DE3218129A1 - Azolylmethyloxirane, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel - Google Patents

Azolylmethyloxirane, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel

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Bernd Dipl.-Chem. Dr. 6700 Ludwigshafen Janssen
Friedrich-Wilhelm Dr. 2082 Moorrege Kohlmann
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Description

  • Azolylmethyloxirane, ihre Herstellung und Verwendung als
  • Arzneimittel Die Erfindung betrifft neue Azolverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende therapeutische Mittel, die als Antimykotika verwendet werden können sowie deren Verwendung bei der Heilung von Krankheiten.
  • Es sind zahlreiche antimykotische Mittel, wie z.B.
  • Miconazol (DE-OS 19 40 388) bekannt. Ihre Wirkungen befriedigen nicht immer (Lit.: Chemotherapy 22, 1 (1976); Dtsch. Apoth. Ztg. 118, 1269 (1978); Z. Hautkr. 56, 1109 (1981)). Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue und wirksamere Antimykotika zur Verfügung zu stellen.
  • Es wurde nun gefunden, daß Verbindungen der Formel I in der A und B gleich oder verschieden sind und Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Naphthyl, Biphenyl oder Phenyl bedeuten, wobei der Phenylrest durch Halogen, Nitro, Alkyl, Alkoxy oder Halogenalkyl mit Jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenoxy sowie den Phenylsulfonylrest substituiert sein kann, Zfür die CH-Gruppe oder ein Stickstoffatom steht sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditions- Salze gute antimikrobielle, insbesondere antimykotische Eigenschaften aufweisen.
  • Die neuen Verbindungen der Formel I enthalten chirale Zentren und werden im allgemeinen in Form von Racematen oder als Diastereomerengemische von erythro- sowie threo--Formen erhalten. Die erythro- und threo-Diastereomeren lassen sich bei den erfindungsgemäßen Verbindungen beispielsweise aufgrund ihrer unterschiedlichen Löslichkeit oder durch Säulenchromatographie trennen und in reiner Form isolieren. Aus solchen einheitlichen Diastereomerenpaaren kann man mit bekannten Methoden einheitliche Enantiomere erhalten. Als antimikrobielle Mittel kann man sowohl die einheitlichen Diastereomere bzw. Enantiomere wie auch deren bei der Synthese anfallende Gemische verwenden.
  • A und B bedeuten beispielsweise: Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl, iso-Butyl, tert.-Butyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, p-Biphenyl, Phenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Bromphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 3,5-Dichlorphenyl, 2-Methoxyphenyl, 3-Methoxyphenyl, 2,4-Dimethoxyphenyl, 3,4-Dioxymethylenphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Ethoxyphenyl, 4-tert.-Butoxyphenyl, 4-Methylphenyl, 4-Ethylphenyl, 4-Isopropylphenyl, 4-tert.-Butylphenyl, 4-Phenoxyphenyl, 3-Phenoxyphenyl, 3-Nitrophenyl, 4-Nitrophenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 4-Trifluormethylphenyl und 4-Phenylsulfonylphenyl.
  • Bevorzugt sind: Methyl, tert.-Butyl, Phenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Bromphenyl, 2,4-Dichlorphenyl und 4-tert.-Butylphenyl.
  • Als ilbliche Säuren zur Bildung physiologisch verträglicher Salze kommen vorzugsweise Halogenwasserstoffsäuren, wie z.B. Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure, insbesondere die Chlorwasserstoffsäure, mit der die erfindungsgemäßen Verbindungen besonders gut kristallisierende Salze bilden, in Frage, ferner Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, mono- und bifunktionelle Carbonsäuren und Hydroxycarbonsäuren, wie Essigsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salicylsäure, Sorbinsäure, Milchsäure sowie Sulfonsäuren, P-Toluolsulfonsäure und 1,5-Naphthalindisulfonsäure.
  • Die neuen antimikrobiell wirksamen Verbindungen der Formel I lassen sich herstellen, indem man a) eine Verbindung der Formel II in welcher A und B die angegebenen Bedeutungen haben und L eine nukleophil substituierbare Abgangsgruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel III in der Me ein Wasserstoffatom oder ein Metallatom bedeutet und Z für eine CH-Gruppe oder ein Stickstoffatom steht, zur Umsetzung bringt, oder b) eine Verbindung der Formel II, in der A und B die oben angegebenen Bedeutungen haben und L für eine Hydroxygruppe steht, mit einer Verbindung der Formel IV in welcher Z die angegebene Bedeutung hat und Y ein Kohlenstoff- oder ein Schwefelatom bedeutet, zur Reaktion bringt oder c) eine Verbindung der Formel V in welcher Z, A und B die angegebene Bedeutung haben, epoxidiert oder d) eine Verbindung der Formel VI in welcher Z und A die angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII in welcher B die angegebene Bedeutung hat, R1 sowie R2, die gleich oder verschieden voneinander sein können, eine Methyl- oder Phenyl-Gruppe bedeuten und n Null oder Eins bedeutet, zur Reaktion bringt und die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre Salze mit physiologisch verträglichen Säuren überführt.
