FI86176C - Foerfarande foer framstaellning av ett vid behandling av svampinfektioner anvaendbart bis-triazolderivat och en i foerfarandet anvaendbar mellanprodukt. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av ett vid behandling av svampinfektioner anvaendbart bis-triazolderivat och en i foerfarandet anvaendbar mellanprodukt. Download PDFInfo
- Publication number
- FI86176C FI86176C FI852223A FI852223A FI86176C FI 86176 C FI86176 C FI 86176C FI 852223 A FI852223 A FI 852223A FI 852223 A FI852223 A FI 852223A FI 86176 C FI86176 C FI 86176C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- process according
- compound
- triazole
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 15
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 title claims description 6
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 title claims description 6
- ZSGIJNNWWQMATG-UHFFFAOYSA-N 6-[(2,4-dichlorophenoxy)methyl]-3-[4-[6-[(2,4-dichlorophenoxy)methyl]-[1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazol-3-yl]butyl]-[1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1OCC(S1)=NN2C1=NN=C2CCCCC1=NN=C2N1N=C(COC=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)S2 ZSGIJNNWWQMATG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 4
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 52
- -1 5-chloropyrid-2-yl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 8
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract 2
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical group [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 6
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 claims description 5
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 claims description 4
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 claims 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims 1
- HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N thionyl bromide Chemical compound BrS(Br)=O HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 19
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 11
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 11
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 6
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 6
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 description 5
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 5
- 229960002798 cetrimide Drugs 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfoxonium iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)(C)=O BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- QHXDCYMGKJITQT-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichlorophenyl)-[1-(1,2,4-triazol-1-yl)cyclopropyl]methanone Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)C1(N2N=CN=C2)CC1 QHXDCYMGKJITQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001225321 Aspergillus fumigatus Species 0.000 description 2
- 241000223203 Coccidioides Species 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241001480037 Microsporum Species 0.000 description 2
- 241000223238 Trichophyton Species 0.000 description 2
- 229940091771 aspergillus fumigatus Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- WJCXADMLESSGRI-UHFFFAOYSA-N phenyl selenohypochlorite Chemical compound Cl[Se]C1=CC=CC=C1 WJCXADMLESSGRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KHGIJMRNUYTEKE-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)-[1-(1,2,4-triazol-1-yl)cyclopropyl]methanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1(N2N=CN=C2)CC1 KHGIJMRNUYTEKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBJSYASLBGRVFE-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-yl)propan-1-one Chemical compound C1=NC=NN1C(C)C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl ZBJSYASLBGRVFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCHRPVARHBCFMJ-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-difluorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-yl)ethanone Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1C(=O)CN1N=CN=C1 XCHRPVARHBCFMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKOAKIRZMHXFFT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-yl)ethanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CN1N=CN=C1 IKOAKIRZMHXFFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPGVFCHMKCVSGE-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-(2,4-dichlorophenyl)oxiran-2-yl]cyclopropyl]-1,2,4-triazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1C1(C2(CC2)N2N=CN=C2)OC1 WPGVFCHMKCVSGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTLAXJVDRVFAAQ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-chloro-2-(4-chlorophenyl)-2-[1-(1,2,4-triazol-1-yl)cyclopropyl]ethyl]-1,2,4-triazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(Cl)(C1(CC1)N1N=CN=C1)CN1N=CN=C1 PTLAXJVDRVFAAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylhexan-2-yloxymethyl)oxirane Chemical compound CCCCC(C)(C)OCC1CO1 JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEOSCNLWYPLDJW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-(4-chlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-yl)propan-1-one Chemical compound C1=NC=NN1C(Cl)(C)C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 VEOSCNLWYPLDJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- YNRGDPQTVDWXPB-UHFFFAOYSA-N 3-(1,2,4-triazol-3-ylidene)-1,2,4-triazole Chemical compound N1=NC=NC1=C1N=NC=N1 YNRGDPQTVDWXPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- 125000006306 4-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1I 0.000 description 1
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 241000228197 Aspergillus flavus Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000228439 Bipolaris zeicola Species 0.000 description 1
- 241000335423 Blastomyces Species 0.000 description 1
- 241000123650 Botrytis cinerea Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MTJNIRWFWKWTBR-UHFFFAOYSA-N C1N=CNN1C(C[SeH])(C2=CC=CC=C2)C(=O)C3=C(C=C(C=C3)Cl)Cl Chemical compound C1N=CNN1C(C[SeH])(C2=CC=CC=C2)C(=O)C3=C(C=C(C=C3)Cl)Cl MTJNIRWFWKWTBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- 241000321538 Candidia Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000223205 Coccidioides immitis Species 0.000 description 1
- 241001133184 Colletotrichum agaves Species 0.000 description 1
- 201000007336 Cryptococcosis Diseases 0.000 description 1
- 241000221204 Cryptococcus neoformans Species 0.000 description 1
- 241001480035 Epidermophyton Species 0.000 description 1
- 241001480036 Epidermophyton floccosum Species 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical class CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- 241000250507 Gigaspora candida Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000228402 Histoplasma Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001330975 Magnaporthe oryzae Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028116 Mucosal inflammation Diseases 0.000 description 1
- 201000010927 Mucositis Diseases 0.000 description 1
- 241001507673 Penicillium digitatum Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000813090 Rhizoctonia solani Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 201000007096 Vulvovaginal Candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 241000222126 [Candida] glabrata Species 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- UEMZHZLQBGLRFA-UHFFFAOYSA-N chloroseleninylbenzene Chemical compound Cl[Se](=O)C1=CC=CC=C1 UEMZHZLQBGLRFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- DKWOHBPRFZIUQL-UHFFFAOYSA-N dimethyl-methylidene-oxo-$l^{6}-sulfane Chemical compound C[S+](C)([CH2-])=O DKWOHBPRFZIUQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000002363 herbicidal effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000005470 impregnation Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000000749 insecticidal effect Effects 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229940045860 white wax Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/64—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- A01N43/647—Triazoles; Hydrogenated triazoles
- A01N43/653—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
1 86176
Menetelmä sieni-infektioiden hoitoon käyttökelpoisen bis-triatsolijohdannaisen valmistamiseksi ja menetelmässä käyttökelpoinen välituote.
Tämä keksintö koskee menetelmää sieni-infektioiden 5 hoitoon käyttökelpoisen bis-triatsolijohdannaisen valmistamiseksi, jolla on kaava
CH,-CH? X
\==N R
jossa R on fenyyliryhmä, joka on mahdollisesti substitu-15 oitu 1-3 substituentilla, jotka toisistaan riippumatta ovat F, Cl, Br, J, CF3, C1-C4-alkyyli ja Cx-C4-alkoksi, tai R on 5-klooripyrid-2-yyliryhmä; ja X on OH, F, Cl tai Br; tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, sekä menetelmässä käyttökelpoista välituotetta.
20 Uusilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä on siis sienen- vastaista aktiviteettia ja ne ovat käyttökelpoisia sieni-infektioiden hoidossa eläimillä ja ihmisillä sekä fungi-sideina maanviljelyssä.
C3- ja C4-alkyyli- ja -alkoksiryhmät voivat olla \ 25 suora- tai haaraketjuisia.
