JPS6084284A - 抗真菌性トリアゾ−ル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、抗真菌活性を有し、ヒトおよび動物における
真菌感染の治療に有用である、新規なトリアゾール誘導
体に関する。

数多くの１，３−ビス−複素環−ゾロノノール誘導体が
抗真菌剤として既に報告されてきた。例えば英国特許出
願第２０７８７１９Ａ号およびヨーロツ、ｏ特許出願第
００４４６０５号には、植物用および医薬用殺菌剤およ
び植物生長調節剤としである種の１−トリアゾール−２
−アリール−３−複素環−ゾロノξンー２−オール誘導
体が示されている。本発明に従えば、イミダゾール環が
５−位においてＣＦ３で置換されている１−トリアゾー
ル−２−アリール−３−イミダゾリルーゾロノｇンー２
−オール誘導体が与えられる。このような置換誘導体は
置換されていない化合物よシも予期に反するほど向上し
た抗真菌活性を有している。

こうして、本発明に従えば１式■： Ｈ 〔式中、Ａｒは、場合により、各々別個にｔ＋’、ａｅ
。

Ｂｒ、Ｉ、　トリフルオルメチル基、Ｃｌ−０４プルキ
ル基およびＣ１−Ｃ，アルコキシ基から選択される置換
基１ないし３個によって置換されているフェニル基であ
るか、またはＡｒは５−クロルピリド−２−イル基であ
る〕の化合物およびその０−エステルおよび〇−エーテ
ル、およびそれらの薬学的に受容できる塩が得られる。

本発明によればまた、式（１）の化合物または七の０−
エステル、０−エーテルまたは薬学的に受容できる塩、
ならびに薬学的に受容できる希釈剤またはキャリヤーよ
フ成る薬剤組成物も得られる。

本発明によればさらに、ヒ）１−含む動物における真菌
感染を治療するのに用いるための、式（１）の化合物ま
たはその〇−エステル、〇−エーテルまたは薬学的に受
容できる塩が得られる。

Ａｒが場合によシ置換されたフェニル基であるとき、こ
のものは好ましくは、各々別個にＦ、ｃｄ、Ｂｒ、Ｉお
よびＣＦ３　から選択される置換基１から３個、さらに
好ましくは１または２個、で置換されたフェニル基であ
る。この観点において特に。

Ａｒは４−フルオルフェニル基、４−クロルフェニルｕ
、４−ｆロムフェニル基、４−ヨードフェニル基％４−
）’Ｊフルオルメチルフェニル基、２−クロルフェニル
ｓ、２．４−ｙクロルフェニル基。

２、４−　ｙフルオルフェニルＭ、　２，４．６−　）
　！Ｊフルオルフェニル基または４−ブロム−２，５−
ジフルオルフエニＡ／基である。

式（１）の化合物の〇−エーテルとしては、例えばｃｌ
−Ｃ６アルキル、（Ｃ２−Ｃ４アルケニル）メチル。

（Ｃ２−Ｃ４アルキニル）メチル、アリール（例えばフ
ェニル）およびアラルキル（例えば）・ロゲン、ａｌ−
Ｃ４アルキルまたはａｌ−Ｃ４アルコキシ基によって場
合によシ環置換されているベンジル）エーテルがある。

式（Ｉ）の化合物の〇−エステルと１．ては、例えばＣ
２−０４アルカノイルおよびアロイル（例えば。

場合によシバｐゲン％Ｇ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−
Ｃ４アルコキシ基によって置換されているベンゾイル）
エステルがある。

好ましい〇−エステルは酢酸エステルである。

本発明の化合物は、式■： （式中、Ａｒは先に定義した通シである）のオキシラン
を、式ｎ＋： のイミダゾールと反応させることによって製造すること
ができる。

この反応は好ましくけ、塩基、例えばに２Ｃ○３の存在
下で行なわわる。典型的にはこの反応は両反応体會−緒
に、適当な有機溶媒、例えばジメチルホ／Ｌ／　Ａ　７
ミド中で、約２４１１１１Ｉ＋：間まで、１２０　’Ｃ
までの温度に加熱することにょシ実施される。その後、
生成物を通常法で単離し、Ｎ製することができる。

