*). A vizes fázist 100 ml diklórmetánnal mossuk, és elválasztjuk. A vizes fázist piridinnel semlegesítjük, és diklór-metánnal ötször extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. így 4,5 g 1. frakciót nyerünk (*). A szerves fázist 100 ml 1 n hidrogén-kloriddal mossuk, és elválasztjuk. A vizes fázist piridinnel semlegesítjük, diklór-metánnal kétszer extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így 2 g 2. frakciót nyerünk. Az 1. és 2. frakciókat egyesítjük, és 2% vizet tartalmazó acetonitril és 2,2’-oxi-biszpropán elegyéből kristályosítjuk. 61 %-os hozammal
3,8 g (±)-c/sz-1-[[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-diklór-fenil)-2-(1H1,2,4-triazol-1 -il-metil)-1,3-dioxolán-4-il]-metoxi]-fenil]1 -piperazinil]-fenil]-4,5-dihidro-5-oxo-1 H-1,2,4-triazol1 -i l]-meti l]-2,2-d i meti l-propi l-4-meti I-1 -piperazin-acetátmono(hidrogén-klorid)-hemihidrátot nyerünk, amelynek olvadáspontja 156,0 °C (32. vegyület).
20. példa
0,0034 mól (17) vegyület 10 ml 2-propanolban oldott hidrogén-kloriddal és 60 ml diklór-metánnal készült ele50 gyét 30 percig visszafolyató hűtő alatt forralva keverjük, majd az elegyet bepároljuk. A visszamaradó anyagot vízben oldjuk és szűrjük. A szűrletet nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal semlegesítjük, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A visszamaradó anyagot 50 ml 0,5 n hidrogén-kloridban oldjuk, és 100 ml etil-acetáttal háromszor mossuk. A vizes fázist piridinnel semlegesítjük, és diklór-metánnal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A visszamaradó anyagot acetonitrilből és kevés N,N-dimetil-formamidból kristályosítjuk. 46%-os hozammal 1,3 g (±)-c/sz-1[[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluor-fenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-4-il]-metoxi]-fenil]-1-piperazinil]-fenil]4,5-dihidro-5-oxo-1 H-1,2,4-triazol-1 -i l]-meti l]-2,2-d i metilpropil-p-alanin-mono(hidrogén-klorid)-ot nyerünk, amelynek olvadáspontja 217,9 °C (36. vegyület).
21. példa
0,0024 mól (±)-c/sz-W-[1-[3-[1-[[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difl u or-fen il )-2-( 1 H-1,2,4-tri azol-1 -i l-meti I )-1,3-dioxolan4-il]-metoxi]-fenil]-1 -piperazinil]-fenil]-4,5-dihidro-5-oxo1 H-1,2,4-triazol-1-il]-metil]-2,2-dimetil-propoxi]-3-oxopropi I ]-1,4-d i h id ro-4-piridini I idén]-W-meti l-metánaminium-klorid-monohidrát és 0,01 mól pirrolidin 50 ml Λ/,Ν-dimetil-formamidban készült elegyét szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Az elegyet ezután vízbe öntjük, és diklór-metánnal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A visszamaradó anyagot 500 ml 0,5 n hidrogén-kloridban oldjuk, és 100 ml etil-acetáttal háromszor mossuk. A vizes fázist piridinnel semlegesítjük, diklór-metánnal háromszor extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A visszamaradó anyagot 0,5 ml 4-metil-2-pentanon/víz elegyből kristályosítjuk. A visszamaradó anyagot üvegszűrőre vitt szilikagélen tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 96:4 arányú elegyét alkalmazzuk. A megfelelő frakciókat gyűjtjük, és bepároljuk. A visszamaradó anyagot 50 ml 1 n hidrogén-kloridban oldjuk, piridinnel semlegesítjük, és diklór-metánnal ötször extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A visszamaradó anyagot 4-metil-2-pentanonból és 5 csepp vízből kristályosítjuk. 51 %-os hozammal 1,1 g (±)-c/sz-1-[[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluor-fenil)-2-(1H1,2,4-triazol-1 -i l-metil)-1,3-d ioxolán-4-i l]-metoxi]-feni l]-1 pi perazi n il]-fen i l]-4,5-d ih idro-5-oxo-1 H-1,2,4-triazol-1 -iljmetil]-2,2-dimetil-propil-1 -pirrolidinpropanoát-mono(hidrogén-klorid)-monohidrátot nyerünk, amelynek olvadáspontja 154,4 °C (37. vegyület).
