JPS638938B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、新規なフルオレニル−アゾリルメチ
ル−カルビノール化合物、その製造法及びその抗
糸状菌剤としての使用法に関する。 ９−アゾリル−フルオレン誘導体が良好な抗糸
状菌作用を有することはすでに開示されている
（参照、独国公開特許第2004697号及び第2053080
号）。しかしながら、その作用は特に皮膚寄生真
菌に対する生体内作用において必ずしも完全に満
足されていない。本発明によれば、一般式 式中、Azはイミダゾール又はトリアゾール基
を示し、 Ｒは随時置換されたフエニル、ベンジル、ナフ
チル、ナフチルメチル、テトラヒドロナフチル又
はテトラヒドロナフチルメチル基を示し、 R₁はハロゲン原子又はアルキル基を示し、及
びｎは０、１又は２である のフルオレニル−アゾリルメチル−カルビノール
化合物又はその塩が与えられる。 本発明の化合物は、強力な抗糸状菌性を有す
る。 更に本発明によれば、 (a) 一般式 式中、Az、R¹及びｎは上述と同義である のフルオレニルアゾリルメチルケトンを稀釈剤
の存在下に一般式 Ｒ−Mg−Ｘ （） 式中、Ｒは上述と同義であり、及び Ｘはハロゲン原子、好ましくは塩素又は臭素
原子を示す のグリニヤ化合物と反応させ、或いは (b) 一般式 式中、Ｒ、R¹及びｎは上述と同義であり、
及びＹはハロゲン原子、好ましくは塩素又は臭
素原子を示す を、好ましくは酸結合剤の存在下に及び好まし
くは稀釈剤の存在下に一般式 Ｚ−Az （） 式中、Azは上述と同義であり、及びｚは水
素原子又はアルカリ金属を示す のアゾールと反応させる、 本発明の化合物の製造法が与えられる。 本発明によつて得られる式（）のフルオレニ
ル−アゾリル−メチル−カルビノールは、更に酸
との反応によつて塩に転化することができる。本
発明の新規なフルオレニル−アゾリル−カルビノ
ール塩の中では、薬剤として許容しうる塩が特に
重要であり、また好適である。 驚くべきことに、本発明によるフルオレニル−
アゾリル−メチル−カルビノールは、化学的に非
常に関連した化合物である公知の９−アゾリル−
フルオレン誘導体と比較した場合、その作用の観
点から特に皮膚寄生真菌に対して良好な且つ治療
上有用な活性を示す。即ち本発明による活性な化
合物は、薬剤における有用な進歩を有している。 本発明による式（）のフルオレニル−アゾリ
ル−メチル−カルビノールのうちで好適なもの
は、Azがイミダゾル−１−イル、１，２，４−
トリアゾル−１−イル又は１，３，４−トリアゾ
ル−１−イル基を示し；Ｒが随時置換されたフエ
ニル、ベンジル、ナフチル、ナフチルメチル、テ
トラヒドロナフチル又はテトラヒドロナフチルメ
チル基を示し、但し言及しうる置換基がハロゲ
ン、特に弗素、塩素、それぞれ炭素数１〜４の直
鎖又は分岐鎖アルキル及びアルコキシ、及び炭素
数１〜４及びハロゲン原子５まで、特に炭素数１
又は２及び同一の又は異なるハロゲン原子３まで
のハロゲノ−アルキル、特にハロゲンが弗素及び
塩素のハロゲノ−アルキル、例えばトリフルオル
メチルであり；R¹が弗素、塩素もしくは臭素原
子又は炭素数１〜４のアルキル基を示し、及びｎ
が０、１又は２である、化合物である。 非常に特に好適な式（）の化合物は、Azが
イミダゾル−１−イル又は１，２，４−トリアゾ
ル−１−イル基を示し；Ｒが随時塩素、弗素又は
メチルでモノ置換もしくはジ置換されたフエニル
又はベンジル基を示し或いはナフチル、ナフチル
メチル、テトラヒドロナフチル又はテトラヒドロ
ナフチルメチル基を示し；R¹が塩素もしくは弗
素原子又はメチル、エチルもしくはイソプロピル
基を示し、及びｎが０又は１である、ものであ
る。 次の一般式（）の化合物は、製造実施例で言
及する化合物に加えて特に言及することができ
る：

【表】

【表】 例えばフルオレン−２−イルイミダゾル−１−
イル−メチルケトン及び４−クロルフエニル−マ
グネシウムクロライドを出発物質として用いる場
合、反応の過程は次の方程式によつて表わすこと
ができる（方法変化(a)）： 例えば１−クロル−２−（７−クロルフルオレ
ン−２−イル）−３−（４−クロルフエニル）−プ
ロパン−２−オール及びナトリウムイミダゾール
