JP2839161B2 - シクロプロピル置換アゾリルメチルカルビノール誘導体、その製造方法及び医薬としてのその用途 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な１−シアノクロプロピル−及び１−カ
ルボキシアミドシクロプロピルアゾリルメチルカルビノ
ール誘導体、その製造方法並びに薬剤、殊に糸状菌病に
対する薬剤における用途に関する。

置換されたアゾリルメチルシクロプロピルカルビノー
ル誘導体は抗糸状菌特性を有することがすでに開示され
ている［EP−OS（ヨーロッパ特許出願公開明細書）第0,
180,850号参照］。しかしながら、これらの物質の作用
はすべての適用分野において完全に満足できない。

一般式（Ｉ） 式中、R¹は水素を表わすか、 炭素原子10個までを有するアルキルを表わすか、また
は 炭素原子８個までを有するアルキルカルボニルを表わ
し、 R²はシアノを表わすか、または の基を表わし、 R³はフェニルを表わし、該基は一連のハロゲン、炭素
原子８個までを有する直鎖状または分技鎖状アルキル、
炭素原子６個までを有するアルコキシ、炭素原子６個ま
でを有するアルキルチオ、アリキル部分に炭素原子６個
まで及びハロゲン原子５個までを有するハロゲノアルキ
ル、ハロゲノアルコキシまたはハロゲノアルキルチオ、
或いはまたハロゲンもしくは炭素原子６個までを有する
アルキルで置換されていてもよいフェニル又はフェノキ
シからなる同一もしくは相異なる置換基で随時一置換乃
至五置換されていてもよく、 Ｘは窒素原子またはCH基を表わし、 Ｙは結合を表わすか、或いは 式 −Ｃ≡Ｃ−の基を表わし、ここで R⁴及びR⁵は同一もしくは相異なるものであり、水素
または炭素原子８個までを有するアルキルを表わす、 の新規な１−シアノ−及び１−カルボキシアミドシクロ
プロピルアゾリルメチルカルビノール及びその酸付加塩
が見い出された。

本発明による一般式（Ｉ）の好ましい化合物は、R¹が
水素を表わすか、 炭素原子８個までを有するアルキルを表わすか、また
は 炭素原子６個までを有するアルキルカルボニルを表わ
し、 R²がシアノまたは の基を表わし、 R³はフェニルを表わし、該基は一連のフッ素、塩素、
臭素、炭素原子６個までを有する直鎖状または分技鎖状
アルキル、炭素原子４個までを有するアルコキシ、炭素
原子４個までを有するアルキルチオ、アルキル部分に炭
素原子４個まで及びハロゲン原子４個までを有するハロ
ゲノアルキル、ハロゲノアルコキシまたはハロゲノアル
キルチオ、或いはまたフッ素、塩素、臭素または炭素原
子４個までを有するアルキルで置換されていてもよいフ
ェニルまたはフェノキシからなる同一もしくは相異なる
置換基で随時一置換乃至三置換されていてもよく、 Ｘが窒素原子またはCH基を表わし、 Ｙが結合を表わすか、或いは 式 の基を表わし、ここで R⁴及びR⁵は同一もしくは相異なるものであり、水素ま
たは炭素原子６個まで有するアルキルを表わす、 化合物及びその酸付加塩である。

本発明による一般式（Ｉ）の殊に好ましい化合物は、 R¹が水素を表わすか、 炭素原子６個までを有するアルキルを表わすか、また
は 炭素原子４個までを有するアルキルカルボニルを表わ
し、 R²がシアノまたは基 の基を表わし、 R³はフェニルを表わし、該基は一連のフッ素、塩素、
臭素、メチル、エチル、イソプロピル、tert.−ブチ
ル、メトキシ、メチルチオ、トリフルオロメチル、トリ
フルオロメトキシ、トリフルオロメチル、或いはまたフ
ッ素、塩素、メチルまたはエチルで置換されていてもよ
いフェニルまたはフェノキシからなる同一もしくは相異
なる置換基で随時一置換または二置換されていてもよ
く、 Ｘが窒素原子またはCH基を表わし、 Ｙが結合を表わすか、或いは 式 の基を表わし、ここで R⁴及びR⁵は同一もしくは相異なるものであり、水素、
メチルまたはエチルを表わす、 化合物及びその酸付加塩である。

また本発明による好ましい化合物は酸及び一般式
（Ｉ）の化合物の薬理学的に許容し得る付加物である。

付加させ得る酸には、好ましくはハロゲン化水素酸、
例えば塩酸及び臭化水素酸、殊に塩酸、加えてリン酸、
硝酸、硫酸、一及び二官能性カルボン酸、及びヒドロキ
シカルボン酸、例えば酢酸、マレイン酸、マロン酸、シ
ュウ酸、グルコン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、ク
エン酸、サリチル酸、ソルビン酸及び乳酸並びにまたス
ルホン酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸、1,5−ナフ
タレンジスルホン酸又はカンホルスルホン酸が含まれ
る。

本発明による一般式（Ｉ）の化合物及びその酸付加塩
は良好な抗微生物（antimicrobial）特性、殊に、良好
な抗糸状菌（antimycotic）特性を示す。

本発明による物質は非対称的に置換された炭素原子を
含んでいる。従って、該物質は光学的異性体の形態で存
在することができる。本発明は個々の異性体及びその混
合物の双方に関する。

製造実施例に述べた化合物に加えて、次の一般式
（Ｉ）の例を挙げることができる。

（Ａ）¹H−NMR（CDCl₃、ppmにおけるδ値） 0.45b（m,1H）、0.73（m,1H）、1.0−1.2（m,2H）、
1.85−2.2（m,2H）,2.7−3.0（m,2H）、4.25（s,OH）、
4.38（d,1H）、4.55（d,1H）、7.15（dd,2H）、7.25（d
d,2H）,8.0（s,1H）、8.25（s,1H）。

（Ｄ）融点110℃ ¹H−NMR（CDCl₃、ppmにおけるδ値） 1.2−1.4（m,4H）、4.6−4.75（m,2H）、5.5（Br,s,O
H）、7.25−7.4（m,5H）、7.95（s,1H）、8.3（、1
H）。

