JPS6030673B2 - 抗かび活性を有するエテニルイミダゾ−ル誘導体、その製造法、およびそれを含む製薬組成物その製造に有用な中間物、およびこの中間物の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は次の構造式の抗かび活性を有する新規なェテニ
ルィミダゾール誘導体およびその酸付加塩に関する。

ただし、ｎは０、１、または２であり、Ｒ，はハロゲン
原子、トリフルオロメチル基、またはせいぜい６個の炭
素原子を有するアルキルまたはアルコキシ基を表わし、
ｎが２の場合は２個の置換基は同一かまたは異なってお
り、Ｒ２は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、２
〜４個の炭素原子を有するアルケニル基、または３〜６
個の炭素原子を有するシクロアルキル基を表わし、Ｒ４
は水素原子、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を
表わす。

本明細書における「アルキル」および「アルケニル」の
用語は、直鎖および枝分れ基の両者を指す。

式（１）の新規なェテニルイミダゾール誘導体およびそ
の製薬的に許容される酸付加塩は菌類に対し活性であり
、酵母菌、皮膚糸状菌、かびを含むこの群の微生物によ
りひきおこされる局所的および全身系疾病と戦うために
使用できる。

その薬理学的活性の点から好ましい式（１）の化合物は
、Ｒ，が塩素で、ｎが１または２で、Ｒ２が２〜４個の
炭素原子を有するアルキルまたはシクロヘキシルで、Ｒ
４が水素原子である化合物である。

（Ｒ．）ｎが４ークロロまたは２・４−ジクロロおよび
（または）Ｒ２がｎープロピル、ｓｅｃ−ブチル、也ｒ
ｔ−プチル、またはシクロヘキシルである化合物が特に
好ましい。１一〔２一（２・４ージクロロフエニル）一
３・３−ジメチル−１ーブテニル〕−ＩＨーイミダゾー
ル、１一〔２ーシクロヘキシルー２−（２・４−ジクロ
ロフエニル）エテニル〕−ＩＨ−イミダゾー′レ、１一
〔２−（４−クロロフエニル）一２ーシクロヘキシルエ
テニル〕一ＩＨ−イミダゾール、１一〔２一（２・４ー
ジクロロフエニル）一１ーベンテニル〕−ＩＨーイミダ
ゾール、１一〔２一（４ークロロフエニル）−３ーメチ
ル−１ーベンテニル〕一ＩＨ−イミダゾール、１一〔２
一（２・４ージクロロフエニル）一３ーメチルー１ーベ
ンテニル〕一ＩＨーイミダゾールおよびこれらの酸付加
塩が特に好ましい。

当該化合物は、カンジダ属および白癖菌属の種に対し特
に有効である。また当該化合物は、特にグラム陽・性バ
クテリアたとえば枯草菌（Ｂａｄｌｌｕｓｓ倣ｔｉｌｉ
ｓ）およびぶどう球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ
）属の種々の種に対し抗菌活性を示す。式（１）の化合
物と構造式に関連した化合物は、文献で知られている。

フランス特許出願第７８３３４１６号は、次の構造式を
有する殺アメーバおよび抗トリコモナス活性を有する化
合物の製造に関する。ただし、Ｒはフヱニルで置換され
た不飽和の直鏡または枝分れ炭化水素基を表わすことが
でき、Ｒ，は１〜８個の炭素原子を有するアルキル基ま
たはニトロ基を表わすことができる。

実際に記載された化合物では、Ｒは低級アルキル基であ
る。ドイツ公開特許出願第２８４５４０６号は、次の構
造式の化合物に関するものである。ただし、Ａは１〜３
個の炭素原子を有する直鎖または枝分れアルキレン基ま
たは２または３個の炭素原子を有する直鏡または枝分れ
アルケニレンまたはアルキニレン基を表わし、ｎは整数
（少なくとも１）であり、Ｒは１〜４個の炭素原子を有
する飽和アルキル基または２〜４個の炭素原子を有する
不飽和アルキル基を表わす。

記号の定義は可能な組合せに関し多くの条件をさらに受
ける。当該化合物はトロンポキサンんの合成を阻害し、
そこで凝血菱栓性疾病に対し活性である。実際に記載の
化合物において、ィミダゾール核は１一位にペンジルま
たはシンナミル基が置換している。フランス特許第１４
８６８１７号は、次の構造式の化合物に関するものであ
る。

Ｒ，の定義は１〜１３個の炭素原子を有する飽和または
不飽和の直鎖または枝分れアルキル鎖を含み、これはフ
ェニル基またはニトロまたは１〜１２個の炭素原子を有
するァルキルの置換しているフェニル基を置換基として
もつことができる。

Ｒ２は水素、所望によりヒドロキシルの置換したフェニ
ルまたはアルキル（１〜３炭素の）を表わし、Ｒ３は水
素、または所望によりヒドロキシルまたは塩素の置換し
たエチルを表わす。当該化合物は、ピレトリン、カルバ
マート、リン酸ェステル型の殺虫剤と相東作用活性を示
す。

実際に製造された化合物は、フェニルェテニルィミダゾ
ールを含まない。類似の殺虫剤化合物が、ドイツ公開特
許出願第２７５００３び号‘こ明らかにされている。

本発明の特徴に従えば、次の構造式（ただしＲ記号およ
びｎは上記で定義した通りである）のイミダゾールェタ
ノールの脱水によって、式（１）のェテニルィミダゾー
ルを製造する。

適当な脱水法は、塩化チオニルまたはへキサメチルリン
酸トリアミドのような脱水剤による処理を含む。

式（Ｖ）の化合物を塩化チオニル中で、または塩化チオ
ニルと別の有機溶剤たとえばクロロホルム、四塩化炭素
、またはジクロロェタンのようなハロゲン化炭化水素と
の混合物中で加熱することにより、塩化チオニルによる
処理を実施できる。好ましくは反応混合物を還流する。
一方、塩化チオニルによる処理をピリジン中低温（たと
えば一１０〜十１０ｑｏの間）で実施できる。

塩化チオニルとの反応は、ときに創生物として次の構造
式（ただしＲ記号およびｎは上記で定義した通りである
）の化合物を生成する。

この化合物を強塩基、たとえばカリウムｔｅｎ−ブトキ
シドのようなせいぜい６個の炭素原子を有するアルコキ
シドで処理することにより式（１）の望む最終生成物に
変えることができる。反応物をアルコキシド‘こ相当す
るアルコール中で高温（たとえば５０ｏｏ）に加熱する
ことにより、この反応を実施するのが好ましい。式（Ｖ
）の化合物を、ヘキサメチルリン酸トリアミドで脱水す
る場合は、たとえば１０分の短時間還流でふつう脱水に
は十分である。

式（Ｖ）の原料化合物は種々の方法で、たとえば次の反
応経路の一つを使うことにより製造できる。

選ぶ経路は原料の入手性、望む反応に対するある種の置
換基の効果のような種々の因子に依存する。反応‘ａ地
よび‘桃ま反応物を有機溶剤、たとえばクロロホルムの
ようなハロゲン化炭化水素中で還流することにより実施
できる。

反応｛ｂ｝、‘ｃ）、（ｈ）においては、リチウム化合
物がハロゲン化マグネシウム化合物よりも良い結果を与
える。

反応物を好ましくは窒素雰囲気下にジエチルエーテルま
たはテトラヒドロフランのような無水有機溶剤中で還流
し、得られる化合物をたとえば塩化アンモニウムのうす
し、溶液で加水分解することにより、ハロゲン化マグネ
シウム化合物との反応（ｂ、ｃ、ｈ）を実施するのが適
当である。リチウム化合物を使うときは、窒素雰囲気下
ジエチルヱーテルまたはテトラヒドロフランのような無
水有機溶剤中で０〜一６０ｏ０の温度で反応を実施する
のが好ましい。

ついで得られた化合物を室温でたとえばうすし、塩化ア
ンモニウム溶液で加水分解する。反応｛川こおいては、
窒素雰囲気下に室温でジメチルスルホキシド中の水素化
ナトリウムとトリメチルオキソスルホニウムョージドと
を反応させることにより、反応系内でジメチルオキソス
ルホニゥムメチリドを合成するのが好ましい。

ついでケトンを反応混合物に加え、高温（たとえば５５
〜６０℃）で反応をさらに実施する。反応｛ｃ｝でリチ
ウム化合物を使う場合は、得られるアルコールが場合に
よってはさらに過剰のりチゥム化合物と反応して、反応
‘ｆ｝で得られるようなフェニルオキシランを形成する
。

反応物を溶剤なしで約１６０午０に加熱することにより
反応（ｇ）を実施できる。

多くのケトン中間物は文献から既知である。たとえばＥ
．ゴデフロィら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９６９年
、１２巻、７８４頁およびドイツ公開特許出願第２８３
８８４７号参照のこと。本発明の別の特徴に従えば、次
の構造式（ただしＲ記号およびｎは上記で定義した通り
である）の化合物を脱カルボキシル化することにより、
式（１）の化合物が製造される。

式（Ｗ）の化合物を１５０〜２５０ｑｏの間で、好まし
くは約２００℃に加熱することにより反応を実施するの
が好ましい。反応で式（１）の化合物のＥおよびＺの異
性体温合物を生成し、Ｅ異性体が主である。

長く加熱すると、混合物中のＺ異性体の量が増加する。
次の構造式（ただしＲ，、Ｒ２、およびｎは上記で定義
した通りである）のケトンと次の構造式（ただしＲ４は
上記で定義した通りである）のニトリルとを反応させて
、次の構造式の化合物を得、これを加水分解することに
より、式（血）の化合物を合成できる。

式（肌）のケトソと式（Ｋ）のニトリルとの反応は、反
応物をテトラヒドロフランまたはジエチルエーテルのよ
うな有機溶剤中でリチウムジィソプロピルアミンのよう
な強塩基の存在で還流することにより実施するのが好ま
しい。式（Ｘ）のニトリルを直接酸に加水分解できる。
一方、ニトリルをまず相当するアミド‘こ加水分解し、
ついでアミドを単離し、さらに式（肌）の酸に加水分解
する。当該ニトリルをエタノールのような低級アルカノ
ールとアルカリ水酸化物（たとえば水酸化ナトリウム）
水溶液の混合物中で還流することにより、ニトリルのァ
ミドへの転換を適当に実施する。

当該アミドをグリコール中でアルカリ金属水酸化物（た
とえば水酸化カリウム）と反応させることにより、アミ
ドの酸への転化を適当に実施する。本発明の別の特徴に
従えば、次の構造式 〔ただしＲ５およびＲ６は同一かまたは異なっており、
各々無置換または置換（たとえば低級ァルキルまたは低
級ァルコキシで）フェニル基を表わし、Ｒ４は上記で定
義した通りである〕の〔（ＩＨ−イミダゾリルー１）メ
チル〕ジフエニルホスフインオキシドと式（肌）のケト
ソとをアルキルリチゥムの存在で反応させ、得られる生
成物を水で分解することにより、式（１）のィミダゾー
ル誘導体を製造する。

式（幻）と（側）の化合物の反応はテトラヒドロフラン
、ジエチルエーテル、１‘２ージメトキシエタン、また
はジオキサンのような不活性有機溶剤中で−４０〜０℃
の、さらに特に−３０〜一２０ｑｏの温度で実施するの
が好ましい。式（幻）の化合物は新規であり、本発明の
別の特徴を構成し、Ｒ５およびＲ６が無置換フェニルで
ある化合物が好ましい。本発明の別の特徴に従えば、次
の構造式 （ただし×は塩素または臭素原子であり、Ｒ５、Ｒ６は
上記で定義した通りである）のジフェニルホスフィンオ
キシドと次の構造式（ただしＲ７はナトリウム、カリウ
ム、またはリチウム原子である）のィミダゾール誘導体
とを反応させることにより、式（幻）の化合物を製造す
る。

ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、１ーメ
チルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチル
リン酸トリアミド、またはアセトニトリルのような頓挫
有機溶剤中で５０〜１００℃で反応を実施するのが好ま
しい。式（皿）のジフエニルホスフインオキシドはＪ．
○ｒｇａＭｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．９準葺、３２刀貢（１９
７３王）に記載のようにして合成できる。本発明の化合
物の製造を次の実施例で示す。

製造した化合物の構造はそのＮＭＲおよび質量スペクト
ルにより確かめた。化合物の純度は滴定と薄層クロマト
グラフィーにより立証した。実施例 １ ‘ａ｝ ２・４′ージクロロアセトフエノン９８夕（０
．４２モル）の溶液を、クロロホルム３００の中の２−
メチルイミダゾール６９夕（０．８４モル）とトリエチ
ルアミン８４夕（０．８４モル）の還流溶液にかきまぜ
て滴下した。

反応混合物をさらに４時間還流し、ついで室温に約６加
持間保った。ついで水を反応混合物に加え、クロロホル
ムに溶解し‘こくい固体物質を炉別した（１）。炉液の
有機層を分離し、４回水洗し、溶剤を蒸発することによ
り濃縮した。残留物をエタノールと石油エーテル（沸点
範囲４０〜６０午０）の混合物で結晶化した（日）。薄
層クロマトグラフィーにより生成物（１）および（ロ）
は同一であることがわかつた。１一（４ークロロフエニ
ル）−２−（２−メチル−ＩＨ−イミダゾリル−１）エ
タノン１８夕が得られた。

