FI77660C - Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara azolylmetyloxiraner. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara azolylmetyloxiraner. Download PDFInfo
- Publication number
- FI77660C FI77660C FI831590A FI831590A FI77660C FI 77660 C FI77660 C FI 77660C FI 831590 A FI831590 A FI 831590A FI 831590 A FI831590 A FI 831590A FI 77660 C FI77660 C FI 77660C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- acid
- formula
- group
- compounds
- chlorophenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- A01N43/50—1,3-Diazoles; Hydrogenated 1,3-diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/64—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
- C07C17/26—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton
- C07C17/263—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by condensation reactions
- C07C17/2635—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by condensation reactions involving a phosphorus compound, e.g. Wittig synthesis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/08—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by halogen atoms, nitro radicals or nitroso radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
1 77660
Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten atsolyy-limetyylioksiraanien valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien, terapeut-5 tisesti käyttökelpoisten atsolyylimetyylioksiraanien valmistamiseksi, joilla on kaava I
i- \ I
.. N-CH--C-CH-B I
10 1 , Z \ / N ^rr- / \/ 0 jossa A ja B ovat samat tai erilaiset ja tarkoittavat toisistaan riippumatta 1-4 hiiliatomia sisältävää al-15 kyyliryhmää tai naftyyli-, bifenyyli- tai fenyyliryhmää, jolloin fenyyliryhmä voi olla kulloinkin 1-4 hiiliatomia sisältävien alkyyli-, alkoksi- ja halogeenialkyyli-ryhmien, ja halogeeni-, nitro-, sekä fenyylisulfonyyli-ryhmien substituoima, Z tarkoittaa CH-ryhmää tai typpi-20 atomia, sekä niiden fysiologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
Lukuisat sieniä tappavat aineet, esim. Miconatsoli (DE-hakemusjulkaisu 1 940 388) ovat tunnettuja. Niiden vaikutukset eivät aina tyydytä Zkirjallisuutta: Chemothe-25 rapy 22 (1976) 1; Dtsch. Apoth. Ztg. 118 (1978) 1269; Z. Hautkr. 56 (1981) 1109.7. Edelleen on tunnettua käyttää atsoliyhdisteitä, esim. atsolyylimetyylikarbinolia tai atsolyylimetyyliketonia (DE-hakemusjulkaisu 2 431 407, FR-patenttijulkaisu 2 249 616) sienten hävitysaineina.
30 Esillä olevan keksinnön tehtävänä on antaa käytettäväksi uusia ja tehokkaampia lääkkeitä sienitauteihin.
Nyt keksittiin, että kaavan I mukaisilla yhdisteillä samoin kuin niiden fysiologisesti hyväksyttävillä happo-additiosuoloilla on hyviä pieneliöitä tappavia, erikoises-35 ti sieniä tappavia ja niiden muodostumista estäviä ominaisuuksia.
2 77660
Uusissa kaavan I mukaisissa yhdisteissä on kiraa-lisia keskuksia ja ne saadaan yleensä rasemaatteina tai erytro- sekä treomuotoja sisältävinä diastereomeeriseok-sina. Erytro- ja treo-diastereomeerit on keksinnön 5 mukaisissa yhdisteissä erotettavissa toisistaan esimerkiksi erilaisen liukoisuutensa perusteella tai pylväs-kromatografisesti ja eristettävissä puhtaaseen muotoon. Tällaisista tasa-aineisista diastereomeeripareista voidaan saada tunnetuilla menetelmillä tasa-aineisia 10 enantiomeerejä. Pieneliöitä tappavina aineina voidaan käyttää sekä tasa-aineisia diastereomeerejä tai enan-tiomeerejä että myös niiden synteesissä saatuja seoksia.
A ja B tarkoittavat esimerkiksi: metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, butyyli-, sek.butyyli-, iso-15 butyyli-, tert.butyyli-, 1-naftyyli-, 2-naftyyli-, p- bifenyyli-, fenyyli-, 2-kloorifenyyli-, 3-kloorifenyy-li-, 4-kloorifenyyli-, 4-fluorifenyyli-, 4-bromifenyyli-, 2,4-dikloorifenyyli-, 3,4-dikloorifenyyli-, 3,5-dikloori-fenyyli-, 3-kloori-4-metyylifenyyli-, 2-metoksifenyyli-, 20 3-metoksifenyyli-, 2,4-dimetoksifenyyli-, 3,4-dimetoksi-fenyyli-, 4-metoksifenyyli-, 4-etoksifenyyli-, 4-tert. butoksifenyyli-, 4-metyylifenyyli-, 4-etyylifenyyli-, 4-isopropyylifenyyli-, 4-tert.butyylifenyyli-, 4-fenoksi-fenyyli-, 3-fenoksifenyyli-, 3-nitrofenyyli-, 4-nitro-25 fenyyli-, 3-trifluorimetyylifenyyli-, 4-trifluorimetyyli-fenyyli- tai 4-fenyylisulfonyylifenyyliryhmää.
Edullisia ovat: metyyli-, tert.butyyli-, fenyyli-, 4-kloorifenyyli , 4-bromifenyyli-, 2,4-dikloorifenyyli- ja 4-tert.butyylifenyyliryhmät.
30 Tavallisina fysiologisten suolojen muodostamis- happoina tulevat edullisesti kysymykseen halogenivety-hapot, kuten kloorivetyhappo ja bromivetyhappo, erikoi-
II
3 77660 sesti kloorivetyhappo, joiden kanssa kaavan I mukaiset yhdisteet muodostavat erityisen hyvin kiteytyviä suoloja, edelleen fosforihappo, typpihappo, rikkihappo, mono- ja bi-funktionaaliset karboksyyli- ja hydroksikarboksyylihapot 5 kuten etikkahappo, oksaalihappo, maleiinihappo, meripihka-happo, fumaarihappo, viinihappo, sitruunahappo, salisyylihappo, sorbiinihappo, maitohappo sekä sulfonihapot, p-to-lueenisulfonihappo ja 1,5-naftaleenidisulfonihappo.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien kaavan I 10 mukaisten atsolyylimetyylioksiraanien valmistamiseksi on tunnusomaista, että yhdiste, jolla on kaava II
A
L-CH0-(!-CH-B II
2 V
15
jossa A:lla ja B:llä on yllä annetut merkitykset ja L tarkoittaa nukleofiilisesti substituoitavaa poistuvaa ryhmää, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava III
20 _.Z
N-Me III
N^y jossa Me tarkoittaa vetyatomia tai metalliatomia ja Z on 25 CH-ryhmä tai typpiatomi, ja haluttaessa näin saadut yhdisteet muutetaan suo-loikseen fysiologisesti hyväksyttävien happojen kanssa.