; ; Kun R on mahdollisesti substituoitu fenyyliryhmä - se on edullisesti 1-3 substituentilla substituoitu fenyy- li, tai vielä edullisemmin 1-2 substituentilla substituoitu, jotka toisistaan riippumatta ovat F, Cl, Br, J ja 30 CF3 ja edullisemmin F ja Cl. Edullisia yksittäisiä ryhmiä, joita R merkitsee, ovat 4-fluorifenyyli, 4-kloori-fenyyli, 4-bromifenyyli, 4-jodifenyyli, 4-trifluorimetyy-lifenyyli, 2-kloorifenyyli, 2,4-dikloorifenyyli, 2,4-di-^ fluorifenyyli, 2-kloori-4-fluorifenyyli, 2-fluori-4-kloo- • ·1 35 rifenyyli, 2,5-difluorifenyyli, 2,4,6-trifluorifenyyli, · • · 2 86176 4-bromi-2,5-difluorifenyyli ja 5-kloori-pyrid-2-yyli. Edullisimmin R merkitsee ryhmiä 2,4-difluorifenyyli, 2,4-dikloorifenyyli, 4-fluorifenyyli ja 4-kloorifenyyli.
X on edullisesti -OH.
5 Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan (I) mu kaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista että kaavan (II) mukainen oksiraani CH,-CH, . 0 'x / / \ (II) ->C-C-CH,
\ / I
jossa R merkitsee samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan 15 1,2,4-triatsolin tai sen emässuolan kanssa, jolloin saa daan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa X on OH, minkä jälkeen haluttaessa a) halogenoidaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa X on OH, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, 20 jossa X on F, Cl tai Br; b) muutetaan kavan (I) mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi, saattamalla se reagoimaan sopivan hapon kanssa.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa X on -OH, 25 voidaan siis valmistaa seuraavan reaktiokaavan mukaan: • · • · · IM * · 1 • · · « · • « · · • · · • · • ·
Ml 3 86176 . . 0. 1,2,4-triatsoli, edullisesti \ / / \ emäksen kuten K-CO^tn tai κ w τί—C—C-CH„ 1,2,4-triatsolin emässuolan \_/ I 2 -> N R läsnäollessa (II)
10 v—7 °H
A^lLA
\/ I \ _j (IA) 15
Tyypillisessä reaktiossa epoksidia (II), 1,2,4-triatsolia ja vedetöntä kaliumkarbonaattia kuumennetaan yhdessä noin 40-120°C lämpötilassa, sopivassa liuottimes-20 sa esim. dimetyyliformamidissa, kunnes reaktio on tapahtunut loppuun, tavallisesti 1-16 tunnissa.
Tuote (IA) voidaan eristää ja puhdistaa tavanomaisesti .
Jos käytetään 1,2,4-triatsolin emässuolaa se on ; 25 edullisesti alkalimetallisuola esim. natrium- tai kalium- ! '. suola.
; \ Välituotteiden (II) valmistamiseksi on useita me- netelmiä. Niitä kuvataan seuraavissa reaktiokaavioissa: • · • · · • · ·
Ml • · · •
MM
4 86176
(a) N^^N-CH^-OG-R i) KOH vähintään N^^'N— C—CO-R
\ / -? \ / *-=N kaksi ek viva lent- v=tn tia ii) BrCH2CH2Br (III) (IV)
PhSe
(b) N^^N-CH-CO-R i) NaH (noin yksi N<?irSs,N-C-C0R
\ / I -7» \ / I .
1==· N CH3 ekvivalentti) ' \= n CH3 (V) ii) PhSeCl (VI) m-klooriper- bentsoehappo
-70°C
N/ N^'^N— C —CO-R Dirretyylioksosulfonium- n^^n-c-cor
\ / ^—-- \ / II
: 1=n metylidi CH2 (IV) (VII) vi (c) /v VT \ / /\ N — C —CO-R Dimetyylioksosulfo- ^ J C C CH2
\ j niunmetylidi \=-n X
!*V (iv) <n> * * a a a « • a · * • a a a a a a a a j 5 86176
Vaiheissa (b) ja (c) voidaan käyttää trimetyyli-sulfoksoniumjodidia ja vesipitoista natriumhydroksidi/-setrimidiä tuottamaan dimetyylioksosulfoniummetylidiä in situ.
5 On edullista saada välituotteet (II) vaiheiden (a) ja (c) kautta.
Vaihe (a) suoritetaan edullisesti lisäämällä liuokseen, jossa on ketonia (III) metyleenikloridissa, "18-kruunu-6-eetteriä" (1,4,7,10,13, 16-heksaoksasyklo-okta-10 dekaania) ja kaliumhydroksia (ainakin kaksi ekvivalenttia) .
Kruunueetteri liuottaa kaliumhydroksidin metyleenikloridissa, joka on ei-polaarinen liuotin. Muutaman minuutin sekoittamisen jälkeen lisätään 1,2-dibromietaa-15 nia ja reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämmössä aina noin 24 tuntiin asti. Ketoni (IV) voidaan sen jälkeen eristää ja puhdistaa tavanomaisesti.
Vaihe (a) voidaan suorittaa myös ilman kruunueet-teriä käyttäen dimetyylisulfoksidia liuottimena, mutta se 20 on tavallisesti vähemmän suositeltavaa.
Vaihe (c) voidaan suorittaa tunnetulla tavalla. Ketonia (IV), trimetyylisulfoksoniumjodidia, setrimidiä ja vesipitoista natriumhydroksidia kuumennetaan yhdessä, edullisesti paluu jäähdyttäen sopivassa orgaanisessa liu-25 ottimessa esim. 1,1,1-trikloorietaanissa, kunnes reaktio on saatettu loppuun, yleensä 24 tunnissa tai vähemmässä ajassa. Oksiraani (II) voidaan sen jälkeen ottaa talteen tunnetulla tavalla.
Vaihe (b) on vaihtoehtoisena vaiheelle (a), mutta 30 on monimutkaisempi. Yksityiskohtainen suoritusmenetelmä on kuvattu valmistuksessa 1, osat (B)-(D).
Kaavan (III) mukaiset lähtöaineet ovat joko tun-: : : nettuja yhdisteitä tai ne voidaan valmistaa yhdenmukai- silla menetelmillä alalla tunnettujen menetelmien kanssa ..I 35 (katso esim. GB-patenttijulkaisut 1512918, 1533705, 6 86176 1533706 ja EP-hakemusjulkaisut 44605, 61051 ja 69442).
Kaavan (V) mukaiset lähtöaineet on kuvattu EP-hakemuksessa nro 84301670.0. Ne voidaan valmistaa tavanomaisesti seuraavasti: 5
N^^N-CH.-CO-R i) NaH N^^N-CH-CO-R
\ / 2 -r \ / i '^==-N ii) CH,I 1=N CH, 10 3 3 (III) (V) 15 Erityisesti keksintö koskee myös kaavan (II) mu kaista oksiraania ch~/CH2 y\ 20 ^c--e--CH2 (II) \ 7 1 : 25 jossa R on fenyyliryhmä, joka on mahdollisesti substitu-; oitu 1-3 substituentilla, jotka toisistaan riippumatta * ovat F, Cl, Br, J, CF3, C1-C4-alkyyli ja C1-C4-alkoksi, tai - R on 5-klooripyrid-2-yyliryhmä.
30 Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, jossa X on F, Cl tai Br, voidaan valmistaa halogenoimalla vastaavia yhdis- t 1 teitä, joissa X on -OH. Halogenointi suoritetaan tavan- * · · • · · * · · • · • « · • · * < • · · · · * · • 1 «1· 7 86176 omaisesti esim. käyttäen S0C12, SOBr2 tai dietyyliamino-rikkitrifluoridia (Et2NSF3) mikäli on tarkoituksenmukaista (katso EP-hakemusjulkaisu 96569).