を出発物質として用いる場合、反応の過程は次の
方程式によつて表わすことができる（方法変化
(b)）： 式（）において、AzおよびR¹nは式（）
の好適な及び非常に好適な化合物に関してすでに
言及したものを表わす。 式（）のフルオレニルアゾリルメチルケトン
は未だ公知でない。しかしながら、それらは公知
の方法に従い一般式 式中、R¹及びｎは上述と同様であり及びHalは
塩素又は臭素原子を示す の対応するフルオレン−アシルハライドを、稀釈
剤例えばジメチルホルムアミドの存在下に、酸結
合剤例えば過剰のアゾールの存在下に、及び20〜
80℃の温度において、アゾールと反応させること
によつて製造することができる（参照、米国特許
第3658813号）。 言及しうる式（）の出発物質の例は、フルオ
レン−２−イルイミダゾル−１−イル−メチルケ
トン、７−クロルフルオレン−２−イルイミダゾ
ル−１−イル−メチルケトン、７−フルオルフル
オレン−２−イルイミダゾル−１−イル−メチル
ケトン、６−クロルフルオレン−２−イルイミダ
ゾル−１−イル−メチルケトン、５−クロルフル
オレン−２−イルイミダゾル−１−イル−メチル
ケトン、７−メチルフルオレン−２−イルイミダ
ゾル−１−イル−メチルケトン、７−エチルフル
オレン−２−イルイミダゾル−１−イル−メチル
ケトン、７−イソプロピルフルオレン−２−イル
イミダゾル−１−イル−メチルケトン、６−メチ
ルフルオレン−２−イルイミダゾル−１−イル−
メチルケトン及び５−メチルフルオレン−２−イ
ルイミダゾル−１−イル−メチルケトン、及び対
応する１，２，４−トリアゾル−１−イルケトン
及び１，３，４−トリアゾル−１−イルケトンで
ある。 式（）において、Ｒは好ましくは式（）の
好適な及び非常に特に好適な化合物に対して既に
言及した基を表わす。 式（）のグリニヤ化合物は一般に有機化学で
公知の化合物である。言及しうる例は、フエニル
マグネシウムクロライド、４−クロルフエニルマ
グネシウムクロライド、２，４−ジクロルフエニ
ルマグネシウムクロライド、２，６−ジクロルフ
エニルマグネシウムクロライド、２−クロル−６
−フルオルフエニルマグネシウムクロライド、２
−クロルフエニルマグネシウムクロライド、３−
クロルフエニルマグネシウムクロライド、３，４
−ジクロルフエニルマグネシウムクロライド、ナ
フト−２−イルマグネシウムクロライド、１，
２，３，４−テトラヒドロナフト−６−イルマグ
ネシウムクロライド、ベンジルマグネシウムクロ
ライド、４−クロルベンジルマグネシウムクロラ
イド、２，４−ジクロルベンジルマグネシウムク
ロライド、２，６−ジクロルベンジルマグネシウ
ムクロライド、２−クロル−６−フルオルベンジ
ルマグネシウムクロライド、２−クロルベンジル
マグネシウムクロライド、３−クロルベンジルマ
グネシウムクロライド、３，４−ジクロルベンジ
ルマグネシウムクロライド、ナフト−２−イル−
メチルマグネシウムクロライド及び１，２，３，
４−テトラヒドロナフト−６−イル−メチルマグ
ネシウムクロライド、及び対応するブロマイドで
ある。 式（）において、Ｒ及びR¹nは好ましくは式
（）の好適な及び非常に特に好適な化合物に対
して既に言及した基を表わす。 式（）のフルオレニル−ハロゲノメチル−カ
ルビノールは未だ知られていない。しかしなが
ら、それは一般的に通常の及び公知の方法に従い
式（）のケトンを方法変化(a)による式（）の
グリニヤ化合物と反応させることによつて製造す
ることができる。（参照、独国公開特許第2623129
号の記述及び製造例）。 式（）において、Azは好ましくは式（）
の好適な及び非常に特に好適な化合物に対して既
に言及した基を表わし、及びＺは好ましくは水
素、ナトリウム又はカリウムを示す。式（）の
アゾールは一般に有機化学で公知の化合物であ
る。 本発明による方法(a)の反応に対する可能な稀釈
剤は、グリニヤ反応に対して通常のすべての溶媒
である。これらは好ましくはエーテル例えばジエ
チルエーテル又はテトラヒドロフラン並びに他の
有機溶媒例えばベンゼンとの混合物を含む。 反応温度は、方法(a)において実質的な範囲内で
変えることができる。好ましくは反応は20〜120