Reaktio tapahtuu - mikäli Me tarkoittaa vetyatomia - mahdollisesti liuotin- tai ohenninaineen läsnäolles-30 sa, mahdollisesti lisättäessä epäorgaanista tai orgaanista emästä ja mahdollisesti lisättäessä reaktiokiihdytintä lämpötiloissa välillä 10 ja 120°C. Edullisiin liuotin-tai laimenninaineisiin kuuluvat ketonit kuten asetoni, me-tyylietyyliketoni ja sykloheksanoni, nitriilit kuten ase-35 tonitriili, esterit, kuten etikkahappoetyyliesteri, eetterit kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani ja diok- 4 77660 saani, sulfoksidit kuten dimetyylisulfoksidi, amidit kuten dimetyyliformamidi, dimetyyliasetamidi ja N-metyyli~pyr-rolidoni, edelleen sulfolaanit ja vastaavat seokset.
Sopivia emäksiä, joita mahdollisesti voidaan myös 5 käyttää happoa sitovina aineina reaktiossa, ovat esimerkiksi alkalihydroksidit kuten litium-, natrium- ja kalium-hydroksidi; alkalikarbonaatit kuten natrium- ja kalium-karbonaatti ja natrium- ja kaliumvetykarbonaatti, 1,2,4-triatsoli-, pyridiini- ja 4-dimetyyliaminopyridiiniyli-10 määrät. Myös muita tavallisia emäksiä voidaan kuitenkin käyttää.
Reaktiokiihdyttiminä tulevat edullisesti kysymykseen metallihalogenidit kuten natriumjodidi ja kaliumjodi-di, kvaternääriset ammoniumsuolat kuten tetrabutyyliammo-15 niumkloridi, -bromidi ja -jodidi, bentsyyli-trietyyliam-moniumkloridi ja -bromidi tai kruunueetterit kuten 12-kruunu-4, 15-kruunu-5, 18-kruunu-6, dibentso-18-kruunu-6 ja disykloheksano-18-kruunu-6.
Reaktio suoritetaan yleensä lämpötiloissa välillä 20 20 ja 150°C, paineetta tai paineen alaisena, jatkuvana tai epäjatkuvana.
Mikäli Me on metalliatomi, reaktio suoritetaan mahdollisesti liuotin- tai laimenninaineen läsnäollessa ja mahdollisesti lisäten vahvaa epäorgaanista tai orgaanista 25 emästä lämpötiloissa välillä -10 ja 120°C. Edullisiin liuotin tai laimenninaineisiin kuuluvat amidit kuten dimetyyliformamidi, dietyyliformamidi, dimetyyliasetamidi, dietyy-liasetamidi, N-metyylipyrrolidoni, heksametyylifosforitri-amidi, sulfoksidit kuten dimetyylisulfoksidi ja lopuksi sul-30 folaani.
Sopivia emäksiä, joita mahdollisesti voidaan myös käyttää reaktiossa happoa sitovana aineena, ovat esimerkiksi alkalihydridit kuten litium-, natrium- ja kaliumhyd-ridi, alkaliamidit kuten natrium- ja kaliumamidi, edelleen 35 natrium- ja kalium-tert-butoksidi, litium-, natrium- ja kalium-trifenyylimetyyli ja naftaleenilitium, -natrium ja -kalium.
5 77660
Uudet kaavan II mukaiset lähtöaineet saadaan epoksoi-malla vastaavat olefiinit, joilla on kaava IX
l-ch2-ca=ch-b (IX) 5 (vrt. G. Dittus julkaisussa Houben-Weyl-Muller, Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1965, Nide VI, 3 sivulta 385 alkaen).
Kaavan IX mukainen yhdiste valmistetaan halogenoi-malla tai hapettamalla tunnettujen menetelmien mukaan al-10 lyyliasemassa olefiineja, joilla on kaava X
h3c-ca=ch-b (X)
Sopivia halogenoimisreagensseja ovat N-kloori- ja N-bromimeripihkahappoimidi halogenoiduissa hiilivedyissä 15 kuten hiilitetrakloridissa, trikloorietaanissa tai mety-leenikloridissa lämpötiloissa välillä 20 ja 100°C. Allyy-lihapetukseen käytetään peresteriä kuten perbentsoehappo-tert.butyyliesteriä tai peretikkahappo-tert.butyyliesteriä raskasmetallisuolan kuten kupari-I-kloridin tai kupari-I-20 bromidin läsnäollessa. Työskennellään inertissä liuotti-missa lämpötiloissa välillä 10 ja 100°C.
Näin saadut allyylihalogenidit tai -alkoholit IX muutetaan seuraavaksi vastaaviksi epoksideiksi II (L = halogeeni, OH) .
25 Olefiinit X hapetetaan peroksikarboksyylihapoilla, joita ovat esimerkiksi perbentsoehappo, 3-klooriperbent-seohappo, 4-nitroperbentsoehappo, monoperftaalihappo, per-etikkahappo, perpropionihappo, permaleiinihappo, monoper-meripihkahappo, perpelargonihappo ja trifluoriperetikka-30 happo, inerteissä liuottimissa, edullisesti klooratuissa hiilivedyissä, joita ovat esimerkiksi metyleenikloridi, kloroformi, hiilitetrakloridi ja dikloorietaani, mutta mahdollisesti myös etikkahapossa, etyyliasetaatissa, asetonissa tai dimetyyliformamidissa, mahdollisesti puskurin 35 kuten natriumasetaatin, natriumkarbonaatin, natriumvety-karbonaatin, dinatriumvetyfosfaatin tai Triton B:n läsnä- 6 77660 ollessa. Työskennellään välillä 10 ja 100°C ja katalysoidaan reaktiota mahdollisesti esimerkiksi jodilla, natrium-volframaatilla tai valolla. Hapetukseen soveltuvat myös emäksiset vetyperoksidiliuokset (noin 30 %:iset) metanolis-5 sa, etanolissa, asetonissa tai asetonitriilissä 25-30°C:ssa samoin kuin alkyylihydroperoksidit, esim. tert.butyylihyd-roperoksidi, katalysaattoria, esim. natriumvolframaattia, pervolframihappoa, molybdeeniheksakarbonyyliä tai vanadyy-liasetyyliasetonaattia lisäten. Mainitut hapettimet on tuo-10 tettavissa osaksi paikalla.
Samalla kuin näin saadut epoksihalogenidit II (L-halogeeni) heti voidaan saattaa reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa, muutetaan vastaavat epoksialko-holit II (L=0H) reaktiivisiksi estereiksi, jotka sitten 15 saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisten yhdisteiden kanssa kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi.