Tyypillisessä menetelmässä, jossa käytetään tio-5 nyylikloridia tai bromidia, annetaan hydroksia sisältävän bis-triatsolin (II) reagoida sopivassa orgaanisessa liuottimessa esim. asetonitriilissä, tionyylikloridin tai bromidin kanssa, lämpötilasta O °C paluujäähdytyslämpö-tilaan, haluttaessa emäksen esim. imidatsolin läsnäolles-10 sa. Halogeenipitoinen tuote voidaan sen jälkeen eristää ja puhdistaa tavanomaisesti.
Reaktio, jossa käytetään dietyyliaminorikkitriflu-oridia, suoritetaan tyypillisesti lämpötilasta noin O °C huoneenlämpötilaan, jolloin metyleenikloridi on edulli-15 sesti liuottimena. Edelleen tuote voidaan eristää ja puhdistaa tavanomaisesti.
Farmaseuttisesti hyväksyttäviä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden happoadditiosuoloja ovat väkevistä hapoista, jotka muodostavat myrkyttömiä happoadditiosuoloja, 20 kuten suola-, bromivety-, rikki-, oksaali- ja metaanisul-fonihapoista muodostuneita happoadditiosuoloja. Nämä suolat ovat myös käyttökelpoisia maanviljelyskäytössä.
Suolat saadaan tavanomaisilla menetelmillä esim. sekoittamalla liuokset, joissa on arviolta ekvimolaarit : 25 määrät vapaata emästä ja haluttua happoa, ja saatu suola .·. : otetaan talteen suodattamalla, jos se on liukenemattomas- /·. | sa muodossa, tai haihduttamalla liuotin.
.* .* Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden suolat ovat sienenvastaisia aineita ja käyttökelpoisia sieni-in-30 fektioita vastaan eläimissä ja ihmisissä. Esimerkiksi ne ovat käyttökelpoisia hoidettaessa ihmisessä mm. seuraa-*.*·: vien organismien aiheuttamia trooppisia sieni-infektioi- : ta: Candida-, Trichophyton-, Microsporum- tai Epidermo- phyton-lajit, tai Candida albicans-lajin (esim. sammas-35 tauti- ja emätin-candidiasis) aiheuttamaa limakalvon 8 86176 tulehdusta. Niitä voidaan myös käyttää hoidettaessa koko elimistöön vaikuttavia sieni-infektioita, joita aiheuttaa esim. Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Coccidioides, Para-5 coccidioides, Histoplasma tal Blastomyces.
Yhdisteiden sienenvastaisen aktiviteetin määritys in vitro voidaan suorittaa määrittämällä minimi-inhibiit-torikonsentraatio (mic), joka on koeyhdisteiden konsen-traatio sopivassa väliaineessa, jossa tiettyjen mikro-10 organismien kasvu estyy. Käytännössä sarjaan agar-agar-alustoja, joissa jokaisessa on määrätty pitoisuus koe-yhdistettä siirrostetaan standardiviljelmä, esimerkiksi Candida albicans ja sen jälkeen jokaista alustaa inkuboi-daan 48 tunnin ajan 37 °C:ssa. Sen jälkeen alustoista 15 tutkitaan onko sienikasvua vai ei ja mic-arvo huomioidaan. Testeissä voidaan käyttää myös seuraavia mikro-organismeja: Candida albicans, Aspergillus fumigatus, Trichophyton spp, Microsporum spp, Epidermophyton flocco-sum, Coccidioides immitis ja Torulopsis glabrata.
20 Yhdisteiden in vivo määritys voidaan suorittaa an nostelemalla yhdisteet usealla eri tavalla esim. vatsaon-telonsisäisesti tai laskimoruiskeena tai suun kautta hiirille, joihin on siirrostettu Candidia albicans tai As-: pergillus flavus-kanta. Aktiviteetti perustuu hoidetun 25 hiiriryhmän hengissä pysymiseen sen jälkeen kun hoitamaton hiiriryhmä on kuollut. Annosmäärä, jossa yhdiste antaa 50 %:isen suojan infektion kuolettavaa vaikutusta vastaan (PD50) huomioidaan tarkoin.
Aktlvlteettlarvot 30 Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on seuraavat PD50-arvot (mg/kg, suun kautta) hiirillä 48 tunnin kulut- *: tua, kun mitataan edellä kuvatulla menetelmällä: • · · » · · • · · • 1 · • · • · • · ♦ • · * · • · · · · ♦ • · φ · • · · • · • · • · · 9 86176
Yhdiste_PD^ (mg/kg)
Esimerkin 1 tuote < 1,0 5 Esimerkin 2 tuote < 1,0
Esimerkin 3 tuote < 1,0
Esimerkin 4 tuote < 1,0
Esimerkin 5 tuote 3,1
Esimerkin 6 tuote 1,6 10 Ihmisille kaavan (I) mukaiset sienenvastaiset yh disteet ja niiden suolat voidaan annostella yksinään, mutta yleensä ne annostellaan seoksena farmaseuttisesti hyväksyttävän kanto-aineen kanssa, jota valittaessa kiinnitetään huomiota annostelutapaan ja farmaseuttiseen nor-15 maalikäytäntöön. Esimerkiksi ne voidaan annostella suun kautta tabletteina, jotka sisältävät täyteaineina tärkkelystä tai laktoosia, tai kapseleina tai pieninä munan muotoisina kapseleina joko yksinään tai seoksena kanto-aineen kanssa, tai eliksiirien tai suspensioiden, jotka 20 sisältävät makua tai väriä antavia aineita, muodossa. Ne voidaan antaa ruiskeena parenteraalisesti, esimerkiksi laskimonsisäisesti, lihaksensisäisesti tai ihonalaisesti. Parenteraalisessa annostuksessa ne ovat edullisimmassa käyttömuodossa steriilinä vesipitoisena liuoksena, joka 25 voi sisältää muita aineita, esimerkiksi tarpeellisen mää-rän suolaa tai glukoosia liuoksen tekemiseksi isotooni-: seksi veren kanssa.
: Annosteltaessa ihmisille suun kautta ja parente raalisesti kaavan (I) mukaisia sienenvastaisia yhdistei-30 tä ja niiden suoloja päivittäinen annosmäärä on 0,1-10 . . mg/kg (jaettuina annoksina), kun annostellaan joko suun kautta tai parenteraalisesti. Täten yhdisteiden tabletit *·* * ja kapselit sisältävät 5 mg - 0,5 g aktiivista yhdistettä ·*·*: annosteltaessa yksi tai kaksi tai useampi yhdellä kerral- .**·. 35 la. Lääkäri määrää joka tapauksessa varsinaisen annok- 10 861 76 sen,joka sopii parhaiten potilaalle ja se vaihtelee potilaan iän, painon ja reaktion mukaan. Edellä olevat annosmäärät ovat esimerkkinä keskivertotapauksista, ja on tietenkin olemassa yksittäisiä tapauksia, joissa suurem-5 mat tai pienemmät annosmäärät ovat eduksi.