融点２１５ｑ０。‘ｂ｝ 塩化ｔｅｎーブチル１３．９
夕（１．１５モル）を無水ジェチルェーテル２００必中
のマグネシウム４夕に窒素雰囲気下約５時間で滴下する
ことにより、塩化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムをつく
った。

無水テトラヒドロフラン２００の‘中の１一（４−クロ
ロフエニル）−２−（２−メチル−ＩＨーイミダゾリル
ー１）エタノン１１．７夕（０．０５モル）の懸濁液を
徐々に加え、その間ジェチルェーテルを同時に蟹去した
。ついで混合物を１８時間還流した。ついで反応混合物
を０℃に冷し、希塩化アンモニウム溶液で分解した。有
機層を分離し、溶剤を滋去した。残留物をアセトンに溶
かし、ジェチルェーテル中の塩化水素溶液を、反応混合
物が酸性となるまで加えた。生成沈澱をアセトンから結
晶化した。Ｑ−（４−ク。ロフエニル）一Ｑ−（１・１
−ジメチルエチル）一２ーメチルーＩＨーイミダゾール
ー１−エタノール塩酸塩が得られた。融点２３９ｏｏ。
【ｃ｝【ｂ’で得た化合物３．８夕と塩化チオニル７５
の‘とをかきまぜて３時間還流した。残留物をジクロロ
メタンに溶かし、ついでジェチルェーテルを加えた。生
成固体物質を炉別し、約６０ｑｏで減圧乾燥した。１一
〔２一（４−クロロフエニル）一３・３−ジメチルー１
ーブテニル〕一２ーメチルーＩＨーイミダゾール塩酸塩
が得られた。

融点２６１℃。実施例 ２ ‘ａ’へキサン中のブチルリチウム１５％溶液ｌｏ０の
‘を、ジヱチルエーテル３０泌中の４−ブロモトルェン
１７夕（０．１モル）の溶液に徐々に滴下した。

温度は２５℃から４０℃に上った。混合物を１．５時間
かきまぜ、ついでへキサン８０Ｍを加え、ついでジエチ
ルエーテル１０地中の１一（ＩＨーイミダゾリル−１）
一３・３−ジメチルー２−ブタノン（英国特許明細書第
１５３５７７７号に記載の）８．５夕（０．０５モル）
の溶液を加えた。油状沈殿が生成し、これは若干の時間
後一部分溶解した。混合物を室温で２時間かくはんし、
ついで少量の水を加えて反応混合物を分解した。濃塩酸
で混合物を酸性にし、Ｑ−（１・１ージメチルエチル）
−Ｑ（４ーメチルフエニル）一ＩＨーイミダゾールー１
ーエタノールの塩酸塩が析出した。この塩を約６０ｑｏ
で減圧乾燥した。融点２５０午０以上。‘ｂ｝‘ａ｝で
得た化合物２．９夕（０．０１モル）と塩化チオニル２
０叫の混合物を３時間還流した。

液体の蒸発後、残留物に小‐アンモニアを加えた。つい
で混合物をジクロロメタンで抽出した。溶剤を留去し、
溶雛剤としてクロロホルム、酢酸エチル、トリェチルア
ミン（３の封３の封１０）混合物を用い、粗製残留物を
シリカカラムに通した。得られた塩基を酢酸エチルに溶
かし、濃硝酸で酸性にした。溶剤を留去し、残留物をア
セトンとジェチルェーテルの混合物に溶かし、１−〔３
・３ージメチル−２一（４−メチルフエニル）−１ーブ
テニル〕−ＩＨーイミダゾール硝酸塩が析出した。これ
を炉別し、約６０ｏＣで減圧乾燥した。融点１５７０。
実施例 ３ ‘ａ｝ へキサン中のブチルリチウム１５％溶液１００
肌を、ジエチルエーテル４０地中の１−ブロモ−４−メ
トキシベンゼン１８．７夕（０．１モル）の溶液に徐々
に滴下した。

混合物を０．５時間かきまぜ、ついでジエチルエーテル
１０必中の１一（ＩＨーイミダゾリルー１）一３・３ー
ジメチル−２ーブタノンの溶液を加えた。反応混合物を
さらに２時間かきまぜ、ついで水で分解し、濃塩酸で酸
性にした。沈殿を炉別し、少量の冷アセトンで洗い、約
６０℃で減圧乾燥した。ＮＭ旧スペクトルから、生成物
はＱ−（１・１−ジメチルエチル）一Ｑ一（４ーメトキ
シフエニル）−ＩＨーイミダゾール−１−エタノール塩
酸塩凶とＱ−（５ーブロモー２−メトキシフエニル）−
Ｑ−（１・１ージメチルエチル）−ＩＨーイミダゾール
−１ーェタノール塩酸塩畑の混合物であることがわかっ
た。少量のメタノールと多量の酢酸エチルの混合物から
結晶化し、化合物‘Ｂ｝を得た。母液を溶剤の蒸発によ
り濃縮し、残留物を２ープロパノールとジェチルェーテ
ルの混合物から結晶化し、化合物■（なお‘Ｂーでわず
かに汚染されている）を得た。融点２３９０○。‘ｂー
化合物風１．５夕（０．００５モル）と塩化チオニル
３０の‘の涙，合物を３時間還流した。

液体を蟹去し、残留物を４Ｎアンモニアとジクロロメタ
ンの混合物に溶かした。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶剤を蟹去した。溶雛剤としてクロロホルム、酢酸
エチル、２５％アンモニア（５伍村５腕寸１）混合物を
使い、残留物をシリカゲルカラムで精製した。１一〔２
−（４−メトキシフエニル）一３１３−ジメチル−１−
ブテニル〕−ＩＨーイミダゾールを単離した。

この化合物を酢酸エチルに溶かし、溶液を濃硝酸で酸性
にした。ジェチルェーテルの添加により、硝酸塩が結晶
化した。これを炉別し、約６０ｑｏで減圧乾燥した。融
点１５７０。実施例 ４ Ｑ一（５ーブロモー２−メトキシフエニル）一Ｑ一（１
・１−ジメチルエチル）一ＩＨーイミダゾール−１−エ
タノール塩酸塩（実施例粉の化合物脚）１．９９（０．
００５モル）と塩化チオニル２０地の混合物を３時間還
流した。

過剰の塩化チオニルを蟹去し、小アンモニアを残留物に
加えた。水相をジクロロメタンで抽出し、抽出液を硫酸
ナトリウムで乾かし、溶剤を留去した。溶離剤としてク
ロロホルム、酢酸エチル、２５％アンモニア（５腕対５
の封１）混合物を用い、油状残留物をシリカゲルカラム
で精製した。得られた物質を酢酸エチルに溶かし、濃硝
酸で酸性にした。ジヱチルヱーテルの添加により、１一
〔２一（５ーブロモ−２−メトキシフエニル）−３・３
−ジメチルー１ープテニル〕−ＩＨ−ィミダゾール硝酸
塩が析出した。この塩を炉別し、約６０ｏｏで減圧乾燥
した。融点１８１００。実施例 ５ ‘ａ｝ 油中の６０％水素化ナトリウム２．２夕（０．
０５５モル）を窒素雰囲気下石油エーテル（沸点４０〜
６０℃）５０の上で２回洗った。

石油エーテル除去後、無水ジメチルスルホキシド６０の
‘を加え、ついでトリメチルオキシスルホニウムヨージ
ド１２．７夕をかきまぜて１５分で加えた。ジメチルオ
キソスルホニウムメチリド（オーガニツク・シンセシス
、合冊５巻、７５５頁（１９７３手）参照）を含む反応
混合物を室温でさらに０．虫時間かきまぜ、ついでジメ
チルスルホキシド１０地中１一（３・４ージクロロフエ
ニル）一２・２−ジメチル−１−プロパノン１２夕（０
．０５モル）の溶液を５分で滴下した。反応混合物を室
温で０．５時間かきまぜ、ついで５５〜６０ｏｏで０．
５時間加熱した。

混合物を冷し、水にあげた。混合物をジェチルェーテル
で抽出し、抽出液を水で５回洗い、硫酸ナトリウムで乾
かし、溶剤を蟹去した。主として２−（３・４−ジクロ
ロフエニル）一２一（１・１−ジメチルェチル）オキシ
ランからなる油状生成物をさらに精製することなく次の
反応工程に使った。【ｂ’（ａ）で得た１０夕とＩＨ−
ィミダゾール８．２夕をかきまぜて１６０ｏＣで１．虫
時間加熱した。

反応混合物を冷し、水とジクロロメタンを加えた。有機
層を分離し、水洗し、溶剤を蒸発させた。残留物をアセ
トンに溶かし、溶液をジェチルェーテル中の塩化水素で
酸性にした。析出したＱ−（３・４ージクロロフエニル
）−Ｑ一（１・１−ジメチルエチル）−ＩＨーイミダゾ
ールー１ーェタノール塩酸塩を炉則し、約６０ｏｏで減
圧乾燥した。

融点２６７ｑ０。（ｃ｝ Ｑ−（３・４ージクロロフエ
ニル）一Ｑ−（１・１−ジメチルエチル）一ＩＨ−イミ
ダゾール−１−エタノール塩酸塩１０夕と塩化チオニル
２００の‘の混合物をかきまぜて６時間還流した。

液体を留去し、残留物に州アンモニアを加え、混合物を
ジクロロメタンで抽出した。

溶剤の蒸発によって有機層を濃縮し、溶離剤としてクロ
。ホルム、酢酸エチル、アンモニア（５の封５の封１）
の混合物を用い、残留物をシリカゲルカラムで精製した
。得られた塩基をアセトンに溶かし、ジヱチルェーテル
中の塩化水素で酸性にした。析出した１−〔２−（３・
４−ジクロロフエニル）一３・３ージメチル川１ーブテ
ニル〕−ＩＨ−ィミダゾール塩酸塩を炉別し、約６０ｏ
ｏで減圧乾燥した。融点２６６ｏｏ。実施例 ６‘ａ｝
無水テトラヒドロフラン１００の‘中で塩化にｒｔ−
ブチル５．４夕（０．０６モル）とマグネシウム１．５
夕（０．０６グラム原子）からグリニヤール試薬をつく
った。

反応混合物を１時間還流し、ついで無水テトラヒドロフ
ラン１００地中の１−（４−クロロフエニル）一２−（
ＩＨーイミダゾリルー１）エタノン〔Ｅ．ゴデフロイら
、Ｊ．ＭｅｄＣｈｅｍ．、１２巻、７８４頁（１９６９
年）〕８．８夕（０．０４モル）の溶液を滴下した。溶
液を２時間還流し、ついで冷し、塩化アンモニウム水溶
液にあげた。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し
、溶剤を蟹去した。残留物をジェチルェーブルに溶かし
、溶液を濃塩酸で酸性にした。沈殿を炉別し、アセトン
で洗い、ジェチルェーテルで洗い、約６０ｑｏで減圧乾
燥した。Ｑ−（４ークロロフヱニル）一Ｑ−（１・１ー
ジメチルヱチル）−ＩＨーイミダゾールー１ーェタノー
ル塩酸塩が得られた。融点２８４ｑｏ。【ｂ）Ｑ−（４
ークロロフエニル）一Ｑ一（１・１−ジメチルエチル）
−ＩＨ−イミダゾールー１ーェタノール塩酸塩１３．５
夕（０．０４２モル）をクロロホルム１５０の‘に懸濁
し、懸濁液を塩化水素ガスで飽和した。

液体を蟹去し、残留物に塩化チオニル１５０の‘を加え
た。得られた懸濁液をかきまぜて２時間還流した。液体
を留去し、残留物をクロロホルムと水で抽出した。有機
層を水および希アンモニアで順に洗い、硫酸ナトリウム
で乾燥し、溶剤を留去した。生成油をアセトンとジェチ
ルェーテルの混合物（１対１）に溶かし、濃硝酸で酸性
にした。生成沈殿を炉刻し、２−プロパノールで結晶化
した。１−〔２一（４−クロロフエニル）一３・３ージ
メチルー１ーブテニル〕一ＩＨ−イミダゾール硝酸塩が
得られた。

融点１７０午○。実施例 ７ ‘ａ｝ ジエチルエーテル１２０必中マグネシウム４．
８夕（０．２グラム原子）と臭化へキシル３１夕（０．
２モル）からつくったグリニャール化合物を２時間還流
した。

エーテルを蟹去し、同時にテトラヒドロフランを加えた
。ついで反応混合物を０℃に冷し、このとき若干の固体
が生成した。テトラヒドロフラン１５０の‘中の２−（
ＩＨ−イミダゾリルー１）一１ーフエニルエタノン〔Ｅ
．ゴデフラィら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１２巻、７８
４頁（１９６９年）〕１８夕（０．１モル）の溶液を０
〜５００でかきまぜて滴下し、その後混合物を冷却下に
２時間かきまぜ、室温で一夜放置した。ついで混合物を
飽和塩化アンモニウム溶液で分解し、有機層を分離した
。硫酸ナトリウムで乾燥し、液体を蟹去した。残留物を
酢酸エチル１００泌と煮沸し、冷却後固体を炉別した。
溶剤を蒸発して炉液を濃縮し、溶離剤としてクロロホル
ム、酢酸エチル、２５％アンモニア（５の対５の封１．
５）の混合物を使い、残留物をシリカゲルカラムで精製
した。Ｑーヘキシル−ＱーフエニルーＩＨ−イミダゾー
ルー１ーェタノールが得られた。