Kaavan III mukaisten yhdisteiden kanssa reagoimaan saatettavien reaktiivisten estereiden valmistus tapahtuu yleisesti tunnettujen menetelmien mukaan (Houben-Weyl-20 Möller, Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1955, nide 9, sivut 388, 663, 671). Tällaiset esterit ovat esimerkiksi metaanisulfonihappoes-tereitä, trifluorimetaanisulfonihappoestereitä, 2,2,2-tri-fluorimetaanisulfonihappoestereitä, nonafluoributaanisul-25 fonihappoestereitä, 4-metyylibentseenisulfonihappoesterei-tä, 4-bromibentseenisulfonihappoestereitä, 4-nitrobentsee-nisulfonihappoestereitä tai bentseenisulfonihappoestereitä.
Osaksi tuntemattomat yhdisteet X ovat valmistettavissa yleisesti tunnetun olefiinisynteesimenetelmän mu-30 kaan (Houben-Weyl-Muller, Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1972 nide V, Ib).
Saadut kaavan I mukaiset yhdisteet eristetään tavallisten menetelmien mukaan, puhdistetaan mahdollisesti ja saatetaan mahdollisesti reagoimaan happojen kanssa 35 suoloiksi.
7 77660
Yllättäen kaavan I mukaisilla atsolijohdannaisilla on hyvän antibakteerisen ja sieniä tappavan in-vitro-vai-kutuksen ohella parempi, terapeuttisesti käyttökelpoinen in-vivo-vaikutus, erikoisesti Dermatofyyttejä ja Candidaa 5 vastaan kuin tunnetuilla valmisteilla. Kaavan I mukaiset yhdisteet rikastuttavat siten arvokkaalla tavalla farmasiaa.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden vaikutus dermatofyyt-teihin, bakteereihin ja alkueläimiin voidaan osoittaa melo netelmillä, joita kuvataan esimerkiksi julkaisussa P. Klein Bakteriologische Grundlagen den chemotherapeutischen Labo-ratoriumspraxis, Springer-Verlag, Berliini, 1957. Yllättävä vaikutus hiivoihin osoitettiin valehuovasto- ja huovas-tofaasikokeella Candida albivans'ia käyttäen (vrt. DE-ha-15 kemusjulkaisu 3 010 093). Tutkittiin, mitkä pienimmät ehkäisevät väkevyydet (MHK-arvot) saavutetaan agarlaimennus-kokeessa. Läheisimmän tekniikan tason muodostavat EP-pa-tenttijulkaisun 23 103 kaavan III mukaiset yhdisteet. Näillä tunnetuilla yhdisteillä on huomattavasti heikompi anti-20 mikrobinen vaikutus kuin uusilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä. Tämän osoittamiseksi em. kokeet suoritettiin myös ko. EP-patenttijulkaisusta tunnetuilla yhdisteillä (A) ja (B). Taulukkoon 1 on kerätty yhteenveto tuloksista.
25 f"=— I O-- CH0 I I \ / 2 /=\ n^n-ch2-c-<A> 30 C1 ^n-c"2-c-4J>-C1 (B) d β 77660 m
(N
o m • · ^ ^ DI g O^TVOrHOOOOOVCVOOO Xld rH (N 04 rH rH 04
<C 4-4 CM i-l rH rH
Λ Λ A
3 3
X
• -P
e m ns • >i -n tn top 00.-Η·*ΤΟΓ404νθ04 00νθ o o
3 Λ O ΓΟ rH rH O O
-P < υ «H rH rH
2 AA
-H
td > Λ <0 rH tn vo <ti vo > td ro m m m m m tn (d · O rH 04 O 04 04 H Dl
Ci Ό OOrHOrHrH O (N
CI^ tl — — ^ ^ ^ td (d OOOOOOrHOOfM | t •P O S v v v v :td
-P
•H
X3 H Λ
rH rH
ai <d c <D Ό
rl c 04 vo rH VO 00 VO (N
CX td ΓΟ rH rHOVJrH O< 00 ·*Τ O UI
U X rH VO 04 VO LO 04
0 Λ Λ A rH
P -P •H
> -P
0) £ e Ό CX •H O m >1 XS · 04
rH C > U -P rH VO LO
fl> 0) -H β » - -
O Ό M di H O rH rH O 00 O VO rH 04 00 OO
Λί -H :td E-t £ 04 rH mm X Q) >
3 -P
rH tn 4-S
2 -h :td td t) > eh x: as ex · >1 tn tn ov m •h 0 3 cN m C:rdpp vo m m 04 m m tU-^OSH 00404rH 04 04 •rl ,β -rl φ «.fcWV » *.
tn d)24Hmoooo(Nooooo4tN ι i 3 3 -P :td C g tl) g «m -p -h · υ 04 m tn e Ό cj ή m «N m rl 0) -H O O- * - * ^
id-iHeXrHmOrHrHO^TOVOrHCNOO O 04 Λί CX (¾ 44 rH rH O rH
3 rH
e
H
tl)
C -P
td tn · > -h g td tj -h o td xjtnpvor^tTirHrooorHO-crio « >h(UC rH 04 -vr 04 ro < m 9 77660
CO
0 Ρ 0 Λ Μ α>
•Ρ O
ιβ e ·
> td -P
-p to
td 0 -H I I I I rH i—I i—I i—I rH i—I
> W .G A Λ A A Λ A
td Λ Λ <0
-P
E
:td O
-Ρ -G
•Ρ o · :0 HO' VOvr>v£)VDVDVDVDVDvX>V£>
H Ρ rö i—li—li—liHrHfHfHfHf—li—I
-H E-l > ΑΑΛΛΑΛΛΑΛΑ d>
G
d)
•H
Oj -h
-— i—I I
td O Otdpoocococococococooooo O P 0-P0cncncncmc\icnc\icncn<n
^ -P · P i—I '—I i—I i—I i—I i—I i—I i—I rH i—I »H
•P H WE'PAAAAAAAAAA
(0 > -P
•n (1)
—'CO
•H >, rH >1 ·
G > -P
O d> d> Λ · X Ό X d) O m X -H :rd pul'fOictDaiooc'iiN'f'ioo
0 0) t> -P td O i—li—I CN (N CN <N
Ή *P CO P CO ιΗ f—I rH rH
0 tfl -P A A
Id -H «e H d > •G d)
>1 to · rH
H ,G iH G :<d (X · m
d) Ai m P VO^OOOCOCN^OOOOVOCO
ΗΧ34->^ϋιΗιΗίΜτΗΠ .H C\l
to d) CO CO CO rH rH
0 A
0 -P
:id G g <u g P -H p to G O · h a) o to
Id -H 0 0
Ai ft s &i^> ^(NtNiHiHCOOOfN^rOO
0 iH
E
H
0)
G -P
G CD ·
> -PE
td Ό -H O
td Gcop'sOr'O'iHnooHr^cTio X >H 0) G H N (N n 10 77660
Myös marsutrichophytiamallissa (Trichophyton menta-grophytes) vertaa julkaisuun Heffter-Heubner; Handbuch d. exp. Pharmakologie, Nide XVI/IIA, ovat uudet kaavan I mukaiset yhdisteet ulkoisesti käytettäessä paremmin vai-5 kuttavia kuin vertailuaineet.