3. táblázat (le) általános képletű vegyületek
A vegyület száma A példa száma R R1 R2 R3 R4 Fizikai jellemzők
1. 13. H F F _C6H5 _C6H5 op. 170,8 °C
2. 14. H F F H _C6H5 op. 167,0 °C/Na+
HU 227 281 Β1
3. táblázat (folytatás)
A vegyület száma A példa száma R R1 R2 R3 R4 Fizikai jellemzők
3. 15. H F F H H op. 189,6 °C/NH4 +
4. 13. H Cl Cl “^6^5 “^6^5 op. 167,1 °C
5. 15. H Cl Cl H H op. 188,2 °C/NH4 +
6. 13. H Cl H op. 174,2 °C
7. 15. H Cl H H H op. 195,5 °C/NH4 +
8. 13. H F H op. 184,6 °C
9. 15. H F H H H op. 159,8 °C/NH4 +
10. 13. H F F “CgHs -CgH5 op. 147,6 °C [<=+1,20° (c=0,5%, metanolban) (+)-[(B)-cisz),B]
11. 15. H F F H H op. 200,7 °C/NH4 + [<=-15,8° (c=0,1%, DMF-ben) (+)-[(B-cisz), B]
12. 13. H F F -c6h5 -c6h5 op. 76,6 °C [<<=-15,89° (c=0,1 %, metanolban) (-)-[(A cisz), B]
13. 13. H F F “CgHg -CgH5 op. 76,7 °C [a]2D=13,62° (c=0,1%, metanolban) (-)-[(B-cisz), A]
14. 13. H F F op. 145,7 °C [<=-3,52° (c=0,1%, metanolban) (—)-[(A-cisz), A]
15. 13. H F F -c6h5 -c6h5 cisz
16. 15. H F F H H op. 201,3 °C/NH4 + cisz
17. 16. H F F H H op. 156,2 °C cisz 1/2 H2O
18. 17. H F F H H op. 117,6 °C cisz 2 CH3-NH-CH2-(C-OH)4-CH2-OH
19. 17. H F F H H op. 184,6 °C/cisz C(CH2-OH)3NH2
20. 17. H F F H H op. 251,7 °C/2 Na+ cisz 7/2 H2O
21. 15. H F F H H op. 202,7 °C/NH4 +/ [<=51,72° (c=0,5%, DMF-ben)/(-)-[(B-cisz), A]
22. 15. H F F H H [(A-cisz),A]
23. 16. H F F H H op. 171,6 °C/ [<< =+10,93° (c=0,5%,DMF-ben)
24. 16. H F F H H [(B-cisz),A].H2O
25. 16. H F F H H NH4 +/[(A-císz),B]
26. 16. H F F H H op. 167,8 °C/ [a]2o=+12,59° (c=1%, DMF-ben)
27. 15. H F F H H [<=3,70° (c=0,5%, metanolban)
HU 227 281 Β1
4. táblázat (ld) általános képletű vegyületek
A vegyület száma A példa száma R R1 R2 Alk fi Fizikai jellemzők
28. 18. H F F -CH2 (a) képletű csoport op. 155,7 °C
29. 18. H F F -ch2 (b) képletű csoport op. 155,3 °C
30. 18. H F F -ch2 CHj-CHs XH2-CH3 op. 166,3 °C
31. 18 H F F -ch2 (c) képletű csoport op. 171,1 °C2HCI.H2O
32. 19 H Cl Cl -ch2 (b) képletű csoport op. 156,0 °C2HCI.1/2H2O
33. 19 H F F -ch2-ch2 (b) képletű csoport op. 213,7 °C.HCI
34. 19 H F F -ch2 (b) képletű csoport op. 201,5 °C.HCI
35. 19 H F F -ch2-ch2 0 CH3 II I -NH-C-OC-CH3 ch3 -
36. 20. H F F -ch2-ch2 -nh2 op. 217,9 °C.HCI
37. 21. H F F -ch2-ch2 (a) képletű csoport op. 154,4 °C.HCI.H2O
38. 21. H F F -ch2 -nh2 op. 219,5 ’C.HCI
39. 21 H F F -ch2-ch2 (c) képletű csoport op. 208,5 °C.2HCI
C) Fizikokémiai példák
22. példa
Oldhatóság ml oldószerhez (amelynek típusát a táblázatban jelöljük meg) feleslegben lévő vegyületet adunk. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten rázzuk, és a csapadékot szűrjük. A visszamaradó oldószer pH-ját mérjük, ezt az értéket az alábbi táblázatban adjuk meg. A vegyület koncentrációját UV-spektroszkópiás úton mérjük, és a táblázatban az „oldhatóság oszlopban adjuk meg.