融点１３９０〇。｛ｂ’クロロホルム中のＱーヘキシル
ーＱ−フヱニルーＩＨ−イミダゾールー１ーヱタノール
４．０夕（０．０１４７モル）の溶液に飽和するまで塩
化水素ガスを通した。

溶剤の蒸発後、残留物を塩化チオニル６０叫に入れ、そ
の後透明溶液をかきまぜて３時間還流した。液体を蟹去
し、残留物をクロロホルムおよび重炭酸ナトリウム水溶
液に溶かした。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶剤を蟹去した。溶離剤としてクロロホルム、酢酸
エチル、２５％アンモニア（５の封５の対２）の混合物
を使い、残留物をシリカゲルカラムで精製した。１一（
２−フェニルー１ーオクテニル）−ＩＨーィミダゾール
を油として単離した。

実施例 ８ ‘ａ’窒素雰囲気下に−６０ｏｏで、ヘキサン中のブチ
ルリチウムの１５％溶液８０叫を無水ジェチルェーテル
中の１一（４−クロロフヱニルー２一ＩＨーイミダゾリ
ルー１）エタノン１４夕（０．０６４モル）の懸濁物に
かきまぜて滴下した。

混合物を−６０ｏｏで１時間かきまぜ、ついで温度を−
１０ｑｏに上げ、その後テトラヒドロフラン１００肌を
加えた。反応混合物を−１ｏｏ０でさらに４時間かきま
ぜ、ついで塩化アンモニウム水溶液で分解した。有機層
を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、液体を蒸発した。
残留物をジェチルヱーナルに溶かし、徐々に結晶化する
固体を炉別した。溶剤の蒸発により炉液を濃縮し、溶離
剤としてクロロホルム、酢酸エチル、２５％アンモニア
（５の封５の対１）の混合物を使い、残留物をシリカゲ
ルカラムで精製した。適当な画分を集め、溶剤を留去し
た。少量のジェチルェーテルの添加により、残留物を結
晶化した。こうして得た粗製ＱーブチルーＱ−（４−ク
ロロフェニル）−ＩＨ−イミダゾールー１ーエタノール
を次の反応工程に使った。｛ｂ｝ クロロホルム１００
の【中の粗製Ｑ−ブチル−Ｑ一（４ークロロフエニル）
一ＩＨーイミダゾール−１ーェタノール５．０夕（０．
０１８モル）の溶液を塩化水素ガスで飽和した。

溶剤を留去し、残留物を塩化チオニル１００奴に溶かし
、その後透明溶液をかきまぜて２時間還流した。溶剤を
蒸発し、残留物を酢酸エチルと小−アンモニアで抽出し
た。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を
蟹去した。溶離剤としてクロロホルム、酢酸エチル、２
５％アンモニア（５の封５０対１）の混合物を使い、上
で得られた油をシリカゲルカラムで精製した。１一〔２
−（４−クロロフエニル）一１−へキセニル〕−ＩＨ−
ィミダゾールを単離した。

これを融点１４５．５ｑｏのシュウ酸塩に変えた。実施
例 ９‘ａｌ 無水テトラヒドロフラン１００の‘中で
塩化にｒｔ−ブチル６．６夕（０．０８モル）とマグネ
シウム１．９５夕（０．０８グラム原子）からグリニャ
ール化合物をつくった。

混合物を１時間還流し、ついで無水テトラヒドロフラン
１００の‘中の１−（２・４−ジクロロフエニル）一２
一ＩＨーイミダゾリルー１ーェタノン１２．７夕（０．
０５モル）の溶液をかきまぜて滴下した。溶液を２時間
還流し、ついで冷し、塩化アンモニウム水溶液にあげた
。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を
蟹去し、残留物をアセトンに溶かし、濃硝酸で酸性にし
た。ジヱチルェーテルを添加しＱ一（２・４−ジクロロ
フエニル）−Ｑ−（１・１−ジメチル）一ＩＨーイミダ
ゾールー１−エタノール硝酸性を析出させた。

この塩を炉別し、ジェチルェーテルで洗い、約６０ｑｏ
で減圧乾燥した。融点１４６０。‘ｂ｝‘ａーで得た硝
酸塩を塩酸塩に変え、この塩１２．９夕（０．０３７モ
ル）をクロロホルム２５０叫に懸濁した。

懸濁液を塩化水素ガスで飽和し、ついで液体を蒸発した
。残留物を塩化チオニル１２５の‘に溶かし、溶液をか
きまぜて３時間還流した。液体を留去し、残留物を重炭
酸ナトリウム水溶液およびクロロホルムで抽出した。有
機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に溶剤を
蒸発させて濃縮した。得られた油を酢酸エチルに溶かし
、濃硝酸で酸性にした。１一〔２一（２・４ージクロロ
フエニル）一３・３−ジメチル−１ーブテニル〕−ＩＨ
−イミダゾール硝酸塩からなる生成沈殿を炉別し、酢酸
エチルとジェチルェーテルの混合物で洗い、約６０ｑｏ
で減圧乾燥した。

融点１８８ｑｏ。実施例 １０【ａ’祭水テトラヒドロ
フラン１００の【中の２一（ＩＨ−イミダゾリルー１）
−１−フエニルエタノン７．４夕（０．０４モル）の溶
液を、無水テトラヒドロフラン１００の【中の塩化ｔｅ
ｎーブチル５．５５（０．０６モル）とマグネシウム１
．５夕（０．０６グラム原子）からつくったグリニャー
ル試薬にかきまぜて滴下した。

溶液を２時間還流し、冷し、塩化アンモニウム水溶液に
あげた。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
剤を留去した。残留物に２ープロパ／−ル中の塩化水素
溶液を加え、Ｑ−（１・１−ジメチルェチル）−Ｑ−フ
エニルーＩＨ−イミダゾール−１−エタノール塩酸塩か
らなる沈殿を炉則し、約６０午Ｃで減圧乾燥した。｛ｂ
ｌ クロロホルム１００机上中のＱ−（１・１ージメチ
ルエチル）−ＱーフエニルーＩＨ−イミダゾール−１−
エタノール塩酸塩４．３夕（０．０１５モル）の懸濁液
を塩化水素ガスで飽和した。

ついで溶剤を留去し、残留物をクロロホルム１００凧【
および塩化チオニル５０の‘に溶かした。溶液を２時間
還流後、液体を留去した。得られた残留物をクロロホル
ムおよび重炭酸ナトリウム水溶液で処理した。有機層を
分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を留去した。残
留物を酢酸エチルに溶かし、濃硝酸で酸性にした。１−
（３・３−ジメチルー２ーフエニル−１ーブテニル）−
ＩＨーィミダゾール硝酸性の沈殿を炉別し、ジェチルェ
ーテルで洗い、約６０℃で減圧乾燥した。

融点１８８℃。実施例 １１ ‘ａー ピリジン３２８の上中のＱ−（２・４ージクロ
ロフエニル）一Ｑ−（１・１ージメチルエチル）−ＩＨ
−イミダゾールー１ーェタノール硝酸塩（実施例鱗参照
）６９夕（０．２モル）の懸濁液に塩化チオニル４６の
‘を０℃で滴下した。

混合物を０℃で１時間かきまぜ、ついで温度を室温に上
げて、さらに１時間かきまぜを続けた。混合物を氷にあ
げ、酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を水で６回洗い
、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を蒸発させて濃縮した
。残留物を２−プロパノールに溶かし、溶液を２−プロ
パノール中の塩化水素ガスの溶液で酸性にした。その後
酢酸エチルとジェチルェーテルの同一容量（１対１）混
合物を加えた。冷却後、固体を炉別し、酢酸エチルとジ
ェチルェーテルで洗った。得られた１一〔２一（２・４
ージクロロフエニル）−３・３−ジメチルー１−ブテニ
ル〕−ＩＨ−ィミダゾール塩酸塩を酢酸エチルとジェチ
ルェーテルの混合物（１対１）から結晶化した。融点２
５４℃。‘ｂ｝ ｛ａ｝で得た塩酸塩６．６夕（０．０
２モル）をクロロホルムに溶かし、２Ｎ水酸化ナトリウ
ム溶液を添加して塩基を遊離させた。

有機層を分離し、溶剤を蒸発させた。残留物を酢酸エチ
ルに溶かし、溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を留
去した。残留物を石油エーテル（沸点４０〜６０℃）か
ら結晶化した。得られた塩基は８８午０の融点を有した
。実施例 １２ ‘ａ｝ ジェチルェーテル中で塩化シクロヘキシル３５
夕（０．３モル）とマグネシウム７．３夕（０．３グラ
ム原子）からグリニャール化合物をつくった。

ついでエーテルを留去し、同時にテトラヒドロフランを
加えた。テトラヒドロフラン２００泌中の１一（２・４
ージクロロフエニル）一２一（ＩＨ−ィミダゾＩＪルー
１）ェタノン２５．２夕の溶液を上記還流溶液にかきま
ぜて滴下した。

混合物を２時間還流し、ついで塩化アンモニウム水溶液
で分解し、その後有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、溶剤を蒸発させて濃縮した。溶離剤としてクロロ
ホルム、酢酸エチル、２５％アンモニア（５の封５のけ
１）の混合物を使い、残留物をシリカゲルカラムで精製
した。ＱーシクロヘキシルーＱ−（２・４ージクロロフ
エニル）一ＩＨーイミダゾール−１−エタノ−ルが得ら
れた。‘ｂ｝ ピリジン５０の【中のＱ−シクロヘキシ
ル−Ｑ−（２・４ージクロロフエニル）一ＩＨ−イミダ
ゾールー１−エタノール４．０夕（０．０１１８モル）
の溶液に、かきまぜて塩化チオニル３の土を０℃で滴下
した。

混合物をさらに２時間かきまぜ、つし、で氷と水の混合
物にあげた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を
分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を蒸発させて濃
縮した。溶酸剤としてクロロホルム、酢酸エチル、２５
％アンモニア（５岱対５の封１）混合物を用い、残留物
をシリカゲルカラムで精製した。適当な画分を集め、溶
剤を留去した。得られた油をジェチルェーテルに溶かし
、得られた溶液を２ープロパノール中の塩化水素溶液で
酸性にし、１−〔２ーシクロヘキシル−２−（２・４ー
ジクロロフェニル）ーェテニル〕−ＩＨ−イミダゾール
塩酸塩の沈殿を生じた。この塩を炉別し、約６０００で
減圧乾燥した。融点２６５．５℃。実施例 １３ ‘ａ｝ ピリジン３００泌中のＱ−（４−クロロフェニ
ル）一Ｑ−（１・１ージメチルエチル）一ＩＨ−イミダ
ゾールー１−エタノール塩酸塩（実施例解参照）５７．
６夕（０．１８モル）の溶液に０℃でかさまぜて塩化チ
オニル４０の‘を滴下した。

混合物を０００で０．虫時間かきまぜ、温度を室温に上
げ、混合物を氷にあげた。得られた混合物をジェチルェ
ーテルで抽出し、抽出液を水で６回洗い、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、溶剤を蟹去した。残留物をジェチルェーテ
ルと石油エーテル（沸点４０〜６０ｑ０）の混合物から
結晶化した。１−〔２一（４ークロロフヱニル）一３・
３−ジメチルー１−ブテニル〕−ＩＨ−イミダゾールが
得られた。

融点１０１℃。（ｂ｝ 上記生成物を２ープロパノール
に溶かし、２−プロパノール中の塩化水素溶液の添加に
よって、生成物の一部分を塩酸塩に変えた。

析出した塩を炉昇りし、２ープロパノールから結晶化し
、約６０ｑｏで減圧乾燥した。この塩は加熱により分解
した。実施例 １４ （ａ’テトラヒドロフラン１２５泌中の１一（２ークロ
ロフエニル）−２一（ＩＨーイミダゾリルー１）エタノ
ン１１夕（０．０５モル）を、ジエチルエーテル中の塩
化にｒｔ−ブチルマグネシウム２５％還流溶液４０の上
に滴下した。

反応混合物をさらに２．虫時間還流し、ついで冷し、塩
化アンモニウム水溶液を添加して分解した。有機層を分
離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を蒸発させて濃縮
した。溶離剤としてクロロホルム、酢酸エチル、２５％
アンモニア（５の封５応対１）の混合物を使い、油状残
留物をシリカゲルカラムで精製した。得られた物質は固
化し、これをジェチルェーテルで洗った。Ｑ−（２ーク
ロロフエニル）−Ｑ一（１・１ージメチルエチル）一Ｉ
Ｈ−イミダゾールー１ーェタノールが得られた。融点１
５７０。（ｂ｝ 窒素雰囲気下０℃で、ピリジン２０必
中のＱ−（２ークロロフエニル）−Ｑ−（１・１−ジメ
チルエチル）一ＩＨ−イミダゾールー１ーエタノール２
．２夕の溶液にかきまぜて塩化チオニル２の上を滴下し
た。