一般式（Ｉ） 式中、R¹、R²、R³、Ｘ及びＹは上記の意味を有する、 の化合物は、 ［Ａ］一般式（II） 式中、R³及びＹは上記の意味を有し、そして R²′はシアノを表わす、 の化合物を不活性溶媒、好ましくはジメチルスルホキシ
ドまたはジメチルスルホキシドと他の不活性溶媒、例え
ばテトラヒドロフランとの混合物中で塩基、例えばジム
シルナトリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメチレ
ート、ナトリウムアミドまたはＫ−tert.−ブチレート
の存在下において、−10℃乃至100℃の温度で一般式（I
II） 式中、Ｚはハロゲンを表わし、そして ｍは数０または１を表わす、 のスルホニウムまたはスルホキソニウム塩と反応させ、
そしてこの方法で生成した一般式（IV） 式中、R³及びＹは上記の意味を有し、そして R²′はシアノを表わす、 のオキシランを、適当ならば不活性溶媒中で且つ塩基の
存在且において式（Ｖ） 式中、Ｘは上記の意味を有し、そして Ｍは水素或いはアルカリ金属またはアルカリ土類金属
原子を表わす のアゾールと反応させ、式（I a） 式中、R²′、R³、Ｘ及びＹは上記の意味を有する、 の化合物を生成させるか、 ［Ｂ］一般式（I a） 式中、R³、Ｘ及びＹは上記の意味を有し、そして R²′はシアノを表わす、 の化合物を、−20℃乃至60℃の温度で過酸化水素及び触
媒、例えば塩化テトラブチルアンモニウム、水酸化ベン
ジルトリエチルアンモニウムまたは硫酸水素テトラブチ
ルアンモニウムを添加して、アルカリ金属水酸化物、好
ましくは水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの水溶
液及び不活性有機溶媒、好ましくはベンゼン、トルエ
ン、クロロホルムまたはジクロロメタンからなる２相系
中で相間移動反応条件にて加水分解し、R²′が式−CO−
NH₂の基を表わす一般式（Ｉ）の化合物を生成させる
か、或いは ［Ｃ］式（I b） 式中、R²、R³、Ｘ及びＹは上記の意味を有する のアゾリルメチルシクロプロピルカルビノール誘導体を
20℃乃至100℃の温度で、希釈剤、例えばジオキサンの
存在下において強塩基、例えばアルカリ金属アミドまた
は水素化物と反応させ、この方法で生成した一般式（I
c） 式中、R²、R³、Ｘ及びＹは上記の意味を有し、そして R⁴は塩基のカチオン基を表わす、 のアルコキシドを希釈剤、例えばジオキサンの存在下に
おいて20℃乃至100℃の温度で（VI） R⁵−Ｗ （VI） 式中、R⁵は炭素原子10個までを有するアルキルまたは
炭素原子８個までを有するアシルを表わし、そして Ｗはハロゲンを表わす、 の化合物と反応させ、そして 適当ならば、かくして得られる一般式（Ｉ）の化合物に
普通の方法で酸または金属塩を付加させることによって
段階的に製造することができる。

更に、式（VII） 式中、R³及びＹは上記の意味を有する、 のＮ−メチル−Ｎ−メトキシアミドを不活性溶媒、例え
ばテトラヒドロフランまたはジエチルエーテル中にて−
100℃乃至＋200℃の温度範囲で式（VIII） の１−シアノシクロプロパンのリチウム塩と反応させる
ことによるR²′、R³及びＹが上記の意味を有する一般式
（II）の化合物の新規な製造方法が見い出された。

式（VII）及び（VIII）の化合物は公知である［ウェ
インレブ（S.Weinreb）、テトラヘドロン・レターズ（T
etrahedron Lett.）22、3815（1981）、ピンニック
（H.W.Pinnik）等、ジャーナル・オブ・オーガニック・
ケミストリィー（J.Org.Chem.）45、4506（1980）］。

また式（III）の化合物は公知である［フェリィ（C.F
erri）、有機化学の反応（Reaktionender organischen
Chemie）、チーメーフェアラーク（Thieme−Verla
g）、1978］。

本発明による方法（Ａ）を行うために反応成分として
必要な式（Ｖ）のアゾールは一般に有機化学において公
知の化学物である。

式（VI）のハロゲン化合物は公知であるか、または原
則的に公知の方法によって製造することができる。

方法［Ａ］を一工程反応及び個々の中間体の単離の双
方で行うことができる。反応は−20℃乃至200℃、好ま
しくは−10℃乃至100℃の温度範囲で、昇圧下または大
気圧下で行われる。

方法［Ａ］及び［Ｃ］に対する適当な溶媒は不活性溶
媒、例えばN,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチル
アセトアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、Ｎ
−メチルピロリド−２−オン、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、アセトニトリル、塩化メチレンまたは芳香族
炭化水素、例えばベンゼン、クロロベンゼン、ニトロベ
ンゼン、トルエンもしくはキシレンである。また例とし
て述べた溶媒の混合物を用いることができる。

方法［Ａ］に対する適当な塩基はアルカリ金属または
アルカリ土類金属の例えば炭酸塩、重炭酸塩、水酸化
物、アルコレートまたは水素化物、例えば炭酸ナトリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリ
ウム、ナトリウムメチレートまたは水酸化ナトリウム、
或いは有機塩基、例えば第三アミン、例えばトリエチル
アミン、トリブチルアミン、エチルモルホリン又はピリ
ジン、ジメチルアミノピリジン、キノリンまたは1,5−
ジアザビシクロ−［5,4,0］−ウンデク−５−エン（DB
U）である。

方法［Ａ］及び［Ｃ］において、塩基を他の反応成分
に関して等モル量または２〜３倍モル過剰量で用いる。
２倍モル過剰量の使用が好ましい。

方法［Ｂ］に対する適当な溶媒は芳香族炭化水素、例
えば、ベンゼンまたはトルエン、或いは樹脂族の塩素化
された炭化水素、例えばジクロロメタンまたはクロロホ
ルムである。

塩基としてアルカリ金属例えばアルカリ土類金属の水
酸化物、水素化物又はアルコレート、例えば水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウ
ムメチレートまたはナトリウムエチレートを用いること
ができる。

上記の塩基を他の反応成分に関して、１〜３倍モル過
剰量で用いる。

本発明による方法［Ｃ］に対する出発物質として必要
な式（I b）のアゾリルメチルシクロプロピル誘導体は
本発明による化合物である。その対応するアルコキシド
への転化は一般に公知の方法において、該化合物を窒素
で不活性溶媒例えばジオキサン中にて適当な強塩基、例
えばアルカリ金属アミドもしくは水素化物、第四水酸化
アンモニウムまたは水酸化ホスホニウムと反応させるこ
とによって行われる。従って、式（I c）の化合物にお
けるR⁴は好ましくはアルカリ金属カチオン、例えばナト
リウム又はカリウムカチオン、或いは第四アンモニウム
またはホスホニウムカチオンを表わす。

本発明による式（Ｉ）の化合物の酸付加塩は普通の塩
生成法による簡単な方法において、例えば式（Ｉ）の化
合物を適当な不活性溶媒に溶解し、そして酸、例えば塩
化水素酸を加えることによって得ることができ、このも
のを公知の方法において、例えば過によって単離し、
そして適当ならば不活性有機溶媒で洗浄して精製するこ
とができる。