オキシラン（Ｉｌｌは、一般的な方法にょシ、典型的に
は和尚するケトン（ＩＶ）： から、ジメチルオキソスルホニウムメチリド（沃化トリ
メチルスルホキソニウムと、ジメチルスルホキシド中の
水素化ナトリウムまたは水とトルエンとの混合物中のセ
トリミドおよび水酸化ナトリウムとから製造される）と
の反応によって得ることができる。

水素化す）　ＩＪウムを用いる反応は、典型的には、乾
燥したｉｔ）末の沃化トリ、メチルスルホキソニウム盆
、ジメチルスルホキシド中の水素化ナトリウムの懸濁液
に加えることによって行なわれる。室温で３０分間かく
はんした後、ケトン（Ｉｎ−、’メチルスルホキシド中
でほぼ等モル量添加する。反応混合物をあたためて反応
を促進し、５０°−８０℃で数時間後に、生成物全通常
の方法によって単離することができる。

セトリミドを利用する反応は、典型的には、ケトン偽す
、沃化トリメチルスルホキソニウムおよびセトリミＩ−
＃ヲトルエンと水酸化ナトリウム水溶液との混合物中で
約１００℃までの温度で約１時間。

−緒に激しくかくはんすることによって行なう。

次にオキシラン生成物を通常法によって単離することが
できる。

ケトン（Ｍは公知化合物であるかまたは先行技術の方法
に類似した方法によって製造することができる。２−フ
ロム２’、４’−ジクロルアセトフエノン、１．２．４
−トリアゾールおよび炭酸カリウムからの２−（ＩＨ−
１，２，４−トリアゾ　−ルー１−イル）　−２’、　
４’−ジクロルアセトフェノンの製法は、例えば英国特
許明細書第１５１２９１８号の実施例１に記馴さ１てお
シ、この方法では溶媒としてアセトニトリルを使用して
２０時間還流する。我々は、この型の反応は一般に、ア
セトン中で０−２０℃で最もうま〈実施され、このとき
は一般に比較的短時間で、例えば４時間がそれ以下で反
応が完了することを見出した。

式ＣＩ［Ｄのイミダゾール誘導体は、文献の先例に従っ
て製造することができる公知化合物である。

〇−エーテルは一般法で例えば式（Ｉ）の化合物のアル
カリ金属塩（例えばリチウムまたはナトリウム塩）を適
当なハロゲン化物（例えばハロゲン化アルキル、アルケ
ニルメチル、アルキニルメチルまたはアラルキル）で処
理することによって製造することができる。〇−エステ
ルは化合物（１）のアルカリ金属塩を適当な酸の塩化物
、臭化物または無水物で処理することによって製造する
ことができる。

本発明の化合物は、光学活性中心を含有し１本発明には
分割された形と未分割形の両者が包含される。

式（Ｉ）の化合物の薬学的に受容できる酸付加塩は、塩
酸、臭化水素酸、硫酸、蓚酸およびメタンスルホン酸の
ように、無毒性酸付加塩を形成する強酸から形成される
塩である。

これらの塩は常法によシ、例えば等モル量の遊離塩基と
所望の酸とを含有する溶液を混合し、必要な塩をもし不
溶性であれば濾過によシあるいは溶媒の蒸発によ〕集め
ることによって得ることができる。常法によシ製造し得
るアルカリ金属塩も含−まれる。

式（１）の化合物およびその〇−エステル、　Ｏ−、＝
ｃ−チルおよび薬学的に受容できる塩は、ヒトを含む動
物の真直感染を防除するために有用な抗真菌剤である。

例えばこれらは、特にカンジダ属（Ｃａｎｄｌｄａ）　
、）リコフィトン属（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ）　。