Uudet yhdisteet ovat tehokkaita myös oraalisesti, minkä osoittaa hiiren kokeellisen Candidoosin käsittely. Tätä varten käsiteltiin ennalta ryhmät, jotka kulloinkin sisälsivät 10 noin 20 g:n painoista hiirtä, 2 päivän ajan 10 kulloinkin 50 mg/kg hydrokortisonilla lihakseen, jotta infektion kanssa päästäisiin hyvin alkuun. Sitten hiiret infektoitiin kulloinkin 500 000 Candida albicans -taudin siemenellä laskimoon ja sitten niitä käsiteltiin 4 päivän ajan kaksi kertaa päivässä 100 mg/kg kokeiltavilla 15 aineilla kullakin oraalisesti.
Infektoidun ryhmän ja käsittelemättömän vertailuryhmän ohella käsiteltiin vertailun vuoksi kulloinkin yksi ryhmä referenssiaineilla. Tällöin kokeiltavilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä esiintyi paremmat DC^g-ar-20 vot kuin referenssiaineilla.
Taulukossa 2 esimerkin 3 mukaisella yhdisteellä saatuja DC^g-arvoja verrataan Ketoconazolilla saatuihin DC^g-arvoihin; DC^g-arvo on annos, joka 50 %:lla koe-eläimistä johtaa paranemiseen.
25 Taulukko 2
Candida-infektio hiirellä
Yhdiste DC50 (use;*-ta antoja) DC^g (kerta-anto) __mg/kg p.o.__mg/kg p.o._
Esimerkki 3 0,4 1,21 2g Ketoconazol 28,7 176,0
Kokeellisen Candida albicans -vaginitiksen mallissa rotalla voitiin kokeiltavilla aineilla saavuttaa matalilla terapeuttisilla annoksilla oraalisen annostuksen tai pai-35 kallisen käsittelyn jälkeen täydelliset parantumiset infektiosta.
n 77660
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat sen vuoksi erittäin sopivia oraaliseen ja ulkoiseen sieni-infektioitten käsittelyyn ihmisellä ja eläimellä.
Indikaatioalueina ihmisellä ja eläimellä on erimer-5 kiksi mainittava: Pinnalliset mykoosit, pinnalliset fytoo-sit ja syvät mykoosit, erikoisesti dermatofyyttien, kuten sukujen Epidermophyton, Microsporum tai Trichophyton lajit -hiivojen - kuten sukujen Candida lajit- ja homesienten -kuten sukujen Aspergillus, Mucor tai Absida lajit-, aiheut-10 tamat.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää yksin tai yhdessä toisten tunnettujen vaikuttavien aineiden, erikoisesti antibioottien kanssa.
Kemoterapeuttisten aineiden tai valmisteiden, joihin 15 voidaan lisätä tavallisia kiinteitä, puolikiinteitä tai nestemäisiä kantaja-aineita tai laimentimia ja tavanomaisesti käytettyjä farmaseuttisteknisiä apuaineita halutun käyttötavan mukaan, valmistus tapahtuu tavallisella tavalla, erikoisesti sekoittamalla (vrt. H. Sucker et ai, Pharmazeutische 20 Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978).
Annostelumuotoina tulevat kysymykseen esimerkiksi tabletit, helmet, kapselit, pillerit, vesiliuokset, suspensiot ja emulsiot, mahdollisesti steriilit injektoitavat liuokset, vedettömät emulsiot, suspensiot ja liuokset, salvat, 25 voiteet, pastat, vedet, jne.
Terapeuttisesti vaikuttavaa yhdistettä on farmaseuttisissa valmisteissa edullisesti väkevyydessä 0,5-90 pai-no-% kokonaisseoksesta.
Yleensä voidaan oraalisesti annettaessa sekä ihmis-30 että eläinlääketieteessä vaikuttava aine tai vaikuttavat aineet antaa määrissä noin 1,0- noin 10,0, edullisesti 2-6 mg/kg ruumiin painosta päivää kohti, edullisesti useamman yksittäisannon muodossa haluttujen tulosten saavuttamiseksi. Voi kuitenkin olla tarpeellista poiketa mainituista annoste-35 luista aina riippuen sairauden laadusta ja vaikeudesta, valmisteen laadusta ja lääkkeen käyttötavasta, sekä siitä aikavälistä tai jaksosta, jona annostelu tapahtuu. Siinä voi i2 7 7 6 6 0 joissakin tapauksissa olla riittävää selviytyä pienemmillä kuin yllä mainittu määrä vaikuttavaa ainetta, kun taas toisissa tapauksissa yllä esitetty vaikuttavan aineen määrä täytyy ylittää.
5 Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä
I. Lähtöaineitten valmistaminen Esimerkki A
Liuokseen, joka sisälsi 229 g 2,4-diklooribent-syylitrifenyylifosfoniumkloridia 800 ml:ssa kuivaa melo tanolia, lisättiin 10°C:ssa 63,6 g kalium-tert.butylaat-tia 300 ml:ssa kuivaa metanolia ja puolen tunnin kuluttua lisättiin 77,2 g 4-klooriasetofenonia. Reaktioseosta keitettiin palautusjäähdyttäen 3 tunnin ajan, sitten suodatettiin erottunut suola huoneen lämpötilassa ja 15 suodos haihdutettiin tyhjössä. Uuttamalla jäännös petro-lieetterillä (50-70°C) erotettiin liuos trifenyylifos-fiinioksidista ja haihdutettiin se tyjössä.
Jäännös otettiin 1 l:aan hiilitetrakloridia ja sitä keitettiin palautusjäähdyttyttäen 81,7 g:n 20 kanssa N-bromimeripihkahappoimidiä ja 4 g:n kanssa 2,21-atsoisovoihappodinitriiliä. Reaktion päätyttyä meripihkahappoimidi erotettiin suodattamalla, suodos haihdutettiin tyhjössä ja jäännös kiteytettiin metanolis-ta. Saatiin 73,4 g (38,8 %) z-1-(2,4-dikloorifenyyli)-2-25 (4-kloorifenyyli)-3-bromi-propeeni-l, sp. 128°C.