  • Die Reaktion a) erfolgt - falls Me ein Wasserstoffatom bedeutet - gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels, gegebenenfalls unter Zusatz einer anorganischen oder organischen Base und gegebenenfalls unter Zusatz eines Reaktionsbeschleunigers bei Temperaturen zwischen 10 und 1200C. Zu den bevorzugten Lösungs- oder Verdünnungsmitteln gehören Ketone wie Aceton, Methylethylketon oder Cyclohexanon, Nitrile wie Acetonitril, Ester wie Essigsäureethylester, Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, Amide wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder N-Methylpyrrolidon, ferner Sulfolan oder entsprechende Gemische.
  • Geeignete Basen, die gegebenenfalls auch als säurebindende Mittel bei der Reaktion verwendet werden können, sind beispielsweise Alkalihydroxide wie Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid; Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natrium- und Kaliumhydrogencarbonat, Überschüsse an 1,2,4-Triazol, Pyridin oder 4-Dimethylamino- pyridin. Es können aber auch andere übliche Basen verwendet werden.
  • Als Reaktionsbeschleuniger kommen vorzugsweise Metallhalogenide wie Natriumiodid oder Kaliumiodid, quaternäre Ammoniumsalze wie Tetrabutylammoniumchlorid, -bromid oder -iodid, Benzyl-tri-ethylammoniumchlorid oder -bromid oder Kronenether wie 12-Krone-4, 15-Krone-5, 18-Krone-6, Dibenzo-18-Krone-6 oder Dicyclohexano-18-Krone-6 in Frage.
  • Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Temperaturen zwischen 20 und 15000, drucklos oder unter Druck, kontinuierlich oder diskontinuierlich durchgeführt.
  • Ist Me ein Metallatom wird die Reaktion a) gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels und gegebenenfalls unter Zusatz einer starken anorganischen oder organischen Base bei Temperaturen zwiechen -10 und 120°C durchgeführt. Zu den bevorzugten Lösungs- oder Verdünnungsmitteln gehören Amide wie Dimethylformamid, Diethylformamid, Dimethylacetamid, Diethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Hexamethyl-phosphortriamid, Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid und schließlich Sulfolan.
  • Geeignete Basen, die gegebenenfalls auch als säurebindende Mittel bei der Reaktion verwendet werden können, sind beispielsweise Alkalihydride wie Lithium-, Natrium- und Kaliumhydrid, Alkaliamide wie Natrium- und Kaliumamid, ferner Natrium- oder Kalium-tert.-butoxid, Lithium-, Natrium- oder Kalium-triphenylmethyl und Naphthalin--lithium, -natrium oder -kalium.
  • FÜr die Reaktion b) kommen als Verdünnungsmittel polare organische Lösungsmittel wie Nitrile, z.B. Acetonitril, Sulfoxide, z.B. Dimethylsulfoxid, Formamide, z.B. Dimethyl- 'formamid, Ketone, z.B. Aceton, Ether, z.B. Diethylether, Tetrahydrofuran und insbesondere Chlorkohlenwasserstoffe, z.B. Methylenchlorid und Chloroform, in Frage.
  • Man arbeitet im allgemeinen zwischen 0 und 100°C, vorzugeweise bei 20 bis 8000. Bei Anwesenheit eines Lösungsmittels wird zweckmäßigerweise beim Siedepunkt des Jeweiligen Lösungsmittels gearbeitet.
  • Bei der Durchführung des Verfahrens b) setzt man auf 1 Mol der Verbindung der Formel II (L = OH), vorzugsweise etwa 1 Mol Sulfonyl-bis-1,2,4-triazol-(1) bzw. Sulfonyl-bis--imidazol-(l) ein oder erzeugt Sulfonyl-bis-1,2,4-triazol--(1) bzw. Sulfonyl-bis-imidazol-(1) in situ. Zur Isolierung der Verbindungen der Formel I wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand mit einem organischen Solvens aufgenommen und mit Wasser gewaschen.
  • Die neuen Ausgangsverbindungen II erhält man durch Epoxidierung der entsprechenden Olefine IX: L-CH2-CA=CH-B (IX) (vgl. G. Dittus in Houben-Weyl-Müller, Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1965, Bd. VI, 3, Seite 385 ff).