本発明による式（Ｉ）の化合物及びその酸付加塩は抗
微生物作用、殊に強い抗糸状菌作用を示す。これらの化
合物は極めて広い抗糸状菌作用スペクトルを有し、特に
皮膚糸状菌（dermotophytes）及び分芽菌（Blastomyce
s）並びに二相菌（biphasic fungi）に対して、例えば
カンジダ種（Candida species）例えば鵞口瘡カンジダ
菌（Candida albicans）、表皮菌種（Epidermorphyton
species）例えば有毛表皮菌（Epidermorphton flocc
osum）、アスペルギルス種（Aspergillus species）例
えば黒色麺菌クロカビ（Aspergillus niger）及び烟色
麺菌ケムカビ（Aspergillus fumgatus）、白癬菌種（T
richophton species）例えば毛瘡白癬菌（Trichophyto
n mentagrophytes）、小胞子菌種（Microsporon spec
ies）例えば猫小胞子菌（Microsporon felium）及びト
ルロプシス種（Torulopsis species）例えばトルロプ
シス・グラブラタ（Torulopsis glabrata）に対して広
い抗糸状菌活性を有する。これらの微生物の表示は、防
除しうる細菌を限定するものでなく、単なる例示にすぎ
ない。

人間の医薬における適用分野について挙げうる例は次
の通りである：毛瘡白癬菌（Trichophyton mentagroph
ytes）および白癬菌属（Trichophyton）の他の種、小胞
子菌属（Microsporon）の種、有毛表皮菌（Epidermophy
ton floccosum）、分芽菌属（blastomyces）および二
相菌（biphase fungi）並びにまた業生菌（Hyphomycet
es）によって起こされる皮膚糸状菌症及び全身的糸状菌
症。

獣医薬における適用分野について挙げうる例は次の通
りである：すべての皮膚糸状菌症及び全身的糸状菌症、
特に前述の病原菌によって引き起こされるもの。

本発明には、無毒性の不活性な製薬学的に適する賦形
剤に加えて、１種またはそれ以上の本発明における活性
化合物を含有するか、或いは１種またはそれ以上の本発
明における化合物からなる製薬学的調製物が含まれる。

また、本発明には投与単位形態における製薬学的調製
物が含まれる。投与単位形態とは調製物が個々の部分の
形態、例えば錠剤、糖衣丸、カプセル剤、丸剤、坐薬及
びアンプル剤であり、その活性化合物の含有量の分数ま
たは倍数に相当することを意味する。投薬単位は例えば
１、２、３または４倍の個々の投薬量、或いは投薬量の
1/2、1/3または1/4を含むことができる。個々の投薬量
は好ましくは１回に投与する活性化合物量及び通常１日
当り投薬量の全部、1/2、1/3または1/4に相当する活性
化合物量を含有する。

無毒性の不活性な製薬学的に適する賦形剤とは、固
体、半固体または液体の希釈剤、充填剤及び種々の配合
補助剤であることを理解されたい。

好ましい薬剤調製物として錠剤、糖衣丸、カプセル
剤、丸剤、粒剤、坐薬、溶液、懸濁液及び乳液、塗布
剤、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、粉剤またはス
プレーを挙げることができる。

錠剤、糖衣丸、カプセル剤、丸剤及び粒剤には普通の
賦形剤、例えば（ａ）充填剤及び伸展剤、例えば殿粉、
ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及
びケイ酸、（ｄ）結合剤、例えばカルボキシメチルセル
ロース、アルギン酸塩、ゼラチン及びポリビニルピロリ
ドン、（ｃ）ヒューメクタント、例えばグリセリン、
（ｄ）崩壊剤例えば寒天、炭酸カルシウム及び重炭酸ナ
トリウム、（ｅ）溶解遅延剤例えばパラフィン、（ｆ）
再吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物、
（ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコール及びグリセリン
モノステアレート、（ｈ）吸収剤、例えばカオリン及び
ベントナイト、並びに（ｉ）潤滑剤、例えばタルク、ス
テアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム及び
固体のポリエチレングリコール、或いは（ａ）〜（ｉ）
に示した物質の混合物と共に活性化合物の１種または複
数種を含ませることができる。

錠剤、糖衣丸、カプセル剤、丸剤及び粒剤には、随時
不透明化剤を含む普通の被覆及び殻を与えることがで
き、またこれらのものは活性化合物の１種または複数種
のみを或いは腸管の或る部分で、場合によっては長時間
にわたって放出するような組成物であることができ、使
用し得る埋め込まれる組成物の例は重合体状物質及びロ
ウである。

また活性化合物の１種または複数種を場合によっては
１種またはそれ以上の上記賦形剤と共にマイクロカプセ
ル状につくることができる。

坐薬には、活性化合物の１種または複数種に加えて、
普通の水溶性または非水溶性賦形剤、例えばポリエチレ
ングリコール、脂肪、例えばカカオ脂肪、及び高級エス
テル（例えばC₁₆−脂肪酸によるC₁₄−アルコール）、ま
たはこれらの物質の混合物を含ませることができる。

軟膏、塗布剤、クリーム及びゲルには活性化合物の１
種または複数種に加えて、普通の賦形剤、例えば動物及
び植物脂肪、ロウ、パラフィン、殿粉、トラガカント、
セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコー
ン、ベントナイト、シリカ、タルク並びに酸化亜鉛、ま
たはこれらの物質の混合物を含ませることができる。

粉剤及びスプレーには、活性化合物の１種または複数
種に加えて、普通の賦形剤、例えばラクトース、タル
ク、シリカ、水和アルミナ、ケイ酸カルシウム及びポリ
アミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含ませるこ
とができる。スプレーには追加適に普通の噴射基剤例え
ばクロロフルオロ炭化水素を含ませることができる。

溶媒及び乳液には、活性化合物の１種または複数種に
加えて、普通の賦形剤、例えば溶媒、溶解遅延剤及び乳
化剤、例えば水、エチルアルコール、イソプロピルアル
コール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコー
ル、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3−
ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油、特に
綿実油、落花生油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油、
グリセリン、グリセリン−ホルマール、テトラヒドロフ
ルフリルアルコール、ポリエチレングリコール並びにソ
ルビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合
物を含ませることができる。

非経口投与に対しては、溶液及び乳液はまた血液と等
張である無菌の状態であることができる。

懸濁液には、活性化合物の１種または複数種に加え
て、普通の賦形剤、例えば液体希釈剤、例えば、水、エ
チルアルコールもしくはプロピルアルコール、懸濁剤、
例えばエトキシル化されたイソステアリルアルコール、
ポリオキシエチレンソルビトールエステル及びソルビタ
ンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニ
ウム、ベントナイト、寒天及びトラガカント、或いばこ
れらの物質の混合物を含ませることができる。

また、上記の調製物形態には着色剤、保存剤及び臭気
と風味を改善する添加物、例えばハッカ油及びユーカリ
油、並びに甘味料、例えばサッカリンを含ませることも
できる。