Esimerkki B
14,6 g:aan magnesiumlastuja 400 ml:ssa kuivaa die-tyylieetteriä tiputettiin 118 g 2,4-diklooribentsyyli-kloridia kiehumispisteessä. Reaktion päätyttyä lisättiin 30 77,3 g 4-klooriasetofenonia 400 ml:ssa kuivaa dietyyli- eetteriä. Seuraavaksi hajotettiin ammoniumkloridin vesi-liuoksella, erotettiin orgaaninen faasi, pestiin se neutraaliksi ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Kun jäännös oli haihdutettu tyhjössä, se otettiin 1 l:aan to-35 lueenia ja sitä kuumennettiin palautusjäähdyttäen 4 g:n kanssa 4-metyylibentseenisulfonihappoa veden eroittim-mella varustettuna. Dehydratoinnin päätyttyä tolueeni-faasi pestiin natriumkarbonaattiliuoksella ja vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin
II
77660 13 pois. Jäännös tuotti metanolista 107 g (71,9 %) E-l-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(4-kloorifenyyli)-propeeni-1:tä, sp. = 84 - 85°C.
Esimerkki C
5 104 g E-l-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(4-kloorifenyyli)- propeeni-1 keitettiin palautusjäähdyttäen 62,3 g:n N-bromiveripihkahappoimidiä ja 5 g:n 2,2'atsoisovoihappo-dinitriiliä kanssa 1 1:ssa hiilitetrakloridia palautus-jäähdyttäen, erottunut meripihkahappoimidi suodatettiin 10 pois ja suodos haihdutettiin tyhjössä.
Jäännöksen käsittely metanolilla tuotti 91,5 g (69,4 %) Z-l-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(4-kloorifenyyli)- 3-bromi-propeeni-l:tä, sp. = 128 C.
Esimerkki D
15 58,9 g Z-l-(2,4-dikloorifenyyli)-2(4-kloorifenyyli)- 3-bromi-propeeni-l (vrt. esimerkki A) keitettiin 52,3 g:n kanssa 3-klooriperoksibentsoehappoa 590 ml:ssa kloroformia palautusjäähdyttäen. Reaktion päätyttyä kloro-formifaasi pestiin natriumvetykarbonaatin vesiliuoksel-20 la ja vedellä hapottomaksi, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännöksestä saatiin metanolin avulla kaksi kidefraktiota: 1. 41,3 g (70,2 %) 2-bromimetyyli-2-(4-kloorifenyyli)-3-(2,4-dikloorifenyyli)-oksiraania (isomeeri A), sp. = 25 98-99°C ja 2. 12 g (20,4 %) 2-bromimetyyli-2-(4-kloorifenyyli)-3-(2,4-dikloorifenyyli)-oksiraania (isomeeri B), sp.
= 93-95°C
II. Lopputuotteitten valmistus 30 Esimerkki 1
Liuos, joka sisälsi 10 g 2-bromimetyyli-2-(4-kloorifenyyli)-3-(2,4-dikloorifenyyli)-oksiraania (isomeeri A) (vrt. esimerkki D) 50 ml:ssa N,N-dimetyyli-formamidia, tiputettiin 100°C:ssa sulatteeseen, joka 35 sisälsi 15,6 g imidatsolia 1,37 g:n kanssa natriummety-laattia, josta ensin annettiin vapautuneen metanolin h 77660 tislautua pois. 8 tunnin kuluttua lisättiin reaktioliuos veteen ja uutettiin etikkahapon etyyliesterillä; orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaa-tilla ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös kromatografoi-5 tiin piigeelipylväällä metyleenikloridi/metanolilla (100:2). Puhdistetut jakeet haihdutettiin kokoon ja kiteytettiin di-isopropyylieetteristä. Saatiin 4,6 g (47,5 %) 2- (lH-imidatsol-l-yyli-xnetyyli) -2- (4-kloorifenyyli) -3-(2,4-dikloorifenyyli)-oksiraania (isomeeri A), sp. = 10 102-103°C.
Esimerkki 2 6,2 g imidatsolia ja 1,3 g natriumhydridiä (50 % dispersio mineraaliöljyssä) lisättiin 50 ml:aan Ν,Ν-dimetyyliformamidia ja tähän lisättiin huoneen lämpö-15 tilassa liuos, joka sisälsi 12 g 2-bromimetyyli-2- (4-kloorifenyyli)-3-(2,4-dikloorifenyyli)-oksiraania (isomeeri B)(vert. esimerkki D) ja 5 g kaliumjodidia 50 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia. 8 h jälkeen reaktio-liuos kaadettiin veteen ja uutettiin etikkahapon etyyli-20 esterillä. Orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin tyhjössä.
Jäännös kiteytettiin uudelleen di-isopropyyli-eetteristä ja se tuotti 9,4 g (82,5 %) 2-(lH-imidat-sol-l-yylimetyyli)-2-(4-kloorifenyyli)-3-(2,4-dikloori-25 fenyyli)oksiraania (isomeeri B), sp. = 109°C.
Esimerkki 3 20,9 g 1,2,4-triatsolia ja 4,4 g natriumhydridiä (50 % dispersio mineraaliöljyssä) lisättiin 150 ml:aan Ν,Ν-dimetyyliformamidia ja tähän lisättiin huoneen läm-30 pöti-lassa liuos, joka sisälsi 39,2 g 2-bromimetyyli-2-(4-kloorifenyyli)-3-(2,4-dikloorifenyyli)-oksiraania (isomeeri A)(vrt. esimerkki D) ja 16,6 g kaliumjodidia 150 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia. 8 tunnin kuluttua työskenneltiin kuten esimerkissä 2 ja saatiin di-isopro-35 pyylieetteristä 31 g (81,9 %) 2-(1,2,4-triatsol-l-yyli- metyyli)-2-(4-kloorifenyyli)-3-(2,4-dikloorifenyyli)-oksi-
II
is 7 7 6 6 0 raania (isomeeri A)), sp. = 119°C.
Esimerkkejä lja 2 vastaavasti valmistettiin tai voidaan valmistaa taulukossa III esitetyt yhdisteet.
16 77660 LP*
Cp — o tL p- cvi t«-
Ul ~1 2 m ^ 5 O h vo t- 10 77 7 -I -H O oo ru \l J _ 2 · I ( H | Il
& 1-=3-00 sr o VO
w r-lZ(22!I?!7fn,~<ooc^'~i'=rLnru m vo tv.