  • Die Verbindung IX stellt man her, indem man Olefine der Formel X H3C-CA=CH-B (X) nach bekannten Methoden in Allylposition halogeniert oder oxidiert und das so entstandene Allylalkohol-Derivat anschließend entweder mit Verbindungen der Formel IV gemäß 'Verfahren b) reagieren läßt oder in reaktive Ester überführt, die mit den Verbindungen III gemäß Verfahren a) umgesetzt werden. Geeignete Halogenierungsreagenzien sind N-Chlor- und N-Bromsuccinimid in halogenierten Kohlenwasserstoffen wie Tetrachlorkohlenstoff, Trichlorethan oder Methylenchlorid bei Temperaturen zwischen 20 und 10000. Zur Allyloxidation verwendet man Perester wie Perbenzoesäure-tert.-butylester oder Peressigsäure-tert.--butylester in Anwesenheit eines Schwermetallsalzes wie z.B. Kupfer-I-chlorid oder Kupfer-I-bromid. Man arbeitet in inerten Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen 10 und 1000C.
  • Die Darstellung der reaktiven Ester, die mit III umgesetzt werden'erfolgt nach allgemein bekannten Methoden (Houben--Weyl-Müller, Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1955, Band 9, Seiten 388, 663, 671).
  • Solche Ester sind beispielsweise Methansulfonsäureester, Trifluormethansulfonsäureester, 2,2,2-Trifluormethansulfonsäureester, Nonafluorbutansulfonsäureester, 4-Methylbenzolsulfonsäureester, 4-Brombenzolsulfonsäureester, 4-Nitrobenzolsulfonsäureester oder Benzolsulfonsäureester.
  • Die zum Teil unbekannten Verbindungen X lassen sich entsprechend allgemein bekannten Verfahren zur Olefinsynthese (Houben-Weyl-Müller, Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1972 Bd. V, lb) herstellen.
  • Das Verfahren c) erfolgt analog der Epoxidierung der Verbindungen IX. Unter den dort zitierten oder entsprechend abgewandelten Bedingungen oxidiert man die Olefine V mit Peroxycarbonsäuren wie Perbenzoesäure, 3-Chlorperbenzoe- Säure, 4-Nitroperbenzoesäure, Monoperphthalsäure, Peressigsäure, Perpropionsäure, Permaleinsäure, Monoperbernsteinsäure, Perpelargonsäure oder Trifluorperessigsäure in indifferenten Lösungsmitteln, vorzugsweise chlorierten Kohlenwasserstoffen, z.B. Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlorethan, aber gegebenenfalls auch in Essigsäure, Essigester, Aceton oder Dimethylformamid, gegebenenfalls in Gegenwart eines Puffers wie Natriumacetat, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Dinatriumhydrogenphosphat, Triton B. Man arbeitet zwischen 10 und 100°C und katalysiert die Reaktion gegebenenfalls z.B. mit Iod, Natriumwolframat oder Licht. Zur Oxidation eignen sich auch alkalische Lösungen von Wasserstoffperoxid (ca. 30 Zig) in Methanol, Ethanol, Aceton oder Acetonitril bei 25 bis 300C sowie Alkylhydroperoxide, z.B.
  • tert.-Butylhydroperoxid, unter Zusatz eines Katalysators, z.B. Natriumwolframat, Perwolframsäure, Molybdänhexacarbonyl oder Vanadylacetylacetonat. Die genannten Oxidationsmittel lassen sich z.T. in situ erzeugen.
  • Die Ausgangsverbindungen V sind z.T. bekannt (DE-OS 25 49 798) oder lassen sich nach den dort angegebenen Methoden herstellen.
  • Für das erfindungsgemäße Verfahren d) setzt man literaturbekannte Azolylketone (z.B. DE-OS 20 63 857) der Formel VI mit Schwefelderivaten der Formel VII um.
  • Die Alkylidensulfurane VII (n = 0) und Oxysulfurane VII (n = 1) werden nach bekannten allgemeinen Methoden (z.B.
  • H.O. House, Modern Synthetic Reactions, 2nd Ed., W.A. BenJamin, Menlo Park 1972, S. 712 ff) in situ hergestellt und in inerten Lösungsmitteln, vorzugsweise Ethern wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Mischungen aus beiden oder in Kohlenwasserstoffen wie Pentan, Hexan oder 'Petrolethern bei Temperaturen zwischen -78 und 300C mit den Azolylketonen VI umgesetzt.
  • Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I werden nach üblichen Methoden isoliert, gegebenenfalls gereinigt und gegebenenfalls mit Säuren zu Salzen umgesetzt.
  • Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen Azolderivate neben einer guten antibakteriellen und antimykotischen in-vitro-Wirksamkeit eine bessere, therapeutisch nutzbare in-vivo-Wirksamkeit, insbesondere gegen Dermatophyten und Candida, als bekannte Präparate. Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe stellen somit eine wertvolle Bereicherung der Pharmazie dar.
  • Die Wirkung gegen Dermatophyten, Bakterien und Protozonen kann nach Methoden, wie sie beispielsweise in P. Klein, Bakteriologische Grundlagen der chemotherapeutischen Laboratoriumspraxis, Springer-Verlag Berlin, 1957, beschrieben wird, aufgezeigt werden. Die überraschende Wirkung gegenüber Hefen wurde im Pseudomyzel- und Myzelphasentest mit Candida albicans nachgewiesen (vgl. DE-OS 30 10 093). Es wurde geprüft, welche minimalen Hemmkonzentrationen (MHK-Werte) im Agardilutionstest erreicht werden. In der Tabelle 1 sind die Ergebnisse zusammengefaßt.
  • Tabelle 1 Antimikrobielle Wirksamkeit der neuen Verbindungen in vitro Substanz Minimale Hemmkonzentration (MHK) ~g/ml des Bei- Epid. Microsp. Trichoph. Cand.alb. Cand.alb. Abs. Aps.fum. Mucor Staph. Strept. E.coli Trichom. Entamoeb spiels floce. ferrug. ment. corym. pus. sur. faec. muta- vag. hist.
  • Nr. 175 5 21 H M 1 2 6 SG 511 8043 flor 6 0,125 0,0625 0,125 32 <0.0039 8 0,0625 4 16 16 >128 >16 -7 1 0,25 1 16 0,0156 1 4 2 16 16 >128 >16 -9 1 0,25 1 > 1 <0,125 4 16 2 128 128 >128 >16 -1 0,5 0,125 0,5 16 <0,0039 0,5 1 1 16 128 >128 >16 -3 4 2 8 > 128 <0,125 2 >128 1 32 >128 >128 >16 >1 18 0,25 0,25 0,5 > 16 0,125 32 0,5 16 4 2 >128 >16 >1 21 16 8 16 2 1 16 >128 8 8 2 >128 >16 >1 47 1 0,25 1 64 0,0156 2 16 2 8 4 >128 >16 >1 29 2 2 2 128 0,25 8 16 4 16 4 >128 >16 >1 30 8 2 8 64 2 16 >128 8 >128 >128 >128 >16 >1 'Auch im Modell der Meerschweinchentrichophytie (Trichophyton mentagrophytes) vgl. Heffter-Heubner: Handbuch d. exp. Pharmakologie, Vol. XVI/IIA, sind die neuen Verbindungen bei äußerlicher Anwendung besser wirksam als Vergleichssubstanzen.
  • Die neuen Substanzen sind auch oral wirksam wie sich aus der Behandlung der experimentellen Candidose an der Maus zeigen läßt. Hierzu wurden Gruppen von Jeweils 10 ca. 20 g schweren Mäusen 2 Tage mit Je 50 mg/kg Hydrocortison i.m.
  • vorbehandelt, um ein gutes Angehen der Infektion zu erzielen. Die Mäuse wurden dann mit Je 500.000 Candida albicans-Keimen i.v. infiziert und danach 4 Tage lang zweimal täglich mit Je 100 mg/kg der zu prüfenden Substanzen oral behandelt.
  • Neben der infizierten Gruppe und der nicht behandelten Kontrollgruppe wurden zum Vergleich je eine Gruppe mit Referenzsubstanzen behandelt. Dabei zeigten die Prüfsubstanzen bessere DC50-Werte als Referenzsubstanzen.
  • Im Modell der experimentellen Vaginitis mit Candida albicans an der Ratte konnten mit den Prüfsubstanzen in niedrigen therapeutischen Dosen nach oraler Gabe oder lokaler Behandlung volle Ausheilungen der Infektionen erreicht werden: Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind daher besonders geeignet zur oralen und äußerlichen Behandlung von Pilzinfektionen an Mensch und Tier.
  • Als Indikationsgebiete an Mensch und Tier sind Beispiels weise zu nennen: Dermatomykosen, Dermatophytosen und Systemmykosen, insbesondere verursacht durch Dermatophyten - wie Species der Gattungen Epidermophyton, Microsporum oder Trichophyton - Hefen - wie Species der Gattungen Candida- und Schimmelpilze - wie Species der Gattungen Aspergillus, Mucor oder Absidia -.
  • Die Verbindungen können allein oder zusammen mit anderen bekannten Wirkstoffen, insbesondere Antibiotika, verwendet werden.