5. táblázat
A vegyület száma Oldószer PH Oldhatóság (mg/ml)
2. VÍZ 7,01 >6
3. VÍZ 6,95 31,93
7. VÍZ 6,80 0,35
9. VÍZ 6,65 2,65
29. 0,1 n HCI 1,62 4,89
30. 0,1 n HCI 1,65 5,22
33. 0,1 n HCI 1,65 >6
34. 0,1 n HCI 1,75 >6
A vegyület száma Oldószer pH Oldhatóság (mg/ml)
36. 0,1 n HCI 1,25 >6
37. 0,1 n HCI 1,26 >6
38. 0,1 n HCI 1,59 >6
31. 0,1 n HCI 1,53 >6
D) Farmakológiai példák
23. példa
Egér hármas mikózismodell A vizsgálandó vegyületek aktivitását olyan egérmodellen vizsgáljuk, amelyen egyidejűleg háromféle mikózist (gombafertőzést) állapítottunk meg, ezek hüvelyi candidosis (Candida albicans által okozott fertőzés), bőr trichophytosis (Trichophyton gomba által okozott fertőzés) és szétszórt (disszeminált) aspergillosis (Aspergillus gomba által okozott fertőzés). 10 egérből álló csoportokat 500 pg-os ösztradiol-valerát szubkután injekciókkal kezeltünk, és a 0. napon a következő anyagokkal fertőztünk: intravénásán beadott 100 000 telepképző egység (CFU)/g Aspergillus fumigatus B19119-cel, 108 Candida albicans sejtet tartalmazó szuszpenzióval intravaginálisan és Trichophyton quinckeanum vizes szuszpenziójával enyhén bemetszett hátbőrön át. A vizsgá13
HU 227 281 Β1 landó vegyületekkel való (orális vagy intravénás) kezelést a fertőzés napján kezdjük meg, és 5 napon át folytatjuk. Minden spontán elpusztult, valamint a túlélő, és a 6. napon leölt állatoknál mintát veszünk a veséből és a lépből az Aspergillus fumigatus CFU/g szám meghatá- 5 rozására, a bőr sérülési pontszám meghatározására (0=nincs látható sérülés; 1=kevés pontszerű sérülés; 2=enyhe sérülések; 3=súlyos sérülések), valamint a hüvelyből kenettampont veszünk, amelyből a Candida albicans telepképző egységek számát határozzuk meg.
Egér szétszórt Candida-modell 10 egérből álló csoportokat intravénásán 8*105 CFU Candida albicanssal fertőzünk be. A kezelést a fertőzés napján kezdjük meg, és naponta ismételjük 9 napon át. Minden spontán elpusztult, vagya 10. napon leölt állatnál megvizsgáljuk a Candida albicans CFU/g értéket a vesében.
A 6. táblázatban bemutatott vegyületeknek azt a legalacsonyabb koncentrációját adjuk meg, amelyben az átlagos Candida-szám legalább 1 log-nál nagyobb csökkenését eredményezik (azaz egytizedre való csökkentésnél nagyobb hatásúak) a hármas mycosis mo10 deliben vagy a szétszórt Candida-fertőzésben; valamint megjelöljük azt a legalacsonyabb koncentrációt, amely a bőr dermatofitózis mértékét 1,0 értékelési pontszám alá csökkenti.
6. táblázat
A vegyület száma Egér hármas mikózismodell Egér szétszórt Candida-modell
hüvelyi Candida CFU 1 lóg vagy nagyobb csökkenés bőr, bőrgomba pontszám <1-re való csökkenés vese, Candida CFU 1 lóg vagy nagyobb csökkenés
iv. orálisan iv. orálisan iv.
34. 2,5 2,5 2,5 2,5 5
3. 2,5 2,5 2,5 2,5 10
17. <2,5 NT <2,5 NT NT
NT=nem vizsgáltuk, iv.intravénásán CFU=telepképző egység.
24. példa 35
Gombaérzékenység meghatározása
A vizsgálandó vegyületek in vitro aktivitásának kiértékelésére Candida-izolátumok és a következő bőrgombák közül egyet: Microsporum canis, Trichophyton rubrum és T. mentagrophytes; Aspergillus fúrni- 40 gatust és Cryptococcus neoformanst alkalmaztunk. Oltóanyagokat készítettünk tápközegben szaporított tenyészetek (élesztők esetén), vagy ferde agartenyészetekről készített gombaszuszpenziók (penészgombák esetén) formájában. A vizsgálandó ve- 45 gyületeket a DMSO-törzsoldatból vízzel hígítottuk tízszeres hígítási sorrá. A gomba oltóanyagokat CYG [F. C. Odds, Journal of Clinical Microbiology, 29, 2735-2740 (1991)] szaporítóközegben szuszpendáltuk mintegy 50 000 telepképző egység (CFU)/ml kon- 50 centrációban, és hozzáadtuk a vizes vizsgálandó vegyülethez.