治療的に活性な化合物は好ましくは上記の薬剤調製物
中に全混合物の薬0.1〜99.5重量％、好ましくは0.5〜95
重量％の濃度で存在すべきである。

また、上記の薬剤調製物には、本発明における活性化
合物に加えて、他の薬剤的に活性な化合物を含ませるこ
とができる。

上記の薬剤調製物は公知の方法による普通の方法にお
いて、例えば活性化合物の１種または複数種を賦形剤の
１種または複数種と混合することによって製造される。

また、本発明には本発明における活性化合物の用途並
びに上記の病気の予防、救済及び／または治療のために
医薬及び獣医薬として、本発明における活性化合物の１
種またはそれ以上を含有する薬剤調製物の用途が含まれ
る。

活性化合物または薬剤調製物を局所的、経口的、非経
口的、腹腔内及び／または肛門部、好ましくは経口部ま
たは局所的に投与することができる。

一般に医薬及び獣医薬の双方において、所望の成果を
得るために、本発明における活性化合物の１種または複
数種を場合によっては数回に分けて24時間当り合計約0.
1〜200mg/kg体重、好ましくは１〜50mg/kg体重の量を投
与することが有利であることがわかった。

経口投与の場合、本発明における活性化合物を24時間
当り約１〜200mg/kg体重、好ましくは２〜100mg/kg体重
の合計量で投与し、非経口投与の場合、本化合物を24時
間当り約2.5〜50mg/kg体重、好ましくは１〜25mg/kg体
重の合計量で投与する。

しかしながら、上記の投与量からはずれる必要があ
り、殊にそのことは処置を受ける患者の種類及び体重、
病気の性質及び重さ、調製物のタイプ及び薬剤の投与タ
イプ、並びに投与する時期または間隔に依存する。かく
して、或る場合には活性化合物の上記の最少投薬量より
少ない量を用いて十分であり、一方他の場合には、活性
化合物の上記量の上限を超えなければならない。活性化
合物の必要とする殊に最適投薬量及び投与方法は当該分
野に精通せる者にとってはその専門知識によって容易に
決定することができる。

製造実施例 実施例 １ １−（１−シアノシクロプロピル）−フェニル−２−
（1,2,4−トリアゾル−１−イル）エタノール 水素化ナトリウム（油中80％）660mg（0.022モル）を
アルゴン下にて無水DMSO30mlに懸濁させた。ヨウ化トリ
メチルスルホキソニウム（EGA）4.8g（0.022モル）を室
温で加え、混合物を水素の発生が終了するまで撹拌し
た。次に無水DMSO10ml中の１−ベンゾイル−１−シアノ
シクロプロパン3.4g（20ミリモル）を速やかに加えた。
混合物を40℃で２時間攪拌し、次に昇華した1,2,4−ト
リアゾール2g（30ミリモル）及び1,2,4−トリアゾール
−Na塩（EGA）908mg（10ミリモル）を加えた。混合物を
50℃で２時間、80℃で４時間撹拌し、冷却し、氷水中に
撹拌混入し、クロロホルムで抽出した。有機相を2NNaOH
で洗浄し、乾燥し（Na₂SO₄）、そして濃縮した。残渣を
シリカゲル上で、酢酸エチルを用いてクロマトスラフィ
ーにかけ、生成物をジクロロメタン／石油エーテルから
再結晶させた。無色の結晶として融点103〜105℃を有す
る１−（１−シアノシクロプロピル）−１−フェニル−
２−（1,2,4−トリアゾル−１−イル）エタノール2g
（理論量の40％）得られた。¹ H−NMR（CDCl₃）： δ＝0.9−1.1（m,4H）、4.7（d,1H）、4.9（d,1H）、5.
13（s,1H）、7.3−7.5（m,3H）、7.65（m,2H）、7.95
（s,1H）、8.25（s,1H）ppm。

実施例 ２ １−（１−シアノシクロプロピル）−１−（４−フルオ
ロフェニル）−２−（1,2,4−トリアゾル−１−イル）
エタノール ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（EGA）2.42g（11
ミリモル）をDMSO20ml中の水素化ナトリウム（油中80
％）0.33g（11ミリモル）の懸濁液に20℃で一部づつ加
えた。混合物を水素の発生が終了するまで撹拌し、無水
DMSO5mlに溶解した（４−フルオロ）−１−ベンゾイル
−１−シアノシクロプロパン2g（10ミリモル）を速やか
に滴下した。混合物を室温で１時間、40℃で１時間撹拌
し、次にDMSO中の1,2,4−トリアゾール（昇華したも
の）1.04g（15ミリモル）及び1,2,4−トリアゾール−Na
塩0.46g（５ミリモル）を加えた。混合物を50℃で２時
間、80℃で４時間撹拌し、氷水に注ぎ、ジクロロメタン
を用いて抽出した。有機相を2N水酸化ナトリウム溶液で
洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をシ
リカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ジエチルエー
テルから結晶させた。かくした、融点121〜122℃を有す
る１−（１−シアノシクロプロピル）−１−（４−フル
オロフェニル）−２−（1,2,4−トリアゾル−１−イ
ル）エタノールの無色の結晶1.2g（理論量の44％）が得
られた。¹ H−NMR（CDCl₃）： δ＝0.95−1.1（m,4H）、4.7（d,1H）、4.9（d,1H）、
5.25（s,1H）、7.10（t,2H）、7.65（dd,2H）、7.9（s,
1H）、8.28（s,1H）ppm。

実施例 ３ １−（１−シアノシクロプロピル）−１−（４−クロロ
フェニル）−２−（1,2,4−トリアゾル−１−イル）エ
タノール 水素化ナトリウム（油中80％）750mg（0.025モル）を
アルゴン下にて無水DMSO30mlに懸濁させた。ヨウ化トリ
メチルスルホキソニウム（EGA）5.5g（25ミリモル）を
室温で加えた。H₂の発生が終了した後、ケトンII−３
（第２表）4.6g（25ミリモル）（無水DMSO30ml中）を加
えた。混合物を40℃で２時間撹拌し、1,2,4−トリアゾ
ール（EGA）2.3g（35ミリモル）及び1,2,4−トリアゾー
ルナトリウム塩（EGA）1.03g（11ミリモル）を加えた。
混合物を40℃で２時間、80℃で４時間撹拌し、冷却し、
氷水中に撹拌混入し、酢酸エチルを用いて抽出した。有
機相を2N水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、Na₂SO₄を用い
てそして乾燥し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル
上で、酢酸エチルを用いてクロマトグラフィーにかけ、
生成物をジクロロメタン／石油エーテルから再結晶させ
た。融点107℃の無色の結晶として１−（１−シアノシ
クロプロピル）−１−（４−クロロフェニル）−２−
（1,2,4−トリアゾル−１−イル）エタノール1.6g（理
論量の22％）が得られた；¹ H−NMR（CDCl₃）： δ＝0.9−1.1（m,4H）、4.70（d,1H）、4.90（d,1H）、
5.24（s,1H）、7.4（dd,2H）、7.6（dd,2H）、7.95（s,
1H）、8.28（s,1H）ppm。