•H
n —I r—i (D o o m = = $ kk
W KK
•S <3:‘:C<<‘=£<c<cm«a:<<c<<i<«xca<i; o X ίΕ ^ K ϋΠ X 2 2 *£ ^ *T «-r· N 00000020020202 OO 2
M
M
H ^-=r J3- 0 2^2°° ro m~vo ’^vo * Ä S 2 2 0 0
x >° VO VO VO vO VO I I
3 s: 2 2 nf3- 2 2 0 “ 00 ro ro _j «i- I I EC I I I = = I 1 __ 3 7° O-' O r -i° pj pj cm vo vo pjpjmm ni ι772 ΓίΓ^^00 r-ι rH = rc e-ι ._' i2 00011 0000 m —^7 i i p -F' 1 1 I Ή .H ΙΛ IA I I w
® ~ 7 -=3--=-00 = = ^^- OO
-;-. O^ww^otMtMNcjuo c\J pj rrjs- m
VO
=^ =r -=ro =5- ix _ _ 2 2 ‘* 2 1 2 2 1 7» tT^r-^0 ^ mmmmmm ^vo ~vo 1 , '-J1 >—I o o -—* ,—- ,—v. .___ Cj q < u ί ^ ^ l =^=^=^:70^-00 i ' 7 7 ^7 7 7 = ^=°°° u O o o o o o -^^ro-^roj^^rooocjoooo =r^r ε tn i-ι ^rinvot^ooc7\0^pjm=TLr\vot— cocpo
WC —If—I t—( r-t p-l r-H 1—t r-< 1—< ·—< (\J
17 77660 l 5 S £ 5 5 2 C «
*H
jj r
g ^ Ή rH
ffi o o g
In ® * x •S ä:<!:m<3:<£<<<<«i'e:<<<«a;rs;<<<<
Q
££ 5“ ίΐί ^T- W* k-^-H ,--- , N u~zzuzuzozz5z:oz555z* aTaT , I ys ^ vO vo vo cc sc vO — j— — — ^ _f*· J=3· o o vo voo cc sTsc re — __ · _ , Ϊ · ^ *** I I O O I vo VO v£> VO -T- *r* t-
—,™ ™ 00 VO VOfMCMi I CM O O O O sc VO ~vO
ϋ Π π n I V rl ri ΓΟγΗ I I I I VO O O
1 loo — sco mrnmm ο ι i
Sw'* * * I rH rH I I O O I Cx* [x* Cx* Γχ. t p. \ _, . , 7^"=; ^^^«^ooiooou sc1*" pi. ö x^u cc ^CMrMCMe-irCMOJori^CMA^rOOOO^^r^-O0^-
-=y -=y .=r ΠΠ K
Γ° vo vo vo vo ^ o o o o
r>° I I I I
<-> mmmm— rr — I ^—-, ^C ►£ »y» >-3""" ,™ ,Jri.J''"> 00 no vo vo vo vo “vo
jH SC Χ CC CC O O OO O
o o O O O I ι || I
= _T ,-, TO S 5 s 5 5 a^Ö Ö a^aTa^o rJSSgiiiJ-ii i u^u^i 5° 5° 0°
£ 0 HU
wc ^n!!Tl?’l^y:5N®iJ'0H™tocir\voscc on W CMCMCMCMrvJrvjrvirvirvirorrvrooommmnn) mo~, 77660 1.8 —I ΟυΛΟΟΟ— CVVOt-HCTrOOOnO rH LTV LPv LPi f— O <—I VO OJ OJ r—I rH rH CO 00 OJ rH r-H OVI CV C 00 t—
O r~~^ 1“H r-H r-H i~H r-H rH r—i rH C\J Oj r-H 1J"j rH Γΐ| 1tt| 1"H Oj rH
1—1 lllllll lllllflinljl I II
voonLnLrvojLr\-=xovLnovOoo "C co hh on -=3- com Λ O VC <—I rH ι—II I—II—If— 00 ι-HI I-H0 on o—
f—I r-H r-H r-H r-H r-H rH r-H f-H OJ OJ rH X r-H rX« Mr r-H OJ rH rH
•H I
I I
3
tg <<<<<<<CD<CQCD<<CCCCC1 < CQ <C
•H
a
CC CD DC X CD XX
IS! XXXXXXOOOXXXOOXX O O XX
•=r -=r — — <· -=0-=7-.3-.3- x x -3- x xxx =r x x x x x x
vo VOX VO VO vO VOX VO vO vO vO vO vO
O O VO O O O O VO O O O O O o
I I O I I I I O I I I I I I
LTV r-H LISrH IL.S-.OC.IC-C-. in ΙΑ ΙΛ ΙΛ H rH rHrH
xoxot=<cDcQcacQ&-<cacnxxxxo o oo
voi VOI I I I I I I I I vOvCvOvOl I II
CD 0-3-0-3-.3-.3-.3-.3-.3--3-.3-.3-0000-3- =r =r =r =Γ J3- =t -=r
X X X X
vO vO vO vO
O O O O
till on on on on on mr-.