反応混合物を０℃で１．斑時間かきまぜ、ついで２０ｏ
ｏで１時間かきまぜた。ついで氷にあげ、得られた混合
物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで
乾燥し、溶剤を蟹去した。得られた油状残留物をジェチ
ルェーテルに溶かし、この溶液に２−プロパノール中の
塩化水素溶液を添加すると１−〔２−（クロ。フエニル
）−３・３ージメチルー１ーブテニル〕−ＩＨーィミダ
ゾール塩酸塩が析出した。この塩をアセトンとジェチル
ェーテルの混合物から結晶化し、約６０００で減圧乾燥
した。融点２１０００。実施例 １５ ｛ａ｝ ジェチルェーテル３０叫中の臭化エチル２７夕
（０．２５モル）−の溶液を、無水ジェチルェーテル９
０必中のリチウム線３．５夕（０．５グラム原子）に−
１０００で激しくかきまぜて加えた。

混合物を−１０００で０．親寺間かきまぜ、こうして得
たエチルリチウム溶液をジェチルェーテル２５０必中の
２・２・４ートリクロロアセトフエノン４４．７夕（０
．２モル）の混合物に−７０午０で滴下した。反応混合
物を−５０ｑＣで１時間、ついで−１０００で３時間か
きまぜ、水で分解した。有機層を分離し、水洗し、溶剤
を蟹去した。残留物を蒸留し２一（２・４ージクロロフ
エニル）一２ーヱチルオキシランを得た。沸点８５〜９
０ｏｏ（０．１肋Ｈｇ）。｛ｂ｝ ２−（２・４ージク
ロロフエニル）一２ーエチルオキシラン２４夕（０．１
１モル）とＩＨ−イミダゾール２２．５夕（０．３モル
）の混合物をかきまぜて１６０こ○で２時間加熱した。
反応混合物を水にあげ、ジエチルエーテルとジクロロメ
タンの混合物（４対１）で抽出した。有機層を分離し、
水洗し、溶剤を留去した。残留物をアセトンに溶かし、
ジェチルェーテル中の塩化水素溶液で酸性にした。析出
したＱ−（２・４−ジク。ｏフエニル）一Ｑ−エチル−
ＩＨーイミダゾール−１−エタノール塩酸塩を炉則し、
アセトンで洗い、６０００で減圧乾燥した。融点２０が
○。｛ｃー 無水ピリジン３０地中のＱ−（２・４−ジ
クロロフエニル）−Ｑ−エチル−ＩＨ−イミダゾール−
１−エタノール塩酸塩６夕の溶液にかきまぜて塩化チオ
ニル５舷を０℃で滴下した。混合物を０℃で１時間かき
まぜ、室温にし、氷水にあげた。油状沈殿をジェチルェ
ーテルに溶かし、エーテル層を分離し、水で５回洗い、
硫酸ナトリウムで乾燥し、エーテルを蟹去した。残留物
をアセトンに溶かし、溶液をジェチルェーテル中の塩化
水素溶液で酸性にした。析出した１一〔２一（２・４ー
ジクロロフエニル）一１−ブテニル〕−ＩＨ−ィミダゾ
ール塩酸塩を炉８Ｕし、約６０００で減圧乾燥した。融
点１６５ｑｏ。実施例 １６‘ａ｝ ジェチルェ−テル
２００の‘中でリチウム線５．２５夕（０．７５グラム
原子）と臭化ｎ−プロピル４６夕（０．３７５モル）か
ら−１０００でプロピルリチウム溶液をつくった。

この溶液を２−クロロ−１−（２・４ージクロロフヱニ
ル）ーエタノン４４．７９とジェチルェーテル２５０の
‘の混合物に−６０℃で滴下した。−６０００で１時間
反応後、反応混合物を室温にし、ついで水にあげた。有
機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を蒸発し
た。残留物を蒸留した。２・４−ジクロローＱ一（クロ
ロメチル）一Ｑープロピルベンゼンメタノールが得られ
た。

沸点１１０〜１２００Ｃ／０．１側Ｈｇ。‘ｂ｝‘ａ｝
で得た粗製生成物２５夕とＩＨーィミダゾール３４夕の
混合物を１４０００で２時間加熱した。

反応混合物を８０ｑｏに冷し、水にあげ、混合物をジェ
チルェーテルで抽出した。抽出中固体物質は結晶化した
。これを炉別し、水およびジェチルェーテルで洗い、約
６０ｑｏで減圧乾燥した。Ｑ−（２・４ージクロロフエ
ニル）一ＱープロピルーＩＨーィミダゾールー１−エタ
ノールが得られた。融点１５５ｑｏ。｛ｃｌ Ｑ一（２
・４ージクロロフエニル）一ＱープロピルーＩＨーイミ
ダゾールー１−エタノール５夕とピリジン２５の‘の混
合物に、０００でかさまぜて塩化チオニル２．５の【を
徐々に滴下した。

混合物を０℃で２時間かきまぜ、ついで氷水にあげた。
混合物をジェチルェーテルで抽出し、抽出液を水で５回
洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を蟹去した。残留
物をアセトンに溶かし、ジェチルェーテル中の塩化水素
溶液を加えて酸性にした。まず結晶化した化合物は１−
〔２ークロロー２一（２・４ージクロロフエニル）ペン
チル〕−ＩＨ−ィミダゾール塩酸塩であった。母液から
、１一〔２一（２・４−ジクロロフエニル）−１ーベン
テニル〕一ＩＨ−イミダゾール塩酸塩が得られた。融点
１７４００。実施例 １７【ａ｝ 無水ジェチルェーテ
ル２００地中でマグネシウム８夕（０．３３グラム原子
）と臭化イソプロピル３７夕（０．３モル）からグリニ
ヤール化合物をつくった。

エーテルを蒸発し、同時に等量のテトラヒドロフランを
加えた。得られた溶液をテトラヒドロフラン５０の‘中
の１一（２・４ージクロロフエニル）−２−（ＩＨーイ
ミダゾリルー１）ェタノン２０夕（０．０８モル）の還
流溶液にかきまぜて滴下した。反応混合物を１時間還流
し、ついで０℃に冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液で
分解した。有機層を分離し、溶剤を蒸発し、残留物をカ
ラムクロマトグラフイー（シリカゲル；クロロホルム／
酢酸エチル／２５％アンモニア５０対５の対１）で精製
した。得られた塩基をＱ−（１ーメチルェチル）−Ｑ−
（２・４ージクロロフエニル）一ＩＨーイミダゾールー
１ーェタノール塩酸塩に変えた。融点２９０ｏｏ。（ｂ
｝ 実施例１技に記載の操作に従ったが、ただしＱ−（
２・４ージクロロフエニル）−ＱーヱチルーＩＨーイミ
ダゾールー１ーェタノール塩酸塩の代りにＱ一（１ーメ
チルエチル）−Ｑ−（２・４ージクロ。

フヱニル）一ＩＨーイミダゾールー１−ェタノル塩酸塩
を使い、１一〔２−（２・４−ジクロロフエニル）一３
ーメチルー１ーブテニル〕一ＩＨーイミダゾール塩酸塩
が得られた。

融点２１９ｏｏ。実施例 １８ ｛ａ｝ へキサン中のブチルリチウム１５％溶液１２０
の‘（０．２モル）を、無水ジェチルェーテル２５０必
中の２・２・４ートリクロロアセトフエノン４４．７夕
（０．２モル）の懸濁液に−６０午０で窒素雰囲気下に
かきまぜて滴加した。

反応混合物を−５５ｑ０で１時間、一１０午○で３時間
かきまぜ、ついで飽和塩化アンモニウム水溶液で分解し
た。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、液体を
蒸発させて濃縮した。残留物を蒸留した。Ｑ−フチルー
２・４ージクロローは一（クロロメチル）ベンゼンメタ
ノールが得られた。｛ｂ｝ イミダゾール１７夕（０．
２５モル）とＱ−ブチルー２・４ージクロローＱ一（ク
ロロメチル）ベンゼンメタノール１４．１夕（０．０５
モル）の混合物をかきまぜて１２０ｏｏで３時間加熱し
た。

混合物を冷し、ついでクロロホルムと水で抽出した。ク
ロロホルム層を分離し、溶剤を蟹去した。残留物をジェ
チルェーテルに溶解し、溶液を数回水で抽出し、乾燥し
、エーテルを蒸発させて濃縮した。残留物をジェチルェ
ーテルに溶かし、溶液を濃硝酸で酸性にした。析出した
Ｑ−ブチルーは一（２・４ージクロロフエニル）−ＩＨ
ーィミダゾ÷ルー１ーェタノール硝酸塩を炉別し、約６
０ｑｏで減圧乾燥した。【ｃ’実施例１めで得た塩を遊
離塩基に変え、クロロホルム１００奴中のこの塩基４．
８夕（０．０１５モル）の溶液を塩化水素ガスで飽和し
た。

クロロホルムを蟹去し、残留物を塩化チオニルに溶かし
、得られた溶液を２時間還流した。ついで液・ 体を留
去し、残留物をクロロホルムと４Ｎアンモニアで抽出し
た。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を留去した
。残留物に【ｅれーブタノール１００机上とカリウムに
てｔ−ブトキシド７夕を加え、混合物をかきまぜて５０
ｏｏに加熱した。溶剤を留去し、残留物を酢酸エチルと
水で抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶剤を留去した。残留物を酢酸エチルに溶かし、
溶液をジェチルェーテルのシュウ酸溶液で酸性にした。
析出した１一〔２−（２・４−ジクロロフエニル）一１
−へキセニル〕−ＩＨーイミダゾールェタンジカルボン
酸塩（１対１）を炉別し、ジェチルェーテルで洗い、約
６０ｏｏで減圧乾燥した。融点１５１℃。実施例 １９ ｛ａ’無水ジェチルェーテル１００の‘中で１ークロロ
−３・３ージメチルブタン１２夕（０．１モル）とマグ
ネシウム２．３夕（０．１グラム原子）からグリニャー
ル溶液をつくった。

溶液を１時間かきまぜて還流し、ついでエーテルを留去
し、同時に等量のテトラヒドロフランを加えた。この還
流溶液にテトラヒドロフラン２００必中の２−（ＩＨー
イミダゾリール−１）一１ーフエニルエタノン１３．０
夕（０．０７モル）を滴下した。反応混合物を２時間還
流し、ついで塩化アンモニウム水溶液にあげた。有機層
を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を蟹去した。
溶離剤としてクロロホルム、酢酸エチル、２５％アンモ
ニア（５の封５０対２）を使って、残留物をシリカゲル
カラムで精製した。Ｑ−（３・３−ジメチルブチル）一
Ｑーフエニル−ＩＨ−イミダゾール−１ーエタノールが
得られた。融点１９０℃。‘ｂ｝ クロロホルム１５０
泌中のＱ−（３・３−ジメチルプチル）−Ｑーフエニル
ーＩＨーイミダゾール−１−エタノール７．２夕（０．
０２６モル）の溶液を塩化水素ガスで飽和した。

溶剤を蟹去し、残留物を塩化チオニル１００肌に溶かし
、溶液をかきまぜて３時間還流した。溶剤を留去し、残
留物を酢酸エチルと４Ｎアンモニアで抽出した。有機層
を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を蟹去した。残留物を
ｔｅ九一ブタノール５０叫に溶かし、カリウムｔｅれ−
プトキシド８夕を加え、混合物をかきまぜて５０ｏｏで
３時間加熱した。ついで溶剤を留去し、残留物を酢酸エ
チルと水で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、溶剤を蟹去した。油状残留物を２−プロパノ
ールに溶かし、溶液をエーテル性塩化水素で酸性にした
。沈殿を炉別し、約６０ｑｏで減圧乾燥した。これは１
一（５・５ージメチルー２−フエニルー１ーヘキセニル
）一ＩＨーイミダゾール塩酸塩のＥおよびＺ異性体の混
合物（１対１）からなっていた。融点１７０００。溶剤
を蒸発させて炉液を濃縮し、残留物に酢酸エチルとジェ
チルェーテルを加えた。

得られた固体を炉別し、酢酸エチルと煮沸し、再び炉過
し、約６０ｏｏで減圧乾燥した。これはＺ対Ｅ比が３対
１の同一異性体からなっていた。実施例 ２０ ｔａ｝ ジエチルエーテル中でマグネシウム３．６夕（
０．１５グラム原子）と１ークロロー３・３−ジメチル
ブタン１６夕（０．１３モル）からグリニヤール化合物
をつくり、溶液を１時還流した。

テトラヒドロフラン中の１一（４ークロロフエニル）−
２−（ＩＨーイミダゾリルー２）エタ／ン１１夕（０．
０５モル）の溶液を３０℃で滴下し、その後エーテルを
蟹去した。反応混合物を５時間還流し、室温に約６餌時
間放置した。ついで混合物を塩化アンモニウム水溶液で
分解し、炉過した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、溶剤を留去した。溶離剤としてクロロホルム、
メタノール、２５％アンモニア（９０対１０対２）混合
物を使い、残留物をシリカゲルカラムで精製した。Ｑ−
（４ークロロフェニル）−Ｑ一（３・３ージメチルプチ
ル）一ＩＨーイミダゾール−１ーェタノールが得られた
。融点１８５℃。‘ｂ｝ クロロホルム５０の‘中のＱ
−（４−クロロフエニル）一Ｑ−（３・３−ジメチルブ
チル）−ＩＨーイミダゾール−１ーエタ／‐ル２．０夕
（０．００６モル）の溶液を塩化水素ガスで飽和した。