  • Die Herstellung der chemotherapeutischen Mittel oder Zubereitungen, die mit üblichen festen, halbfesten oder flüssigen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und den üblicherweise verwendeten pharmazeutisch-technischen Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart mit einer zur Anwendung geeigneten Dosierung erfolgt in üblicher Weise, insbesondere durch Vermischen (vgl. H. Sucker et al, Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978).
  • Als Darreichungsformen kommen beispielsweise Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, wäßrige Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, gegebenenfalls sterile inJizierbare Lösungen, nichtwäßrige Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, Salben, Cremes, Pasten, Lotions etc. in Betracht.
  • Die therapeutisch wirksame Verbindung ist in pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von 0,5 bis 90 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden.
  • Im allgemeinen können bei oraler Verabfolgung sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin der oder die Wirkstoffe in Mengen von etwa 1,0 bis etwa 10,0, vorzugsweise 2 bis 6. mg/kg Körpergewicht pro Tag, vorzugsweise in Form mehrerer Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten 'Ergebnisse verabreicht werden. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels, sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoffe auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß.
  • Die neuen Verbindungen wirken nicht nur gegen humanpathogene Pilze, sondern können auch als Fungizide in der Landwirtschaft eingesetzt werden.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
  • I. Herstellung der Ausgangsstoffe Beispiel A In eine Lösung von 229 g 2,4-Dichlorbenzyltriphenylphosphoniumchlorid un 800 ml trockenem Methanol wurden bei 1000 63,6 g Kalium-tert.-butylat in 300 ml trockenem Methanol eingetragen und nach einer halben Stunde 77,2 g 4-Chloracetophenon zugegeben. Die Reaktionslösung wurde 3 Stunden unter Rückfluß gekocht, dann bei Raumtemperatur das abgeschiedene Salz abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Durch Digerieren des Rückstandes mit Petrolether (50 bis 700C) wurde vom Triphenylphosphinoxid abgetrennt und die Lösung im Vakuum eingedampft.
  • Der Rückstand wurde in 1 1 Tetrachlorkohlenstoff aufgenommen und mit 81,7 g N-Bromsuccinimid und 4 g 2,2'-Azoisobuttersäuredinitril unter Rückfluß gekocht. Nach beendeter Reaktion wurde das Succinimid durch Filtration abgetrennt, das Filtrat im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt 73,4 g (38,8 %) Z-1-(2ß4-Dichlorphenyl)-2-(4-chlorphenyl)-3-brom-propen-1, Fp = 12800.
  • Beispiel B Zu 14,6 g Magnesiumspänen in 400 ml trockenem Diethylether wurden 118 g 2,4-Dichlorbenzylchlorid bei Siedetemperatur zugetropft. Nach Beendigung der Reaktion gab man 77,3 g 4-Chloracetophenon in 400 ml trockenem Diethylether hinzu.
  • Anschließend zersetzte man mit wäßriger Ammoniumchlorid--Lösung, trennte die organische Phase ab, wusch sie neutral und trocknete über Natriumsulfat. Nach dem Einengen im Vakuum wurde der Rückstand in 1 1 Toluol aufgenommen und mit 4 g 4-Methylbenzolsulfonsäure am Wasserabscheider zumRückfluß erhitzt. Nach beendeter Dehydratisierung, wurde die Toluol-Phase mit Natriumcarbonat--Lösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand lieferte aus Methanol 107 g (71,9 %) E-1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(4-chlorphenyl)-propen-1, Fp = 84 bis 850C.
  • Beispiel C 104 g E-1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(4-chlorphenyl)-propen-1 wurden mit 62,3 g N-Bromsuccinimid und 5 g 2,2'-Azoisobuttersäuredinitril in 1 1 Tetrachlorkohlenstoff unter Rückfluß gekocht, das ausgeschiedene Succinimid abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft.
  • Behandeln des Rückstandes mit Methanol ergab 91,5 g (69,4 %) Z-1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(4-chlorphenyl)-3-brompropen-1, Fp = 12800.
  • beispiel D 58,9 g Z-1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(4-chlorphenyl)-3-brom--propen-1 (vgl. Beispiel A) wurden mit 52,3 g 3-Chlorperoxybenzoesäure in 590 ml Chloroform unter Rückfluß gekocht. Nach beendeter Reaktion wurde die Chloroform-Phase mit wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser säurefrei gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampSt-. Aus dem Rückstand erhielt man mit Methanol zwei Kristallfraktionen: 1. 41,3 g (70,2 %) 2-Brommethyl-2-(4-chlorphenyl)-3-(2,4--dichlorphenyl)-oxiran (Isomer A), Fp = 98 bis 990C und 2. 12 g (20,4 %) 2-Brommethyl-2-(4-chlorphenyl)-3-(2,4--dichlorphenyl)-oxiran (Isomer B), Fp = 93 bis 950C.