Vaihtoehtoisesti kaavan (I) mukaisia sienenvastai-sia yhdisteitä voidaan annostella peräpuikkona tai pessaarina tai ne voidaan sivellä paikallisesti nesteen, liuoksen, voiteen, salvan tai pölymäisen jauheen 10 muodossa. Esimerkiksi ne voidaan yhdistää voiteeseen, joka koostuu polyeteeniglykolien tai nestemäisen parafiinin vesi pitoisesta emulsiosta tai ne voidaan yhdistää kon-sentraatiossa 1-10 % salvaan, joka koostuu valkoisesta vahasta tai valkoisesta pehmeästä parafiiniemäksestä yh-15 dessä vaadittavien stabiloimis- ja säilytysaineiden kanssa.
Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä ja niiden suoloilla on myös aktiviteettia useita kasvitauteja aiheuttavia sieniä vastaan, kuten kasviruostetta, härmää ja ho-20 mettä vastaan ja siten yhdisteet ovat käyttökelpoisia käsiteltäessä kasveja ja siemeniä sellaisten tautien hävittämiseksi tai estämiseksi.
Yhdisteiden aktiviteetin in vitro määritys kasvi-sientä vastaan voidaan määrittää mittaamalla niiden mi-: 25 nimiinhibiittorikonsentraatiot samalla tapaan kuin edel-; lä on kuvattu, paitsi että alustat inkuboidaan lämpöti- ! lassa 30 °C 48 tunnin ajan tai pidempään, ennen kuin tut- / kitaan onko kasvua vai ei.
·· Sellaisissa kokeissa käytettäviä mikro-organisme- ‘-.'30 ja ovat Cochliobolus carbonum, Pyricularia oryzae, • · · 11 86176
Glomerella cingulata, Penicillium digitatum, Botrytis cinerea ja Rhizoctonia solani.
Maanviljelys- ja puutarhakäytössä yhdisteitä ja niiden maanviljelyksellisesti hyväksyttäviä suoloja käy-5 tetään edullisesti koostumuksen muodossa, joka on koostumukseltaan tarkoituksenmukainen haluttuun käyttöön ja tarkoitukseen. Siten yhdisteitä voidaan käyttää pölymäis-ten jauheiden tai rakeiden, siementen peittausaineiden, vesipitoisten liuosten, dispersioiden tai emulsioiden, 10 pihkojen, suihkeiden, aerosolien tai sumujen muodossa.
Koostumuksia voidaan myös käyttää dispergoituvien jauheiden, rakeiden tai rouheiden, tai konsentraattien, jotka laimennetaan ennen käyttöä, muodossa. Sellaiset koostumukset voivat sisältää maanviljelyskäytössä ja puutarha-15 käytössä tunnettuja ja hyväksyttäviä kantoaineita, lai-mennusaineita tai apuaineita ja ne valmistetaan tunnettujen menetelmien mukaan. Koostumukset voivat myös käsittää muita aktiivisia aineosia esimerkiksi yhdisteitä, joilla on herbisidistä tai hyönteisiä tappavaa aktivitee-20 ttia tai edelleen sienenvastaista aktiviteettiä. Yhdisteitä ja koostumuksia voidaan käyttää useilla tavoilla, esimerkiksi niitä voidaan käyttää suoraan kasvin lehtiin, runkoihin, oksiin, siemeniin tai juuriin tai maahan tai muuhun kasvuaineeseen ja niitä voidaan käyttää ei vaan 25 taudin hävittämiseksi, vaan myös kasvien tai siementen suojaamiseksi ennakolta tautia vastaan.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä. Kaikki lämpötilat ovat Celsiusasteita. Kaksi psi = 1,38 x 10* X Pa.
i2 861 76
Esimerkki 1 1-(2,4-dikloorifenyyli)-1-(2,4-triatsol-l-yyli7syklopropyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)etanoli
5 ,_. OH
r—7 /\ \ / I
\ / / \ N-N-C-C-CH N-N
N—N-— C—C-CH-, 1,2,4-triatsoli v // \ 7 \\ S.) Χ,ακ2“3 1 » a (Jr
Cl Cl 15 Liuokseen, jossa on 2-(2,4-dikloorifenyyli)-2- (1-^1H-1,2, 4-triatsol-l-yyli7 syklopropyyli)oksiraania (0,5 g, 1,7 mmoolia) dimetyyliformamidissa (5 ml), lisätään 1,2,4-triatsolia (0,23 g, 3,4 mmoolia) ja vedetöntä kaliumkarbonaattia (0,23 g, 1,7 mmol). Seos kuu-20 mennetaan lämpötilaan 85°C samalla sekoittaen 2 tunnin ajan. Sen jälkeen liuotin haihdutetaan ja korvataan vedellä (10 ml). Suoritetaan metyleenikloridilla uutta-minen (3 x 10 ml) ja yhdistetyt orgaaniset uutteet pes- '· · tään vedellä (3 x 10 ml) ja kuivataan vedettömällä .·. : 25 magnesiumsulfaatilla. Kuivattu liuos haihdutetaan sen : jälkeen kumimaiseksi aineeksi, paino 0,46 g.
Puhdistaminen suoritetaan käyttäen "tuike"-kolon-nikromatografiaa vähäisessä paineessa (2 psi) ja käyt-• - täen silikalla pakattua kolonnia, Merck "Kieselgel 60" 30 (tavaramerkki), seulakoko 230-400 meshia ja eluoimalla metanolilla ja metyleenikloridilla.
‘ Talteenoton ja haihduttamisen jälkeen sopivat fraktiot antavat kiinteän aineen, joka uudelleenkitey-tetään sykloheksaanista ja etyyliasetaatista, jolloin • 35 saadaan otsikoitu yhdiste puhtaana tuotteena 0,12 g sp.
146-147°C (19,2 % saanto).
« · 13 861 76
Analyysi yhdisteelle C15H14C12N60:
Laskettu: C 49,3, H 3,9, N 23,0 Löydetty: C 49,0, H 3,8, N 22,7
Tuotteen nmr- ja massaspektriarvot ovat yhdenmu-5 kaisia ilmoitetun rakenteen kanssa.
Esimerkit 2-4
Seuraavat yhdisteet valmistetaan samalla tavalla kuten edellisessä esimerkissä sopivasta oksiraanista, 1,2,4-triatsolista ja kaliumkarbonaatista: 10
OH
C— CH-- W i 15 __ __
Esim. R Sp. (°C) 112:0 ja saanto Analyysi % 2 Lask.yhdist. Ci5Hi4F2N60:
Saanto 57 % C,54,2; H,4,2; N,25,3; I Saatu: C.53.9; H,4,3; N,25,1.
__F____ . 3 i 209-211° Lask.yhdist. C15H15C1N60: : 25 l[^ Saant° 25,3 % C,54,5; H, 4,6; N.25,4;
Saatu: C.54,5; H,4,5; N,25.1. __Cl_____ 4 I 169-172° Lask. yhdist. C,-H.-FN,0:
ff"S
30 l| J Saanto 24 % C,57f4; H,4,8; N,26,7;
Saatu: C.57,7; H,4,8; N,26,8.