ミクロスポラム属（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ）またはエ
ピ７’／ｌ／モフイトン属（Ｅｐｉｄｅｒｎ＋ｏｐｈｙ
↑ｏｎ）の菌種によってひきおこされるヒトの局所真菌
感染の治療、あるいはカンジダ・アルビカンス（Ｃａｎ
ｄｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎｓ）によってひきおこされる
粘膜感染（例えば鵞口疹および膣カンジダ症）に有用で
ある。これらはまた、例えばカンジダ・アルビカンス（
Ｃａｎｄｉｄａａｌｂｉｃａｎｓ）、クリシトコツカス
・ネオンォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｎｅ
ｏｆｏｒｍａｎｓ）、アスイルギルス・フミガータス（
Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）　、、
コクシジオイブス属（Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ）、バ
ラコクシジオイデス属（Ｐａｒａｃｏｃｃ　１ｄｉｏｉ
ｄｅｓ）、ヒストプラズマ属（Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ
）　またはプラ槓トミセス属（Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ
）によってひきおこされる全身的な真菌感染の治療にも
用いることができる。

これらの化合物の抗真菌活性の試験管内評価は。

適当な培地における特定の微生物の生育を阻止する被験
化合物の最低濃度（ｍ、ｉ、ｃ、）　を測定することに
よって実施される。実際には、各々特定の濃度の被験化
合物を含有している一連の寒天平板に例えばカンジダ・
アルビカンス（ＣａＴ３ｄｉｄａ　ａｌｂｉｃ即Ｓ）の
標準培養物を接種し、次いで各平板ヲ３７℃で４８時間
培養する。次にこれらの平板を菌類の成育の有無につい
て試験して、適当なｍ、ｉ、ｃ、値を記録する。このよ
うな試験に用いられる他の微生物としては、クリプトコ
ツカスＯネオフオルマンス（Ｇｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ
　ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）　、アスペルギルスＯフミガ
ータス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　ｆｕｍｉｇａｔｕｓ
）、）リコフイトン属（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ）の
菌種；ミクロスポラム属（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ）の
菌種；エピデルモフィトンや７０ツコサム（Ｅｐｉｄｅ
ｒｍｏｐｈｙｔｏｎ　ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ）、　：Ｉク
シジオイデスＱイミチス（Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ　
１ｍｍ１ｔｉｓ）およびトルロプシスＯゲラブラタ（Ｔ
ｏｒｕｌｏｐｓｉｓ　ｇｌａｂｒａｔａ）がある。

本発明の化合物の生体内評価は、カンジダ・アルビカン
ス（Ｃａｎｄｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎｓ）　の−菌株を
接種したマウスに対し、腹腔内または静脈内注射により
または経口投与によって一連の投与水準で実施すること
ができる。活性は、４８時間観察して未処理群のマウス
が死んだ後の処理群のマウスの生存に基づいている。化
合物がその感染の致死作用に対し５０％の保護を与える
用量水準を記録する。

ヒトに使用するときは、式（Ｉ）の抗真菌化合物は単独
で投与することができるが、一般には意図する投与経路
および標準的な製剤方法に関連して選択される製剤用キ
ャリヤーとの混合物として投与されるであろう。例えば
、これらは、でんぷんまたは乳糖のような賦形剤を含有
する錠剤の形で、または単独ちるいは賦形剤との混合物
のどちらかのカプセル剤または小郡状態で、または香判
または着色料全含有するエリキシルまたは懸濁液の形で
、経口的に投与することかできる。これらは。

非経口的に、例えば静脈内、筋肉内または皮下に注射す
ることができる。非経口投与用には、これら無菌水溶液
の形で最も都合、よく使用され、この無菌水溶液は他の
物質、例えばこの溶液を血液と等張にするのに十分な塩
またはグルコースを含有していてもよい。

人間の患者に経１コおよび非経口的に投与するには、経
口または非経口経路のどちらで投与するときも、式（１
）の抗真菌化合物の一日の用量水準は０、１ないしｉＯ
ｍ９　／ゆ（分割用量で）であろう。したがって、これ
らの化合物の錠剤またはカプセル剤は適宜１回に１個ま
、たは２個以上投与するために活性化合物ｆ　５ｍノか
ら０．５ｇ含有するであろう。

どちらにしても医師が個々の患者に最適と思われる実際
の用量を決定するであろう。そしてこの量Ｑ、ｊ。

はその特定の患者の年令、体重および反応によって変わ
るであろう。上記の用量は平均的な場合の一例であシ；
もちろんこれよシ高いかまたは低い用量範囲が有益な個
々の場合もあシ、これらもまた本発明の範囲内にある。