℃、更に好ましくは30〜80℃で行なわれる。 方法(a)を行なう場合、式（）の化合物１モル
につき式（）のグリニヤ化合物を３〜５モルの
過剰量で用いることが好ましい。式（）の化合
物の単離は通常の公知の方法で行なわれる。 本発明による方法(b)の反応の対する好程な稀釈
剤は不活性な有機溶媒である。これらは好ましく
はケトン例えばジエチルケトン及び特にアセトン
及びメチルエチルケトン；ニトリル例えばプロピ
オニトリル及び特にアセトニトリル；アルコール
例えばエタノール又はイソプロパノール；エーテ
ル例えばテトラヒドロフラン又はジオキサン；芳
香族炭化水素例えばベンゼン、トルエン又はジク
ロルベンゼン；ホルムアミド例えば特にジメチル
ホルムアミド；及びハロゲン化炭化水素例えば塩
化メチレン、四塩化炭素又はクロロホルムを含
む。 本発明による方法(b)を酸結合剤の存在下に行な
う場合には、通常使用しうるすべての無機又は有
機酸結合剤、例えばアルカリ金属カーボネート例
えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム及び炭酸水素
ナトリウム、又は低級三級アルキルアミン、シク
ロアルキルアミンもしくはアラルキルアミン例え
ばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘ
キシルアミン、ジシクロヘキシルメチルアミン及
びＮ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン、及び更にピ
リジン及びジアザビシクロオクタンを添加するこ
とが可能である。過剰のアゾリルは好適に使用で
きる。 反応温度は方法(b)において実質的な範囲内で変
えることができる。好ましくは反応は30〜200℃、
更に好ましくは溶媒の沸点で行なわれる。 本発明の方法(b)を行なう場合、式（）の化合
物１モルにつき１〜2.5モルのアゾール及び１〜
2.5モルの酸結合剤が好適に使用される、アルカ
リ金属塩を用いる場合には、式（）の化合物１
モル当り１〜51.5モルのアルカリ金属塩が好適に
使用される。式（）の化合物を分離するため
に、溶媒を留去し、残渣を直接に又は有機溶媒中
に捕捉した後に水洗し、及び有機相を硫酸ナトリ
ウムで適当に乾燥し、真空下に溶媒を留去する。
適当ならば、残渣を蒸留、再結晶又はクロマトグ
ラフイーによつて精製する。 薬剤として許容しうる塩を製造するためには、
そのような塩を与えるすべての酸が使用できる。
これらの酸は、好ましくはハロゲン化水素酸例え
ば塩酸及び臭化水素酸、特に塩酸、及び更に隣
酸、硝酸、硫酸、単官能性及び二官能性カルボン
酸及びヒドロキシカルボン酸、例えば酢酸、マレ
イン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン
酸、サリチル酸、ソルビン酸及び乳酸、及びスル
ホン酸例えばｐ−トルエンスルホン酸及び１，５
−ナフタレンジスルホン酸を含む。 式（）の化合物の塩は、通常の塩生成法によ
る簡単な方法に従い、例えば式（）の化合物を
適当な不活性溶媒に溶解し及び酸例えば塩酸を添
加することによつて得ることができ、また公知の
方法例えば過によつて分離でき且つ適当ならば
不活性な有機溶媒での洗浄により精製できる。 本発明の化合物は、抗微生物作用、特に抗糸状
菌作用を示す。それらは、特に皮膚寄生真菌及び
ブラストマイセス（blastomyces）に対し、並び
に二相菌、例えばキヤンデイダ（Candida）種例
えばキヤンデイダ・アルビカンズ（Candida
albicans）、エピデルモフイトン
（Epidermophyton）種例えばエピデルモルフイ
トン・フロツコサム（Epidermophyton
floccosum）、アスペルギルス（Aspergillus）種
例えばアスペルギルス・ニガー（Aspergillus
nigar）及びアスペルギルス・フミガツス
（Aspergillus fumigatus）、トリコフイトン
（Trichophyton）種例えばトリコフイトン・メン
タグロフイテス（Trichophyton
mentagrophytes）、ミクロスポロン
（Microsporon）種例えばミクロスポロン・フエ
リヌエム（Microsporon felinuem）及びペニシ