:T: _E_1 _ i4 861 76
Esimerkki 5 1-kloori-l-(4-fluorifenyyli)-l-(l-/lH-l,2,4-triatsol-l-yyli/syklopropyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)etaani 1/4 hydraatti (i i; w
V \-/ Q
1° F J
paluujäähdytys F
Liuosta, jossa on imidatsolia (0,27 g) kuivassa asetonitriilissä (5 ml), käsitellään tionyylikloridilla (0,17 ml) ja sen jälkeen 1-(4-fluorifenyyli)-1-(2-/1H-15 1,2,4-triatsol-l-yyli/syklopropyyli)-2-(1H-1,2,4-triat sol-l-yyli) etanolilla (0,26 g) (esimerkin 4 tuote). Saatua seosta kuumennetaan palautus jäähdyttäen 2 tunnin ajan ja liuotin poistetaan tyhjössä. Jäljelle jäävä öljymäi-nen aine jaetaan etyyliasetaatin (50 ml) ja kyllästetyn 20 vesipitoisen natriumbikarbonaatin (50 ml) kesken ja kaksi faasia erotetaan. Orgaaninen faasi pestään kylläste-. . tyllä suolaliuoksella ja kuivataan käyttäen MgSO^. Liu otin haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan öljymäinen - aine, joka puhdistetaan käyttäen "tuike"-kromatografiaa - 25 ja silikaa (50 g, 230-400 meshia) , ja eluoidaan 95 % etyyliasetaatti/5 % dietyyliamiinilla. Trituroitaessa '/ ; heksaanilla saadaan otsikoitu yhdiste, (64 mg, 24 %), : sp. 81-84°C.
Analyysi yhdisteelle C^^H^^ClFNg.1/4 i^O: : 30 Laskettu: C 53,36, H 4,30, N 24,90 .Löydetty: C 53,27, H 4,32, N 24,99
Nmr-, ir- ja massaspektrianalyysit vahvistavat tuotteen : .' ilmoitetun rakenteen.
• · · • · · 15 861 76
Esimerkki 6 l-kJoori-1-(4-kloorifenyyli)-1-(1- ^1H-1,2,4-triatsol-l-yyl^T syklopropyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)etaanihemihydraatti valmistetaan käyttäen esimer-5 kissä 5 kuvattua menetelmää tionyylikloridistä, imidat-solista ja sopivasta etanolin johdannaisesta. Haihdutettaessa eluaatti kromatografoinnin jälkeen saadaan kumimainen aine, joka kiteytyy hitaasti dietyylieette-rissä. Uudelleenkiteyttäminen etyyliasetaatista ja sen 10 jälkeen isopropyylialkoholista antaa tuotteen valkoisina kiteinä, sp.100-101°C (25 % saanto).
Analyysi yhdisteelle C^H^C^Ng · 1/2 H2O:
Laskettu: C 50,24, H 4,li, N 23,45 Löydetty: C 50,25, H 4,46, N 23,62 15 Nmr-, ir- ja massaspektrianalyysit ovat yhdenmukaisia tuotteen ilmoitetun rakenteen kanssa.
Seuraavat valmistusmenetelmät, joissa kaikki lämpötilat ovat Celsius-asteita, kuvaavat tiettyjen lähtöaineiden valmistusta.
20 Valmistusmenetelmä 1 A. 2,4'-dikloori-2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)propio- fenonihydrokloridi _ Γ3 n M „ N N-CH-C=0
i ” VrV“ ——> OrV
v, ly u>civ li / / Cl Cl : 30 Alkyloitaessa 21,4'-dikloori-2-(1H-1,2,4-triatsol- 1-yyli)asetofenoni (8,64 g) metyylijodidilla (5,27 g) natriumhydridin (50 % dispersio öljyssä, dispersion ko-konaispaino 1,78 g) läsnäollessa tetrahydrofuraanissa (150 ml), 2 tunnin ajan 0°C:ssa, saadaan otsikoitu yhdis- ·" 35 te, joka eristetään hydrokloridisuolana, sp.125-129°C, ’...· 3,17 g (saanto 34,8 %) .
is 86176
Analyysi yhdisteelle C^-jH^C^N^O-HCl:
Laskettu: C 43,1, H 3,3, N 13,7 Löydetty: C 43,1, H 3,3, N 13,9
Tuotteen nmr- ja massaspektrianalyysit ovat yhdenmukai-5 siä tuotteen ilmoitetun rakenteen kanssa.
B. 2',4'-dikloori-2-fenyyliseleeninyyli-2~(1H-1,2,4- triatsol-2-yyli)propiofenoni CH, Se 10 1 3 N—' J / O L,(\“ 15 Cl Cl
Liuokseen, jossa on 2',4'-dikloori-2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)propiofenonia (3 g, 11 mmoolia) tetra-hydrofuraanissa (60 ml) jäähdytettynä lämpötilaan 5°C, 20 lisätään natriumhydridiä 50 paino-% dispersiona öljyssä (0,68 g mainittua dispersiota, joka sisältää 14 mmoolia natriumhydridiä). 30 minuutin kuluttua lisätään fenyyli-seleeninyylikloridia neljänä yhtä suurena annoksena 5 minuutin ajan (2,95 g, 15,4 mmoolia). 15 minuutin kulut-25 tua lisätään jääetikkaa (1,5 ml) ja seos kaadetaan ve-teen (100 ml). Ylimäärä kiinteää natriumbikarbonaattia lisätään liuoksen tekemiseksi emäksiseksi ja sen jäl-: keen liuos uutetaan etyyliasetaatilla (3 x 50 ml). Or- gaaniset uutteet yhdistetään, pestään kyllästetyllä fy-30 siologisella suolaliuoksella (3 x 50 ml) ja kuivataan . käyttäen vedetöntä magnesiumsulfaattia. Haihdutettaessa saadaan epäpuhdas öljymäinen aine, paino 5,4 g. Puhdis-·, 1 taminen suoritetaan käyttäen "tuike"-kolonnikromatogra- ' fiaa alhaisessa paineessa (2 psi) ja silikalla pakattua r 35 kolonnia, "Merck Kieselgel 60" (tavaramerkki) seulakoko « · « • · · • · i7 861 76 230-400 meshia, ja eluoidaan eetterillä ja 40-60°C petrolilla (1:1). Sopivat fraktiot antavat keräämisen ja haihduttamisen jälkeen kiinteän aineen, joka uudelleen-kiteytetään sykloheksaanista, jolloin saadaan puhtaana 5 otsikoitu yhdiste, 2,57 g, sp.84-86°C (47 % saanto). Analyysi yhdisteelle :
Laskettu: C 48,0, H 3,1, N 9,9 Löydetty: C 48,0, H 3,2, N 10,2
Nmr-, ir- ja massaspektriarvot ovat yhdenmukaisia ilmoi-10 tetun rakenteen kanssa.
C. 2^41-dikloori-2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)prop- 2-enofenoni
15 ' I 0 m-klooriper- N N C C
N—N C-/ bentsoehappo l \ Cl
V «,fV“ ^ V
ci 20 Cl
Osan (B) tuotteen liuos (0,42 g, 1,0 ntnoolia) metyleeni-kloridissa (5 ml), lämpötilassa -73°C, lisätään metakloo-... riperbentsoehappoon (0,32 g, 1,5 mmoolia) kolmena yhtä- 25 suurena annoksena 20 minuutin ajan. Kahden tunnin kulut-- · tua lämpötilassa -70°C seos kaadetaan vesipitoiseen liu- okseen, jossa on kyllästettyä natriumbikarbonaattia ja natriumsulfiittia (20 ml), samalla voimakkaasti sekoit-taen. Orgaaninen kerros erotetaan, pestään kyllästetyllä 30 natriumbikarbonaatilla (3x5 ml) ja vedellä (3x5 ml) ja kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla. Haihdutettaessa saadaan otsikoitu yhdiste öljymäisenä aineena, . : . 0,20 g (74 % saanto) . Yhdiste käytetään suoraan seuraa- vassa vaiheessa.