A tenyészeteket 96 lyukú műanyag mikrohígítólemezre vittük, és ott 2 napon át 37 °C hőmérsékleten (Candida-fajok) vagy 5 napon át 30 °C hőmérsékleten 55 (más gombák) inkubáltuk. A mikrotenyészetek szaporodását 405 nm-nél mért optikai denzitásuk (OD) mérésével követtük nyomon. A vizsgálandó vegyületeket tartalmazó tenyészetek OD-értékeit a hatóanyagmentes kontroll OD-értékeinek százalékában adjuk meg. 60
Gátlásként azt jelöljük meg, ha a szaporodás a kontroliénak 35%-ára vagy az alá csökken.
A 15., 16., 17., 18. és 24. köztitermékek minimális gátlókoncentrációi (MIC) Candida glabrata, Candida krusei, Candida parapsilosis, nem azolrezisztens Candida albicans, Candida kefyr, Microsporum canis, Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes, Cryptococcus neoformans és Aspergillus fumigatus esetén <0,01 és mintegy 10 pmol/l közötti értékűek.
E) Formálási példák
A következő példákban hatóanyag megjelölésen egy (I) általános képletű vegyületet, gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóját vagy sztereokémiái izomer formáját értjük.
25. példa
Orális cseppek
500 g hatóanyagot 0,5 liter nátrium-hidroxid-oldatban és 1,5 liter polietilénglikolban oldunk 60-80 °C hőmérsékleten. Az elegyet 30-40 °C-ra hűtjük, majd 35 liter polietilénglikolt adunk hozzá és alaposan összekeverjük. Ezután 1750 g nátrium-szacharinát 2,5 liter tisztított vízben készített oldatát adjuk hozzá keverés mellett, majd 2,5 liter kakaóízesítőt adagolunk, és a teljes elegy térfogatát 50 literre egészítjük ki polietilénglikollal. így
HU 227 281 Β1 mg/ml hatóanyag-tartalmú orális csepp oldatot nyerünk. A kapott oldatot megfelelő tárolóedényekbe töltjük.
26. példa
Kapszulák g hatóanyagot, 6 g nátrium-lauril-szulfátot, 56 g keményítőt, 56 g laktózt, 0,8 g kolloidális szilícium-dioxidot és 1,2 g magnézium-sztearátot alaposan elegyítünk. A kapott elegyet 1000 megfelelő keményzselatinkapszulába töltjük, a kapszulák mindegyike 20 mg hatóanyagot tartalmaz.
27. példa
Filmbevonatú tabletták
A tablettamagok készítése
100 g hatóanyag, 570 g laktóz és 200 g keményítő elegyét alaposan elegyítjük, majd 5 g nátrium-dodecilszulfát és 10 g poli(vinil-pirrolidon) mintegy 200 ml vízben készült oldatával nedvesítjük. A nedves porelegyet szitáljuk, szárítjuk, majd ismét szitáljuk. Ezután az elegyhez 100 g mikrokristályos cellulózt és 15 g hidrogénezett növényi olajat adunk. A teljes elegyet alaposan elegyítjük, és tablettákká préseljük, 10 000 tablettát készítünk, ezek mindegyike 10 mg hatóanyagot tartalmaz.
Bevonat készítése g metil-cellulóz 75 mg denaturált etanolban készült oldatához 5 g etil-cellulóz 150 ml diklór-metánban készült oldatát adjuk. Ezután az elegyhez 75 ml diklórmetánt és 2,5 ml 1,2,3-propántriolt adunk. 10 g polietilénglikolt megolvasztunk, és 75 ml diklór-metánban oldunk. Ezt az utóbbi oldatot az előbbihez adjuk, majd az elegyhez 2,5 g magnézium-oktadekanoátot, 5 g poli(vinil-pirrolidon)-t és 30 ml tömény színezékszuszpenziót adunk, majd az egész elegyet homogenizáljuk. A tablettamagokat az így kapott eleggyel bevonóberendezésben vonjuk be.