クロロホルムを留去し、残留物を塩化チオニル３０の‘
に溶かし、溶液を２時間かきまぜ還流した。液体を留去
し、残留物を酢酸エチルとぶアンモニアで抽出した。有
機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を留去し
た。残留物をｔｅｎーブタノール３０の‘に溶かし、そ
の後カリウムｔｅ九ーブトキシド２夕を加えた。混合物
をかきまぜて５０００で３時間加熱し、溶剤を留去した
。残留物を酢酸エチルと水で抽出し、有機層を分離し、
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を留去し、油状残留物
を酢酸エチルに溶かした。溶液をシュウ酸のエーテル溶
液で酸性にし、１一〔２一（４ークロロフエニル）−５
・５ージメチル−１ーヘキセニル〕一ＩＨ−イミダゾー
ルェタンジカルボン酸塩（１対１）からなる沈殿を炉別
し、ジェチルェーテルで洗い、約６０ｑｏで減圧乾燥し
た。融点１３６．５℃。実施例 ２１｛ａ｝ へキサン
中のブリルリチウム１５％溶液１００の‘をジエチルェ
ーテル３０の‘中の４−フロモ−１−（１・１ージメチ
ルエチル）ベンゼン２１．３夕（０．１モル）の溶液に
徐々に滴下した。

混合物を１８分かきまぜ、ついでジエチルエーテル１０
必中の１一（ＩＨーイミダゾリルー１）−３・３ージメ
チルー２ープタノン８．０夕（０．０５モル）を滴下し
た。混合物を室温でさらに２時間かさまぜ、ついで水で
分解した。著し〈かさ高の枕を炉別し、約６０℃で減圧
乾燥し、酢酸エチルに溶かした。溶液を濃硝酸で酸性に
し、析出したＱ一（１・１−ジメチルエチル）一Ｑ一〔
４一（１・１ージメチルエチル）フエニル〕一ＩＨ−ィ
ミダゾールー１−エタノール硝酸塩を炉熟し、約６０『
０で減圧乾燥した。融点１７が○。Ｑ一（１・１ージメ
チルエチル）−Ｑ−〔４一（１・１ジメチルエチル）フ
ヱニル〕−ＩＨ−イミダゾールー１ーェタ／ール硝酸塩
３．１夕（０．００８モル）を遊離塩基に変え、これを
へキサメチルリン酸トリアミド１５私に溶かし、溶液を
５分還流し、ついで水にあげた。水相をジェチルェーテ
ルで抽出し、エーテル溶液を水で十分洗った。溶液を硫
酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を蟹去した。残留物を酢酸
エチルに溶かし、溶液を濃硝酸で酸性にした。沈殿をア
セトンとジェチルェーテルの混合物から結晶化した。結
晶化は著しくゆっくり進行した。粗い結晶と細かい結晶
が生成し、これを炉別し、ふるいで分離した。細かい結
晶は望む１一｛２−〔４一（ジメチルエチル）フヱニル
〕一３・３ージメチルー１ーブテニル｝−ＩＨーィミダ
ゾール硝酸塩からなり、これを約６０ｏｏで減圧乾燥し
た。融点１３３ｑ○。実施例 ２２ ‘ａ’へキサン中のプチルリチウム１５％溶液１００私
をジヱチルエーテル３０の【中の４−フロモベンゾトリ
フルオリド２２．５夕（０．１モル）の溶液に通加した
。

混合物を１５分かきまぜ、ジェチルェーテル３０のと中
の１一（ＩＨーイミダゾＩＪルー１）一３・３−ジメチ
ルー２ーブタノン８夕（０．０５モル）の溶液を加えた
。混合物を２時間かきまぜた。ついで反応混合物を少量
の水で分解し、濃硝酸で酸性にした。析出したＱ−（１
１１−ジメチルエチル）一Ｑ−〔４−（トリフルオロメ
チル）フヱニル〕−ＩＨーイミダゾールー１ーェタノー
ル塩酸塩を炉別し、少量のアセトンと煮沸した。融点２
５７．１℃。‘ｂ）Ｑ一（１・１−ジメチルエチル）一
Ｑ一〔４−（トリフルオロメチル）フエニル〕一ＩＨ−
イミダゾールー１ーェタノール塩酸塩３．５夕（０．０
１モル）を遊離塩基に変え、これをへキサメチルリン酸
トリアミド１５机に溶かした。

混合物を２４０ｑｏで２０分還流し、ついで冷し、水と
ジェチルェーテルで希釈した。エーテル層を分離し、３
回水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を蟹去し、
溶離剤としてクロロホルム、酢酸エチル、２５％アンモ
ニア（５■特５の対２）混合物を使い、油状残留物をシ
リカゲルカラムでクロマトグラフイーにかけた。１−｛
３・３ージメチルー２〔４−（トリフルオロメチル）−
フヱニル〕一１−ブテニル｝−ＩＨ−ィミダゾールが得
られ、これを硝酸塩に変えた。

融点１５３．５℃。実施例 ２３ ｔａ’実施例２２に記載の操作に従ったが、ただし４ー
プロモベンゾトリフルオリドの代りに３ーフロモベンゾ
トリフルオリドを用い、Ｑ−（１・１ージメチルヱチル
）一Ｑ−〔３一（トリフルオロメチル）フエニル〕−Ｉ
Ｈーイミダゾールー１−エタノール塩酸塩が得られ、そ
の３．５夕を遊離塩基に変えた。

｛ｂ｝ ゆで得た塩基を実施例２次に記載と同一操作に
より１一｛３・３ージメチル−２−〔３−（トリフルオ
ロメチル）フヱニル〕一１−ブテニル｝−ＩＨーィミダ
ゾール硝酸塩に変えた。

融点１５９００。実施例 ２４ ‘ａ｝ 実施例２２に記載と類似の操作を使って、１・
４−フロモベンゼン、ブチルリチウム、１一（ＩＨーイ
ミダゾリルー１）−３・３−ジメチル−２−ブタノンか
らＱ一（４−フロモフエニル）一Ｑ−（１・１ージメチ
ルエチル）−ＩＨ−ィミダゾール−１−エタノール塩酸
塩をつくった。

この塩３．５夕（０．０１モル）を遊離塩基に変えた。
【ｂ｝ 実施例２沙に記載と類似の操作によって、刺で
得た塩基を１−〔２一（４ーフロモフェニル）一３・３
ージメチル−１ーブテニル〕一ＩＨ−ィミダゾール硝酸
塩に変えた。

融点１７５．５℃。実施例 ２５ 【ａー 実施例２２に記載と類似の操作を使って、１ー
ブロモ−４−ヱトキシベンゼン、ブチルリチウム、１一
（ＩＨーイミダゾリルー１）一３・３−ジメチルー２ー
ブタノンからＱ−（１・１−ジメチルエチル）−Ｑ一（
４−エトキシフエニル）一ＩＨーイミダゾールー１ーヱ
タノール塩酸塩をつくった。

‘ｂー ヘキサメチルリン酸トリアミド１０榊中のＱ−
（１・１ージメチルエチル）一Ｑ一（４−エトキシフエ
ニル）一ＩＨーイミダゾールー１ーエタノール塩酸塩３
．２夕（０．０１モル）の溶液を５分還流した。

混合物を冷し、ついで希アンモニアとジェチルェーテル
を加えた。エーテル層を分離し、３回水洗し、硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶剤を留去し、塩基性残留物を１一
〔２一（４ーエトキシフエニル）一３・３−ジメチルー
１−ブテニル〕−ＩＨ−ィミダゾール塩酸塩に変えた。
融点２２２．５ｑｏ。実施例 ２６ 〔ａ｝ 実施例２２に記載と類似の操作を使って、１ー
ブロモ−４−フルオロベンゼン、ブチルリチウム、１−
ＩＨーイミダゾリル−１一３・３ージメチルー２−ブタ
ノンからＱ−（１・１−ジメチル）一Ｑ一（４ーフルオ
ロフエニル）−ＩＨーィミダゾールー１−エタノール塩
酸塩をつくった。

〔ｂー 実施例２劫に記載と類似の操作によって、｛ａ
｝で得た化合物を１一〔２−（４ーフルオロフェニル）
一３・３ージメチル−１−プテニル〕一ＩＨ−ィミダゾ
ール塩酸塩に変えた。

融点２３３０○。実施例 ２７ ｛ａー 実施例虫に記載の操作に従ったが、ただし１一
（３・４ージクロロフエニル）一２・２−ジメチルー１
−プロパノンの代りに（４ークロロフェニル）シクロヘ
キシルメタノンを使い、２一（４ークロロフエニル）−
２−シクロヘキシルオキシランを得た。

｛ｂ） ２−（４ークロロフエニル）一２ーシクロヘキ
シルオキシラン２０夕（０．０８４５モル）とＩＨ−ィ
ミダゾール３４夕（０．５モル）の混合物をかきまぜて
１６０℃で２時間加熱した。

混合物を冷し、クロロホルムと水で抽出した。有機相を
数回水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を留去し
、残留物をアセトンと煮沸した。混合物を冷し、ジェチ
ルェーテルを加え、固体を炉別し、約６０００で減圧乾
燥した。Ｑ一（４ークロロフエニル）一Ｑーシクロヘキ
シル−ＩＨ−イミダゾールー１−１エタノールが得られ
た。

融点２００ｏｏ以上。‘ｃ｝ へキサメチルリン酸トリ
アミド５０心中のＱ−（４ークロロフエニル）−Ｑーシ
クロヘキシル−ＩＨーイミダゾール−１ーエタノール１
１．５夕（０．０３７７モル）の溶液を２３５００で５
分加熱し、ついで水にあげた。

混合物をジェチルェーテルで抽出し、抽出液を硫酸ナト
リウムで乾燥した。エーテルを留去し、残留物をアセト
ンに溶かし、エーテル性塩化水素溶液で酸性にした。析
出した１一〔２−（４ークロロフエニル）−２ーシクロ
ヘキシルエテニル〕−ＩＨーイミダゾール塩酸塩を炉別
し、２ープロパノールとジェチルェーテルの混合物から
結晶化し、約６０ｏｏで減圧乾燥した。融点２１ぞ○。
実施例 ２８ ｛ａ｝ ジエチルェーテル１２０机【中で１−ブロモヘ
キサン３１夕（０．２モル）とマグネシウム４．８夕（
０．２グラム原子）からつくったグリニヤール溶液を、
ジェチルエーテル２００の‘中の２・２・４′ートリク
ロロアセトフエノン４４．７夕（０．２モル）の懸濁液
に０〜５℃で著しくゆっくりと加えた。

混合物を０℃で１時間かきまぜ、ついで冷却装置を除き
、反応混合物を一夜放置した。ついでこれを塩化アンモ
ニウム水溶液で分解した。有機層を分離し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶剤を留去し、残留物を蒸留した。２
・４−ジクロローＱ一（クロロメチル）一Ｑーヘキシル
ベンゼンメタノールが得られた。

沸点１１２−１５０ＣＣ／０，４脚Ｈ＆（ｂー 粗製２
・４ージクロローＱ−（クロロメチル）−ｏーヘキシル
ベンゼンメタノール８．０（０．０２６モル）とＩＨー
イミダゾール１０夕（０．１４７モル）の混合物をかき
まぜて１２０００で２時間加熱した。

反応混合物を冷し、ついで水とクロロホルムで抽出した
。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を
留去し、溶離剤としてクロロホルム、酢酸エチル、２５
％アンモニア（５の封５正対１）混合物を使い、残留物
をシリカゲルカラムで精製した。溶剤の蒸発後得られた
固体を５０ｏｏで減圧乾燥した。Ｑ−（２・４ージクロ
ロフエニル）一Ｑーヘキシル−ＩＨ−イミダゾールー１
ーェタノールが得られた。【ｃー ヘキサメチルリン酸
トリアミド１５の【中のＱ−（２・４ージクロロフエニ
ル）一Ｑ−へキシル一ＩＨーイミダゾールー１ーエタノ
ール３．２夕（０．００９４モル）の溶液を２時間還流
し、ついで水にあげた。

混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶剤を蟹去し、不純１一〔２一（２・４−
ジクロロフェニル）一１ーオクテニル〕一ＩＨーイミダ
ゾールからなる残留物をシュウ酸塩に変えた。塩基を再
び遊離させ、溶離剤としてクロロホルム、酢酸エチル、
２５％アンモニア（５の封５の封１）の混合物を使いシ
リカゲルカラムで精製し、シュウ酸塩（１対１）に変え
た。融点１１ぴ０。実施例 ２９ ‘ａ｝ １ープロモー３ークロロベンゼン、ブチリルリ
チウム、１一（ＩＨーイミダゾリルー１）一３・３ージ
メチルー２ーブタノンから実施例２２に記載と類似の方
法でＱ−（１・１−ジメチルヱチル）一Ｑ一（３ークロ
ロフエニル）一ＩＨ−ィミダゾール−１ーェタノール塩
酸塩をつくった。