リウム（Penicillium）種例えばペニシリウム・
コミユネ（Penicillium Commune）に対して非
常に広範囲の抗糸状菌作用を有する。この微生物
の列挙は、決して駆除しうる微生物を制限するも
のではなく、例示にすぎない。 人間の薬剤として適用しうる分野で言及しうる
例は、皮膚寄生真菌病及びトリコフイトン・メン
タグロフイテス及び他のトリコフイトン種、ミク
ロスポロン種、エピデルモフイトン・フロツコサ
ム、ブラストミセス及び二相菌並びにカビによつ
て引き起こされる全身的糸状菌病である。 獣類の薬剤として適用しうる分野で言及しうる
例は、皮膚寄生真菌病及び全身的糸状菌病、特に
上述の病原菌によつて引き起こされるものであ
る。 上記の如く、また本発明は本発明の化合物の人
間医薬及び獣医薬における用途に関する。 本発明は本発明の化合物を活性成分として、固
体または液化した気体の希釈剤或いは表面活性剤
が存在する場合を除いて分子量200よりも小さい
（好ましくは350よりも小）溶媒以外の液体希釈剤
との混合物として含有する薬剤組成物を提供す
る。 更に本発明は本発明の化合物を活性成分として
無菌の及び／または生理学的等張水溶液の形で含
有する薬剤組成物を提供する。 また本発明は本発明の化合物からなる投薬単位
形の薬剤を提供する。 また本発明は本発明の化合物を含有する錠剤
〔ロゼンジ（lozenge）及び顆粒も含む〕、糖衣錠、
カプセル、丸薬、アンプル剤または坐薬の形の薬
剤を提供する。 本明細書において用いる「薬剤」とは医薬投与
に適する物理的に分離した一体の部分を意味す
る。本明細書において用いる「投薬単位形の薬
剤」とは、担体との混合物として及び／またはエ
ンベロプ（envelope）内に含ませた本発明の化
合物の１日当りの投薬量またはその倍数（４倍ま
で）もしくは約数（1/40まで）を各々含有する医
薬投与に適する物理的に分離した一体の部分を意
味する。薬剤が１日当りの投薬量を含むか或いは
例えば１日当りの投薬量の1/2、1/3もしくは1/4
を含むかによつて、投与する薬剤はそれぞれ１日
に１回または例えば２、３もしくは４回となろ
う。 本発明による薬剤組成物は例えば軟膏、ゲル、
塗布剤、クリーム、スプレー（エーロゾルを含
む）、ローシヨン、水性しくは非水性希釈剤中の
活性成分の懸濁液、溶液及び乳液、シロツプ、顆
粒または粉末の形をとることができる。 錠剤、糖衣錠、カプセル及び丸薬に成形するの
に適当な薬剤組成物（例えば粒剤）に使用しうる
希釈剤としては次のものが含まれる： (a) 充填剤及び伸展剤、例えば澱粉、砂糖、マ
ンニトール及びケイ酸；(b) 結合剤、例えばカル
ボキシメチルセルロース及び他のセルロース誘鎮
導体、アルギン酸塩、ゼラチン及びポリビニルピ
ロリドン；(c) 湿潤剤、例えばグリセリン；(d)
崩壊剤例えば寒天、炭酸カルシウム及び重炭酸ナ
トリウム；(e) 溶解遅延剤、例えばパラフイン；
(f) 再吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化
合物；(g) 表面活性剤、例えばセチルアルコー
ル、グリセリンモノステアレート；(h) 吸着担
体、例えばカオリン及びベントナイト；(i) 潤滑
剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム及び
ステアリン酸マグネシウム並びに固体のポリエチ
レングリコール。 本発明の薬剤組成物からつくつた錠剤、糖衣
錠、カプセル剤及び丸薬には普通の被覆、エンベ
ロプ及び保護基質を含ませることができ、これら
は不透明化剤を含むことができる。それらは活性
成分のみを或いはそれを好ましくは腸管の特定の
部分において、可能ならば長時間に亘つて放出す
るように構成することができる。被覆、エンベロ
プ及び保護基質は例えば重合体物質またはロウか
らつくることができる。 また活性成分を上記希釈剤の１種または数種と
共にマイクロカプセル状につくることができる。 坐薬に成形するのに適する薬剤組成物に使用す
る希釈剤は、例えば普通の水溶性希釈剤、例えば
ポリエチレングリコール及び脂肪（例えば、ココ
ア油及び高級エステル〔例えばC₁₆−脂肪酸によ
るC₁₄−アルコール〕）またはこれらの希釈剤の混