28. példa
Injektálható oldat
1,8 g metil-4-hidroxi-benzoátot és 0,2 g nátriumhidroxidot mintegy 0,5 liter forrásban lévő injekciós minőségű vízben oldunk. Az oldatot mintegy 50 °C-ra hűtjük, majd keverés mellett 0,05 g propilénglikolt és 4 g hatóanyagot adunk hozzá. Az oldatot ezután szobahőmérsékletre hűtjük, és injekciós minőségű vízzel 1 literre egészítjük ki. így 4 mg/ml hatóanyag-tartalmú oldatot nyerünk. Az oldatot sterilre szűrjük, és steril tartályokba töltjük.
29. példa
Kúpok g hatóanyagot 3 g 2,3-dihidroxi-butándisav 25 ml polietilénglikol 400-ban készült oldatában oldunk. 1 g felületaktív szer (SPAN®) és ezt 300 g-ra kiegészítő mennyiségű triglicerid (Witepsol 555 ®) elegyét összeolvasztjuk. Az utóbbi elegyet az előbbi oldattal összekeverjük, és a kapott elegyet 37-38 °C hőmérsékleten formákba öntjük, így 100 kúpot készítünk, amelyek mindegyike 30 mg/ml hatóanyagot tartalmaz.

Claims (9)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Egy (I) általános képletű vegyület, gyógyászati szempontból elfogadható sav- vagy bázisaddíciós sója vagy sztereokémiái izomer formája - a képletben
    A és B együttesen egy bivalens csoportot képez, amely lehet:
    -N=CH- (a),
    -CH=N-(b),
    -CH2-CH2- (c),
    -CH=CH- (d),
    -C(=O)-CH2- (e),
    -CH2-C(=O)- (f), ahol az (a) és (b) csoportok egy hidrogénatomját egy 1-6 szénatomos alkilcsoport helyettesítheti, és a (c), (d), (e) vagy (f) csoportok legfeljebb két hidrogénatomját 1-6 szénatomos alkilcsoport helyettesítheti;
    D jelentése (DJ, (D2) vagy (D3) általános képletű csoport,
    L jelentése (LJ vagy (l2) általános képletű csoport,
    Alk jelentése 1-4 szénatomos alkándiilcsoport;
    R1 jelentése halogénatom;
    R2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom;
    R3 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, fenil- vagy halogénezett fenilcsoport;
    R4 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, fenil- vagy halogénezett fenilcsoport;
    R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
    R6 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilvagy (1-6 szénatomos alkil)-oxi-karbonil-csoport, vagy
    R5 és R6 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy pirrolidin-, piperidin-, morfolin-, piperazin- vagy helyettesített piperazingyűrűt képeznek, ahol a helyettesített piperazingyűrű helyettesítője a gyűrű 4-helyzetében álló 1-6 szénatomos alkil-, hidroxi(1-6 szénatomos alkil)-, amino-(1-6 szénatomos alkil)-, mono- vagy di(1—6 szénatomos alkil)-amino(1-6 szénatomos alkil)-csoport.
  2. 2. Egy az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy D helyettesítője (DJ vagy (D2) általános képletű csoport.
  3. 3. Egy a 2. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy D helyettesítője egy (DJ általános képletű csoport, amelyben R1 jelentése klór- vagy fluoratom és R2 jelentése hidrogénatom, klór- vagy fluoratom; L jelentése (LJ általános képletű csoport, ahol R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül fenilcsoport vagy hidrogénatom.
  4. 4. Egy a 3. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy a vegyület (±)-c/'sz-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-dif I u or-fe n i 1)-2-( 1H-1,2,4-triazol-1 -i l-metil)-1,3-dioxolan4-il]-metoxi]-fenil]-1 -piperazinil]-fenil]-2-[3,3-dimetil-2(foszfono-oxi-butil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on, sztereokémiái izomer formája vagy bázisaddíciós sója.
  5. 5. Egy gyógyászati kompozíció, azzal jellemezve, hogy gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyagot és hatóanyagként az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyület gombák ellen hatásos mennyiségét tartalmazza.
    HU 227 281 Β1
  6. 6. Eljárás az 5. igénypont szerinti kompozíció előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet gyógyászati célra alkalmas hordozóanyaggal bensőségesen elegyítjük.
