JP2001504466A

JP2001504466A - ２ｒ，４ｓ，ｒ，ｒ―および２ｓ，４ｒ，ｒ，ｒ―ヒドロキシイトラコナゾール

Info

Publication number: JP2001504466A
Application number: JP52272598A
Authority: JP
Inventors: エイチ．セナナヤケクリス; ジェイ．タヌーリゼラルド; ホングヤピング; コッホパトリック; アール．マックロージョン
Original assignee: セプラコール，インク．
Priority date: 1996-11-12
Filing date: 1997-11-12
Publication date: 2001-04-03
Also published as: WO1998021205A1; CN1237173A; AU5251398A; EP0938484A1; CA2269622A1

Abstract

(57)【要約】ヒドロキシイトラコナゾールの光学的に純粋な異性体、特にsec−ブチル（Ｒ，Ｒ）−異性体の二つのシス・ジオキソラン・ジアステレオマーおよびそれらのリン酸塩および硫酸塩誘導体の調製法が開示される。これらの化合物を含む薬剤組成物およびカビ感染の治療のためのこれらの使用も開示される。

Description

【発明の詳細な説明】２Ｒ，４Ｓ，Ｒ，Ｒ−および２Ｓ，４Ｒ，Ｒ，Ｒ− ヒドロキシイトラコナゾール発明の分野本発明はヒドロキシイトラコナゾールの光学的に純粋な異性体、特に、sec− ブチル（Ｒ，Ｒ）−異性体の二つのシス・ジオキソラン・ジアステレオマーの調製法並びにそれらのリン酸塩および硫酸塩誘導体に関する。本発明はこれらの化合物を含む薬剤組成物およびカビ感染の治療のためのその使用にも関する。発明の背景良く知られた抗カビ剤であるイトラコナゾールは、４−〔４−〔４−〔４−〔〔２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール −１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル〕メトキシ〕フェニル〕 −１−ピペラジニル〕フェニル〕−２，４−ジヒドロ−２−（１−メチルプロピル）−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンとして、または（±）−１− sec−ブチル−４−〔ｐ−〔４−〔ｐ−〔〔（２Ｒ^*，４Ｓ^*）−２−（２，４− ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル〕メトキシ〕フェニル〕−１−ピペラジニル〕フェニル〕−Δ²−１，２，４−トリアゾリン−５−オンとして、ユーエスエイエヌ（ＵＳＡＮ）およびユーエスピー・ディクショナリ・オブ・ドラッグ・ネームズに定義されている。市販されている物質はジオキソラン環がシスの異性体であり、構造式Ｉで表される。式Ｉには、３個の不斉炭素（星印を付けられたもの）、ジオキソラン環の中に二つ、そしてトリアゾロン上のsec−ブチル側鎖にある一つ、が存在することに注目される。３個の不斉炭素を持つ構造には８個の異性体が可能である。すなわち、（Ｒ，Ｒ，Ｒ）、（Ｒ，Ｒ，Ｓ）、（Ｒ，Ｓ，Ｓ）、（Ｓ，Ｓ，Ｓ）、（Ｒ，Ｓ，Ｒ）、（Ｓ，Ｒ，Ｓ）、（Ｓ，Ｒ，Ｒ）および（Ｓ，Ｓ，Ｒ）である。市販のイトラコナゾールはシス異性体であるから、それはジオキソラン環がシスの関係を持つ異性体のみの混合物を含んでいる。キラル中心の第１がジオキソラン環のＣ−２にあり、第２がジオキソランのＣ−４にあり、そして第３がsec−ブチル基にあると記述する慣習を採用すると、市販のイトラコナゾールは（Ｒ，Ｓ，Ｓ）、（Ｒ，Ｓ，Ｒ）、（Ｓ，Ｒ，Ｓ）および（Ｓ，Ｒ，Ｒ）異性体の混合物である。本発明の化合物はジオキソラン環が（２Ｒ，４Ｓ）および（２Ｓ，４Ｒ）のコンフィギュレーションを持っている。 sec−ブチル側鎖のメチレン炭素の水酸化は更に一つのキラル中心を創りだし、更に８個の鏡像異性体の可能性を生ずる。本発明の化合物はブチル鎖にある二つの不斉中心がＲ（α炭素における）およびＲ（β炭素における）であるものである。本明細書で用いられるラセミ化合物、アンビスカレミ（ambiscalemic）およびスカレミ（scalemic）化合物または鏡像異性体的に純粋な化合物の図形表示はメールＪ．Chem．Ed．62，114-120（1985）から採られている。実線および破線のくさびはキラル要素の絶対コンフィギュレーションを記すために用いられ、波線はそれが表している結合が作ることができる立体化学的意味が分からないことを示し、太い実線および破線は相対的コンフィギュレーションを示すがラセミ性を記す幾何学的記述子であり、そしてくさびの輪郭図および点線または破線は不確定な絶対コンフィギュレーションを持つ鏡像異性体的に純粋な化合物を示す。こうして、下記の構造の中で、白抜きくさびを持つものはその対の純粋な鏡像異性体の双方を含むことを意図し、黒色のくさびを持つものは表された絶対立体化学を持つ１個の純粋な鏡像異性体を含むことを意図する。イトラコナゾールは経口的に活性な広域スペクトルを持つ抗カビ剤であり、そして構造的にはミコナゾールおよびクロトリマゾールと類縁である。それはカビの細胞膜の主要ステロールである、エルゴステロールの合成を害する。これはおそらく透過性を増加させそして細胞内容物のリークを生ずる。高濃度では、細胞内の器官が丸く巻き、ペルオキシソームが増加し、そして壊死的変化が生ずる。経口投与の後、イトラコナゾールは徐々に吸収される。血漿レベルのピークは毎日投与の１５日後に得られ、そしてイトラコナゾールの薬物動態学的挙動は非線形である。この化合物は生物学的に活性なヒドロキシイトラコナゾールを経て幾つかの不活性な代謝物に最終的には代謝される。代謝は肝臓メカニズムによるように見え、そして多くの主体では代謝物は尿中には排泄されない。〔ハーディンら、Antimicro．Agents and Chemotherapy 32，1310-1313（1988）を参照］。イトラコナゾールのラセミ混合物は、ブラストミセス症およびヒストプラスマ症用の抗カビ剤としての使用が承認されてきた。この化合物はアスペルギルス症、コクシジオイデス真菌症、クリプトコックス症、爪真菌症、皮膚糸状菌症およびカンジダ症の感染における使用についても現在研究されている。全身性カビ症（全身性真菌症）は、通常、正常の場合は病原性を持たない日和見性の原因カビにより誘発される慢性的な、非常にゆっくりと進行する状態である。しかしながら、これらのカビはＨＩＶに感染した宿主、イオン化照射、コルチコステロイド、免疫抑制剤、その他を受けた宿主、あるいは気腫、気管支拡張症、真正糖尿病、白血病、火傷および同種のものなどの状態を持つ宿主に入ると、病原性になり得る。このような真菌症の症状は一般に激しいものではなく、熱、悪寒、食欲不振や体重減少、倦怠感、および鬱病などが挙げられる。真菌症はしばしば典型的な解剖学的分布に限られ、多くは肺に主要な病巣を有し、そのカビが主要な病巣から拡がると特定のカビ感染の多くの特徴的発現が生ずる。