18 861 76 D. 1-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)syklopropyyli-2,4- dikloorifenyyliketoni _ f> 5 ,/N N C C Dimetyylioksosulfo- // \ f (^ci I Cl 10 01 2',41 -dikloori-2- (1H-1,2,4-triatsol-l-yyli) prop-2-enofenoni (0,27 g, 1,0 mmoolia) lisätään pisaroittain 1,1,1-trikloorietaanissa (2 ml)palautusjäähdytysseokseen, 15 jossa on trimetyylisulfoksoniumjodidia (0,33 g, 1,5 irunoo-lia), setrimidiu (0,03 g), 1,1,1-trikloorietaania (5 ml) ja vesipitoista 2N natriumhydroksidia (3 in 1 ) , samalla voimakkaasti sekoittaen 2 minuutin ajan. Edelleen 15 minuutin palautusjäähdytyksen jälkeen erotetaan jäähdyttämi-20 sen jälkeen orgaaninen faasi. Haihdutettaessa saadaan ku-mimainen aine, paino 0,11 g.
Puhdistaminen suoritetaan käyttäen "tuike"-kolon-nikromatografiaa ja silikalla pakattua kolonnia, "Merck .. . Kieselgel 60" (tavaramerkki) seulakoko 230-400 meshia, • ** 25 ja eluoidaan eetterillä.
Keräämisen ja haihduttamisen jälkeen sopivat fraktiot antavat puhtaana otsikoidun yhdisteen kumimaisena aineena, 0,051 g, (18 % saanto).
Tuotteen nmr- ja massaspektriarvot ovat yhdenmu-: . : 30 kaisia ilmoitetun rakenteen kanssa.
N.m.r. (CDC13).^ a 1,85 (m, 2H), 2,1 (m, 2H), 7r 1-7,25 (m, 3H), 7,8 (s, 1H), 8,15 (s, 1H).
*·“ Analyysi yhdisteelle C12HgCl2N30: :1·]: 35 Laskettu: C,51,l; H,3,2; N,14,9; =:::= Löydetty: c.so.s, h.3,o; ».15,0.
I9 861 76 E. 2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-/Ϊ-(1H-1,2,4-triatsol- l-yyli)syklopropyylij oksiraani ^ //0\
5 N N—C—Z^ dimetyyliokso- n n—c—C-CH
Il \ sulfoniummety- // \ I 2
Ky JyCl JL Cl V v 10 C1 Cl 1-(1H-1,2,4-triätsoi-l-yyli)syklopropyyli-2,4-di-kloorifenyyliketoni (0,5 g, 1,8 mmoolia) lisätään liuokseen, jossa on trimetyyllsulfoksoniumjodidia (0,57 g, 15 2,6 mmoolia), setrimidiä (0,02 g), 1,1,1-trikloorietaa-nia (10 ml) ja vesipitoista natriumhydroksidia (5 ml 20 %:sta). Seosta palautusjäähdytetään 20 tuntia.
Sen jälkeen orgaaninen faasi erotetaan ja vesipitoinen faasi uutetaan metyleenikloridilla (3 x 10 ml).
20
Orgaaniset uutteet yhdistetään orgaaniseen faasiin ja pestään kyllästetyllä fysiologisella suolaliuoksella (3 x 10 ml) ja kuivataan sen jälkeen vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Haihdutettaessa saadaan otsikoitu ' yhdiste öljymäisenä aineena, 0,28 g, (52,5 % saanto).
25 Tuotteen nmr- ja massaspektriarvot ovat yhdenmu kaisia ilmoitetun rakenteen kanssa.
Massaspektri M-l = 294; M-29 = 265; M-30-35 = 230; yhdisteelle c13h11c12N3° m"35 = 259·
Valmistusmenetelmä 2 30 (Vaihtoehtoinen valmistusmenetelmän 1 osille A-D) 1-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)syklopropyyli-2,4-dikloorifenyyliketoni 1 · • » 2o 86176 N N-CH -C^ i) KOH N N-^C— C^ 1 ii) BrGH^CH^Br ^ V Ar-
V V
C1 Cl 10 Kaliumhydroksidi (4,88 g, 88 mmoolia) lisätään liuokseen, jossa on 2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-21,4'-diklooriasetofenonia (katso GB-hakemusjulkaisu 2U78719A (10,24 g, 40 mmoolia) dimetyylisulfoksidissa (100 ml).
30 minuutin kuluttua lisätään 1,2-dibromietaania yhte- 15 nä annoksena (8,28 g, 44 mmoolia) samalla sekoittaen. Sekoittamista jatketaan 20 tuntia.
Sen jälkeen seos kaadetaan veteen (175 ml) ja uutetaan metyleenikloridilla (3 x 50 ml). Orgaaniset uutteet yhdistetään ja pestään vedellä (3 x 50 ml).
20 Liuos kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kumimaiseksi aineeksi, paino 11,92 g. Puhdistaminen suoritetaan käyttäen "tuike"-kolonnikroma-tografiaa alhaisessa paineessa (2 psi) ja silikalla pa-kattua kolonnia, "Merck Kieselgel 60" (tavaramerkki) \ 25 seulakoko 230-400 meshia, ja eluoidaan eetterillä.
Sopivat fraktiot antavat keräämisen ja haihduttamisen jälkeen kumimaisen aineen, joka kiinteytyy seisotettaessa, jolloin saadaan puhdas otsikoitu yhdiste, 2,51 g, sp»55-56°C (22,2 % saanto).
30 Tuotteen nmr- ja massaspektriarvot ovat yhdenmu kaisia ilmoitetun rakenteen kanssa. Yhdisteen todetaan spektroskooppisesti olevan identtinen valmistusmenetel-. män 1(D) tuotteen kanssa.
Λ » * • * 2i 861 76
Valmistusmenetelmä 3 1-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)syklopropyyli-4-fluorifenyyliketoni
S-,W
N N CH2 (. j_) KOH/kruunueetteri ^ ^ -1 ii) BrCH_CH0Br N [f ]
o V
ίο I
F
Liuokseen, jossa on 2-(1H,1,2,4-triatsol-l-yyli)-41-fluoriasetofenonia (10,24 g, 50 mmoolia) metyleeni-kloridissa (70 ml), lisätään 18-kruunu-6-eetteriä (1 g) 15 (tavaramerkki 1,4,7,10,13,16-heksaoksasyklo-oktadekaa- nille) ja kaliumhydroksidia (6,1 g, 108 mmoolia), samalla sekoittaen. 10 minuutin kuluttua lisätään yhtenä annoksena 1,2-dibromietaania (10,3 g, 55 mmoolia). Sekoittamista jatketaan 18 tunnin ajan. Seos kaadetaan kylläs-2Q tettyyn fysiologiseen suolaliuokseen (100 ml) ja orgaaninen faasi erotetaan, pestään vedellä (3 x 30 ml) ja kuivataan vedettömällä magnesiumhydroksidilla. Haihdutettaessa saadaan öljymäinen aine, paino 13,7 g. Puhdista-**: minen suoritetaan käyttäen "tuike"-kolonnikromatografiaa · ·.; 25 alhaisessa paineessa (2 psi) ja silikalla pakattua kolon- : nia, "Merck Kieselgel 60" (tavaramerkki) seulakoko 230- : 400 meshia ja eluoidaan eetterillä. Sopivat fraktiot an
tavat keräämisen ja haihduttamisen jälkeen kiinteän ai-. . neen, puhtaan otsikoidun yhdisteen, 2,9 g, sp.73-75°C
30 (25 % saanto).