=r X xxxxXLpvirvLnLO
X VO VO vO vO vO vO X — X X
^τνΟ-=Γ·=Γ·=Γ·=Γ^Τ·3·0 -3- =Γ O O O O O vOvOvO VO
XOXXXXXXIXXI I I I IO o o o VO| VOVOvOVOvOvOOJvOVOOJOjCMOJrvll 1 I I
O LOO OOOOOrHOOrHf—lr—If—IrH OJ OJ OJ OJ
IXIIIIIIOIIOOOOOOOO O
Γ-HVOt-DrH^r-lr-llrHr-llllllWCOCO CO
OOCDCQOOOO=xOO=3-.=-.3-=r.3-v-^ — ^
I I I I I I I I ·> I I.....I I I I
< HT^rHa-^T^r^r^r^-ojc-^roviojoviojOj^r =t -=r -3- •5 § r-HOjon^rmvoo-oocT\OrHOJoncLrNvoo~x xv o C ^^j^j-^^^jiAiniTiinini^iniri u"\ un vo i9 77660 l\ fi*
*H
$ m
Q
to soosozozozSzGzoz 5 2 o 2 on m mm mm K Ä 2 2 2 2
VO VO VO VO vO VO
ην0ηΰην0ην0η'°„Λ CNJCMvOVOCMCMvDvOCMCM vOvO
1,00 1,00 1 I
ΙΉιΗΙ 1 t- E- ι I in in t- t_
2 -L _ _L _L -IJ,"*11 •'“It - ^ VO VO I I
^ ·=τ -~. -=^ - mmmm — -=r cm cm .=r .=r m cm o o -=t — m m vo vo -=r -3· 0 0 2 2 sr I I VO VC 2 2
^ ^ O O VO VO
_2* _ mm Ο ο ι ι o o 2 _ 2~ 2 2 .=r it ι i m m ι ι ro°-*-_ vo vo2 2 cm cm.—. . j —f3" 23- 23- 23- oo vo vo 2 2 mm2 2 in m L. V — tE I 1000022 vO VO 2 2
rH ini3°r^t^r^ CMC^IIIIOOOO vOvO
fi .J·^ S5 ^-? S* *-? <-t r-i mmoo^-^-'i ι o o ' 1 1 1 oo22w-^oo mmi ι -i H H h mini loo ι ι ι 12 2 0 0 - CT>S>(^^>022mmoo^r^rooo 0 ^ >— <: cm - cm pj i o° o° mmcMCMmmJ-^rJ- ~ ^- e 0 S « 5ϊ2ϊϊϊ£ϊ2£ίίϊί:ίϊ”ί ϊ £ g 2o 776 6 0 7? O cd m o -P oj o ·=τ cd o υ ^ ·—i ·—i <—i cm 1—1 il lii • LPirH in in O N- CM o oo O, ^ '-i O -=r o -=r m σ%
Ui rHr-t —I r-l ,H r-l .-H ,H ,-1
H
$ ω 3 << «t < «a: < cd < < — s 1 -3
— v- O
M 02:02:02020202u « 3 <d m
P
Q>
-P
a; ai n-00 Γ° mo o _ a: o Ό
’ iO VO I O
X X O O ·=Γ·5Γ·=τ^τοη^Γ 3 vo vo il x x χ χ ^-v χ g
M-3 VJ CMCMt— t— VO VO VO VO m VO
lliHrHXXOOOOXo IÖ r-Pr-PP P ° ° 1 1 < I ° I +>
-^^^r^roOOOOOOCQD: <N
m Λ 1 ' - ~ I I I I I I I I vo -H
X — -ΞΧ CM CM i—( r—1 ar -ΞΓ j3* 3 υ 3 03 03
G
3 ,* ~Γη„ΡΓ1
MO ~MO -H
2=τ·=τ·=Γ·=- O O — ,η X a: a: X ι ι x o
C~“ l MO VO VO MO C— CM CM VO O
= ~OOOOXXr-lrHO g
OOl I I I OOOOI
in in <-h r-i r-ι rH ·-< r-< r-ι .-ι ι I Li cm . X X Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο ·=τ -=r CQ \ r-P I I I I I I I I •'•'I r-<
OocMCM-3--3-.=r.=rcii(MCMm.=r — §S '-^CMm-TinMOt'-OOCNO'HCMcn
uj G cooocooooooocooooocnoNaNON
Claims (1)
- 21 77660 Patentr i vaatimus Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten atsolyylimetyylioksiraanien valmistamiseksi, joilla on kaa-5 va I i N-CH„-C-CH-B I N-ey 2 \l 0 10 jossa A ja B ovat samat tai erilaiset ja tarkoittavat toisistaan riippumatta 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyli-ryhmää tai naftyyli-, bifenyyli- tai fenyyliryhmää, jolloin fenyyliryhmä voi olla kulloinkin 1-4 hiiliatomia sisäl-15 tävien alkyyli-, alkoksi- ja halogeenialkyyliryhmien, ja halogeeni-, nitro-, sekä fenyylisulfonyyliryhmien substi-tuoima, Z tarkoittaa CH-ryhmää tai typpiatomia, sekä niiden fysiologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava II 20 A L-CH--C-CH-B II 2. i O 25 jossa A:11a ja B:llä on yllä annetut merkitykset ja L tarkoittaa nukleofiilisesti substituoitavaa poistuvaa ryhmää, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava III 30 f==rZ\ I N-Me III jossa Me tarkoittaa vetyatomia tai metalliatomia ja Z on 35 CH-ryhmä tai typpiatomi, ja haluttaessa näin saadut yhdisteet muutetaan suo-loikseen fysiologisesti hyväksyttävien happojen kanssa.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI872591A FI872591A (fi) | 1982-05-14 | 1987-06-10 | Azolylmetyloxiraner och deras anvaendning som fungicider. |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19823218129 DE3218129A1 (de) | 1982-05-14 | 1982-05-14 | Azolylmethyloxirane, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel |
| DE3218129 | 1982-05-14 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI831590A0 FI831590A0 (fi) | 1983-05-09 |
| FI831590L FI831590L (fi) | 1983-11-15 |
| FI77660B FI77660B (fi) | 1988-12-30 |
| FI77660C true FI77660C (fi) | 1989-04-10 |
Family
ID=6163548
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI831590A FI77660C (fi) | 1982-05-14 | 1983-05-09 | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara azolylmetyloxiraner. |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58206585A (fi) |
| CA (1) | CA1204117A (fi) |
| DE (1) | DE3218129A1 (fi) |
| FI (1) | FI77660C (fi) |
| ZA (1) | ZA833362B (fi) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3511411A1 (de) | 1985-03-29 | 1986-10-02 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verwendung von azolylmethyloxiranen zur bekaempfung von viralen erkrankungen |
| CA1271764A (en) * | 1985-03-29 | 1990-07-17 | Stefan Karbach | Azolylmethyloxiranes, their preparation and their use as crop protection agents |
| DE3806089A1 (de) * | 1988-02-26 | 1989-09-07 | Basf Ag | Azolylmethyloxirane und diese enthaltende fungizide |
| DE3907729A1 (de) * | 1989-03-10 | 1990-09-13 | Basf Ag | Trifluormethylphenylazolylmethyloxirane, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als pflanzenschutzmittel |
| US5268517A (en) * | 1989-07-14 | 1993-12-07 | Basf Aktiengesellschaft | Stereoselective preparation of Z-1,2-diarylallyl chlorides and the conversion thereof into azolylmethyloxiranes, and novel intermediates |
| JP2975058B2 (ja) * | 1989-07-18 | 1999-11-10 | ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト | 新規のｚ―１，２―ジアリール―アリルクロリド及びその立体配置選択的製造方法ならびにこれから製造される新規のクロルメチル―ジアリール―オキシラン |
| EP1899312A2 (en) * | 2005-06-27 | 2008-03-19 | Makhteshim Chemical Works Limited | Improved synthesis of substituted 1-halomethyl-2-phenyl-1-phenyl oxirane |