例えば、コクシジオイデス真菌症は主要な型では急性かつ良性の自己限定性呼吸疾患として現れ、皮膚、リンパ腺、脾臓および肝臓の慢性的な、しばしば致死的な感染としてこの主要型から発展する進行性疾患を伴う。同様に、ブラストミセス症は主として肺に生じ、ときには皮膚に拡がる。カンジダ症やパラコクシジオイドミコーシスなどの他の感染性疾患は別のコースをとり、病因に応じて皮膚、粘膜、リンパ節、および内部器官に関わる幾つかの型を示す。表面のカビ感染は皮膚、毛髪または爪の外層に関わる真菌またはカビにより引き起こされる。この感染は軽度の炎症を生じ、そして断続的な回復および悪化を惹起して病巣は次第に進展し、積み重なり膨らむ。カンジダ症を含む酵母の感染、および口のカンジダ症（鵞口瘡）は通常皮膚、および粘膜に限定され、そして症状は感染の部位により変化する。イトラコナゾールの投与に関連する害作用としては、肝毒性および肝臓における薬物代謝の阻害が挙げられ、これらは多くの臨床的に重要な有害薬物相互作用をもたらす。〔ガスコンおよびデイヤー、Eur．J．Clin．Pharmacol．41，573-5 78(1991)(ミダゾラムとの相互作用)、ホーニッグら、J．Clin．Pharmacol．33， 1201-1206(1993)(テルフェナジンとの相互作用)、およびニューボーネンら、Cli n．Pharmacol．Therap．60，54-61(1996)(ロバスタチンとの相互作用)を参照］。蕁麻疹および血清中の肝酵素の上昇を含む過敏症反応はこの薬物の投与とも関連する。肝毒性は頻度はより低いがより深刻な害作用である。実際、第１選択の抗カビ剤として経口コナゾール類を使用することは、低頻度の肝毒性の深刻な結果のおそれがあるため、通常思い止まることになる。〔ラブリーセンら、Lancet 340，251-252(1992)を参照］。モルモットおよびはウサギの単離された心臓を用いる本発明者ら自身の研究において、本発明者らはコナゾールラセミ体の投与が心不整脈の危険の増大と関連し得るという証拠を発見した。不整脈の特殊なサブタイプである、トルサード・ド・ポアントがイトラコナゾールラセミ体とテルフェナジンとを同時投与したときに報告された〔ポージョラら、Eur．J．Clin．Pharmacol．45，191-193(1993) ]が、不整脈は全身的イトラコナゾール投与の副作用としてこれまで報告されたことはなかった。不整脈またはＱＴ異常の臨床報告がないということは今日まで対象となった母集団が比較的小さいという事実の反映に過ぎないということもある。イトラコナゾールが比較的非−極性で溶解性が低いことは二つの他の欠点を生ずる。すなわち、それは非経口用の溶液に容易に製剤化することができないこと、およびそれは血液−脳関門を透過しないことである。その結果として、有効血中レベルの迅速な達成またはＣＮＳへのアクセスを必要とする多数の治療上の適応症はイトラコナゾールでの治療の対象外となる。特に、中枢カンジダ症(centr al candidiasis)は、エイズ関連の痴呆の原因でありうるが、イトラコナゾールで治療することはできない。こうして、上記の不利益を持たずイトラコナゾールの長所を有する化合物の発見が特に望まれている。発明の概要本発明の化合物および組成物は、カビ、酵母および真菌の局部的および全身的感染を治療する場合に強力な活性を有する一方、イトラコナゾールの投与に関連する害作用を回避する。本発明の化合物および組成物は生理学的に適合性のある溶液にイトラコナゾールよりもはるかに良く溶解するという特別な長所をも有する。ヒドロキシイトラコナゾールの個々の鏡像異性体の初めての調製により、異常に溶解性の高い１個の鏡像異性体およびその誘導体の調製が可能となる。一つの側面では、本発明は次式で表される化合物の実質的に純粋な１個の鏡像異性体またはその塩に関する、ここで、Ｘ¹およびＸ²はそれぞれ独立に塩素またはフッ素であり、Ｒは水素、− Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）₂または−ＳＯ₃Ｈである。式ＡおよびＢで表される二つのこのような可能な１個の鏡像異性体が存在する。別の側面では、本発明は上記の化合物および薬学的に許容され得る担体を含んでなる薬剤組成物に関する。この組成物は同一構造式を持つ他の鏡像異性体またはジアステレオマーを１０重量％未満しか含んでいない。この組成物は１個の鏡像異性体ＡまたはＢを含むことが好ましい。別の側面では本発明は、カビの感染を治療または防止する方法であって、カビの感染を患う（またはその危険のある）哺乳類に上記化合物の治療上有効量を投与する工程を含んでなる方法に関する。別の側面では本発明は下記式の２，４−ジ置換３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンを調製するためのプロセスに関する。ここで、Ｒ¹はアリールまたは置換アリールである。このプロセスは、１，４，７，１０、１３，１６−ヘキサオキソシクロオクタデカン（１８−クラウン−６）の少なくとも１当量の存在下に不活性溶媒中で過剰の水素化カリウムを用いて２−アリール−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンのカリウム塩を形成させ、そして−５℃〜２５℃でジオキサチオランを添加することにより、下記式の該２−アリール−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンを下記式の該シス４，５−ジメチル−１，２，３−ジオキサチオラン・２，２−ジオキサイドと反応させる工程を含む。イトラコナゾールの鏡像異性体の合成のためには、Ｒ¹は下記式のものが好ましい、ここで、Ｒ²はメチルまたはベンジルである。別の側面では、本発明は次式のジオキソラン・トシレートを調製するプロセスに関する、ここで、Ｐｈはフェニルまたは置換フェニルであり、Ｔｏｓはトルエンスルホニルであり、そしてＲ³はヘテロサイクリルメチルである。このプロセスは下記の逐次的工程を含んでいる。すなわち、（ａ）式Ｒ³Ｃ（Ｏ）Ｐｈのケトンと約１当量の光学活性なトルエンスルホン酸１，２−ジヒドロキシプロピルを不活性溶媒に溶解する工程、（ｂ）１５℃より低い温度に冷却する工程、（ｃ）１５℃より低温で、トリフルオロメタンスルホン酸の過剰量を添加する工程、（ｄ）前記の物質を反応させてケタールを形成させる工程、および（ｅ）溶液状のケタールを０℃〜１０℃で過剰の炭酸または重炭酸のアルカリ金属塩を含む水の中へ導入する工程である。発明の詳細な説明本発明の化合物はスキーム１、２、３および４に示す一般的経路により合成される。スキーム１スキーム２スキーム３スキーム４スキーム１に示すように、キラルなジオキソランＤＴＴＴ（３）はthreo−トシルオキシ−１，２−プロパンジオールから酸触媒によるケタール化反応によってＤＴＴＴを生ずる文献記載の方法により調製される。スキーム２に示すように、ジオキソチオラン５は適当なコンフィギュレーションのブタンジオールをチオニルクロリドで処理し、続いて、生ずる環状スルファイトをルテニウムトリクロリドの存在下に過ヨウ素酸ナトリウムでそのまま酸化することにより調製される。