Analyysi yhdisteelle ^2^10^3^ . ' Laskettu: C 62,3, H 4,5, N 18,3 Löydetty: C 62,3, H 4,4, N 18,2
Tuotteen nmr-, ir- ja massaspektriarvot ovat yh-.··*. 35 denmukaisia ilmoitetun rakenteen kanssa.
22 8 61 7 6 2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-4'-fluoriasetofeno-ni valmistetaan samanlaisilla menetelmillä kuin on kuvattu GB-julkaisussa 2078719A.
Valmistusmenetelmät 4 ja 5 5 Seuraavat ketonit valmistetaan sopivista lähtö aineista kuten edellisessä valmistusmenetelmässä on kuvattu.
"V7
iT C — CO-R
10 \=/
Valmistus R Sp. (eC) Analyysi % nro ja saanto 15 4 I 89-90° Lask. yhdist. C12HgF2N30: f C,57,8; H,3,6; N,16,9; (saanto „ | Saatu: C,57,9; H,3,6; N,16,6.
F 23,3%) 20 5 i 88-90° Lask. yhdist. C12H1()C1N30: fj J C,58,2; H,4,0; N, 17,0; ' (saanto Saatu: c.58.3; H,4 0; N,17,0.
Cl 2V*> .·. ; 25 L----—-L—---- Lähtöaineen 2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-2' ,4'-difluoriasetofenonin valmistaminen on kuvattu EP-hakemus-julkaisussa 69442. 2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-4'-kloo-30 riasetofenoni valmistetaan samalla tavalla.
/*: Valmistusmenetelmä 6 : Seuraavat epoksidit valmistetaan valmistusmenetel- mässä 1(E) kuvatun menetelmän mukaan, käyttäen sopivaa _···. ketonia, trimetyylisulfoksoniumjodidia, setrimidiä ja ’** 35 vesipitoista natriumhydroksidia: 23 86176 ^ V7/\ N N-C-C-CH, 5 \ /
X=N R
R = 4-fluorifenyyli; 2,4-dif luorif enyyli ja 4-kloorifenyyli .
Epoksidit tunnistetaan nmr- ja ir-spektriarvoilla.
Claims (9)
1. Menetelmä sieni-infektioiden hoitoon käyttökelpoisen bis-triatsolijohdannaisen valmistamiseksi, jolla on 5 kaava CH,-CH, X l/N-^C7—C-CH2-(I) io N R jossa R on fenyyliryhmä, joka on mahdollisesti substituoi-tu 1 - 3 substituentilla, jotka toisistaan riippumatta 15 ovat F, Cl, Br, J, CF3, C1-C4-alkyyli ja C1-C4-alkoksi, tai R on 5-klooripyrid-2-yyliryhmä; ja X on OH, F, Cl tai Br; tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että kaavan (II) mukainen oksiraani 20 CH,-CH, 0 (II) \ / I '== N R jossa R merkitsee samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan 1,2,4-triatsolin tai sen emässuolan kanssa, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa X on OH, minkä 30 jälkeen haluttaessa a) halogenoidaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa X on OH, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa X on F, Cl tai Br; \'· b) muutetaan kaavan (I) mukainen yhdiste farmaseut- :* *: 35 tisesti hyväksyttäväksi suolaksi, saattamalla se reagoimaan sopivan hapon kanssa. 25 86176
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että oksiraani (II) saatetaan reagoimaan 1,2,4-triatsolin kanssa emäksen läsnäollessa.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, t u n-5 n e t t u siitä, että emäs on kaliumkarbonaatti.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 1,2,4-triatsolin emässuola on aika limetallisuola.
5. Minkä tahansa edeltävän patenttivaatimuksen mu-10 kainen menetelmä, tunnettu siitä, että halogenoin- ti suoritetaan käyttäen dietyyliaminorikkitrifluoridia, tionyylikloridia tai tionyylibromidia.
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että halogenointi suoritetaan käyttäen 15 tionyylikloridia imidatsolin läsnäollessa.
7. Minkä tahansa edeltävän patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R on fenyy-liryhmä substituoituna 1-3 substituentilla, jotka toisistaan riippumatta ovat F, Cl, Br, J ja CF3.
8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että R on 2,4-difluorifenyyli, 2,4-di-kloorifenyyli, 4-kloorifenyyli tai 4-fluorifenyyli.
9. Kaavan (II) mukainen oksiraani • 25 CH_-CH, 0 ^ Ό 2 / \ <n> ' c-C-CH, \ / I W=N R 30 jossa R on fenyyliryhmä, joka on mahdollisesti substituoi-tu 1 - 3 substituentilla, jotka toisistaan riippumatta ovat F, Cl, Br, J, CF3, C1-C4-alkyyli ja C1-C4-alkoksi, tai R on 5-klooripyrid-2-yyliryhmä. 26 86176
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB848414519A GB8414519D0 (en) | 1984-06-07 | 1984-06-07 | Triazole antifungal agents |
| GB8414519 | 1984-06-07 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI852223A0 FI852223A0 (fi) | 1985-06-03 |
| FI852223L FI852223L (fi) | 1985-12-08 |
| FI86176B FI86176B (fi) | 1992-04-15 |
| FI86176C true FI86176C (fi) | 1992-07-27 |
Family
ID=10562061
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI852223A FI86176C (fi) | 1984-06-07 | 1985-06-03 | Foerfarande foer framstaellning av ett vid behandling av svampinfektioner anvaendbart bis-triazolderivat och en i foerfarandet anvaendbar mellanprodukt. |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4618616A (fi) |
| EP (1) | EP0164246B1 (fi) |
| JP (1) | JPS611672A (fi) |
| KR (1) | KR870001829B1 (fi) |
| CN (1) | CN85104471B (fi) |
| AT (1) | ATE36328T1 (fi) |
| AU (1) | AU554476B2 (fi) |
| CA (1) | CA1287059C (fi) |
| DD (1) | DD235641A5 (fi) |
| DE (1) | DE3564266D1 (fi) |
| DK (1) | DK170301B1 (fi) |
| ES (1) | ES8604170A1 (fi) |
| FI (1) | FI86176C (fi) |
| GB (1) | GB8414519D0 (fi) |
| GR (1) | GR851382B (fi) |
| HU (1) | HU195647B (fi) |
| IE (1) | IE57804B1 (fi) |
| IL (1) | IL75410A (fi) |
| NO (1) | NO852287L (fi) |
| NZ (1) | NZ212317A (fi) |
| PH (1) | PH22870A (fi) |
| PL (1) | PL144920B1 (fi) |
| PT (1) | PT80598B (fi) |
| YU (1) | YU94985A (fi) |
| ZA (1) | ZA854250B (fi) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0180850A3 (de) * | 1984-11-02 | 1987-05-27 | Bayer Ag | Antimykotische Azolylmethyl-cyclopropyl-carbinol Derivate |
| DE3440117A1 (de) * | 1984-11-02 | 1986-05-15 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Substituierte azolylcyclopropyl-azolylmethyl-carbinol-derivate |
| DE3440114A1 (de) * | 1984-11-02 | 1986-05-07 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Antimykotische mittel |
| GB8429932D0 (en) * | 1984-11-27 | 1985-01-03 | Pfizer Ltd | Triazole antifungal agents |
| DE3608792A1 (de) * | 1986-03-15 | 1987-09-24 | Hoechst Ag | 1,1-disubstituierte cyclopropanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| DE3608727A1 (de) * | 1986-03-15 | 1987-09-17 | Hoechst Ag | 1,1-disubstituierte cyclopropanderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als antimykotika oder als zwischenprodukte |