| UA96450C2 (ru) * | 2006-06-21 | 2011-11-10 | Басф Се | Азолилметилоксираны, их применение для борьбы с фитопатогенными грибами, средство для защиты растений, способ борьбы с фитопатогенными грибами и посевной материал |
| US20090305887A1 (en) * | 2006-06-23 | 2009-12-10 | Basf Se | Azolylmethyloxiranes, Their Use for Controlling Phytopathogenic Fungi and Compositions Comprising Them |
| JP2009541250A (ja) * | 2006-06-23 | 2009-11-26 | ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア | アゾリルメチルオキシラン、植物病原菌類を防除するためのその使用、およびそれを含む組成物 |
| BRPI0713450A2 (pt) * | 2006-07-05 | 2012-01-31 | Basf Se | compostos, uso de compostos, composição de proteção de colheita, semente, e, processo para combater fungos fitopatogênicos |
| DE502007006380D1 (de) * | 2006-07-05 | 2011-03-10 | Basf Se | Azolylmethyloxirane, ihre verwendung zur bekämpfung von pflanzenpathogenen pilzen sowie sie enthaltende mittel |
| CN101495473A (zh) * | 2006-07-24 | 2009-07-29 | 巴斯夫欧洲公司 | 唑基甲基环氧乙烷，它们在防治植物病原性真菌中的用途和包含它们的组合物 |
| CN101490043A (zh) * | 2006-07-25 | 2009-07-22 | 巴斯夫欧洲公司 | 唑基甲基环氧乙烷及其在防治植物病原性真菌中的用途和包含它们的试剂 |
| WO2008077724A1 (de) * | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Basf Se | Azolylmethyloxirane, ihre verwendung zur bekämpfung von pflanzenpathogenen pilzen sowie sie enthaltende mittel |
| WO2009077471A2 (de) * | 2007-12-19 | 2009-06-25 | Basf Se | Azolylmethyloxirane, ihre verwendung sowie sie enthaltende mittel |
| JP2011506539A (ja) * | 2007-12-19 | 2011-03-03 | ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア | アゾリルメチルオキシラン類、それらの使用及びそれらを含む組成物 |
| CN101952279A (zh) * | 2007-12-19 | 2011-01-19 | 巴斯夫欧洲公司 | 唑基甲基环氧乙烷、其应用和包含它们的组合物 |
| WO2009077497A2 (de) * | 2007-12-19 | 2009-06-25 | Basf Se | Azolylmethyloxirane, ihre verwendung sowie sie enthaltende mittel |
| EP2746276A1 (en) | 2012-12-19 | 2014-06-25 | Basf Se | New substituted triazoles and imidazoles and their use as fungicides |
| WO2014095555A1 (en) | 2012-12-19 | 2014-06-26 | Basf Se | New substituted triazoles and imidazoles and their use as fungicides |
| EP2746275A1 (en) | 2012-12-19 | 2014-06-25 | Basf Se | New substituted triazoles and imidazoles and their use as fungicides |
| CN109996796A (zh) | 2016-09-29 | 2019-07-09 | 拜耳作物科学股份公司 | 作为杀真菌剂的5-取代的咪唑基甲基环氧乙烷衍生物 |
-
1982
- 1982-05-14 DE DE19823218129 patent/DE3218129A1/de not_active Withdrawn
-
1983
- 1983-04-18 CA CA000426058A patent/CA1204117A/en not_active Expired
- 1983-05-09 FI FI831590A patent/FI77660C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-05-11 ZA ZA833362A patent/ZA833362B/xx unknown
- 1983-05-13 JP JP58082894A patent/JPS58206585A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI831590L (fi) | 1983-11-15 |
| JPH0474355B2 (fi) | 1992-11-26 |
| FI831590A0 (fi) | 1983-05-09 |
| CA1204117A (en) | 1986-05-06 |
| FI77660B (fi) | 1988-12-30 |
| DE3218129A1 (de) | 1983-11-17 |
| ZA833362B (en) | 1984-02-29 |
| JPS58206585A (ja) | 1983-12-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI77660C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara azolylmetyloxiraner. | |
| FI75817B (fi) | Oxiranderivat och foerfarande foer deras framstaellning. | |
| HU179415B (en) | Process for producing hydroxy-ethyl-asole derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents | |
| HU179414B (en) | Process for producing hydroxy-propyl-triasole derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents | |
| HU194187B (en) | Process for producing triazol compounds and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU191528B (en) | Process for preparing bis-triazole derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds as active ingredients | |
| FI86176B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett vid behandling av svampinfektioner anvaendbart bis-triazolderivat och en i foerfarandet anvaendbar mellanprodukt. | |
| US4910213A (en) | Antimycotic agents | |
| EP0180850A2 (de) | Antimykotische Azolylmethyl-cyclopropyl-carbinol Derivate | |
| US4487776A (en) | Azolyl-phenoxy-tetrahydrofuran-2-ylidene-methanes, a process for their preparation, and antimicrobial agents which contain these substances | |
| EP0313783A1 (de) | Antimykotische Mittel | |
| KR100381950B1 (ko) | 트리아졸유도체또는그의염,그의제조법및상기화합물을유효성분으로함유하는의약 | |
| DE3232647A1 (de) | Substituierte tert.-butanol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende antimykotische mittel | |
| KR100262442B1 (ko) | 트리아졸유도체,그의제조방법및이화합물을유호성분으로하는의약 | |
| KR20000051143A (ko) | 불소화 비닐기가 치환된 신규의 아졸계 유도체 및 그의 제조방법 | |
| EP0090993B1 (de) | Substituierte Hydroxyalkyl-azole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Antimykotika | |
| US6040325A (en) | Triazole derivative or salt thereof preparation process thereof, and pharmaceutical containing said compound as an effective ingredient | |
| US4783538A (en) | Process for the preparation of optically active azolyl-carbinol derivatives, optically active 2-(4chloro-phenoxymethyl)-3,3-dimethyl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol, prepared by this process and its use as an antimycotic | |
| EP0291795B1 (de) | Hydroxyalkyl-triazolyl-Derivate | |
| JPH02172978A (ja) | 置換ビスアゾール、その製造方法およびその医薬としての使用 | |
| EP0308781A2 (de) | Antimykotische Mittel | |
| FI66851B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antimykotiska 2,4-diklorfenylimidazolyletanoner(oler) | |
| JP2719679B2 (ja) | 新規アゾール誘導体、その製造方法並びに該誘導体を含有する抗真菌剤及び抗アロマターゼ剤 | |
| JP2686794B2 (ja) | 新規アゾール誘導体、その製造法及び農園芸用殺菌剤 | |
| US4806559A (en) | Novel substituted hydroxyalkyl-azole antimycotic agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |
Owner name: BASF AKTIENGESELLSCHAFT |