合物であつてよい。 軟膏、塗布剤、クリーム及びゲルである薬剤組
成物には、例えば普通の希釈剤、例えば動物性及
び植物性脂肪、ロウ、パラフイン、澱粉、トラガ
カント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコ
ール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タル
ク及び酸化亜鉛またはこれらの物質の混合物を含
ませることができる。 粉剤及びスプレーである薬剤組成物には、例え
ば普通の希釈剤、例えばラクトース、タルク、ケ
イ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及
びポリアミド粉末またはこれらの物質の混合物を
含ませることができる。エーロゾルスプレーには
例えば普通の噴射基剤例えばクロルフルオロ炭化
水素を含ませることができる。 溶液及び乳液である薬剤組成物には、例えば普
通の希釈剤（勿論、表面活性剤が存在する場合を
除いて、分子量200以下の上記の溶媒は除外す
る）、例えば溶媒、溶解剤及び乳化剤を含ませる
ことができる；かかる希釈剤の特定の例は、水、
エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭
酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベ
ンジルベンゾエート、プロピレングリコール、
１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムア
ミド、油（例えば落花生油）、グリセリン、テト
ラヒドロフリフリルアルコール、ポリエチレング
リコール及びソルビトールの脂肪酸エステルまた
はこれらの混合物である。 非経口投与に対しては溶液及び乳剤は無菌にそ
して適当には血液等張にすべきである。 ここで「血液等張する」とは上記溶液及び乳液
に塩化ナトリウムを添加することにより上記溶液
及び乳液の浸透圧が血液の浸透圧と等しくなるよ
うにすることを意味する。 懸濁液である薬剤組成物には、普通の希釈剤、
例えば水、エチルアルコール、プロピレングリコ
ール、表面活性剤（例えばエトキシル化イソステ
アリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビツ
ト及びソルビタンエステル）の如き液体希釈剤、
微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、
ベントナイト、寒天及びトラガカントまたはこれ
らの混合物を含ませることができる。 また全ての本発明による薬剤組成物には着色剤
及び保存剤並びに芳香及び風味添加物（例えばは
つか油及びユーカリ油）及び甘味剤（例えばサツ
カリン）を含ませることができる。 本発明による薬剤組成物は全組成物の重量に対
して活性成分を一般に0.1〜99.5％、普通0.5〜95
重量％含有する。 本発明の化合物に加えて、また本発明による薬
剤組成物及び薬剤には他の薬剤として活性な化合
物を含ませることができる。また該組成物は本発
明の化合物を複数で含むことができる。 本発明の薬剤における全ての希釈剤は本発明の
薬剤組成物について上に述べたいずれかの希釈剤
であることができる。かかる薬剤は単独の希釈剤
として分子量200よりも小さい溶媒を含むことが
できる。 本発明による薬剤を構成する分離した一体部分
は一般に、その形状または包装の理由により、医
薬投与に適合し、且つ例えば次のものであること
ができる： 錠剤（ロゼンジ及び顆粒を含む）、丸薬、糖衣
錠、カプセル剤、坐薬及びアンプル剤。これらの
形のあるものは活性成分を徐放性にすることがで
きる。カプセル剤の如きものは保護エンベロプを
含み、これは薬剤部分を物理的に分離し、そして
一体にさせる。 本発明の薬剤の投与に対する好適な１日当りの
投薬量は2.5〜10ｇである。 上記の薬剤組成物及び薬剤の製造は本分野にお
いては公知の方法によつて、例えば１種もしくは
それ以上の活性成分と１種もしくはそれ以上の希
釈剤とを混合して薬剤組成物（例えば顆粒）をつ
くり、次に該組成物を薬剤（例えば錠剤）にする