実施例 ４ １−（１−シアノシクロプロピル）−１−（2,4−ジフ
ルオロフェニル）−２−（1,2,4−トリアゾル−１−イ
ル）エタノール 水素化ナトリウム（油中80％）990mg（0.033モル）を
無水DMSO60mlに懸濁させた。ヨー化トリメチルスルホキ
ソニウム［アルトリッチ（Aldrich）］7.2g（0.033モ
ル）を室温で加えた。H₂の発生終了後、無水DMSO30ml中
のケトンII−12（第２表）6.2g（0.03モル）を速かに加
えた。この混合物を室温で１時間、40℃で１時間し、昇
華した1,2,4−トリアゾール3g（45ミリモル）及び1,2,4
−トリアゾールナトリウム塩（EGA）1.36g（15ミリモ
ル）を加え、混合物を５℃で２時間、80℃で５時間撹拌
した。混合物を冷却し、水中に撹拌混入し、酢酸エチル
を用いて抽出した。有機相を2N NaOHで洗浄し、Na₂SO₄
上で乾燥し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル上
で、酢酸エチルを用いてクロマトグラフィーにかけ、生
成物を酢酸エチル／石油エーテルから結晶させた。融点
103〜105℃を有する無色の結晶として１−（１−シアノ
シクロプロピル）−１−（2,4−ジフルオロフェニル）
−２−（1,2,4−トリアゾル−１−イル）エタノール3.6
g（理論量の41％）が得られた;¹H−NMR（CDCl₃）： δ＝1.1−1.25（m,4H）、4.79（d,1H）、5.28（d,1
H）、5.55（s,1H）、6.80（ddd,1H）、6.86（ddd,1
H）、7.60（m,1H）、7.85（s,1H）、8.20（s,1H）ppm。

実施例 ５ １−（１−シアノシクロプロピル）−１−（４−フルオ
ロフェニル）−２−（イミダゾル−１−イル）エタノー
ル 無水アセトニトリル20ml中のイミダゾール4g（59ミリ
モル）及び２−（１−シアノシクロプロピル）−２−
（４−フルオロフェニル）オキシラン（IV−２、実施例
33）2.1g（10ミリモル）を窒素雰囲気下にて還流下で８
時間加熱した。真空下で溶媒を蒸発させた後、残渣を酢
酸エチルに採り入れた。混合物を水で洗浄し、Na₂SO₄上
で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させた。シリカゲル上で
クロマトグラフ的に精製し（溶離剤:2％エタノールを含
有するジクロロメタン）、融点173℃（分解）を有する
１−（１−シアノシクロプロピル）−１−（４−フルオ
ロフェニル）−２−（イミダゾル−１−イル）エタノー
ル1.1g（理論量の39％）を得た。¹ H−NMR（CDCl₃）： δ＝0.85−1.24（m,4H）、4.5（d,1H）、4.65（d,1
H）、6.68（s,1H）、6.95（s,1H）、7.10（t,2H）、7.5
3（s,1H）、 7.65（dd,2H）ppm。

実施例 ６ ２−（１−シアノシクロプロピル）−４−フェニル−１
−（1,2,4−トリアゾル−１−イル）ブタン−２−オー
ル 1,2,4−トリアゾール0.8g（12ミリモル）、カリウムt
ert.−ブチレート0.1g（１ミリモル）及び２−（１−シ
アノシクロプロピル）２−（２−フェニルエチル）オキ
シラン（IV−16、実施例34）0.8g（４ミリモル）を無水
DMF10ml中にて80℃に６時間加熱した。溶媒を真空下で
ストリッピングし、残渣を酢酸エチルに採り入れ、水で
洗浄した。Na₂SO₄上で乾燥した後、溶媒を真空下で蒸発
させ、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ
た（２％エタノールを含有するCH₂Cl₂）。無色の油状物
として２−（１−シアノシクロプロピル）−４−フェニ
ル−１−（1,2,4−トリアゾル−１−イル）ブタン−２
−オール0.3g（理論量の28％）が得られた。¹H−NMR（C
DCl₃）： δ＝0.42−0.5（m,1H）、0.68−0.78（m,1H）、1.03−
1.22（m,2H）、1.93−2.05（m,1H）、2.15（m,1H）、2.
8（m,1H）、2.95（m,1H）、4.27（s,1H）、4.41（d,1
H）、4.57（d,1H）、7.2−7.34（m,5H）、8.02（s,1
H）、8.27（s,1H）ppm。

実施例 ７（参考例） １−（１−カルボキシアミドシクロプロピル）−１−
（４−フルオロフェニル）−２−（1,2,4−トリアゾル
−１−イル）エタノール ニトリルＩ−２（実施例２）3.0g（0.011モル）をク
ロロホルム30mlに溶媒した。この溶液を０℃に冷却し、
30％H₂O溶液10.3ml（100ミリモル）、硫酸水素テトラブ
チルアンモニウム1g及び20％水性NaOH8.4mlを加えた。2
4時間にわたって撹拌しながら更に30％H₂O₂溶液20mlを
加えた。この混合物をジクロロメタンで希釈し、有機相
を分離し、Na₂SO₄上で乾燥し、そして蒸発させた。残渣
をメタールから結晶させ、融点209℃を有する１−（１
−カルボキシアミドシクロプロピル）−１−（４−フル
オロフェニル）−２（1,2,4−トリアゾル−１−イル）
エタノール（理論量の60％）が得られた；¹ H−NMR（CDCl₃＋DMSO−d₆）： δ＝0.8−1.1（m,4H）、4.65（d,1H）、4.85（d,1H）、
6.3（s,1H）、6.65（br.s,1H）、6.95（dd,2H）、7.1
（br.s,1H）、7.45（dd,2H）、7.7（s,1H）、8.2（s,1
H）ppm。

方法A: α−シアノアトフェノン1g（７ミリモル）、1,2−ジ
ブロモエタン8g（43ミリモル）、18−クラウン−６ 0.
1g（0.4ミリモル）及びフッ化カリウム4g（69ミリモ
ル）をジクロロメタン10ml中の不均質系として還流下で
18時間加熱した。冷却後、混合物を過し、有機相をH₂
Oで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥後、溶媒を真空下で蒸発さ
せた。残渣をシリカゲル上で、CH₂Cl₂を用いてマクマト
グラフィーにかけた。この方法において無色の油とし
て、１−ベンゾイル−１−シアノシクロプロパン0.25g
（理論量の20％）が得られた;¹H−NMR（CDCl₃）： δ＝1.75（m,2H）、1.87（m,2H）、7.5−7.7（m,3H）、
8.0（dd,2H）ppm 方法B: ジイソプロピルアミン13.2ml（0.096モル）及びTHFp.
a.75mlをアルゴン下にて−78℃に冷却し、ヘキサン中の
1.6Mn−ブチルリチウム58.6ml（0.096モル）を滴下した
混合物を−78℃で30分間撹拌し、シクロプロピルニトリ
ル（EGA）7ml（0.096モル）を加え、混合物を−78℃で
１時間撹拌した。Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミ
ド［ウェインレブ（S.Weinreb）、THL1981、3815］13.6
g（0.0825モル）（無水THF50ml中）を滴下し、混合物を
０℃で４時間撹拌した。混合物を氷水中に注ぎ、５％HC
1で中和した。エーテルを加え、混合物をジクロロメタ
ンで抽出し、抽出液をNa₂SO₄で乾燥し、そして蒸発させ
た。残渣をシリカゲル上で、ジクロロメタンを用いてク
ロマトグタフィーにかけ、無色の油として１−ベンゾイ
ル−１−シアノシクロプロパン7.1g（理論量の50％）が
得られた。