  7. 7. Egy (II) általános képletű vegyület, gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sója vagy sztereokémiái izomer formája - a képletben
    A és B együttesen egy bivalens csoportot képez, amely lehet:
    -N=CH- (a),
    -CH=N- (b),
    -CH2-CH2- (c),
    -CH=CH- (d),
    -C(=O)-CH2- (e),
    -CH2-C(=O)- (f), ahol az (a) és (b) csoportok egy hidrogénatomját egy 1-6 szénatomos alkilcsoport helyettesítheti, és a (c), (d), (e) vagy (f) csoportok legfeljebb két hidrogénatomját 1-6 szénatomos alkilcsoport helyettesítheti;
    D jelentése (D^, (D2) vagy (D3) általános képletű csoport,
    R1 jelentése halogénatom és
    R2 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom.
  8. 8. A 7. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy a vegyület (±)-c/'sz-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfeni I )-2-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -i l-meti I)-1,3-d ioxolan-4-i I]metoxi]-fenil]-1 -piperazinil]-fenil]-2,4-dihidro-2-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butil)-3H-1,2,4-triazol-3-on, gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sója vagy sztereokémiái izomer formája.
  9. 9. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletű köztiterméket - ahol A, B és D jelentése a 7. igénypontban megadott - egy (III) általános képletű aciláló- vagy foszforilálóreagenssel O-acilálunk vagy O-foszforilálunk - a (III) általános képletben W1 jelentése reakcióképes kilépőcsoport, például hidroxilcsoport vagy halogénatom, és L jelentése az 1. igénypontban megadott -; vagy
    b) egy (II) általános képletű köztiterméket egy (VI) általános képletű reagenssel - ahol W1 jelentése reakcióképes kilépőcsoport, például hidroxilcsoport vagy halogénatom és W2 jelentése reakcióképes kilépőcsoport, például halogénatom vagy szulfonil-oxi-csoport - O-acilálunk, majd az így kapott (VII) általános képletű köztiterméket egy (Vili) általános képletű aminnal reagáltatjuk, így az (l-b) általános képletű vegyületeket nyerjük;
    vagy egy (I) általános képletű vegyületet egy másik (I) általános képletű vegyületté alakítunk szakember számára ismert funkciós csoport átalakítási eljárásokkal; egy (I) általános képletű vegyületet gyógyászati célra alkalmas savval vagy bázissal reagáltatva sóvá alakítunk; vagy fordítottan, egy sót lúggal, illetve savval való kezeléssel szabad bázissá vagy szabad savvá alakítunk; és/vagy a vegyületek sztereokémiái izomer formáit hozzuk létre.
HU9602008A 1994-01-24 1995-01-17 Watersoluble azole antifungals, process for their preparation intermediates, and pharmaceutical compositions containing the compounds HU227281B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18535294A 1994-01-24 1994-01-24
PCT/EP1995/000174 WO1995019983A1 (en) 1994-01-24 1995-01-17 Watersoluble azole antifungals

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9602008D0 HU9602008D0 (en) 1996-09-30
HUT75943A HUT75943A (en) 1997-05-28
HU227281B1 true HU227281B1 (en) 2011-01-28

Family

ID=22680644

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9602008A HU227281B1 (en) 1994-01-24 1995-01-17 Watersoluble azole antifungals, process for their preparation intermediates, and pharmaceutical compositions containing the compounds

Country Status (31)

Country Link
US (1) US5707977A (hu)
EP (1) EP0741737B1 (hu)
JP (1) JP3764750B2 (hu)
KR (1) KR100352147B1 (hu)
CN (1) CN1078210C (hu)
AT (1) ATE186540T1 (hu)
AU (1) AU688455B2 (hu)
CA (1) CA2179640C (hu)
CY (1) CY2176B1 (hu)
CZ (1) CZ288544B6 (hu)
DE (1) DE69513279T2 (hu)
DK (1) DK0741737T3 (hu)
ES (1) ES2141329T3 (hu)
FI (1) FI116057B (hu)
GR (1) GR3032550T3 (hu)
HU (1) HU227281B1 (hu)
IL (1) IL112413A (hu)
LV (1) LV12634B (hu)
MY (1) MY111814A (hu)
NO (1) NO308412B1 (hu)
NZ (1) NZ278882A (hu)
PH (1) PH31664A (hu)
PL (1) PL181947B1 (hu)
PT (1) PT741737E (hu)
RU (1) RU2156764C2 (hu)
SG (1) SG48386A1 (hu)
SI (1) SI0741737T1 (hu)
SK (1) SK282059B6 (hu)
TW (1) TW376385B (hu)
WO (1) WO1995019983A1 (hu)