  • II. Herstellung der Endprodukte Beispiel 1 Eine Lösung von 10 g 2-Brommethyl-2-(4-chlorphenyl)-3--(2,4-dichlorphenyl)-oxiran (Isomer A) (vgl. Beispiel D) in 50 ml N,N-Dimethylformamid wurde bei 1000C zu einer Schmelze aus 15,6 g Imidazol mit 1,37 g Natriummethylat, aus der man das freigesetzte Methanol zuvor abaestillieren ließ, zugetropft. Nach 8 Stunden wurde die Reaktionslösung auf Wasser gegeben und mit Essigsäureethylester extrahiert; die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, silber Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
  • Der Rückstand wurde an einer Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol (100:2) chromatographiert. Die gereinigten Fraktionen wurden eingedampft und aus Diiso- propylether kristallisiert. Man erhielt 4,6 g (47,5 %) 2-(1H-Imidazol-1-yl-methyl)-2-(4-chlorphenyl)-3-( 2,4-dichlorphenYl)-oxiran (Isomer A), Fp = 102 bis 103°C.
  • Beispiel 2 6,2 g Imidazol und 1,3 g.Natriumhydrid (50 ziege Dispersion in Mineralöl) wurden in 50 ml N,N-Dimethylformamid vorgelegt und bei Raumtemperatur mit einer Lösung aus 12 g 2-Brommethyl-2-t4-chlorphenyl)-3-(2,4-dichlorphenyl)--oxiran (Isomer B) (vgl. Beispiel D) und 5 g Kaliumiodid in'50 ml N,N-Dimethylformamid versetzt. Nach 8 h wurde die Reaktionslösung auf Wasser gegeben und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, Der Rückstand wurde aus Diisopropylether umkristallisiert und lieferte 9,4 g (82,5 %) 2-(1H-Imidazol-l-yl-methyl)-2--(4-chlorphenyl)-3-(2,4-dichlorphenyl)-oxiran (Isomer B), Fp = 10900.
  • Beispiel 3 20,9 g 1,2,4-Triazol und 4,4 g Natriumhydrid (50 ziege Dispersion in Mineralöl) wurden in 150 ml N,N-Dimethylformamid vorgelegt und bei Raumtemperatur mit einer Lösung aus 39,2 g 2-Brommethyl-2-(4-chlorphenyl)-3-(2,4-dichlorphenyl)-oxiran (Isomer A) (vgl. Beispiel D) und 16,6 g Kaliumiodid in 150 ml N,N-Dimethyiformamid versetzt. Nach 8 h wurde wie in Beispiel 2 aufgearbeitet und man erhielt aus Diisopropylether 31 g (81,9 %) 2-(1,2,4-Triazol-1-yl--methyl)-2-(4-chlorphenyl)-3~(2,4-dichlorphenyl)-oxtran (Isomer A), Fp = 11900.
  • Entsprechend Beispiel 1 und 2 wurden bzw. können die in Tabelle I aufgeführten Verbindungen hergestellt werden. Tabelle Bei- A B Z Diastereomer Fp.[°C] spiel Nr.
  • 4 4-Br-C6H4 C6H5 CH A 152-153 5 4-Br-C6H4 4-Cl-C6H4 CH A 143-144 6 C6H5 2,4-Cl2-C6H3 CH A 103 7 4-Br-C6H4 2,4-Cl2-C6H3 CH A 107-108 8 2,4-Cl2-C6H3 4-Cl-C6H4 CH A 135 9 4-Cl-C6H4 C6H5 CH A 138 10 4-Br-C6H4 2,4-Cl2-C6H3 N A 133-134 11 CH3 2,4-Cl2-C6H3 CH B 113-117,5 12 CH3 2,4-Cl2-C6H3 CH A 98-104 13 C(CH3)3 4-Cl-C6H4 N A 79-80 14 C(CH3)3 4-Cl-C6H4 CH A X HCl 214-216 15 C(CH3)3 C6H5 N A X HCl 148 16 C(CH3)3 C6H5 CH A 75 17 C(CH3)3 2,4-Cl2-C6H3 N A 124 18 C(CH3)3 2,4-Cl2-C6H3 CH A 95 19 4-Cl-C4H4 4-C(CH3)3-C6H4 CH B 160-162 20 4-Cl-C6H4 4-C(CH3)3-C6H4 N A 176-177 Bei- A B Z Diastereomer Fp.[°C] spiel Nr.