前駆物質 実施例 19 １−（４−フルオロ）ベンゾイル−１−シアノシクロプ
ロパン ジイソプロピルアミン57.5ml（0.41ミリモル）及び無
水THF290mlをアルゴン下にて−78℃に冷却した。ヘキサ
ン中の1.6Mn−ブチルリチウム255ml（0.4ミリモル）を
滴下し、混合物を−78℃で30分間撹拌した。シクロプロ
ピルニトリル30.1ml（0.409モル）を徐々に滴下し、混
合物を−78℃で１時間撹拌した。無水THF200ml中の４−
フルオロ−（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシ）ベンズアミド
65.1g（0.355モル）を滴下し、混合物を徐々に室温し
た。混合物を５％HC1/氷水500ml上に注ぎ、中性pHに調
節し、飽和NaCl溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出
した。抽出液をNa₂SO₄上で乾燥し、蒸発させ、残渣をジ
エチルエーテルから結晶させた。融点60〜62℃の無色の
結晶33.8g（理論量の50.4％）が得られた；¹ H−NMR（CDCl₃）： δ＝1.75（m,2H）、1.86（m,2H）、7.2（m,2H）、8.1
（m,2H）ppm 実施例 33 ２−（１−シアノシクロプロピル）−２−（４−フルオ
ロフェニル）オキシラン 水素化ナトリウム（油中80％）6.6g（0.22モル）及び
ヨウ化トリメチルスルホキソニウム34.2g（0.16モル）
に無水DMSO130mlを10℃で徐々に滴下した。混合物を20
℃で１時間撹拌し、次に１−シアノシクロプロピル−４
−フルオロフェニルケトン（化合物II−2,実施例19、無
水DMSO65mlに溶解した）26.3g（0.14モル）を滴下し
た。混合物を20℃で14時間撹拌した。この溶液を水に注
ぎ混合物を酢酸エチルで抽出した。合液した有機相をH₂
Oで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発さ
せた。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーにか
け、溶媒を蒸発させた後、無色の油状物として、２−
（１−シアノシクロプロピル）−２−（４−フルオロフ
ェニル）オキシラン15g（理論量の54％）が得られた;¹H
−NMR（CDCl₃）： δ＝1.03−1.40（m,4H）、2.95（d,1H）、3.09（d,1
H）、7.07（t,2H）、7.49（dd,2H）ppm 実施例 34 ２−（１−シアノシクロプロピル）−２−（２−フェニ
ルエチル）オキシラン 水素化ナトリウム（油中80％）0.2g（７ミリモル）及
びヨウ化トリメチルスルホニウム2g（10ミリモル）に無
水DMSO10mlを10℃で滴下した。混合物を20℃で１時間撹
拌した。この後、無水DMSO5ml中の１−シアノシクロプ
ロピル−２−フェニルエチル−ケトン（化合物II−16、
実施例32）1g（５ミリモル）の溶液を滴下し、混合物を
20℃で４時間反応させた。この溶液を水に注ぎ、酢酸エ
チルで抽出し、有機相をNa₂SO₄で乾燥し、溶媒を真空下
で蒸発させた。無色の油状物として0.8g（理論量の75
％）が得られた；¹ H−NMR（CDCl₃）： δ＝0.8−1.4（m,4H）、2.03−3.20（m,1H）、2.24−2.
42（m,1H）、2.57−2.9（m,4H）、7.14−7.33（m,5H）p
pm。

使用実施例 以下の使用実施例において、比較化合物として下記物
質を用いた:A、Ｂ（EP−OS第44,605号により公知）及び
Ｃ、Ｄ（EP−OS第180,850号により公知）。

実施例 Ａ 試験管内における抗糸状菌活性 実験の説明： 試験管内試験を平均５×10⁴〜10⁵細菌1ml基質の細菌
接種物を用いて、一連の希釈試験において行った。培養
媒質は次のとおりであった： ａ）皮ふ糸状菌及び叢生菌に対して： サブロー（Sabouraud′ｓ）試験媒質 ｂ）酵母菌に対して： 肉エキス−デキストロース肉汁。

培養温度は28℃〜27℃であり、培養時間は酵母菌に対
して24〜96時間、そして皮ふ糸状菌及び叢生菌に対して
は96時間であった。

この試験において、例えば本発明による化合物（Ｉ−
３）、（Ｉ−５）、（Ｉ−14）及び（Ｉ−16）は、当該
分野において公知の化合物（Ａ）及び（Ｂ）よりも、殊
に鵞口瘡カンジタに対して良好な活性を示した。その結
果を第Ａ表に示す。

実施例 Ｂ マウスのカンジダ症における生体内抗糸状菌活性（経
口） 実験の説明： SPF−CF₁タイプのマウスに生理学的塩水溶液に懸濁さ
せた１〜２×10⁶個の対数的に増殖するカンジタ細胞を
静脈内に感染させた。動物を各々の場合に調製物10〜10
0mg/kg体重で感染の１時間前及び７時間後に経口的に処
置した。

結果： 未処置の動物は感染して３〜６日後に死亡した。感染
後６日目の生存率は未処置対照動物においては約５％で
あった。

この試験において、例えば本発明による化合物（Ｉ−
２）、（Ｉ−３）、（Ｉ−４）、（Ｉ−７）、（Ｉ−
９）、（Ｉ−11）、（Ｉ−13）、（Ｉ−14）、（Ｉ−1
5）及び（Ｉ−16）は、良好乃至極めて良好な作用、即
ち、６日目の生存率＞80％を示し、かくして、当該分野
において公知の化合物（Ｃ）及び（Ｄ）よりも良好であ
る。その結果を第Ｂ表に示す。

記号の説明 ＋＋＋＋＋＝極めて良好な作用＝感染後６日目の生存率 90％ ＋＋＋＋＝良好な作用＝感染後６日目の生存率80％ ＋＋＋＝作用＝感染後６日目の生存率60％ ＋＋＝弱い作用＝感染後６日目の生存率40％ ＋＝作用の痕跡＝感染後６日目の生存率40％以 下 n.a.＝未処置感染対照と差異なし。