ZA (1) ZA95521B (hu)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW457240B (en) 1995-04-20 2001-10-01 Janssen Pharmaceutica Nv Novel triazolones as apolipoprotein-B synthesis inhibitors
CA2197672C (en) * 1995-06-02 2011-05-17 Anil K. Saksena Tetrahydrofuran antifungals
US5698557A (en) * 1995-06-19 1997-12-16 Schering Corporation Hydroxy-substituted antifungals
AU6257396A (en) * 1995-06-19 1997-01-15 Schering Corporation Tetrahydrofuran antifungals
GB9602080D0 (en) * 1996-02-02 1996-04-03 Pfizer Ltd Pharmaceutical compounds
NZ328607A (en) * 1996-09-09 1999-08-30 Hoffmann La Roche Heterocyclically substituted n-benzyl-azolium derivatives and fungicidal compositions
JP2001504465A (ja) 1996-11-12 2001-04-03 セプラコール，インク． ２ｒ，４ｓ，ｓ，ｓ―および２ｓ，４ｒ，ｓ，ｓ―ヒドロキシイトラコナゾール
JP2001504466A (ja) * 1996-11-12 2001-04-03 セプラコール，インク． ２ｒ，４ｓ，ｒ，ｒ―および２ｓ，４ｒ，ｒ，ｒ―ヒドロキシイトラコナゾール
CA2269617A1 (en) * 1996-11-12 1998-05-22 Chris H. Senanayake 2r,4s,r,s- and 2s,4r,r,s-hydroxyitraconazole- and hydroxysaperconazole derivatives
EP0942907A1 (en) * 1996-11-12 1999-09-22 Sepracor, Inc. 2r, 4s, s, r- and 2s, 4r, s, r-hydroxyitraconazole
US6262052B1 (en) * 1997-02-11 2001-07-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Amino acid ester containing azole antifungals
TW593312B (en) * 1997-07-11 2004-06-21 Janssen Pharmaceutica Nv 2,4,4-trisubstituted-1,3-dioxolane antifungals
JP4473350B2 (ja) * 1997-07-11 2010-06-02 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ２，４，４−三置換−１，３−ジオキソラン抗菌・抗カビ剤
DE69822859T2 (de) * 1997-10-07 2005-01-27 Schering Corp. Krytallinischer fungizider polymorph
EP0957101A1 (en) * 1998-05-14 1999-11-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Water soluble azoles as broad-spectrum antifungals
US6265584B1 (en) * 1998-05-22 2001-07-24 Bristol-Myers Squibb Company Water soluble prodrugs of azole compounds
WO2000030655A1 (en) * 1998-11-20 2000-06-02 Bristol-Myers Squibb Company Water soluble prodrugs of azole compounds
US6362172B2 (en) 2000-01-20 2002-03-26 Bristol-Myers Squibb Company Water soluble prodrugs of azole compounds
US6448401B1 (en) * 2000-11-20 2002-09-10 Bristol-Myers Squibb Company Process for water soluble azole compounds
AR052342A1 (es) * 2004-12-21 2007-03-14 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados sustituidos de triazolona,tetrazolona e imidazolona con actividad selectiva antagonista de alfa2c-adenoreceptores
JO2691B1 (en) 2005-05-03 2013-03-03 ايساي آر آند دي مانجمنت كو.، ليمتد Monolysine salts for azole compounds
EP2343980A4 (en) * 2008-09-08 2012-06-06 Nian Wu ANTIFUNGAL AGENTS BASED ON TRIAZOLE
RU2563811C1 (ru) * 2014-08-08 2015-09-20 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химической физики им. Н.Н. Семенова Российской академии наук (ИХФ РАН) Фармацевтическая композиция для лечения грибковых заболеваний
CN106243087B (zh) * 2016-09-12 2018-10-09 三峡大学 一种三唑吡咯烷酮类杀菌剂，合成方法及其应用
CN111138421A (zh) * 2019-12-26 2020-05-12 上海英诺富成生物科技有限公司 抗真菌水溶性化合物及其制备方法与应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4267179A (en) * 1978-06-23 1981-05-12 Janssen Pharmaceutica, N.V. Heterocyclic derivatives of (4-phenylpiperazin-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
CA1292472C (en) * 1985-12-03 1991-11-26 Alfonsus Guilielmus Knaeps Derivatives of ¬¬4-¬4-(4-phenyl-1-piperazinyl)- phenoxymethyl|-1,3-dioxolan-2-yl|methyl|-1h-imidazoles and 1h-1,2,4-triazoles
US4791111A (en) * 1985-12-23 1988-12-13 Janssen Pharmaceutica, N.V. [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles having anti-microbial properties
NZ223799A (en) * 1987-03-25 1989-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Azolylmethyl-dioxolanylmethoxyphenyl-piperazinyl-phenyl-triazolones and antimicrobial compositions
US5039676A (en) * 1990-05-11 1991-08-13 Schering Corporation Tri- and tetra-substituted-oxetanes and tetrahydrofurans and intermediates thereof
IL103558A0 (en) * 1991-10-30 1993-03-15 Schering Corp Tri-substituted tetrahydrofuran antifungals
ES2159623T3 (es) * 1993-12-21 2001-10-16 Schering Corp Antifungicos de tetrahidrofurano.