スキーム３に示すように、米国特許第４，２６７，１７９号の実施例XVIIの方法により調製された２，４−ジヒドロ−４−〔４−〔４−（４−メトキシフェニル）−ピペラジニル〕フェニル〕−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（６）を、クラウン・エーテルの存在下にＤＭＦ中の水素化カリウムを用いて、ガオおよびシャープレスの手順〔J．Am．Chem．Soc．110，7538(1988)〕により調製されたジオキソチオラン５と反応させる。生ずるメトキシー硫酸塩を１００ −１１０℃で４８％ＨＢｒと共に加熱することによりフェノール−アルコール８に開裂させる。スキーム４に示すように、スキーム１で得られたトシルエステル３とスキーム３で得られたフェノール−アルコール８とをＤＭＦ中で水酸化カリウムの存在下に反応させると生産物９が得られる。ＡまたはＢのＲが硫酸塩であることが望まれるときは、スキーム３とスキーム４における工程の順序を再配列して、６のメトキシル基をsec−ブチル側鎖の残基の添加の前に開裂させ、そしてその代わりに３をまず添加し、ついで５を添加する。ＡまたはＢのＲがリン酸塩であることが望まれるときは、８をまずｔ−ブチルジメチルシリルクロリドおよびジイソプロピルエチルアミンで処理してフェノールを保護し、ついでＰＣＴ出願ＷＯ９５／１７４０７の手順に従ってジベンジルジイソプロピルホスホルアミダイトとｔ−ブチルヒドロペルオキサイドで処理して、アルコールをリン酸化する。シリル保護基は無水テトラブチルアンモニウムフルオリドで除去し、そしてベンジルで保護されたリン酸塩をスキーム３におけるように、ドキソラン・トシレートと結合させる。このベンジル保護基をパラジウム触媒の存在下に水素化分解により開裂させてリン酸塩産物を得る。上記のスキーム３では、８のＲＲおよびＳＳ鏡像異性体のラセミ混合物が形成されることに注目される。このラセミ混合物は当技術分野で良く知られた方法によりキラル媒体を用いるクロマトグラフィーにより容易に分離することができる。別法として、スキーム５、６および７に示すように、スキーム３の二つの異なる修正により、１個の鏡像異性体を製造することもできる。スキーム５スキーム６スキーム７２，４−ジヒドロ−４−［４−［４−（４−メトキシフェニル）−ピペラジニル］フェニル］−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（６）をスキーム３に示すようにジオキソチオラン５ａと反応させ、しかし生ずるメトキシ−硫酸塩の硫酸エステルを４５〜５０℃で４８％ＨＢｒと共に加熱することにより、フェノールからメチルを開裂させることなく加水分解してアルコール１１を形成させる。スキーム６に示すように、アルコール１１をミツノブの方法［Synthesis 1981，1-27］に従って、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、トリフェニルホスフィンおよび安息香酸で処理し、メタノール中水酸化カリウムで加水分解し、そして還流下に４８％ＨＢｒで開裂させて８の１個の鏡像異性体である１７を得る。別法では、スキーム７に示すように、アルコール１１をジメチルアミノピリジンおよびジイソプロピルエチルアミンの存在下にメタンスルホニルクロリドで処理し、生ずる１４のメシレートエステルをセナニャケらの方法［Tet．Lett．34，2425(1993)］に従ってプロピオン酸セシウムで処理することにより反転させてプロピオン酸エステル１６を得る。このメトキシ−エステル１６を上記のように水酸化カリウムで開列させついでＨＢｒで処理して１７を得る。（−）−（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ− １，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−４−トシルオキシメチル−１，３−ジオキソラン・トシレート，ＤＴＴＴ（３ａトシレート塩）の調製トルエン（５０ｍｌ）中に（Ｒ）−トシルオキシ−１，２−プロパンジオール（１０．０ｇ、４０ｍＭ）と１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ− １，２，４−トリアゾール−１−イル）エタノン（１０．０ｇ、３９ｍＭ）とを懸濁し、５℃に冷却する。トリフルオロメタンスルホン酸（triflic acid）（１５ｍｌ、４当量）を、温度が１５℃以下に止まるように徐々に添加する。すべて添加した後、反応混合物（２層）を２５℃で６０時間攪拌する。この混合物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（２００ｍｌ）で希釈し、水（４００ｍｌ）中のＫ₂ＣＯ₂（５０ｇ）の溶液中に５℃で徐々に滴下する。その有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）で洗浄する。有機抽出液を合わせ、Ｎａ₂ＳＯ₄（１０ｇ）上で乾燥し濾過する。ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）に溶解したトルエンスルホン酸（ＴｓＯＨ）（１水和物の７．６ｇ）の溶液を２５℃で徐々に添加する。白色の固体産物を３０分後に濾過し、洗浄、乾燥すると、５％のトランスを含むシスＤＴＴＴが得られる。ＣＨ₃ＣＮ（４００ｍｌ）から２回結晶化すると１３．５ｇの純粋な（２Ｒ，４Ｓ）−ＤＴＴＴが得られる（５０％収率）。〔α〕_D ²⁵＝＋１６．６°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）、ｅｅ＝９９．６％。（−）−（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ− １，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−４−トシルオキシメチル−１，３−ジオキソラン・トシレート，ＤＴＴＴ（３ｂトシレート塩）の調製トルエン（８０ｍｌ）中に（Ｓ）−トシルオキシ−１，２−プロパンジオール（１４．８ｇ、６０ｍＭ）と１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ− １，２，４−トリアゾール−１−イル）エタノン（１５．２ｇ、５８ｍＭ）とを懸濁し、５℃に冷却する。トリフルオロメタンスルホン酸（triflic acid）（１８ｍｌ）を、温度が１５℃以下に止まるように徐々に添加する。すべて添加した後、反応混合物（２層）を２５℃で６０時間攪拌する。この混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂ （３００ｍ１）で希釈し、水（３００ｍｌ）中のＫ₂ＣＯ₃（３０ｇ）の溶液中に５℃で徐々に滴下する。その有機層を分離し、約１００ｍｌまで濃縮する。その残留物をメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）（３００ｍｌ）で希釈し、そしてＭＩＢＫ（１００ｍｌ）中のＴｓＯＨ（１水和物１１．０ｇ）の溶液を２５℃で徐々に添加する。白色の固体産物を３０分後に濾過し、洗浄し、乾燥すると、６％のトランスを含むシスＤＴＴＴが得られる。