｛ｂ｝‘ａ｝で得た塩３．１夕を遊離塩基に変え、これ
をへキサメチルリン酸トリアミド１０の上に溶かした。

混合物を２４０ｏｏで１０分還流し、ついで冷し、水と
ジェチルェーテルで希釈した。ェー７ル層を分離し、３
回水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を留去し、
１一〔２−（３ークロロフエニル）−３・３ージメチル
ー１−ブテニル〕−ＩＨーィミダゾールからなる残留物
を塩酸塩に変えた。融点２２５ｑｏ。実施例 ３０ ｛ａー ヘキサン中のブチルリチウム１５％溶液６５の
‘を、無水テトラヒドロフラン１５０の【中のジィソブ
ロピルアミン１４凧【（０．１モル）の溶液に０〜−１
０００で滴下した。

混合物を−１０００で１時間かきまぜ、ついで７トラヒ
ドロフラン７５の‘中のイミダゾールー１ーアセトニト
リル１０．７夕（０．１モル）の溶液およびテトラヒド
ロフラン１００似中の１−（４−クロロフェニル）−２
・２−ジメチルー１ープロパ／ン（ｐ−クロロピバロフ
エノン、Ｇ．ツアツアス、○．コタキス、Ｂ山ＩＳｏｃ
．Ｃｈｉｍ．Ｆｒａｎｃｅ、１９７０王、３６０９〜３
６１６頁に記載のようにして合成）１９．８夕（０．１
モル）の溶液を順次一６０ｑｏで滴下した。反応混合物
を室温にし、ついで５時間還流した。混合物を冷し、飽
和塩化ナトリウム溶液にあげた。有機層を分離し、溶剤
を蟹去した。残留物をジェチルェーテルに溶かし、溶液
を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、エーテル性塩化
水素溶液で酸性にした。油状沈殿を分離し、アンモニア
でアルカリ性にし、ジェチルェーテルで抽出した。溶剤
を留去し、溶離剤としてクロロホルム、酢酸エチル、２
５％アンモニア（５岱封５の対１）混合物を使い、残留
物をシリカゲルカラムで精製した。Ｑ一〔１一（４ーク
ロロフエニル）一２・２一ジメチルプロピリデン〕−Ｉ
Ｈーイミダゾールー１ーアセトニトリルが得られた。融
点９７０。｛ｂ｝ エチレングリコール１５の‘中のＱ
−〔１一（４ークロロフエニル）一２・２一ジメチルプ
ロピリデン〕一ＩＨーイミダゾールー１−アセトニトリ
ル１夕と水酸化ナトリウム０．５夕の混合物を３時間還
流した。反応混合物をエタノール中の塩化水素溶液で中
和し、エチレングリコールを水浴で減圧で留去した。残
留物をクロロホルムに溶かし、溶液を留去し、溶剤を留
去した。こうして得た粗製酸を２００〜２３０午０で５
分加熱すると、二酸化炭素を発生した。溶離剤としてク
ロロホルム、酢酸エチル、２５％アンモニア（５０対５
の対１）混合物を用い、脱カルボキシル化生成物をカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製した。
実施例めで得た１−〔２一（４ークロロフエニル）一３
・３−ジメチルー１ーブテニル〕−ＩＨーイミダゾール
（Ｚ−異性体）と同一Ｍ−値を有する画分を単離した。

ＮＭＲスペクトルから、生成物は３対１の比のＥおよび
Ｚ異性体の混合物であることがわかった。２００ｑｏで
長く加熱すると、Ｅ異性体は一層安定なＺ異性体に変る
。

実施例 ３１ ‘ａ）Ｑ一〔１一（４ークロロフエニル）一２・２一ジ
メチルプロピリデン〕一ＩＨ−イミダゾール−１ーアセ
トニトリル（実施例３山参照）２．５夕、エタノール６
０の‘、が水酸化ナトリウム溶液６０のとの混合物を８
時間還流した。

反応混合物を冷し、液体の一部分を蒸発した。ジェチル
ェーテルと水を加え、生成固体を炉別し、約６０ｏｏで
減圧乾燥した。Ｑ−〔１−（４−クロロフエニル）−２
・２ージメチルー１ープロピリデン〕一ＩＨーイミダゾ
ールー１−アセトアミドが得られた。

融点２５ぴ○。（ｂ｝ Ｑ−〔１一（４ークロロフエニ
ル）一２・２−ジメチルー１ープロピリデン〕−ＩＨー
イミダゾールー１ーアセトアミド１夕、エチレングリコ
ール１５叫、水酸化ナトリウム０．５夕の混合物をかき
まぜて３時間還流した。

混合物を冷し、エタノール性塩化水素溶液で中和した。
溶剤を沸とう水浴上減圧（油ポンプ）で蟹去した。残留
物（カルボン酸）を２２０℃で１０分加熱した。薄層ク
ロマトグラフィー（カリウムヨウ素白金酸塩で着色）に
より、生成油は１−〔２一（４ークロロフヱニル）一３
・３ージメチル−１ーブテニル〕−ＩＨーィミダゾール
のＥ異性体を含んでいた。実施例 ３２ ｛ａ’実施例３に記載と類似の操作により、１−（４ー
クロロフエニル）−１−プロパノンとジメチルオキソス
ルホニウムメチリドから２一（４−クロロフエニル）一
２ーエチルオキシラソをつくった。

‘ｂ｝ 実施例劫に記載と類似の操作により、２−（４
ークロロフエニル）一２−エチルオキシランとＩＨーイ
ミダゾールからＱ−（４−クロロフエニル）一Ｑーエチ
ルＩＨーイミダゾール−１−エタノールをつくった。

ｔｃ’｛ｂ｝で得られた生成物１３．８夕（０．０５５
モル）をクロロホルム３００の‘に溶かし、溶液を塩化
水素ガスで飽和した。

溶剤を蒸発し、残留物を塩化チオニル１００のとに溶か
し、透明溶液をかきまぜて２時間還流した。液体を蒸発
し、残留物をァセトンとジェチルヱーテルの混合物と少
しの時間煮沸し、炉過した。

炉液を脚に記載のようにさらに処理した。夫溶解固体（
主として１一〔２−クロロ−２−（４−ク。ロフエニル
）ブチル〕一ＩＨーイミダゾールからなる）をカリウム
にｒｔーブトキシド１０夕およびｔｅれ−ブタ／−ル５
０の【と混合し、混合物をかきまぜて５０００で２時間
加熱した。溶剤を蒸発し、残留物をジヱチルヱーテルと
水で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、エーテルを蒸発した。残留物をアセトンに溶かし、
溶液をエーテル性塩化水素溶液で酸性にした。生成した
沈殿を炉別し、アセトンとジェチルェーテルで洗い、約
６０００で減圧乾燥した。スペクトルから、生成物は１
−〔２−（４ークロロフエニル）一１ーブテニル〕−Ｉ
Ｈ−ィミダゾール塩酸塩の２種の異性体の混合物である
ことがわかった。融点１＄℃。側 工程｛ｃ｝で得た炉
液を濃縮し、ｔｅ九一ブタ／ール５０の‘とカリウムに
てｔーブトキシド１０夕を残留物に加えた。

混合物をかきまぜて５０ｏｏで２時間加熱し、その後溶
剤を蒸発した。残留物をジェチルェーテルと水の混合物
で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し
、溶剤を蒸発した。残留物をアセトンに溶かし、溶液を
ジェチルェーテル中の塩化水素溶液で酸性にした。沈殿
を炉別し、２−プロパノールとジェチルェーテルの混合
物から結晶化した。１一〔２一（４ークロロフエニル）
一１−ブテニル〕一ＩＨ−ィミダゾール塩酸塩の異性体
の一つが得られた。

融点１５８℃。実施例 ３３ ‘ａ｝ 実施例２２に記載と類似の操作によって、１ー
ブロモ−２−フルオロベンゼン、ブチルリチウム、１−
（ＩＨーイミダゾリルー１）−３・３ージメチル−２ー
ブタノンから−５０こ０でＱ−（１・１−ジメチルエチ
ル）一Ｑ−（２−フルオロフエニル）一ＩＨ−イミダゾ
ールー１ーエタノールをつくった。

カラムクロマトグラフイー（シリカゲル；クロロホルム
／酢酸エチル／アンモニア５の特５の対１）により上記
塩基を精製し、塩酸塩に変えた。融点２３８．５ｏｏ。
【ｂ）へキサメチルリン酸トリアミド１０必中のＱ−（
１・１−ジメチルエチル）一Ｑ一（２−フルオロフエニ
ル）一ＩＨ−イミダゾール−１ーエタノール塩酸塩１．
３夕（０．００４モル）の溶液を５分還流した。冷却後
、反応混合物に希アンモニアとジェチルェーテルを加え
た。エーテル層を分離し、３回水洗し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、エーテルを蒸発した。得られた油を塩酸塩に
変えた。この塩を少量のアセトンと煮沸し、炉則し、約
６０ｏｏで減圧乾燥した。１一〔２一（２−フルオロフ
エニル）一３・３ージメチルー１ーブテニル〕−ＩＨ−
イミダゾール塩酸塩が得られた。

融点２３８．５ｑ０。実施例 ３４ ‘ａ）実施例弦に記載と類似の操作を使って、１−（４
−クロロフエニル）−２−メチル−１−プタノンとジメ
チルオキソスルホニウムメチリドから２−（４−ク。

ロフエニル）−２−（１ーメチルプロピル）オキシラン
をつくった。｛ｂー 実施例劫に記載と類似の操作を使
って、２一（４−クロロフエニル）一２一（１ーメチル
プロピル）オキシランとＩＨーイミダゾールかりＱ−（
４ークロロフエニル）一Ｑ−（１ーメチルプロピル）一
ＩＨーイミダゾールー１ーエタノール塩酸塩をつくった
。

‘ｃ’Ｑ−（４−クロロフエニル）一Ｑ−（１−メチル
プロピル）一ｉＨーイミダゾール−１ーエタノール塩酸
塩１０夕と無水ピリジン７０叫の混合物に、十分かきま
ぜて０℃で塩化チオニル５の‘を滴下した。

混合物を０℃で１時間かきまぜ、氷水にあげた。ついで
得られた混合物をジェチルェーテルで抽出した。有機層
を５回水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を蒸発し
た。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；
クロロホルム／酢酸エチル／２５％アンモニア５の村５
政寸１）により精製した。２画分が得られ、第１の画分
から所望の１−〔２−（４ークｏ口フエニル）一３ーメ
チル−１ーベンテニル〕−ＩＨーィミダゾールが得られ
た。

この塩基を塩酸塩に変え、アセトンとジェチルェーテル
の混合物から結晶化した。融点１７０℃。大量の調製に
於ては、ＥおよびＺ異性体は別々に結晶化した。各々の
融点は１９９．５ｑｏ及び２０１ｑｏ。実施例 ３５｛
ａ｝ 実施例弦に記載と類似の操作により、１一（２・
４ージクロロフエニル）一１−エタノンとジメチルオキ
ソスルホニウムメチリドから２一（２・４ージクロロフ
エニル）一２−メチルオキシランをつくった。

‘ｂ｝ 実施例功に記載と類似の操作により、２−（２
・４−ジクロロフエニル）一２ーメチルオキシランとＩ
ＨーイミダゾールからＱ一（２・４ージクロロフエニル
）−Ｑーメチル−ＩＨ−イミダゾールー１−エタノール
をつくった。

‘ｃ｝ ピリジン９２．５必中のＱ−（２・４−ジクロ
ロフエニル）一Ｑーメチル−ＩＨ−イミダゾール−１ー
ェタノール１６．７夕（０．０６モル）の溶液に０℃で
塩化チオニル１３の‘を滴下した。かくはんを０℃で１
時間、室温で２時間続け、得られた懸濁液を水にあげた
。ついで混合物を酢酸ェチルで抽出し、抽出液を数回水
洗し、乾燥し、溶剤を蒸発した。残留物をアセトンに溶
かし、得られた溶液をエーテル性塩化水素溶液で酸曲こ
した。沈殿を炉則し、エタノールとジェチルェーテルの
混合物から結晶化した。１一〔２ークロロ−２一（２・
４ージクロロフヱニル）ープロピル〕一ＩＨ−イミダゾ
ール塩酸塩が得られた。

融点１７７℃。（ｄｌ １−〔２ークロロ−２−（２・
４ージクロロフェニル）プロピル〕−ＩＨーイミダゾー
ル塩酸塩１４夕（０．０４３モル）、カリウムｔｅｎー
ブトキシド１０夕、ｔｅ比−ブタノール６０の‘の混合
物をかきまぜて７０ｏｏで４時間加熱した。

溶剤を蒸発し、残留物を水と酢酸エチルで抽出した。有
機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を蒸発し
た。残留物を２ープロパノールに溶かし、エーテル性塩
化水素溶液で酸性にした。沈殿を炉別し、活性炭で脱色
後２−プロバノールとジヱチルェーテルの混合物から２
回結晶化した。最後に、固体生成物をアセトンと煮沸し
、炉過し、約６０ｏｏで減圧乾燥した。１−〔２−（２
・４ージクロロフエニル）一１−プロベニル〕−ＩＨ−
イミダゾール塩酸塩が得られた。

融点１６０．５ｏ０。実施例 ３６ ｛ａ）実施例１傘に記載と類似の操作を使って、１一（
２・５−ジクロロフエニル）一２一（ＩＨーイミダゾリ
ル−１）ェタノンと塩化ｔｅｒｔーブチルマグネシウム
からＱ−（２・５ージクロロフエニル）一Ｑ−（１・１
ージメチルエチル）−ＩＨ−イミダゾールー１ーエタノ
ールをつくつた。