実施例 Ｃ モルモットにおける実験的白癬症のモデルを用いる生体
内抗微生物活性（局所的） 実験の説明 ピルブライト−白色種（Pirbright−white strain）
の白モルモットに、そのそった活切してない背に毛瘡白
癬菌の微小分生胞子器（micro−conidia）及び巨大分生
胞子器（macro−conidia）の懸濁液を感染させた。

感染させた動物を、感染後３日目から出発して、本発
明による生成物の2.5％溶液（ジメチルスルホキシド：
グリセリン＝1:4中）で１日１回局部的に処置した。

結 果： 感染部位での潮紅、かさぶた及び全外皮欠損までの脱
毛による皮ふ糸状菌症の典型的な模様が感染後12日以内
に未処置対照動物に発展した。

この試験において、例えば本発明による化合物（Ｉ−
２）及び（Ｉ−３）は良好な作用を示した。その結果を
第Ｃ表に示す。

実施例 D/調製物 1.溶液： 式（Ｉ）による活性化合物 10g アルコール、純粋（96％） 300g イソプロピルミリステート 526g 836g 2.クリーム： 式（Ｉ）による活性化合物 10g アセラセル（Arlacel）60（ソルビタンモノステアレ
ート） 20g ツゥィーン（Tween）60［ポリオキシエチレン（20）
ソルビタンモノステアレート］ 15g スペルマセティ（Spermaceti）、合成（飽和C₁₄〜C₁₈
−脂肪酸エステル及びC₁₄〜C₁₈脂肪族アルコールの混合
物） 30g ラネッテ（Lanette）０（セチルアルコール及びステ
アリルアルコールの混合物） 100g ユタノール（Eutanol）Ｇ（２−オクチル−ドデカノ
ール） 135g ベンジルアルコール 10g 水、脱無気分したもの 680g 1000g 本発明の主なる特徴及び態様は以下のとおりである。

1.一般式 式中、R¹は水素を表わすか、 炭素原子10個までを有するアルキルを表わすか、また
は 炭素原子８個までを有するアルキルカルボニルを表わ
し、 R²はシアノを表わすか、または の基を表わし、 R³はフェニルを表わし、該基は一連のハロゲン、炭素
原子８個までを有する直鎖状または分技鎖状アルキル、
炭素原子６個までを有するアルコキシ、炭素原子６個ま
でを有するアルキルチオ、アルキル部分に炭素原子６個
まで及びハロゲン原子５個までを有するハロゲンアルキ
ル、ハロゲノアルコキシまたはハロゲノアルキルチオ、
或いはまたハロゲンもしくは炭素原子６個までを有する
アルキルで置換されていてもよいフェニルまたはフェノ
キシからなる同一もしくは相異なる置換基で随時一置換
乃至五置換されていてもよく、 Ｘは窒素原子またはCH基を表わし、 Ｙは結合を表わすか、或いは 式 の基を表わし、ここで R⁴及びR⁵は同一もしくは相異なるものであり、水素ま
たは炭素原子８個までを有するアルキルを表わす、 のアゾリルメチルカルビノール及びその酸付加塩。

2.R¹が水素を表わすか、 炭素原子８個までを有するアルキルを表わすか、また
は 炭素原子６個までを有するアルキルカルボニルを表わ
し、 R²がシアノまたは の基を表わし、 R³はフェニルを表わし、該基は一連のフッ素、塩素、
臭素、炭素原子６個までを有する直鎖状または分技鎖状
アルキル、炭素原子４個までを有するアルコキシ、炭素
原子４個までを有するアルキルチオ、アルキル部分に炭
素原子４個まで及びハロゲン原子４個までを有するハロ
ゲノアルキル、ハロゲノアルコキシまたはハロゲノアル
キルチオ、或いはまたフッ素、塩素、臭素または炭素原
子４個までを有するアルキルで置換されていてもよいフ
ェニルまたはフェノキシからなる同一もしくは相異なる
置換基で随時一置換乃至三置換されていてもよく、Ｘが
窒素原子またはCH基を表わし、 Ｙが結合を表わすか、或いは 式 の基を表わし、ここで R⁴及びR⁵は同一もしくは相異なるものであり、水素ま
たは炭素原子６個までを有するアルキルを表わす、 上記１に記載のアゾリルメチルカルビノール及びその酸
付加塩。

3.R¹が水素を表わすか、 炭素原子６個までを有するアルキルを表わすか、また
は 炭素原子４個までを有するアルキルカルボニルを表わ
し、 R²がシアノまたは基 の基を表わし、 R³がフェニルを表わし、該基は一連のフッ素、塩素、
臭素、メチル、イソプロピル、tert.−ブチル、メトキ
シ、メチルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメ
トキシ、トリフルオロメチル、或いはまたフッ素、塩
素、メチルまたはエチルで置換されていてもよいフェニ
ルまたはフェノキシからなる同一もしくは相異なる置換
基で随時一置換または二置換されていてもよく、 ｘが窒素原子またはCH基を表わし、 Ｙが結合を表わすか、或いは 式 の基を表わし、ここで R⁴及びR⁵は同一もしくは相異なるものであり、水素、
メチルまたはエチルを表わす、 上記１に記載のアゾリルメチルカルビノール及びその酸
付加塩。

4.［Ａ］一般式（II） 式中、R³及びＹは上記１に示した意味を有し、そして R²′はシアノを表わす、 の化合物を不活性溶媒中で塩基の存在下において−20℃
乃至200℃の温度で式（III） 式中、Ｚはハロゲンを表わし、そして ｍは数０または１を表わす、 のスルホニウムまたはスルホキソニウム塩と反応させ、
そしてこの方法で生成した一般式（IV） 式中、R³及びＹは上記１に示した意味を有し、そして R²′はシアノを表わす、 のオキシランを、適当ならば不活性溶媒中で且つ塩基の
存在下において式（Ｖ） 式中、Ｘは上記１に示した意味を有し、そして Ｍは水素或いはアルカリ金属またはアルカリ土類金属
原子を表わす のアゾールと反応させ、式（I a） 式中、R₂′、R₃、Ｘ及びＹは上記の意味を有する、 の化合物を生成させるか、 ［Ｂ］一般式（I a） 式中、R³、Ｘ及びＹは上記の意味を有し、そして R²′はシアノを表わす、 の化合物を、−20℃乃至60℃の温度で過酸化水素及び触
媒を添加して、アルカリ金属水酸化物の水溶液及び不活
性有機溶媒からなる２相系中で相間移動反応条件下にて
加水分解し、R²が式−CO−NH₂の基を表わす一般式
（Ｉ）の化合物を生成させるか、或いは ［Ｃ］式（I b） 式中、R²、R³、Ｘ及びＹは上記の意味を有する のアゾリルメチルシクロプロピルカルビノール誘導体を
20℃乃至100℃の温度で希釈剤の存在下において塩基と
反応させ、この方法で生成した一般式（I c） 式中、R₂、R₃、Ｘ及びＹは上記の意味を有し、そして R⁴は塩基のカチオン基を表わす、 のアルコキシドを希釈剤の存在下において20℃乃至100
℃の温度で式（VI） R⁵−Ｗ （VI） 式中、R⁵は炭素原子10個までを有するアルキルまたは
炭素原子８個までを有するアシルを表わし、そして Ｗはハロゲンを表わす、 の化合物と反応させ、そして 適当ならば、かくして得られる一般式（Ｉ）の化合物に
普通の方法で酸を付加させ、そして式（Ｉ）のアゾリル
メチルカルビノールまたは必要に応じて、その酸付加塩
をそれ自体公知の方法において単離する ことからなる上記１に記載のアゾリルメチルシクロプロ
ピルカルビノールの製造方法。