ＣＨ₃ＣＮ（６００ｍｌ）から２回結晶化すると１６．６ｇの純粋な（２Ｓ，４Ｒ）−ＤＴＴＴが得られる（４４％収率）。〔α〕_D ²⁵＝−１６．６°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）、ｅｅ＝９９．６％。 meso−４，５−ジメチル−１，２，３−ジオキサチオラン・２，２−ジオキサイド（５）の調製還流コンデンサーと塩化カルシウム乾燥チューブを備えた５００ｍｌ容の三つ口丸底フラスコにmeso−２，３−ブタンジオール（１０．０ｇ、１０．１ｍｌ、０．１１モル）および四塩化炭素（２０ｍｌ）を入れた。チオニルクロリド（１５．９８ｇ、９．８ｍｌ、０．１３４モル）を室温で滴下して添加した。急速なガス発生が始まった。反応混合物を室温で１０分間攪拌し、次いで３０分間還流するまで加熱してＨＣｌガスを完全に除去した。この反応混合物を氷水浴中で０ ℃まで冷却し、そしてアセトニトリル（１２０ｍｌ）、ＲｕＣｌ₃Ｈ₂Ｏ（１４ｍｇ、０．０７ｍＭ）、ＮａＩＯ₄（３５．６ｇ、０．１６６Ｍ）および水（１８０ｍｌ）をそれぞれ添加した。この反応混合物を室温まで加温しそして１５時間攪拌した。この混合物をメチル・ｔ−ブチル・エーテル（９００ｍｌ）中に注ぎ、残存するＮａＩＯ₄（約６００ｍｌ）が溶解するまで水を添加した。２層を分離し、水層をメチル・ｔ−ブチル・エーテル（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１×５０ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム水（２×５０ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム水（１×５０ｍｌ）で洗浄した。この有機層溶液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、シリカゲルの層を通して濾過して、無色澄明の溶液を得た。真空下で溶媒を除去して表記化合物の１６．２０ｇ（９６％収率）を得た。（４Ｓ，５Ｓ）−４，５−ジメチル−１，２，３−ジオキサチオラン・2，２ −ジオキサイド（５ａ）の調製還流コンデンサーと塩化カルシウム乾燥チューブを備えた５００ｍｌ容の三つ口丸底フラスコに（２Ｓ，３Ｓ）−（−）−２，３−ブタンジオール（１０．０ｇ、１０．１ｍｌ、０．１１モル）および四塩化炭素（１２０ｍｌ）を仕込んだ。チオニルクロリド（１６．０ｇ、９．８ｍｌ、０．１３モル）を室温で滴下して添加した。急速なガス発生が始まった。反応混合物を室温で１０分間攪拌し、次いで３０分間還流するまで加熱してＨＣｌガスを完全に除去した。この反応混合物を氷水浴中で０℃まで冷却し、これにアセトニトリル（１２０ｍｌ）、ＲｕＣｌ₃Ｈ₂Ｏ（１４ｍｇ、０．０７ｍＭ）、ＮａＩＯ₄（３５．６ｇ、０．１４４Ｍ）および水（１８０ｍｌ）をそれぞれ添加した。この反応混合物を室温まで加温しそして１．５時間攪拌した。この混合物をメチル・ｔ−ブチル・エーテル（９００ｍｌ）中に注ぎ、残存するＮａＩＯ₄（約６００ｍｌ）が溶解するまで水を添加した。２層を分離し、水層をメチル・ｔ−ブチル・エーテル（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１×５０ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム水（２×５０ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム水（１×５０ｍｌ）で洗浄した。この有機層溶液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、シリカゲルの層を通して濾過して、無色澄明の溶液を得た。真空下で溶媒を除去して表記化合物の１６．８５ｇ（定量的収率）を得た。（２Ｒ^*，３Ｒ^*）−３−〔２，４−ジヒドロ−４−〔４−〔４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル〕フェニル〕−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン−２−イル〕ブチル−２・硫酸カリウム（７）の調製Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２０ｍｌ）中の、ヘキサン（２×５０ｍｌ）で予備洗浄した水素化カリウム（８．５３ｇ、７４．４ｍＭ、油中３５％分散）の懸濁液に室温で１８−クラウン−６（１５．７３ｇ、５９．５ｍＭ）および２，４−ジヒドロ−４−〔４−〔４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル〕フェニル〕−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール −３−オン（６）（１７．４３ｇ、４９．６ｍＭ）を添加した。この溶液を８０〜８５℃に１．５時間加温し、次いで氷水浴中で９℃まで冷却した。この溶液に（４Ｒ^*，５Ｓ^*）−４，５−ジメチル−１，２，３−ジオキサチオラン・２，２ −ジオキサイド（５）（８．００ｇ、５２．６ｍＭ）を添加した。この反応混合物を１３℃まで発熱させた。０℃まで再冷却した後、この反応混合物を室温まで温め、１８時間攪拌した。この混合物を２．５１のメチル・ｔ−ブチル・エーテル中に注ぎ、固体の生産物をこの溶液から濾取した。この粗固体に水（１リットル）を添加し、そしてこの混合物を８０℃まで加温し、そして固体の副産物を濾過により除去した。この固体を水（４００ｍｌ）でリンスした。この濾液を室温まで冷却した。飽和塩化カリウム水（５０ｍｌ）を添加すると、生産物が直ちに溶液から沈殿した。濾過した後、この固体を真空下で乾燥して表記化合物を１３．４６ｇ（４７％収率）得た。２，４−ジヒドロ−４−〔４−〔４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ピペラジニル〕フェニル〕−２−〔（１Ｓ^*，２Ｒ^*）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル）〕−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（８）ラセミ体の調製（２Ｒ^*，３Ｒ^*）−３−〔２，４−ジヒドロ−４−〔４−〔４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル〕フェニル〕−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン−２−イル〕ブチル−２・硫酸カリウム（７）（７．００ｇ、１２．９ｍＭ）および亜硫酸ナトリウム（４８０ｍｇ、３．８０ｍＭ）に４８％ＨＢｒ（４０ｍｌ）を添加した。この溶液を還流下に６時間加熱しそして室温まで冷却した。この反応混合物を水（１００ｍｌ）中に注ぎ、飽和炭酸カリウム水溶液でｐＨを７〜８まで上昇させた。濾過により生産物を集め、真空下に乾燥した。