粗製生成物を溶離剤としてジクロロメタソ／メタ／ール
を使いシリカゲルカラムで精製した。

融点１５８ｑ○。｛ｂ｝ Ｑ−（２・５ージクロロフエ
ニル）一Ｑ−（１・１−ジメチルエチル）−ＩＨーイミ
ダゾ−ルー１ーェタノール２夕とへキサメチルリン酸ト
リアミド５の‘の混合物を２３５〜２４０ｑｏで５分加
熱した。反応混合物を冷し、水をあげ、得られた混合物
をジェチルェーテルで抽出した。溶剤を蒸発し、残留物
を２ープロパノールに溶かした。こうして得た溶液を２
ープロパノール中の塩化水素ガス溶液で酸性にした。ま
ず結晶化した物質は原料の塩酸塩であった。炉過しジェ
チルェーテル添加後、１一〔２一（２・５ージクロロフ
エニル）−３・３−ジメチルー１−ブテニル〕−ＩＨー
ィミダゾール塩酸塩が結晶化した。生成物を炉別し、約
６０ｑｏで減圧乾燥した。融点２３４００。実施例 ３
７ ‘ａー 実施例弦に記載と類似の操作を使い、１一（２
ークロロフエニル）一１−プロパノンとジメチルオキシ
スルホニウムメチリドから２−（２ークロロフエニル）
−２ーエチルオキシランをつくった。

‘ｂ｝ 実施例劫に記載と類似の操作を使い、２一（２
ークロロフヱニル）−２ーエチルオキシランとＩＨ−イ
ミダゾ−ルからＱ一（２−クロロフヱニル）一Ｑーエチ
ル−ＩＨーイミダゾールー１−エタノールをつくった。

この塩基を２−プロパノールに溶かし、２−プロパノー
ル中の塩化水素ガス溶液を添加して塩酸塩に変えた。ジ
ェチルェーテルおよび石油エーテル（沸点範囲４０〜６
ぴ０）の添加で、塩が析出した。これを炉別し、約６０
ｏｏで減圧乾燥した。融点１８１．５℃。‘ｃ｝ ピリ
ジン７０の【中の。

−（２ークロロフエニル）一ＱーエチルーＩＨーイミダ
ゾールー１ーェタノール塩酸塩１４夕の溶液に、０℃で
塩化チオニル１１の【を滴下した。０℃で３０分、２ぴ
０で１．虫時間混合物をかきまぜ、ついで氷と水の混合
物にあげた。

得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、溶剤を蒸発した。樹状残留物をカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル；クロロホルム／酢
酸エチル／２５％アンモニア５０対５腕 ず１）で精製
し、得られた塩基を塩酸塩に変えた。１−〔２一（２ー
クロロフエニル）一１−ブテニル〕−ＩＨ−ィミダゾー
ル塩酸塩が得られた。

融点１３５℃。実施例 斑｛ａー 実施例２後に記載と
類似の操作によって、１・３−ジフルオロベンゼン、ブ
チルリチウム、１−（ＩＨ−イミダゾリル−１）−３・
３ージメチルー２ープタノンから、テトラヒドロフラン
中−５０００でＱ−（２・６ージフルオロフエニル）−
Ｑ一（１・１−ジメチルエチル）一ＩＨ−イミダゾール
ー１ーェタノール塩酸塩をつくった。

融点２３７．５℃。‘ｂ’へキサメチルリン酸トリアミ
ド３０の【中のＱ−（２．６ージフルオロフエニル）一
Ｑ一（１・１ージメチルエチル）一ＩＨーイミダゾール
−１ーェタノール塩酸塩５．０夕の溶液を１び分還流し
た。

冷却後、希アンモニアとジェチルェーテルを加えた。エ
ーテル層を分離し、３回水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、エーテルを蒸発した。溶離剤としてクロロホルム／
酢酸エチル／２５％アンモニア５応対５のけ１を使い、
残留物をシリカゲルカラムでカラムクロマトグラフイー
した。得られた塩基を塩酸塩に変えた。１一〔２一（２
・６ージフルオロフエニル）一３・３ージメチルー１−
ブテニル〕一ＩＨ−ィミダゾール塩酸塩が得られた。

融点２３７．５０○。実施例 ３９ ‘ａ’実施例虫に記載と類似の操作を使い、１−（２ー
クロロフヱニル）−１−ブタノンとジメチルオキソスル
ホニウムメチリドから２一（２ークロロフエニル）一２
ーブロピルオキシランをつくった。

‘ｂ’実施例３７ｂに記載の方法によって、２一（２ー
クロロフエニル）−２−プロピルオキシランとＩＨ−イ
ミダゾールからは一（２ークロロフエニル）−Ｑ−プロ
ピルーＩＨーイミダゾールー１ーエタノールをつくった
。

（ｃ｝ 実施例３７ｃに記載の方法によって、Ｑ−（２
ークロロフヱニル）−Ｑ−プロピルーＩＨーイミダゾー
ルー１ーエタノールを１−〔２一（２−クロロフエニル
）一１ーベンテニル〕一ＩＨーィミダゾール塩酸塩に変
えた。

実施例 ４０ （ａ’２・４ージクロロベンズアルデヒドとシクロプロ
ピルリチウムを反応させてＱーシクロプロピルーＱ−（
２・４ージクロロフエニル）メタノールを得た。

氷酢酸１５０の【のこの化合物１０８．５夕（０．５モ
ル）を、水１８０の‘および濃硫酸４５ｗ‘中の重クロ
ム酸カリウム６０夕（０．２モル）によって相当するケ
トンに酸化した。｛ｂ｝ 実施例弦に記載の方法で、上
記で得られたケトンとジメチルオキソスルホニウムメチ
リドを反応させて２ーシクロプロピルー２−（２・４ー
ジクロロフェニル）オキシランを得た。

この化合物を実施例劫に記載の方法でＩＨ−ィミダゾー
ルと反応させて、ＱーシクロブロピルーＱ−（２．４−
ジクロロフエニル）−ＩＨ−イミダゾール−１ーヱタノ
ール塩酸塩を得た。融点１９５．ｙｏ。‘ｃ｝ へキサ
メチルリン酸トリアミド４０泌中のＱ−シクロプロピル
−Ｑ−（２・４ージクロロフエニル）一ＩＨ−イミダゾ
ールー１−エタノール塩酸塩４．３夕（０．０１３モル
）の溶液を５分還流した。

反応混合物を冷し、州アンモニアとジェチルェーテルを
加えた。エーテル層を分離し、３回水洗し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。エーテルを蒸発し、残留物をカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／酢酸エ
チル／２５％アンモニア５の封５の特１）により精製し
た。得られた塩基を塩酸塩に変え、約６０℃で減圧乾燥
した。１−〔２−シクロプロピルー２−（２・４ージク
ロロフエニル）エテニル〕一ＩＨ−ィミダゾール塩酸塩
が得られた。

融点１９５．５℃。実施例 ４１ ‘ａ｝ 実施例軟に記載と類似の操作を使い、１一（２
・４ージクロロフエニル）一２ーメチルー１−ブタノン
とジメチルオキソスルホニウムメチリドから２一（２・
４−ジクロ。

フエニル）−２−（１ーメチルプロピル）オキシランを
つくった。‘ｂ｝ 実施例劫に記載と類似の操作を使い
、２−（２・４ージクロロフエニル）−２−（１−メチ
ルプロピル）オキシランとＩＨーイミダゾールからＱ−
（２・４ージクロロフエニル）一Ｑ一（１−メチルプロ
ピル）−ＩＨーイミダゾール−１ーエタノールをつくっ
た。

｛ｃ）Ｑ−（２・４ージクロロフエニル）−Ｑ−（１−
メチルプロピル）−ＩＨ−イミダゾールー１ーェタノー
ル６．６夕と塩化チオニル１００凧【の混合物をかきま
ぜて４時間還流した。

反応混合物を冷し、液体を蒸発した。残留物をまず２ー
プロパノールとジェチルェーテルの混合物から結晶化し
、ついでアセトンとジヱチルエーテルの混合物から結晶
化した。１一〔２一（２・４−ジクロロフエニル）−３
−メチル一１ーベンテニル〕一ＩＨーイミダゾール塩酸
塩が得られた。

融点２０７０。実施例 ４２ ‘ａ’ナトリウム４６夕（２モル）を無水液体アンモニ
ア１．７５のこ−７６℃で溶かした。

−７６℃で４０分かくはん後、トリフェニルホスフイン
２６２夕（１モル）を−６０〜−７０℃で１５分で加え
た。混合物を２．虫時間かきまぜ、塩化アンモニウム５
０夕（０．９３モル）（１１ぴ○で乾燥した）を加えた
。かくはんを１時間続け、反応混合物を窒素圧によって
３０分で、一６０℃のジクロロメタン１．２〆に加えた
。最後の残りをジクロロメタン２００の‘で洗った。冷
却なしでかくはんを３び分続け、その後１８の‘を加え
ると温度は−２ず０に上った。ついで３０％過酸化水素
６０泌を加えた。冷却なしで一夜かくはん後、混合物を
２Ｍ亜硫酸ナトリウム１００の‘で２回、２０％塩化ア
ンモニウム溶液で１回抽出した。有機層を乾燥し、炉過
し、濃縮した。残留物を酢酸エチル２００肌とジクロロ
メタン７５奴の混合物から結晶化し、（クロロメチル）
ジフェニルホスフィンオキシド５７％を得た。融点１３
３一１３５ｑｏ。母液をクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、溶離剤として酢酸エチルノメタノール９５対５）す
ることにより、さらに１５％が得られた。‘ｂ｝ 十分
かきまぜて無水ジメチルホルムアミド４６０必中の水素
化ナトリウム８．２５夕（０．３４３モル）の懸濁液に
、窒素雰囲気下にＩＨ−ィミダゾール２３．３夕を少量
ずつ加えた。

温度は５０ｑｏに上った。混合物を１０分かきまぜ、（
クロロメチル）ジフエニルホスフインオキシド８３．５
夕（０．３３３モル）を加えた。温度は４ｒｏに上った
。反応混合物を８０℃で６時間かきまぜ、ついで冷し、
沈殿を炉過した。炉液を５０℃／１肋Ｈｇで濃縮した。
残留物を沸とうジクロロメタン３５０の上に溶かした。
沸とう酢酸エチル２５０の‘の添加後、生成物は結晶化
し始めた。混合物を冷し、沈殿を炉別し、冷酢酸エチル
で洗い、乾燥し、〔（ＩＨーイミダゾリル−１）メチル
〕ジフエニルホスフィンオキシド７１％を得た。母液を
酢酸エチルから結晶化により、さらに４％を得ることが
できた。融点１７５ｑｏ。ｃ’ へキサン中のプチルリ
チウム１．９Ｍ溶液５０の‘を、無水テトラヒドロフラ
ン５００の【中の〔ＩＨ−イミダゾリルー１）メチル〕
−ジフエニルホスフィンオキシド１４．１夕（０．０５
モル）の懸濁液に−３０００で滴下した。

混合物を−３０午○で１０分かきまぜ、テトラヒドロフ
ラン２５泌中の１一（４ークロロフエニル）−２・２−
ジメチル−１ープロパノン（：４一クロロピバロフエノ
ン）１１夕（０．０５６モル）の溶液を滴下した。−３
０ｑｏで２０分かくはん後、反応混合物を塩化アンモニ
ウム２０％溶液５００叫にあげ、はげしくかきまぜた。
水性混合物をトルェンで３回抽出し、抽出液を乾燥し、
溶剤を留去した。残留物をジェチルヱーテル１００の‘
に溶かし、一１０００に冷し、６５％硝酸３．５の‘を
滴下した。沈殿を炉別し、減圧乾燥し、２−プロパノー
ルから結晶化した。１−〔２−（４ークロロフエニル）
一３・３ージメチルー１−ブテニル）一ＩＨーイミダゾ
ール硝酸塩が得られた。

融点１６０ｏｏ。類似の操作により、化合物１−〔２一
（２・４−ジクロロフエニル）−３・３−ジメチルー１
ーブテニル〕−ＩＨーィミダゾール硝酸塩が得られた。

融点１８９．５ｑｏ。実施例 ４３ ｛ａ｝ 臭化ァリルマグネシゥム０．磯エーテル溶液３
２０地を、無水テトラヒドロフラン２５０の【中の１一
（４ークロロフエニル）−２一（ＩＨーイミダゾリル−
１）−１ーエタノン〔Ｅ．ゴデフロィら、Ｊ．Ｍｅｄ．
Ｃｈｅｍ．１２巻、７８４頁（１９６９年）〕２２．Ｍ
（０．１モル）の還流溶液に滴下した。

混合物を１時間還流し、塩化アンモニウム水溶液で分解
した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤
を蒸発した。酢酸エチルを加えて、残留物を結晶化した
。固体を炉刻し、酢酸エチルとジェチルェーテルで洗い
、約６０ｏｏで減圧乾燥した。Ｑ−（４−クロロフェニ
ル）−Ｑ一（２ープロベニル）一ＩＨ−イミダゾールー
１−エタノールが得られた。‘ｂ｝ クロロホルム１０
０奴中のＱ−（４ークロロフエニル）一Ｑ−（２ーブｏ
ベニル）一ＩＨーイミダゾール−１ーエタノール５．６
夕（０．０２１モル）の溶液を塩化水素ガスで飽和した
。