ことによつて行なわれる。 更に本発明の化合物を単独で、または希釈剤と
の混合物として、或いは本発明の薬剤の形態で人
間及び人間以外の動物に投与して該動物における
上記の病気を防除（予防、救済及び治療を含む）
する方法を提供する。 本活性化合物は経口的、非経口的（例えば筋肉
内、腹腔内、皮下及び静脈内）、肛門部または局
部的、好ましくは非経口的、特に静脈内に投与す
ることが考えられる。従つて好適な薬剤組成物及
び薬剤は非経口投与に適合したものである。本発
明の方法における投与は好ましくは非経口投与で
ある。 一般に効果的な成果を得るために、10〜300
mg／Kg、好ましくは50〜200mg／Kg体重／日の量
を随時数回に亘る各投薬量で投与することが有利
であることがわかつた。しかしながら、時には上
記の投薬量からはずれる必要があり、殊にそのこ
とは処置を受ける人間または動物の性質及び体
重、処置に対する個々の反応、活性成分を投与す
る調製物のタイプ及び投与方法、並びに病気のの
進行時点または投与間隔に依存する。かくして或
る場合には上記の最少投薬量より少ない量を用い
て十分であり、一方他の場合には所望の成果を得
るために上記の上限を超えなければならない場合
も起るであろう。多量に投与する場合には、１日
に数回に分けて投与することが有利である。人間
医薬及び獣医薬として同一の投薬量を用いること
が考えられる。 次の参考例Ａ〜Ｃは、本発明の化合物の試験管
内及び生体内活性を示す。 参考例 Ａ 試験管内での抗糸状菌活性 実験の記述： 平均菌５×10⁴個／基質mlを菌接種した一連の
希釈試験において、試験管内試験を行なつた。培
養媒体は、(a) 皮膚寄生真菌及びカビに対してサ
ブロウ・ミロウ・デプルブ（Sabouraud′s
milieu d′epreuve）、及び(b) イースト菌に対し
て肉抽出液／グルコース汁、であつた。 培養温度は27℃であり、培養期間は24〜96時間
であつた。 これらの試験において、本発明による活性化合
物は非常に良好な最小禁止濃度を有し、従つて公
知の化合物より優れていることがわかつた。

【表】

【表】 参考例 Ｂ マウスのキヤンデイダによる病気における生体
内抗糸状菌活性（経口） 実験の記述 生理学的塩化ナトリウム溶液中に懸濁させた対
数的に生長するキヤンデイダ細胞１〜２×10⁶個
をSPF−CF₁種のマウムスに静脈内感染させた。
この動物を、感染前１時間及び感染後７時間にお
いて、各々の場合処方物50〜100mg／体重Kgで経
口的に処置した。 結 果 未処置の動物は感染後３〜６日で死滅した。感
染後６日目の生存率は未処置の動物の場合約５％
であつた。 公知の比較化合物は全然作用を示さなかつた。
これを対照的に、本発明による実施例２の化合物
は非常に良好な作用を示した（感染後６日目での
生存率＞90％）。 参考例 Ｃ モルモツトのトリフコフイトンによる病気を例
として用いる生体内での抗糸状菌活性 実験の記述 バーブライト・ホワイト種（Pirbright white
race）の白色モルモツトの毛をそつた背中に、ト
リコフイトン・メンタグロフイテスのミクロコニ
デイア（microcondia）及びマクロコニデイア
（macroconidia）懸濁液を感染させた。感染後12
日以内に未処置の動物に対しては、毛の赤色化、
鱗癬及び脱毛から感染時点における全皮膚の欠陥
までの否皮膚寄生真菌病の典型的なパターンが発
現した。一方感染後３日目に感染した動物に処
置、即ち本発明の調製剤のポリエチレングリコー
ル中１％溶液での処置を１日１回局所的に開始し
た。 感染から14日目に、未処置の対照群の動物及び
比較活性化合物で処置した動物は皮膚寄生真菌病
の典型的なパターンを示したが、本発明の試験調
製剤は感染の進行を禁止した。 これらの試験において、本発明による化合物は
非常に良好な局所的生体内活性を示し、従つて公
知の化合物よりも優れていることがわかつた。

【表】 次の実施例は本発明の化合物の製造例を示す。 実施例 １ （方法変化ｂ） メタノール22ml中ナトリウムメチラート4.2ｇ
（0.078モル）の溶液にイミダゾール９ｇ（0.12モ
ル）を添加し、次いでジメチルホルムアミド45ml
中２−（７−クロルフルオレン−２−イル）−３−