濾液をクロロホルム（３×２０ｍｌ）で抽出し、有機画分を合わせ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空下で除去して白色の固体を得た。この固体は全部合わせると、ＳＯ₃ 付加化合物として表記化合物の３．８９ｇ（６２％収率）を与えた。（２Ｒ，４Ｓ）−４−〔４−〔４−〔４−［［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル〕メトキシ〕フェニル〕−１−ピペラジニル〕フェニル］ −２，４−ジヒドロ−２−〔（１Ｒ^*，２Ｒ^*）−（２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル）〕−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（Ａを含むジアステレオマー混合物）の調製。２，４−ジヒドロ−４−〔４−〔４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ピペラジニル〕フェニル〕−２−〔（１Ｒ^*，２Ｒ^*）−（２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル）〕−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン・ＳＯ₃付加化合物（８）（１．００ｇ、２．０４ｍＭ）および（−）−（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−４−トシルオキシメチル−１，３−ジオキソラン・トシレート（３ａ・トシレート）（１．５２ｇ、２．３２ｍＭ）に、粉末水酸化カリウム（６５８ｍｇ、１１．７ｍＭ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）を添加した。この反応混合物を５０〜５５℃にて８時間加温し、そして室温まで冷却した。水（３００ｍｌ）を添加し、混合物を３０分間攪拌した。飽和塩化ナトリウム水（５０ｍｌ）を混合物に加え、この混合物を１時間攪拌した。粗生産物を濾過により集め、真空下で乾燥した。酢酸エチル、その後クロロホルム、クロロホルム：メタノール９８：２、次いでクロロホルム：メタノール９５：５で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、表記化合物、〔α〕_D ²⁵＝１９．７°（ｃ＝０．１、ＭｅＯＨ）の４２０ｍｇ（収率２９％）が得られた。（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔４−〔４−〔４−〔［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル〕メトキシ〕フェニル〕−１−ピペラジニル〕フェニル］ −２，４−ジヒドロ−２−〔（１Ｒ^*，２Ｒ^*）−（２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル）〕−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（Ｂを含むジアステレオマー混合物）の調製。２，４−ジヒドロ−４［４−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル］−２−［（１Ｒ^*，２Ｒ^*）−２−ヒドロシ−１−メチルプロピル）］−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（８）（１．００ｇ、２．０４ｍＭ）および（−）−（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−４−トシルオキシメチル−１，３−ジオキソラン・トシレート（３ｂトシレート）（１．０２ｇ、１．５６ｍＭ）に粉末状の水酸化カリウム（４２８ｍｇ、７．６３ｍＭ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２２ｍｌ）を添加した。この反応混合物を５０〜５５℃で７時間加温しそして室温に冷却した。水（２２０ｍｌ）を添加し、粗生成物を濾過により集め、真空下に乾燥した。クロロホルム：メタノール９８：２で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、そしてメタノールから再結晶して表記化合物３８８ｍｇ（２３％収率）、〔α〕_D ²⁵ ＝−１８．５°（ｃ＝０．１、ＭｅＯＨ）を得た。Ｘ¹およびＸ²がフッ素である化合物は適当な３から類似の方法で作ることができる。そして３は適当な２，４−ジハロフェニルエタノンからスキーム１に示すような縮合により入手可能である。本明細書で用いるとき、「実質的に純粋な１個の鏡像異性体」という用語は、存在する他の鏡像異性体が１０重量％よりも少ないことを意味する。この組成物はヒドロキシイトラコナゾールまたはその誘導体を含んでおり、そしてその少なくとも９０重量％のヒドロキシイトラコナゾールが上記の立体化学のシス・ジオキソランとsec-ブチル側鎖を持つものである。微生物学的および薬理学的研究は、多くのカビ、酵母、および真菌類に対する広範囲スペクトルの活性を持つ抗カビ剤としての、イトラコナゾールの光学的に活性な鏡像異性体およびラセミ混合物の相対的な有効性および特異性のプロフィルを決定するために用いることができる。上記の化合物の抗微生物活性に関しては、選択された実験により例示される。これらの実験は有用な抗微生物活性の概要を示しはするが、感受性のある微生物の範囲を含め、本発明を如何なる意味でも限定するものではない。抗カビ剤コナゾール類は幾つかのカビおよび細菌に対して幾つかの濃度（μｇ／ｍｌで）で、イン・ビトロで評価することができる。〔バン・カットゼム、Chemotherapy 38,Suppl 1 ，3-11（1992）、およびバン・カットゼムら、Rev．Infec．Dis．9，Sup pl 1 ，S15-S32（1987）を参照〕。真菌増殖抑止検定は１６×１６０ｍｍ試験管中のサブロー液(Sabouraud's liquid)（１００ｍｌ蒸留水に対しネオペプトンDi fco １ｇ、およびグルコースDifco ２ｇ）中で行われる。各試験管には液体培地４．５ｍｌを分注し、１２０℃で５分間オートクレーブする。試験すべき化合物は初期濃度２０ｍｇ／ｍｌで５０％アルコール中に溶解する。この溶液を次に１０ｍｇ／ｍｌの濃度になるように滅菌蒸留水で希釈する。蒸留水で連続して１０倍希釈を行う。サブロー液体培地４．５ｍｌを含む試験管に薬物の溶液０．５ｍｌを添加することにより、培地のｍｌ当たり、１０００、５００、１００、１０および１μｇの濃度のものを得る。対照の試験管は培地４．５ｍｌに蒸留水０．５ｍｌを添加し、薬物１０００および５００μｇを含む試験管と同一濃度となるようにアルコールを添加することにより調製する。糸状菌はサブロー寒天中、２５℃で２〜３週間インキュベートする。次いで、２×２×２ｍｍのブロックを上記培地中に接種する。培養はすべて２連で行い、２５℃で１４日間インキュベートする。