溶剤を蒸発し、残留物を塩化チオニル５０地に溶かした
。溶液を３時間還流し、ついで溶剤を蒸発した。残留物
を州アンモニアおよび酢酸エチルと振とうした。有機層
を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を蒸発した。
残留物にｔｅｒｔ−ブタノール５０凧ことカリウムｔｅ
ｒｔ−ブトキシド６夕を加え、混合物を６０ｏｏで３時
間かきまぜた。液体を蒸発し、残留物をクロロホルムと
水で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶剤を蒸発した。溶離剤としてクロロホルム／酢酸
エチル１２５％アンモニア（５の特５０対１）を使い、
残留物をシリカゲルカラムで精製した。適当な画分を集
め、溶剤を蒸発した。油状残留物を酢酸エチルに溶かし
、溶液を２−プロパノール中の塩化水素ガスの２０％溶
液で酸性にした。析出した塩を炉別し、ジェチルヱーナ
ルで洗い、約６０ｑＣで減圧乾燥した。１−〔２一（４
ークロロフエニル）−１・３ーベンタジェニル〕一ＩＨ
ーイミダゾール塩酸塩（異性体混合物）が得られた。

融点１４０午Ｃ（分解）。注意：カリウムブトキシドー
こよる処理中、プロベニル二重結合の移動が起るので、
共役系が形成される。

本発明の化合物を試験管内および生体内で試験した。

試験管内債性は通常の寒天希釈試験により決定した。２
日および５日後の結果をＭＩＣ５０およびＭＩＣ９０と
して、すなわち１夕当りの微生物で試験した菌株の５０
％または９０％の完全抑制を与える最小濃度として、お
よび効力比（Ｐ．Ｒ．）、すなわち試験化合物の活性と
ミコナゾールの活性（＝１）の間の比として表わした。

次の方法を生体内試験に使った。

Ａ マウスにおけるカンジダ・アルビカンスによる全身
系感染に対する化合物の試験重さ１０〜２１夕、一群あ
たり１０匹の雌スイスＳＰＦマウスに、５日以内に未処
置動物の５０％を殺すのに十分な酵母菌細胞を含むカン
ジダ・アルビカンス菌株Ａ７懸濁液０．５の‘を静脈内
に投与し挑戦させた。

処置は経口的にまたは腹腔内に３日間毎日３回投薬する
ことからなっていた。死亡率の対照として、感染した未
処置マウスを使った。挑戦に生き残ったマウス数を毎日
記録し、処置マウスと未処置マウスのｒ中間生存期間（
日）」の比を決めた。対照動物の生存期間を１とした。
（ＩＭＳＤ＝中間生存期間指数）。Ｂ マウスにおける
鷹炎カンジダミセチカに対する化合物の試験（実験的に
誘発した感染）（「脂減少」）重さ１９〜２１夕、一群
あたり１５匹の雌スイスＳＰＦマウスに、ジメンホルモ
ンプロロンガタムを筋肉内準備投薬後、菌学的寒天上の
培養物から収穫し生理学的食塩水に懸濁したカンジダ・
ァルビカンス菌株Ａ７±５．１びＣＦＵを脂内に接種し
た。

カンジダ症がピークに達した感染後７幼時間で処置を始
めた。

脂内にプラチナベース中の抗かび剤０．０２の‘を毎日
２回適用することからなる４日の局所処置を使った。一
方、試験化合物を３日間毎日３回経口投与した。感染後
７日目にマウスを殺し、睦を切り取り、食塩水中で均質
化し、菌学的寒天上で培養した。

ついで酵母菌細胞を教え、ＣＦＵ／睦として表わした。
Ｔ試験を使い、結果を統計学的に分析した。作用が１０
０％とみなされるクロトリマゾールで得られた結果と比
較した。Ｃ 実験的皮層糸状菌感染に対する化合物の試
験（白鷹菌属毛贋菌）重さ士３５０夕、一群あたり５匹
の異系交配プランコＴＮＯ雄ギニアビッグを、直径２．
５伽の区域にわたり背の中央を高度に脱毛した。

菌学的寒天上の白鷺菌属毛損菌株Ｒ１７７培養物から接
種物をつくった。

収穫した菌糸体マットを２０％ブドウ糖溶液で希釈し、
懸濁液を脱毛区域に塗布した。プラチナベース中の抗か
び剤２％濃度による局所処置を感染後７幼時間で開始し
、同時に感染動物にベイクラム（プラスチベース）の適
用を開始した。

適用を１０日間続け、感染区域に軟膏の測定量を毎日２
回適用することからなっていた。病巣の記録と最終検査
を、感染開始後１４日目に行なった。

病巣を次のパラメー外こ従い等級をつけた。１＝紅斑を
有するわずかに帯白色の滋肩 ２＝孤立の出血を有するわずかに帯白色のまたは淡黄色
の落肩３＝厚い帯白黄色のかさぶた ４＝出血の濃蕩または大きな出血の厚い菌甲板（かさぶ
た）。

各実験群（試験化合物または対照化合物で処置したもの
および禾処理対照）に対し最終結果を平均病巣強度（Ａ
．Ｌ．１．）として記録した。

未処置動物はＡＬ．１．４を示し、対照化合物はＡＬ．
１．０．５〜１．５を与えた。若干の試験結果を第２表
、第３表に示す。

試験化合物の構造は第１表に示す。表１ 表 Ｄ 表 ｍ 本発明はその範囲内に式（１）のェテニルィミダゾール
誘導体の１種またはそれ以上からなる製薬組成物を含む
。

製薬組成物は経口、局所、腹腔内、非経口、または直腸
投与に通した形であることができ、製薬の実際でふつう
使われる方法で製造できる。本発明の化合物は比較的よ
く再吸収されるから、経口投与が最も重要である。錠剤
またはカプセルをたとえば経口用に使用できる。局所用
製剤は粉末、クリーム、軟膏、またはスプレーの形であ
ることができる。本発明の化合物の投与のため、他の製
薬投薬形も使用できる。活性成分の他に、製薬組成物は
適当なキャリャ−、たとえばポリエチレン４００または
プラスチベースのような皮膚沃斗学軟膏ベースおよび製
薬業で使われる他の補助物質を含むことができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次の構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし、ｎは０、１、または２であり、Ｒ＿１はハロ
   ゲン原子、トリフルオロメチル基、または多くても６個
   の炭素原子を有するアルキルまたはアルコキシ基であり
   、ｎが２のときは両置換基は同一かまたは異なつており
   、Ｒ＿２は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、２
   〜４個の炭素原子を有するアルケニル基、または３〜６
   個の炭素原子を有するシクロアルキル基を表わし、Ｒ＿
   ４は水素原子、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基
   を表わす）の抗かび活性を有する新規なエテニルイミダ
   ゾール誘導体およびその酸付加塩。 ２ Ｒ＿１塩素であり、ｎが１または２であり、Ｒ＿２
   が２〜４個の炭素原子を有するアルキル基またはシクロ
   ヘキシルであり、Ｒ＿４が水素原子である、特許請求の
   範囲１記載の新規なエテニルイミダゾール誘導体。 ３ （Ｒ＿１）ｎが４−クロロまたは２・４−ジクロロ
   である、特許請求の範囲１記載の新規なエテニルイミダ
   ゾール誘導体。 ４ Ｒ＿２がｎ−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ
   −ブチル、またはシクロヘキシルである特許請求の範囲
   ２または３記載の新規なエテニルイミダゾール誘導体。 ５ 化合物が、１−〔２−（２・４−ジクロロフエニル
   ）−３・３−ジメチル−１−ブテニル〕−１Ｈ−イミダ
   ゾールおよびその酸付加塩である特許請求の範囲１記載
   のエテニルイミダゾール誘導体およびその酸付加塩。６
   化合物が、１−〔２−シクロヘキシル−２−（２・４
   −ジクロロフエニル）エテニル〕−１Ｈ−イミダゾール
   およびその酸付加塩である特許請求の範囲１記載のエテ
   ニルイミダゾール誘導体およびその酸付加塩。 ７ 化合物が、１−〔２−（４−クロロフエニル）−２
   −シクロヘキシルエテニル〕−１Ｈ−イミダゾールおよ
   びその酸付加塩である特許請求の範囲１記載のエテニル
   イミダゾール誘導体およびその酸付加塩。 ８ 化合物が、１−〔２−（２・４−ジクロロフエニル
   ）−１−ペンテニル〕−１Ｈ−イミダゾールおよびその
   酸付加塩である特許請求の範囲１記載のエテニルイミダ
   ゾール誘導体およびその酸付加塩。 ９ 化合物が、１−〔２−（４−クロロフエニル）−３
   −メチル−１−ペンテニル〕−１Ｈ−イミダゾールおよ
   びその酸付加塩である特許請求の範囲１記載のエテニル
   イミダゾール誘導体およびその酸付加塩。 １０ 化合物が、１−〔２−（２・４−ジクロロフエニ
   ル）−３−メチル−１−ペンテニル〕−１Ｈ−イミダゾ
   ールおよびその酸付加塩である特許請求の範囲１記載の
   エテニルイミダゾール誘導体およびその酸付加塩。 １１ 次の構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし、ｎは０、１、または２であり、Ｒ＿１はハロ
   ゲン原子、トリフルオロメチル基、または多くても６個
   の炭素原子を有するアルキルまたはアルコキシ基であり
   、ｎが２のときは両置換基は同一かまたは異なつており
   、Ｒ＿２は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、２
   〜４個の炭素原子を有するアルケニル基、または３〜６
   個の炭素原子を有するシクロアルキル基を表わし、Ｒ＿
   ４は水素原子、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基
   を表わす）の抗かび活性を有するエテニルイミダゾール
   誘導体またはその製薬的に許容される酸付加塩の１種ま
   たはそれ以上を活性成分として含む製薬組成物。 １２ 次の構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のイミダゾールエタノールを脱水することからなる次の
   構造式（I）▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし、ｎは０、１、または２であり、Ｒ＿１はハロ
   ゲン原子、トリフルオロメチル基、または多くても６個
   の炭素原子を有するアルキルまたはアルコキシ基であり
   、ｎが２のときは両置換基は同一かまたは異なつており
   、Ｒ＿２は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、２
   〜４個の炭素原子を有するアルケニル基、または３〜６
   個の炭素原子を有するシクロアルキル基を表わし、Ｒ＿
   ４は水素原子、１〜６個を炭素原子を有するアルキル基
   を表わす）の抗かび活性を有する新規なエテニルイミダ
   ゾール誘導体およびその酸付加塩の製造方法。 １３ 塩化チオニルまたはヘキサメチルリン酸トリアミ
   ドのような脱水剤で処理することにより、脱水を行なう
   特許請求の範囲１２記載の製造方法。 １４ 次の構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のカルボン酸を脱カルボキシル化することからなる次の
   構造式（I）▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし、ｎは０、１、または２であり、Ｒ＿１はハロ
   ゲン原子、トリフルオロメチル基、または多くても６個
   の炭素原子を有するアルキルまたはアルコキシ基であり
   、ｎが２のときは両置換基は同一かまたは異なつており
   、Ｒ＿２は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、２
   〜４個の炭素原子を有するアルケニル基、または３〜６
   個の炭素原子を有するシクロアルキル基を表わし、Ｒ＿
   ４は水素原子、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基
   を表わす）の抗かび活性を有する新規なエテニルイミダ
   ゾール誘導体およびその酸付加塩の製造方法。 １５ 式（VII）の化合物を、１５０〜２５０℃の間の
   温度で加熱することからなる特許請求の範囲１４記載の
   製造方法。 １６ 次の構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただしＲ＿５およびＲ＿６は同一かまたは異つており
   、各々無置換または置換フエニル基を表わし、Ｒ＿４は
   水素原子、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を表
   わす）のホスフインオキシドを、次の構造式▲数式、化
   学式、表等があります▼ （ただし、ｎは０、１、または２であり、Ｒ＿１はハロ
   ゲン原子、トリフルオロメチル基、または多くても６個
   の炭素原子を有するアルキルまたはアルコキシ基であり
   、ｎが２のときは両置換基は同一かまたは異なつており
   、Ｒ＿２は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、２
   〜４個の炭素原子を有するアルケニル基、または３〜６
   個の炭素原子を有するシクロアルキル基を表わす）のケ
   トンとアルキルリチウムの存在で反応させ、得られる生
   成物を水で分解することからなる、次の構造式（I）▲
   数式、化学式、表等があります▼ （ただし、ｎは０、１、または２であり、Ｒ＿１はハロ
   ゲン原子、トリフルオロメチル基、または多くても６個
   の炭素を有するアルキルまたはアルコキシ基であり、ｎ
   が２のときは両置換基は同一かまたは異なつており、Ｒ
   ＿２は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、２〜４
   個の炭素原子を有するアルケニル基、または３〜６個の
   炭素原子を有するシクロアルキル基を表わし、Ｒ＿４は
   水素原子、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を表
   わす）の抗かび活性を有する新規なエテニルイミダゾー
   ル誘導体およびその酸付加塩の製造方法。