| DE3837463A1 (de) * | 1988-11-04 | 1990-05-10 | Bayer Ag | Substituierte bisazole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3921162A1 (de) * | 1989-06-28 | 1991-01-10 | Bayer Ag | Verwendung von substituierten bis-azolyl-derivaten zur bekaempfung von pilzen im pflanzenschutz |
| US5247094A (en) * | 1990-01-24 | 1993-09-21 | Bayer Aktiengesellschaft | 1-(3- or 5-halo-1,2,4-triazol-1-yl)ethyl phenyl ketone intermediates |
| US5039676A (en) * | 1990-05-11 | 1991-08-13 | Schering Corporation | Tri- and tetra-substituted-oxetanes and tetrahydrofurans and intermediates thereof |
| US5488035A (en) * | 1991-12-06 | 1996-01-30 | Pioneer Hi-Bred International, Inc. | Peptide with inhibitory activity towards plant pathogenic fungi |
| JPH06340636A (ja) * | 1993-05-31 | 1994-12-13 | Ss Pharmaceut Co Ltd | トリアゾール誘導体又はその塩、及びこれを含有する抗真菌剤 |
| RU2141955C1 (ru) * | 1997-06-04 | 1999-11-27 | Санкт-Петербургский государственный университет технологии и дизайна | Способ получения бис-1,2-(1,2,4-триазол-1-ил)этана |
| CN105102443B (zh) * | 2013-02-04 | 2017-07-28 | 先正达参股股份有限公司 | 新颖的杀微生物剂 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0051565A1 (de) * | 1980-11-03 | 1982-05-12 | Ciba-Geigy Ag | 1-N,N-Dimethylcarbamoyl-3(5)-cyclopropyl-1,2,4-triazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in der Schädlingsbekämpfung |
| DE3337937A1 (de) * | 1982-10-28 | 1984-05-03 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | Neue azolderivate |
| GB8302500D0 (en) * | 1983-01-29 | 1983-03-02 | Pfizer Ltd | Antifungal agents |
| DE3305834A1 (de) * | 1983-02-19 | 1984-08-23 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Mikrobizides mittel zum schutz technischer mineralien |
| EP0180850A3 (de) * | 1984-11-02 | 1987-05-27 | Bayer Ag | Antimykotische Azolylmethyl-cyclopropyl-carbinol Derivate |
| DE3440114A1 (de) * | 1984-11-02 | 1986-05-07 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Antimykotische mittel |
| GB8429932D0 (en) * | 1984-11-27 | 1985-01-03 | Pfizer Ltd | Triazole antifungal agents |
-
1984
- 1984-06-07 GB GB848414519A patent/GB8414519D0/en active Pending
-
1985
- 1985-05-24 US US06/738,143 patent/US4618616A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-05-28 PL PL1985253666A patent/PL144920B1/pl unknown
- 1985-05-29 DE DE8585303764T patent/DE3564266D1/de not_active Expired
- 1985-05-29 AT AT85303764T patent/ATE36328T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-05-29 EP EP85303764A patent/EP0164246B1/en not_active Expired
- 1985-05-31 JP JP60118701A patent/JPS611672A/ja active Granted
- 1985-06-03 FI FI852223A patent/FI86176C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-06-05 PT PT80598A patent/PT80598B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-06-05 KR KR1019850003935A patent/KR870001829B1/ko not_active Expired
- 1985-06-05 CA CA000483188A patent/CA1287059C/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-06-05 ZA ZA854250A patent/ZA854250B/xx unknown
- 1985-06-05 NZ NZ212317A patent/NZ212317A/en unknown
- 1985-06-05 IL IL75410A patent/IL75410A/xx unknown
- 1985-06-05 DD DD85277055A patent/DD235641A5/de unknown
- 1985-06-05 PH PH32370A patent/PH22870A/en unknown
- 1985-06-06 NO NO852287A patent/NO852287L/no unknown
- 1985-06-06 AU AU43348/85A patent/AU554476B2/en not_active Ceased
- 1985-06-06 HU HU852247A patent/HU195647B/hu unknown
- 1985-06-06 IE IE1416/85A patent/IE57804B1/en unknown
- 1985-06-06 DK DK253685A patent/DK170301B1/da not_active IP Right Cessation
- 1985-06-06 YU YU00949/85A patent/YU94985A/xx unknown
- 1985-06-06 GR GR851382A patent/GR851382B/el unknown
- 1985-06-07 ES ES543998A patent/ES8604170A1/es not_active Expired
- 1985-06-11 CN CN85104471A patent/CN85104471B/zh not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4938792A (en) | Azole derivatives and agricultural and horticultural chemical composition containing the same | |
| US4548945A (en) | Fungicidally active substituted 1-hydroxyethyl-triazolyl derivatives | |
| FI86176C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett vid behandling av svampinfektioner anvaendbart bis-triazolderivat och en i foerfarandet anvaendbar mellanprodukt. | |
| US4255434A (en) | Combatting fungi with 1-(azol-1-yl)-4-halo-(1)-phenoxy-butan-2-ones and -ols | |
| FI82933B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-aryl-1-fluoralkyl-2-(1h-1,2,4-triazol-1 -yl) etanoler. | |
| HU191528B (en) | Process for preparing bis-triazole derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds as active ingredients | |
| CA1131233A (en) | Acylated 1-azolyl-2-hydroxy-butane derivatives, processes for their preparation and their use as fungicides | |
| US4382944A (en) | Combating fungi with 1-phenoxy-1-triazolyl-3-fluoromethyl-butane derivatives | |
| NZ207256A (en) | Triazole derivatives and antifungal agents | |
| US4505922A (en) | Triazolealkynol fungicidal agents | |
| US4331675A (en) | Combating fungi with triazolyl-alkenes | |
| US5239089A (en) | Oxirane derivatives useful for making fungicidal azole compounds | |
| PL143223B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of bis-triazole | |
| CA1276935C (en) | Triazolylcyclopropane antifungal agents | |
| US4472416A (en) | Combating fungi with substituted azolyl-phenoxy derivatives | |
| CA1270836A (en) | Triazole antifungal agents | |
| US4518604A (en) | Antifungal 1-aryl-2-(1H-1,2,4-triazol-1yl)-1-perfluoroalkylethyl halides | |
| US4360528A (en) | Combating fungi with 1-azolyl-1-propen-3-ols | |
| US4500537A (en) | Combating fungi with triazolyl-vinyl ketones and carbinols | |
| US4992454A (en) | Antifungal 1,3-bis (1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-aryl butan-2-ols and derivatives thereof | |
| EP0110570A2 (en) | Triazole antifungal agents | |
| US4798899A (en) | Combating fungi with novel azolyl-tetrahydrofuran-2-ylidene-methanes | |
| US4419361A (en) | Combating fungi with 1-phenoxy -1-imidazol-1-yl-4-fluoro-butane derivatives | |
| EP0113509A2 (en) | 1,3-Bis(triazolyl)-2-amino-2-aryl-propane derivatives and pharmaceutical fungicidal compositions containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: PFIZER CORPORATION |