  • 21 2,4-Cl2-C6H3 4-C(CH3)3-C6H4 CH A 132-134 22 CH3 2,4-Cl2-C6H3 N A 105-108 23 CH3 2,4-Cl2-C6H3 N B 80- 85 24 CH3 2,4-Cl2-C6H3 N A:B = 1:1 70- 81 25 4-C(CH3)3-C6H4 4-Cl-C6H4 CH A 100-152 26 4-C(CH3)3-C6H4 4-Cl-C6H4 N A 105-107 27 4-C(CH3)3-C6H4 2,4-Cl2-C6H3 CH A 101-113 28 4-C(CH3)3-C6H4 2,4-Cl2-C6H3 N A 108-111 29 4-Cl-C6H4 3-OCH3-C6H4 CH A X HCl 173 30 4-Cl-C6H4 3-OCH3-C6H4 N A 77 31 C6H5 2,4-Cl2-C6H3 N A 159-161 32 4-Cl-C6H4 3-CF3-C6H4 CH A 101-104 33 4-Cl-C6H4 3-CH3-C6H4 N A 107-109 34 C6H5 3-CF3-C6H4 CH A 77- 78,5 35 C6H5 3-CF3-C6H4 N A X HCl 131-133 36 C6H5 C6H5 CH A 108-110 37 4-Cl-C6H4 4-Cl-C6H4 CH A 130-132 38 C6H5 4-Cl-C6H4 CH A 105-106 39 C6H5 C6H5 N A 116-118 40 C6H5 4-Cl-C6H4 N A 114-115 Bei- A B Z Diastereomer Fp.[°C] spiel Nr.
  • 41 4-Cl-C6H4 C6H5 N A 106-110 42 4-C6H5-C6H4 4-Cl-C6H4 N A 163-165 43 4-Br-C6H4 C6H5 N A 115-120 44 4-Br-C6H4 4-Cl-C6H4 N A 115-120 45 4-Cl-C6H4 4-F-C6H4 N A 112-117 46 4-Cl-C6H4 4-Br-C6H4 N A 115-119 47 4-Cl-C6H4 4-Br-C6H4 CH A 114-116 48 4-Cl-C6H4 4-Br-C6H4 CH B 179-181 49 2,4-Cl2-C6H3 4-Br-C6H4 CH A 135-139 50 4-Cl-C6H4 4-F-C6H4 N B 219-223 51 4-Cl-C6H4 4-Br-C6H4 N B 210-213 52 2,4-Cl2-C6H3 4-Br-C6H4 N A 108-110 53 2,4-Cl2-C6H3 C6H5 CH A 54 2,4-Cl2-C6H3 C6H5 CH B 55 2,4-Cl2-C6H3 C6H5 N A 56 2,4-Cl2-C6H3 C6H5 N B 57 4-(SO2-C6H5)-C6H4 4-Cl-C6H4 CH A 58 4-(SO2-C6H5)-C6H4 4-Cl-C6H4 CH B 59 4-(SO2-C6H5)-C6H4 4-Cl-C6H4 N A 60 4-(SO2-C6H5)-C6H4 4-Cl-C6H4 N B Bei- A B Z Diastereomer Fp.[°C] spiel Nr.
  • 61 2,4-Cl2-C6H3 4-Cl-C6H4 N A 62 4-C6H5-C6H4 4-Cl-C6H4 CH 63 2-Cl-C6H4 4-Cl-C6H4 CH 64 2-Cl-C6H4 4-Cl-C6H4 N 65 4-Cl-C6H4 3-Cl-C6H4 CH 66 4-Cl-C6H4 3-Cl-C6H4 N 67 C6H5 3,4-Cl2-C6H3 CH 68 C6H5 3,4-Cl2-C6H3 N 69 3,5-Cl2-C6H3 4-Cl-C6H4 CH 70 3,5-Cl2-C6H3 4-Cl-C6H4 N 71 2-OCH3-C6H4 2,4-Cl2-C6H3 CH 72 2-OCH3-C6H4 2,4-Cl2-C6H3 N 73 3,4-(O-CH2-O)-C6H3 4-Br-C6H4 CH 74 3,4-(O-CH2-O)-C6H3 4-Br-C6H4 N 75 4-O-C(CH3)3-C6H4 2,4-Cl2-C6H3 CH 76 4-O-C(CH3)3-C6H4 2,4-Cl2-C6H3 N 77 4-CH3-C6H4 C6H5 CH 78 4-CH3-C6H4 C6H5 N 79 4-(O-C6H5)-C6H4 4-Br-C6H4 CH 80 4-(O-C6H5)-C6H4 4-Br-C6H4 N Bei- A B Z Diastereomer Fp.[°C] spiel Nr.