クロル−１−（４−クロルフエニル）−プロパン−
２−オールの溶液を滴々に添加し、次いで混合物
を90分間60℃に暖めた。この混合物を水2000ml中
へ注ぎ、分離した結晶物を塩化メチレンに溶解
し、この溶液を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、過し、及び液を真空下に濃縮した。この
残渣をジエチルエーテルと共に撹拌することによ
つて結晶化させ、この結晶を少量のメチルアルコ
ールと共に撹拌し、別した。融点218℃の２−
（７−クロルフルオレン−２−イル）−１−（４−
クロルフエニル）−３−（イミダゾル−１−イル）
−プロパン−２−オール16.2ｇ（理論量の62.5
％）を得た。 出発原料の製造 ジエチルエーテル90ml中マグネシウム5.4ｇ
（0.22モル）及び４−クロルベンジルクロライド
32.2ｇ（0.2モル）から得られる４−クロルベン
ジルマグネシウムクロライドの溶液に２−（７−
クロルフルオレン−２−イル）クロルメチルケト
ン27.7ｇ（0.1モル）を一部ずつ添加し、続いて
混合物を１時間撹拌した。この混合物を塩化アン
モニウム溶液中に注ぎ、エーテル相を分離し、水
洗し、硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた油を
ジイソプロピルエーテルと撹拌することによつて
結晶化させた。融点108℃の２−（７−クロルフル
オレン−２−イル）−３−クロル−１−（４−クロ
ルフエニル）−プロパン−２−オール24.3ｇ（理
論量の61％）を得た。 塩化メチレン1000ml中２−クロルフルオレン
401ｇ（2.0モル）及びクロルアセチルクロライド
176ml（2.2モル）の溶液に塩化アルミニウム
293.7ｇ（2.2モル）を０℃で一部ずつ導入した。
１時間後、混合物に氷冷した稀塩酸を添加し、有
機相を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下
に濃縮した。得られた結晶をエチルアルコールと
共に撹拌し、別した。融点180℃の２−（７−ク
ロルフルオレン−２−イル）クロルメチルケトン
426.3ｇの（理論量の77％）を得た。 方法(a)及び方法(b)の対応する方法により、次の
第１表の化合物を製造した。

【表】

【表】 本発明は、本発明の活性化合物の薬剤として許
容しうる前駆体も包含する。 本明細書の目的に対し、本発明の活性化合物の
「薬剤として許容しうる前駆体」とは、活性化合
物と異なる構造式を有するが、動物又は人間に投
与したとき患者の体内で活性化合物に転化される
化合物を意味する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 式中、Azはイミダゾール−１−イル、１，２，
   ４−トリアゾール−１−イル又は１，３，４−ト
   リアゾール−１−イルを示し、 Ｒは随時ハロゲンにより１置換又は２置換され
   たフエニル又はベンジルを示し、 R¹はハロゲンを示し、 ｎは０、１又は２を示す、 のフルオレニルアゾリルメチルカルビゾール及び
   その生理的に許容しうる酸付加塩。 ２ (a) 一般式 式中、Azはイミダゾール−１−イル、１，
   ２，４−トリアゾール−１−イル又は１，３，
   ４−トリアゾール−１−イルを示し、 R¹はハロゲンを示し、 ｎは０、１又は２を示す、 のフルオレニルアゾリルメチルケトンを希釈剤
   の存在下に一般式 Ｒ−Mg−Ｘ （） 式中、Ｒは随時ハロゲンにより１置換又は２
   置換されたフエニル又はベンジルを示し、 Ｘはハロゲンを示す、 のグリニヤ化合物と反応させ、或いは (b) 一般式 式中、Ｒ、R¹及びｎは上記の意味を有し、 Ｙはハロゲンを示す、 のフルオレニルハロゲノメチルカルビノールを
   一般式 Ｚ−Az （） 式中、Azは上記の意味を有し、 Ｚは水素又はアルカリ金属を示す、 のアゾールと随時酸結合剤の存在下において及
   び随時希釈剤の存在下において反応させ、 そして生成した化合物を随時酸との反応により
   塩に転換する一般式 式中、Az、Ｒ、R¹及びｎは上記の意味を有す
   る、 のフルオレニルアゾリルメチルカルビノール及び
   その生理的に許容しうる酸付加塩の製造法。