イトラコナゾールの抗カビ活性は不活性化された牛血清を１０％含むサブロー・ブロス中でイン・ビトロで増強され、そして使用するテスト培地に左右される。１４日インキュベーションの後、サブロー・ブロス中での生育の完全なまたは顕著な阻害がミクロスポルム・カニス、トリコフィートン・メンタグロフィーテス、カンジダ・アルビカンス、スポロトリクス・シェンキアイ、パラコクシジオイデス・ブラジリエンシス、ブラストミセス・デルマチチデス、ヒストプラスマ・スピーシーズ、アスペルギルス・スピーシーズおよび他のカビや細菌で観察される。サブロー・デキストロース・ブロス４ｍｌを含む１０ｍｌ試験管に純粋培養プレートから採ったカンジダ・アルビカンスの１コロニーを接種した。この株はアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）から購入した。この微生物を１５０ＲＰＭで振盪しながら３０℃で４時間成長させた。微生物を成長させている間に、ヒドロキシーイトラコナゾールＡおよびＢの試料を１０ｍｇ／ｍｌの濃度でＤＭＳＯに溶解した。次いで、各試料を１：１０に希釈して１ｍｇ／ｍｌ試料すなわち１０００μｇ／ｍｌとした。これらの試料を次に連続して２倍希釈し、１０００、５００、２５０、１２５、６２．５、３１．２５、１５．６μｇ／ｍｌを含む試料を作成した。９６穴ミクロタイター皿のテストウエルのそれぞれに液体成長培地９８μｌとヒドロキシ−イトラコナゾール溶液の１μｌを注入した。成長時間４時間で、カンジダ・アルビカンスを約１０⁵〜１０⁶細胞／ｍｌを表す０．５McFarland標準まで希釈し、この種培養の１μｌをミクロタイター皿のテストウエルそれぞれに注入した。次いでこの皿にカバーをのせ、３０℃で１６時間インキュベートした。Ａを含む混合物およびＢを含む混合物の両者に対するＭＩＣは１．５６μｇ／ｍｌ以下であった。カービーバウアー・テストカンジダ・アルビカンス、クリプトコッカス・ネオフォルメンスおよびサッカロミセス・セレビシエーの活発に成長している培養を上記のように調製した。この培養を０．５McFarland標準まで希釈し、そして１５０ｍｍのサブロー・デキストロース寒天プレート上に塗布した。ディスクディスペンサーを用いてペーパーディスク（７ｍｍ）を寒天プレート上に置いた。次に、各試料ヒドロキシ−イトラコナゾールの１０ｍｇ／ｍｌ溶液の１０μｌを別々のペーパーディスクの上にピペットで滴下した。次いでこのプレートを３０℃で１６時間インキュベートした。次いで、阻止ゾーンをｍｍで測定した。そのデータを以下に要約する。データはｍｍで表した阻止ゾーンを示す。ヒドロキシイトラコナゾールおよび誘導体のイン・ビボ活性は、モルモットにおける実験的皮膚カンジダ症およびラットの膣カンジダ症に対して比較することができる。膣カンジダ症におけるこれらの化合物のイン・ビボ活性は、皮下にゴマ油に溶かしたウンデカン酸エストラジオール１００μｇで毎週処置されている卵巣摘出および子宮摘出ウイスターラット（１００ｇ）にカンジダ・アルビカンスで膣感染を誘発させることにより評価される。食塩水中のカンジダ・アルビカンスの固定濃度でシュードエストラス（in pseudooes trus）の動物の膣内に感染させる。感染または治癒の対照は感染後の固定日における膣スミアを採ることにより評価される。評価対象である薬物は、ｍｇ／ｋｇ基準で比較され、予防的または治療的に投与され、そしてその有効性は各薬物群中の総数に対する陰性の動物の割合を比較することにより判断される。同様な研究で、モルモットの皮膚カンジダ症に対する活性〔バン・カットゼムら、Chemot herapy 17，392(1972)]も比較の基準となる。本発明の化合物は、イトラコナゾールと関連する害作用を回避しつつカビ感染の治療を可能とする。「害作用」という用語には不整脈惹起性、肝毒性および血清肝酵素の上昇、薬物相互作用、および蕁麻疹、悪心、嘔吐、腹痛、頭痛、目眩および同種のものなどの過敏症反応が含まれるが、これらに限定されるものではない。不整脈を亢進させる力は、ヒト、イヌおよびウサギの心臓における心臓活動電位および収縮性に対するヒドロキシイトラコナゾールの異性体の効果を調べることにより評価される。トルサード・ド・ポアントはキニディン、ソタロール(sot alol)およびアセチル−プロカインアミドなどの抗不整脈薬の良く知られた副作用であり、これらは心臓の再分極の延長を惹き起こす。これらの薬物はすべて共通して遅延調整器(delayed rectifier)(Ｉ_K)と呼ばれる細胞のカリウム・チャンネルをブロックする能力を有し、これがトルサード・ド・ポアントの症候を誘発するこれらの能力に機械的にリンクしていると一般に仮定されている。〔ゼーエンダーら、Cardiovascular Drugs Ther.，5，515-530(1991)]。従って、モルモットまたはウサギの単離された心臓におけるＱＴ期間および活動電位期間の増加は不整脈惹起効果を示すために用いることができる。心臓を０．０、１．０、５．０、１０．０または３０．０μＭのイトラコナゾール・ラセミ体を含む酸素化されたタイロード溶液(Tyrode's solution)で灌流する。ＱＴ期間および活動電位期間（ＡＰＤ）は心臓電極から測定する。イン・ビボの効果を観察するため、５〜２０ｋｇのいずれかの性の雑種犬に麻酔をかけ、血圧およびＥＫＧのための器具を標準的手法により取り付ける。ｄＰ／ｄＴのための半導体変換器を左心室に置き、そして心外膜電極を設置する。テスト化合物は１５〜３０分間１μｇ／ｋｇ／分で開始し、次第に高い投与量で灌流する、そして心臓血管の崩壊が結果として起こるまで徐々に増加する。測定するパラメータは、血圧、心拍数、ｄＰ／ｄＴ、およびＱＴ−間隔である。テスト化合物に対する応答としてのＱＴｃ間隔を含む血流力学および電気活動の測定を行いそして比較する。肝毒性を増進する能力はヒト肝ミクロソーム、ヒトリンパ球および他の細胞培養システム中でイン・ビトロで評価する。肝ミクロソームはヒト肝臓から調製する。組織を融解しついでポリトロン・ホモジナイザー中、０．１５ＭのＫＣｌ中でホモジナイズする。このホモジネートを遠心分離し、ペレットを０．１５ＭのＫＣｌに再懸濁し、ホモジナイズする。その一部を凍結し、−７０℃で貯蔵する。ヒトリンパ球は新鮮なヘパリン化したヒト血液から無菌的に単離される。血液はイーグル最小必須培地で希釈し、そしてフィコル−パク（Ficoll-Paque）上に層を作らせる。この試料を遠心分離し、次いで水性フィコル界面からリンパ球を取り除き、培地（１５ｍＭのヘペス（ＨＥＰＥＳ）、ｐＨ７．４）に懸濁する。次に、この細胞を遠心分離し、ヘペス培地中で洗浄し、そして再懸濁する。細胞毒性は３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウム・ブロミド（ＭＴＴ）の紫色ホルマザンへの転換により評価する。ＭＴＴの色素への転換は多穴プレート中で行う。調製後、肝ミクロソームまたはリンパ球を、単独で、または１〜４００μＭの濃度範囲のテスト化合物と共に、３７℃で、加湿インキュベータ中でインキュベートする。インキュベーション後、ミクロソーム／細胞をヘペス緩衝化培地中の５％アルブミンで洗浄し、再懸濁する。ついで、このミクロソーム／細胞を加湿インキュベータ中３７℃でインキュベートする。