  • 81 C6H5 4-NO2-C6H4 CH 82 C6H5 4-NO2-C6H4 N 83 2-C10H7 2,4-Cl2-C6H3 CH 84 2-C10H7 2,4-Cl2-C6H3 N 85 4-Cl-C6H4 1-C10H7 CH 86 4-Cl-C6H4 1-C10H7 N 87 4-Cl-C6H4 4-Cl-C6H4 CH 88 4-Cl-C6H4 4-Cl-C6H4 N Beispiele für pharmazeutische Zubereitungen: Beispiel A Tablette mit 250 mg Wirkstoff Zusammensetzung für 1000 Tabletten: Wirkstoff des Beispiels Nr. 3 250 g Kartoffel stärke 100 g Milchzucker 50 g Gelatinelösung 4 % 45 g Talkum 10 g Herstellung: Der fein gepulverte Wirkstoff, Kartoffelstärke und Milchzucker werden gemischt. Die Mischung wird mit ca. 45 g 4 % Gelatinelösung durchfeuchtet, feinkörnig granuliert und getrocknet. Das trockene Granulat wird gesiebt, mit 10 g Talkum vermischt und auf einer Rundläufer-Tablettiermaschine zu. Tabletten verpreßt. Die Tabletten werden in dicht schließende Behälter aus Polypropylen gefällt.
  • Beispiel B Creme aus 1 % Wirkstoff Wirkstoff des Beispiels Nr. 3 1,0 g Glycerinmonos tearat 10,0 g Cetylalkohol 4,0 g Polyethylenglykol-400-stearat 10,0 g Polyethylenglykol-sorbitanomostearat 10,0 g Propylenglykol 6,0 g p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,2 g Entmineralisiertes Wasser ad 100,0 g Herstellung: Der feinst gepulverte Wirkstoff wird mit Propylenglykol auspendiert und die Suspension in die auf 65°C erwärmte Schmelze aus Glycerinmonostearat, Cetylalkohol, Polyethylenglykol-400-stearat und Polyethylenglykolsorbitan monostearat gerührt. In diese Mischung wird die 700C heiße Lösung des p-Hydroxybenzoesäuremethylesters in Wasser emulgiert. Nach dem Erkalten wird die Creme über eine Kolloidmühle homogenisiert und in Tuben abgefüllt.
  • Beispiel C Puder mit 1 % Wirkstoff Wirkstoff des Beispiels Nr. 3 1,0 g Zinkoxid 10,0 g Magnesiumoxid 10,0 g Hochdisperses Siliciumdioxid 2,5 g Magnesiumstearat 1,0 g Talkum 74,5 g Herstellung: Der Wirkstoff wird auf einer Luftstrahlmühle mikronisiert und mit den anderen Bestandteilen homogen vermischt. Die Mischung wird durch ein Sieb (Maschenweite Nr. 7) geschlagen und in Polyethylenbehälter mit Streueinsatz abgefüllt.

Claims (4)

  1. Patentansprüche Azolylmethyloxirane der allgemeinen Formel I in welcher A und B gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Naphthyl, Biphenyl oder Phenyl bedeuten, wobei der Phenylrest durch Halogen, Nitro, Alkyl, Alkoxy oder Halogenalkyl mit Jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenoxy sowie den Phenylsulfonylrest substituiert sein kann, Z für die CH-Gruppe oder ein Stickstoffatom steht, sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Azolylmethyloxirane der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man a) eine Verbindung der Formel II 208/82 WK/ro ~2.G.19o- in welcher A und B die angegebenen Bedeutungen haben und L eine nukleophil substituierbare Abgangsgruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel III in der Me ein Wasserstoffatom oder ein Metallatom bedeutet und Z für eine CH-Gruppe oder ein Stickstoffatom steht, zur Umsetzung bringt, oder b) eine Verbindung der Formel II, in der A und B die oben angegebenen Bedeutungen haben und L für eine Hydroxygruppe steht, mit einer Verbindung der Formel IV in welcher Z die angegebene Bedeutung hat und Y ein Kohlenstoff- oder ein Schwefelatom bedeutet, zur Reaktion bringt oder c) eine Verbindung der Formel V in welcher Z, A und B die angegebene Bedeutung haben, epoxidiert oder d) eine Verbindung der Formel VI in welcher Z und A die angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII in welcher B die angegebene Bedeutung hat, R1 sowie R2, die gleich oder verschieden voneinander sein können, eine Methyl- oder Phenyl-Gruppe bedeuten und n Null oder Eins bedeutet, zur Reaktion bringt und die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre Salze mit physiologisch verträglichen Säuren überführt.
  3. '3. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 2.
  4. 4. Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 zur Verwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten.
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