別法として、式（１）の抗真菌化合物を生薬または膣生
薬の形で投与することができ、あるいはこれらはローシ
ョン、水薬、クリーム、軟膏または撒布剤の形で局所的
に使用してもよい。例えばこれらは、ポリエチレングリ
コールまたは流動パラフィンの水性エマルジョンよ勺成
るクリームに含有させることができ；あるいはこれらは
１ないし１０うおの温度で白ろうまたは白色液性−ξラ
フイン基剤ならびに必要があれば安定剤浄よび防腐剤よ
９成る畝°膏に含有させ°ることかできる。

式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩はまた、例えば種々
の銹閉、うどん粉病およびカビを含む種々の植物病原菌
に対しても活性を有し、したがってこれらの化合物は、
信物および柚子を処理してそのような病気を根絶′＝ｉ
：たけ予防するための農築用殺繭剤として有用である。

下記の実施例で本発明を具体的に説明する：実施例１ 乾燥したＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミｌ’（２（ＣＩ
ＬＡ’）中の４−トリフルオルメチルイミダゾールＣ０
，７９゜５ミリモル）、２−（２，４−ジクロルフェニ
ル）−２−（１，２，４−）リアゾール−１−イルメチ
ル）−オキシランメタイスルホン酸塩（１，８８ｇ、５
ミリモル）および無水炭酸カリウム（２，０ｇ、１４ミ
リモル）の混合物音、１８時間、７５−８０℃に加熱し
た。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物を水（２０ｄ）と
塩化メチレン（５ＱｉＪ）との間に分配させた。

水性層を分離して、塩化メチレン（３部ｍｌ）で２回抽
出した。有機層を合わせて、硫酸マグネシウム上で乾燥
させ、蒸発させて４−および５−トリフルオルメチルイ
ミダゾリル両異性体を含有する粗生成物を得た。残留物
をシリカ上のクロマトグラフにかけて、ヘキサン、イソ
ゾロビルアルコールおよび濃水酸化アンモニウム（８０
：２０：１．５）の混合物で溶離し、少量成分を含有す
る分画全蒸発させ、生成＊’ｉアセトンと水との混合物
から再結晶させて、所望の表題化合物（０，０２ｇ、１
％）、融点１９０−１９２℃、を得た。実測値：　Ｃ，
４４，５；Ｈ，３，１；Ｎｊ　１７．３ｙ、Ｃ１４Ｈ１
ｚｃｇ２Ｃ１４Ｈ１ｚｃ心９値：Ｇ、　４４．３；　Ｈ
，３，ｏ；　ｌｉ、　１７．２％実施例２ 下記のものは京菌感染の治療用の薬剤組成物を説明する
ものであるニー （１）　カプセル剤＝７１重量部の実施例１の化合物−
（ｉｌ−１３部のとうもろこしでんぷんおよび２２部の
乳糖とともに粒状化した後さらに３部のとうもろこしで
んぷんと１部のステアリン酸マグネシウムを加える。混
合物を再び粒軟化して硬質ゼラチンカプセル内に詰める
。