インキュベーション後、ＭＴＴの１２５μｇを各ウエルに添加する。このプレートを３７℃でインキュベートし、遠心分離する。遠心分離後、イソプロパノール１００μｌを添加し、そしてインキュベートした後、光学密度を自動プレート・リーダーを用いて測定する。疾病の急性的または慢性的管理におけるヒドロキシイトラコナゾールまたは誘導体の予防的または治療的な投与量の大きさは治療すべき病態の重篤度および投与経路により変動する。投与量はそしておそらく投与頻度も、個々の患者の年齢、体重、および応答によっても変動する。一般に、ヒドロキシイトラコナゾールまたは誘導体の、本明細書に記載された状態に対する一日の総投与量範囲は１回投与または分割投与で約５０ｍｇから約１２００ｍｇまでである。一日の投与量範囲は１回投与または分割投与で約１００ｍｇと約８００ｍｇの間であることが好ましく、そして一日の投与量範囲は分割投与で約２００ｍｇと４００ｍｇの間であることが最も好ましい。患者を管理する場合に、その治療は低投与量、おそらく約１００ｍｇ〜約２００ｍｇで開始し、そして患者の全体的応答に従って約４００ｍｇまたはそれ以上に増加させるべきである。子供、および６５歳を越える患者、および腎機能または肝機能の障害を有する患者は最初低い投与量を受け、そして個体の応答（単数または複数）および血液レベル（単数または複数）に基づいて投与されることがさらに推奨される。当技術分野で熟練した者には明らかなように、場合によっては、これらの範囲外の投与量を使用することが必要であることがある。さらに、臨床医または治療医は個々の患者の応答と関連して治療を如何にして何時中断し、調整しまたは終了すべきかを知っていることに注意すべきである。感染を緩和しまたは防止するのに十分な量であって害作用を惹起するには不十分な量は、上記の投与量および投与頻度スケジュールによりカバーされている。ヒドロキシイトラコナゾールまたは誘導体の有効な投与量を患者に与えるためには、どのような適当な投与経路をも使用することができる。例えば、経口、経直腸、非経口（皮下、筋肉内、静脈内）、経皮、局所および同種の投与形態を採用することができる。投与剤形としては、錠剤、トローチ、分散剤、懸濁液、溶液、カプセル、パッチ、軟膏剤、クリーム、シャンプーおよび同種のものが挙げられる。本発明の薬剤組成物は活性成分としてヒドロキシイトラコナゾールまたは誘導体または薬学的に許容され得るそれらの塩を含んで成り、そして薬学的に許容され得る担体、および必要に応じて他の治療効果を有する成分をも含むことができる。「薬学的に許容され得る塩」または「薬学的に許容され得るその塩」という用語は、無機の酸および塩基および有機の酸および塩基を含む薬学的に許容され得る無毒の酸または塩基から調製される塩を指す。本発明のヒドロキシ化合物は塩基であるから、塩は無機および有機の酸を含む薬学的に許容され得る無毒の酸から調製することができる。本発明の化合物に対する適当な薬学的に許容され得る酸付加塩としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸（ベシレート）、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸（メシレート）、ムチン酸、硝酸、パモ酸（ pamoic acid）、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、および同種のものが挙げられる。リン酸塩および硫酸塩は、酸性であり、内部塩と同様に塩基の塩の調製も可能である。本発明の化合物に対する薬学的に許容され得る塩基付加塩の適当なものとしては、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から作られる金属塩、またはリシン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインから作られる有機塩が挙げられる。本発明の組成物は懸濁液、溶液、エリキシル、エアロゾル、および固形投与剤形などの組成物を含む。経口の固形調製物（粉末、カプセル、錠剤など）の場合には、スターチ、糖、微結晶セルロース、希釈剤、顆粒剤、潤滑剤、バインダー、崩壊剤、および同種のものなどの担体が普通に使用される。経口固形調製物は経口液状調製物よりも優れており好ましい。最も好ましい経口固形調製物は錠剤である。投与の容易さの故に、錠剤とカプセルは最も有利な経口投与単位剤形であり、これらの場合には固形の薬学的担体が用いられる。所望であれば、錠剤は標準的水性または非水性技法により被覆することができる。第２番目に好ましい投与経路は局所的なものである。これには、クリーム、軟膏、シャンプー、および同種のものが特に適している。上記の普通の投与剤形に加えて、本発明の化合物は放出制御手段および／または送達手段により投与することもできる。そしてその溶解性のため静脈注射投与用などの非経口用溶液として用いることもできる。経口投与に適する本発明の薬剤組成物はカプセル、カシェー、または錠剤、またはエアロゾルスプレーなどの離散した単位として提供することができる。その単位のそれぞれは活性成分の予め定められた量を、粉末または顆粒、または溶液または水性液体中の懸濁液、非−水性液体、水中油乳剤、または油中水乳剤として含んでいる。このような組成物は薬学的手法のいずれかにより調製することができるが、すべての方法が活性成分を一つ以上の必要成分を構成する担体と混ぜ合わせる工程を含んでいる。一般に、この組成物は活性成分を液体担体または微細に粉砕された固形担体またはその両者と均一にかつ十分に混合することにより、そして、必要なときは、更に望みの剤形にその産物を成型することにより調製される。例えば、錠剤は必要に応じ一つ以上のアクセサリ成分と共に圧縮または成型加工により調製することができる。圧縮された錠剤は、必要ならばバインダー、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤、または分散剤などと混合した粉末または顆粒などの自由に流動する形の活性成分を、適当な機械で圧縮することにより調製することができる。成型加工された錠剤は、加湿された粉末の化合物と不活性な液体希釈剤との混合物を、適当な機械で成型加工することにより製造される。各錠剤は約１００ｍｇから約３００ｍｇまでの活性成分を含むことが望ましい。錠剤、カシェーまたはカプセルは３種の投与量、活性成分の約５０ｍｇ、約１００ｍｇまたは約２００ｍｇのいずれか一つを含むことが最も好ましい。局所的適用のためには、局所適用に適合しそして好ましくは水よりも大きな動粘度を持つ担体を含む、スプレー不可能な剤形、粘稠から半固体または固体の剤形として用いられる。適当なフォーミュレーションとしては、溶液、懸濁液、乳剤、クリーム、軟膏、粉末、リニメント（塗布剤）、膏薬、エアロゾルなどが挙げられがこれらに限定されない。これらは所望により、滅菌されまたは防腐剤、安定剤、加湿剤、緩衝液または浸透圧を調整するための塩類などの付加的物質と混合される。局所適用のためには、スプレー可能なエアロゾル製剤も適当である。