Also Published As

Publication number Publication date
GR3032550T3 (en) 2000-05-31
SK282059B6 (sk) 2001-10-08
NO963073D0 (no) 1996-07-23
FI962947A0 (fi) 1996-07-23
IL112413A (en) 1999-11-30
NZ278882A (en) 1997-06-24
CN1078210C (zh) 2002-01-23
IL112413A0 (en) 1995-03-30
CA2179640C (en) 2005-11-15
ATE186540T1 (de) 1999-11-15
ES2141329T3 (es) 2000-03-16
US5707977A (en) 1998-01-13
CZ288544B6 (cs) 2001-07-11
JPH09508360A (ja) 1997-08-26
EP0741737B1 (en) 1999-11-10
HUT75943A (en) 1997-05-28
FI962947A (fi) 1996-07-23
MY111814A (en) 2001-01-31
NO963073L (no) 1996-07-23
CZ195696A3 (en) 1997-02-12
NO308412B1 (no) 2000-09-11
KR100352147B1 (ko) 2002-11-11
PL315558A1 (en) 1996-11-12
RU2156764C2 (ru) 2000-09-27
DE69513279T2 (de) 2000-07-13
HU9602008D0 (en) 1996-09-30
DK0741737T3 (da) 2000-05-22
EP0741737A1 (en) 1996-11-13
PL181947B1 (en) 2001-10-31
LV12634A (lv) 2001-03-20
SK89696A3 (en) 1998-02-04
CA2179640A1 (en) 1995-07-27
ZA95521B (en) 1996-07-23
WO1995019983A1 (en) 1995-07-27
DE69513279D1 (de) 1999-12-16
TW376385B (en) 1999-12-11
AU688455B2 (en) 1998-03-12
LV12634B (en) 2001-07-20
FI116057B (fi) 2005-09-15
SG48386A1 (en) 1998-04-17
JP3764750B2 (ja) 2006-04-12
CY2176B1 (en) 2002-08-23
PH31664A (en) 1999-01-12
AU1535595A (en) 1995-08-08
CN1138862A (zh) 1996-12-25
PT741737E (pt) 2000-04-28
SI0741737T1 (en) 2000-02-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU227281B1 (en) Watersoluble azole antifungals, process for their preparation intermediates, and pharmaceutical compositions containing the compounds
US5661151A (en) Tetrahydrofuran antifungals
EP0773941B1 (en) Tetrahydrofuran antifungals
PL181193B1 (pl) Nowe pochodne tetrahydrofuranowe o działaniu przeciwgrzybicznym, kompozycja farmaceutyczna do leczenia infekcji grzybiczych oraz sposób wytwarzania tych związków
NZ244910A (en) Tri-substituted tetrahydrofuran derivatives, antifungal compositions and intermediate compounds thereof
HU177458B (en) Process for preparing new 1-/1,3-dioxolan-2-yl-methyl/-1h-imidazole derivatives
HU204819B (en) Process for producing pharmaceutical compositions comprising 1h-imidazoles and 1h-1,2,4-triazoles as active ingredient and for producing the active ingredients
KR100593395B1 (ko) 광범위-스펙트럼 항진균제로서의 수용성 아졸
DE69824834T2 (de) Azole enthaltende antifungale aminosäure-ester
CZ328897A3 (cs) Nové triazolony jako inhibitory syntézy apolipoproteinu-B
EP0142190A2 (en) 1-(2-Aryl-2-halo-1-ethenyl)-1H-azoles
EP1177192B1 (en) Antifungal ethers
IE48762B1 (en) Heterocyclic derivatives of(4-phenylpiperazin-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)-methyl-1h-imidazoles and 1h-1,2,4-triazoles,processes for preparing them and compositions containing them
HU184845B (en) Process for producing 1-bracket-1,3-dioxol-2-nyl-methyl-bracket closed-1h-1,2,4-triazole derivatives
CS241468B2 (en) Method of 1h-imidazole and 1h-1,2,4-triazole new derivatives production