（２）クリーム：　２重量部の実施例１の化合吻合１０
部のプロピレングリコールに溶解させて、８８部のバニ
シングクリーム基剤に混ぜる。

（３）膣生薬＝　２重量部の実施例１の化合物に９８部
の温かい液化生薬基剤中に懸濁させ、このものを型の中
に注入して固化させる。

製造例１ 水素化ナトリウム（油中の５０％分散液として３、７８
９．０．０７９モル）をかくはんしながら、２０　ｍｌ
の乾燥ジエチルエーテルに懸濁させた。次にエーテｆｉ
／全デカントによって除去し、水素化ナトリウムを乾燥
窒素流中で乾燥させた。乾燥ジメチルスルホキシド（１
００ｍｌ）を加え、続いて乾燥沃化トリメチルスルホギ
ソニウム粉末１７．３４．９（０，０７９モル）′！Ｉ
−数回に分けて、１５分かけて加えた。生ずる混合物を
室温（２０℃）で３０分間かくはんしｆｃ　ｏその後乾
燥ジメチルスルホキシド５０ｍＡ’中の溶液として２−
（’ＬＨ−１，２，４−）リアゾール−１−イル）−２
′、４−ジクロルアセトフェノン（１８，３３ｇ、０．
０７２モル）を加えた。この混合物を３時間、６０℃に
加熱し、そして室温で一夜放置した。反応混合物を水中
で冷却して反応を停止させｆｃ　ｏ次に生成４Ｎｆｆｉ
酢酸エチル（６００ｍｌ）中に抽出した。酢酸エチル層
を分離し゛〔、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し
て赤色のガム状物を得た。このガムをシリカ上のカラム
クロマト、ｔ　−＜　−１，ｆｕ、　１．−）４１　５
　＊、ｗｌＳＪｌｈｆ＃＋　ｚ　ｌ−Ａ武９Ｑ（３４，
４％）の表題化合物がガム状物として得られた。

薬理試験結果 実施例１の化合物をこの中に記載した方法に従って、カ
ンジダ・アルビカンス（Ｇ：ａｎｄｉｄａ　ａｌｂｉｃ
ａｎｓ）を接種されて致死感染したマウスに経口投与す
ることによって生体内で試験した。これを、相当するイ
ミダゾール環が置換されていない化合物、すなわち化合
物２−１，４−ｔクロルフェニル）−１−（イミダゾー
ル−１−イル）−３−（１，２，４−トリアゾール−１
−イル）プロパン−２−オール、と比較した。５０％の
保護金与える用量水準（ＰＤ５０）は下記の通りである
： （外５名）

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. （１）式Ｉ： Ｈ （式中、Ａｒは、未置換フェニル基または各々別個にＦ
   、　Ｃ，ｌ、　Ｂｒ、　Ｉ、トリフルオルメチル基、Ｃ
   ，−Ｃ４アルキル基およびＣ，Ｃ４アルコキシ基から選
   択される置換光重ないし３個によって置換されているフ
   ェニル基であるか、またはＡｒは５−クロルピリド−２
   −イル基である）の化合物およびその０−エステルおよ
   び０−エーテル、およびそれらの薬学的に受容できる塩
   。
2. （２）Ａｒが４−フルオルフェニルｇ、４−りｏルフェ
   ニル！、４−、’ロムフェニル基、４−ヨードフェニル
   基、４−トリフルオルメチルフェニル基、１２−クロル
   フェニル基、２．４−ジクロルフェニル基、２，４−ジ
   フルオルフェニル基、２，４．６−）リフルオルフェニ
   ル基または４−ブロム−２，５−ジフルオルフェニル基
   である、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
3. （３）　２−（２，４−：）クロルフェニル）−１−（
   １，２，４−）リアゾール−１−イル）−３−（５−ト
   リフルオルメチル−イミダゾール−１−イル）−ゾロノ
   ξンー２−オールである、特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。
4. （４）式■： （式中、Ａｒは先に定義し／ζζクシある）のオキシラ
   ンを、・式■： のイミダゾールと反応させ、そして場合によシ反応生成
   物をその〇−エステル、０−エーテルまたは薬学的に受
   容できる塩／、＝、麦Ｍすることよシ成る、特許請求の
   範囲第１項に記載した式（１）の化合物の製造方法。
5. （５）　％許請求の範囲第１から３項のいずれかに記載
   した式（Ｉ）の化合物またはその〇−エステル、〇−エ
   ーテルまたは薬学的に受容できる塩、ならびに薬学的に
   受容できる希釈剤またはキャリヤーより成る薬剤組成物
   。
6. （６）　ヒトおよび動物における真直感染の治療に用い
   るための、特許請求の範囲第１から３項のいずれかに記
   載の式（１）の化合物またはその０−エステル、０−エ
   ーテルまたは薬学的に受容できる塩。 （力　特許請求の範囲第１から３項のいずｎかに記載の
   式（１）の化合物またはその農業上受容できる塩。 ならびに農業上受容できる希釈剤またはキャリヤー、ニ
   ジ成る植物゛または種子用抗真菌組成物。