ここでは、活性成分は、固形または液状の不活性担体物質と混合することが好ましいが、絞り出しボトル中に、または加圧された揮発性の、通常気体のプロペラント（推進体）、例えばフレオンとの混合物として包装される。本発明はさらに、本発明の組成物の調製ならびにその有用性を詳細に記述する下記の実施例を参照することにより明確にされる。本発明の目的および利益から逸脱することなく物質および方法の両方に対し多くの改良がなされうることは当技術分野の熟練者には明らかなことである。実施例１経口用フォーミュレーション−−カプセル活性成分であるヒドロキシイトラコナゾールまたは誘導体は篩にかけそして賦形剤と混合される。この混合物を適当な機械を用いて適当なサイズのツーピースの硬いゼラチンカプセル中に充填する。他の投与量は充填量を変えることにより、そして必要ならば、カプセルのサイズを適当なものに変更することにより調製される。実施例２経口用フォーミュレーション錠剤＊水は製造中に蒸発する。活性成分は乳糖と混合し、均一な混合物が得られるまで混ぜる。コーンスターチの少量を水と混ぜてコーンスターチペーストを形成させる。ついで、これを上記の均一な混合物と混ぜ、均一な湿った固まりができるまで混ぜ、残りのコーンスターチを添加して均一な顆粒が得られるまで混合する。この顆粒を１／４インチのステンレススチールのスクリーンを用いる適当な製粉機を通して篩にかける。製粉された顆粒を適当な乾燥用オーブン中で乾燥し、そして再度適当な製粉機を通して製粉する。次に、ステアリン酸マグネシウムを混合し、得られる混合物を望みの形、厚さ、硬さそして崩壊し易さの錠剤に圧縮する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者ヤピングホングアメリカ合衆国、マサチューセッツ州 01701、フラミンガム、ワードファームサークル３番地 (72)発明者パトリックコッホアメリカ合衆国、マサチューセッツ州 01752、マールバロ、ザパインメドウズ、マチソンドライブ 19番地 (72)発明者ジョンアール．マックローアメリカ合衆国、マサチューセッツ州 01605、ウースター、ダビドソンロード６番地

Claims

【特許請求の範囲】１．下記式で表される化合物の実質的に純粋な１個の鏡像異性体またはその塩であって、Ｘ¹およびＸ²がそれぞれ独立に塩素またはフッ素でありそしてＲが水素、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）₂または−ＳＯ₃Ｈである鏡像異性体。２．下記式で表される請求項１記載の化合物。３．下記式で表される請求項１記載の化合物。４．Ｒが水素である請求項１〜請求項３いずれか１項に記載の化合物。５．Ｒがリン酸塩である請求項１〜請求項３いずれか１項に記載の化合物。６．Ｒが硫酸塩である請求項１〜請求項３いずれか１項に記載の化合物。７．下記式で表される化合物またはその塩および薬学的に許容され得る担体を含んで成る薬剤組成物であって、該化合物が該化合物の他の鏡像異性体またはジアステレオマーを１０重量％未満しか含まず、Ｘ¹およびＸ²がそれぞれ独立に塩素またはフッ素でありそしてＲが水素、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）₂または−ＳＯ₃Ｈである薬剤組成物。８．該化合物の１個の鏡像異性体を含み、かつ、該化合物の他の鏡像異性体を１０重量％未満しか含まない請求項７記載の薬剤組成物。９．カビ感染を患う哺乳類に下記式で表される化合物またはその塩の治療上有効量を投与する工程を含んで成る該カビ感染を治療する方法であって、該化合物が該化合物の他の鏡像異性体を１０重量％未満しか含まず、Ｘ¹およびＸ²がそれぞれ独立に塩素またはフッ素であり、かつ、Ｒが水素、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）₂または−ＳＯ₃Ｈである方法。１０．カビ感染の危険のある哺乳類に下記式で表される化合物またはその塩の治療上有効量を投与する工程を含んで成る該カビ感染を防止する方法であって、該化合物が該化合物の他の鏡像異性体を１０重量％未満しか含まず、Ｘ¹およびＸ²がそれぞれ独立に塩素またはフッ素であり、かつ、Ｒが水素、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）₂または−ＳＯ₃Ｈである方法。１１．該化合物の他の鏡像異性体を１０重量％未満しか含まぬ該化合物の実質的に純粋な１個の鏡像異性体の治療上有効量を投与する工程を含んで成る請求項９または請求項１０記載の方法。１２．下記式で表される化合物を投与する工程を含んで成る請求項９または請求項１０記載の方法。１３．下記式で表される化合物を投与する工程を含んで成る請求項９または請求項１０記載の方法。１４．該カビ感染が中枢カンジダ症(central candidiasis)である請求項９または請求項１０記載の方法。１５．下記式で表される２，４−ジ置換３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３ −オンのＲ¹がアリールまたは置換アリールであるものを調製するプロセスであって、１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサオキソシクロオクタデカン（１８−クラウン−６）の少なくとも１当量の存在下に不活性溶媒中で水素化カリウムの過剰を用いて２−アリール−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンのカリウム塩を形成させ、そして−５℃〜２５℃でジオキサチオランを添加することにより、下記式で表される該２−アリール−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンを下記式で表される該トランス４，５−ジメチル−１，２，３−ジオキサチオラン・２，２−ジオキサイドと反応させる工程を含んで成るプロセス。１６．Ｒ¹が下記式で表されるものである請求項１５記載のプロセスであって、Ｒ²がメチルまたはベンジルであり、かつ該ジオキソチオランが（４Ｓ，５Ｓ） −４，５−ジメチル−１，２，３−ジオキサチオラン・２，２−ジオキサイドであるプロセス。１７．下記式で表されるジオキソラン・トシレートを調製するプロセスであって、上式中、Ｐｈはフェニルまたは置換フェニルであり、かつ、Ｔｏｓはトルエンスルホニルであり、かつ、Ｒ³はヘテロサイクリルメチルであり、ａ．式Ｒ³Ｃ（Ｏ）Ｐｈで表されるケトンと約１当量の光学活性なトルエンスルホン酸１，２−ジヒドロキシプロピルを不活性な溶媒に溶解する工程、ｂ．１５℃より低い温度に冷却する工程、ｃ．＜１５℃で過剰のトリフルオロメタンスルホン酸を添加する工程、ｄ．上記の物質を反応させてケタールを形成させる工程、およびｅ．０℃〜１０℃で炭酸または重炭酸アルカリ金属塩の過剰の水溶液中に溶液状の該ケタールを導入する工程、を含んで成るプロセス。１８．Ｒ³が（１，２，４−トリアゾール−２−イル）メチルであり、Ｐｈが２，４−ジクロロフェニルであり、かつ、該光学活性なトルエンスルホン酸１，２−ジヒドロキシプロピルがＳコンフィギュレーションを持つものである請求項１７記載のプロセス。