5.一般式（II） 式中、R³及びＹは上記１に述べた意味を有し、そして R²′はシアノを表わす、 の化合物。

6.式（VII） 式中、R³及びＹは上記４に示した意味を有する、 のＮ−メチル−N,N−メトキシアミドを不活性溶媒中に
て−100℃乃至＋20℃の温度で式（VIII） の１−シアノシクロプロパンのリチウム塩と反応させる
ことによるR²′、R³及びＹが上記４に示した意味を有す
る上記４に記載の化合物の製造方法。

7.病気を防除するための上記１に記載のアゾリルメチ
ルメルカルビノール。

8.糸状菌病を防除するための上記１に記載のアゾリル
メチルカルビノール。

9.上記１に記載のアゾリルメチルカルビノールを含有
する薬剤。

10.上記１に記載のアゾリルメチルカルビノールを含
有する抗糸状菌剤。

11.病気の防除における上記１に記載のアゾリルメチ
ルメルカルビノールの使用。

12.糸状菌病の防除における上記１に記載のアゾリル
メチルカルビールの使用。

13.薬剤の製造における上記１に記載のアゾリルメチ
ルカルビノールの使用。

14.糸状菌を防除するための薬剤の製造における上記
１に記載のアゾリルメチルカルビノールの使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 323/62 Ｃ０７Ｃ 323/62 Ｃ０７Ｄ 249/08 ５３３ Ｃ０７Ｄ 249/08 ５３３ (72)発明者 カルル・ハインツ・ビユツヘル ドイツ連邦共和国デー5093ブルシヤイ ト・ダブリングハウゼナーシユトラーセ 42 (56)参考文献 特開 平１−249755（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−286668（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07D 233/61 103 C07D 249/08 C07C 255/46 C07C 323/20 C07C 323/62 ＳＴＮ（ＣＡ) ＳＴＮ（ＲＥＧＩＳＴＲＹ)

Claims (5)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 式中、R¹は水素を表わすか、 炭素原子10個までを有するアルキルを表わすか、または 炭素原子８個までを有するアルキルカルボニルを表わ
   し、 R²はシアノを表わし、 R³はフェニルを表わし、該基は一連のハロゲン、炭素原
   子８個までを有する直鎖状または分枝鎖状アルキル、炭
   素原子６個までを有するアルコキシ、炭素原子６個まで
   を有するアルキルチオ、アルキル部分に炭素原子６個ま
   で及びハロゲン原子５個までを有するハロゲノアルキ
   ル、ハロゲノアルコキシまたはハロゲノアルキルチオ、
   或いはまたハロゲンもしくは炭素原子６個までを有する
   アルキルで置換されていてもよいフェニルまたはフェノ
   キシからなる同一もしくは相異なる置換基で随時一置換
   乃至五置換されていてもよく、 Ｘは窒素原子またはCH基を表わし、 Ｙは結合を表わすか、或いは 式 の基を表わし、ここで R⁴及びR⁵は同一もしくは相異なるものであり、水素また
   は炭素原子８個までを有するアルキルを表わす、 のアゾリルメチルカルビノール及びその酸付加塩。
2. 【請求項２】一般式（II） 式中、R³及びＹは特許請求の範囲第１項に示した意味を
   有し、そして R²′はシアノを表わす、 の化合物を不活性溶媒中で塩基の存在下において−20℃
   乃至200℃の温度で式（III） 式中、Ｚはハロゲンを表わし、そして ｍは数０または１を表わす、 のスルホニウムまたはスルホキソニウム塩と反応させ、
   そしてこの方法で生成した一般式（IV） 式中、R³及びＹは特許請求の範囲第１項に示した意味を
   有し、そして R²′はシアノを表わす、 のオキシランを、適当ならば不活性溶媒中で且つ塩基の
   存在下において式（Ｖ） 式中、Ｘは特許請求の範囲第１項に示した意味を有し、
   そして Ｍは水素或いはアルカリ金属またはアルカリ土類金属原
   子を表わすのアゾールと反応させ、式（I a） 式中、R²′、R³、Ｘ及びＹは上記の意味を 有する、 の化合物を生成させ、そして、 適当ならば、かくして得られる一般式（Ｉ）の化合物に
   普通の方法で酸を付加させ、そして式（Ｉ）のアゾリル
   メチルビノールまたは必要に応じて、その酸付加塩をそ
   れ自体公知の方法において単離する、 ことを特徴とする特許請求の範囲第１項記載のアゾリル
   メチルシクロプロピルカルビノールの製造方法。
3. 【請求項３】式（I b） 式中、R²、R³、Ｘ及びＹは上記の意味を有する のアゾリルメチルシクロプロピルカルビノール誘導体を
   20℃乃至100℃の温度で希釈剤の存在下において塩基と
   反応させ、この方法で生成した一般式（I c） 式中、R²、R³、Ｘ及びＹは上記の意味を有し、そして R⁴は塩基のカチオン基を表わす、 のアルコキシドを希釈剤の存在下において20℃乃至100
   ℃の温度で式（VI） R⁵−Ｗ （VI） 式中、R⁵は炭素原子10個までを有するアルキルまたは炭
   素原子８個までを有するアシルを表わし、そして Ｗはハロゲンを表わす、 の化合物と反応させ、そして 適当ならば、かくして得られる一般式（Ｉ）の化合物に
   普通の方法で酸を付加させ、そして式（Ｉ）のアゾリル
   メチルカルビノールまたは必要に応じて、その酸付加塩
   をそれ自体公知の方法において単離する、ことを特徴と
   する特許請求の範囲第１項記載のアゾリルメチルシクロ
   プロピルカルビノールの製造方法。
4. 【請求項４】一般式（II） 式中、R³及びＹは特許請求の範囲第１項に 述べた意味を有し、そして R²′はシアノを表わす、 の化合物。
5. 【請求項５】特許請求の範囲第１項記載のアゾリルメチ
   ルカルビノール含有する抗糸状菌剤。