CN85104471A

CN85104471A - 三唑杀真菌剂

Info

Publication number: CN85104471A
Application number: CN198585104471A
Authority: CN
Inventors: 巴斯; 库珀; 理查森
Original assignee: Pfizer Corp
Current assignee: Pfizer Corp
Priority date: 1984-06-07
Filing date: 1985-06-11
Publication date: 1986-12-10
Also published as: JPS611672A; FI852223L; EP0164246B1; HU195647B; PH22870A; HUT38326A; ATE36328T1; KR860000288A; CN85104471B; NO852287L; PL253666A1; DE3564266D1; AU554476B2; CA1287059C; DK253685D0; PT80598B; DD235641A5; YU94985A; FI852223A0; FI86176B

Abstract

结构式为：的化合物，其中R为一可任意地被1-3个取代基取代的苯基，每个取代基任意地选自 F，Cl，Br，I，CF₃，C₁-C₄烷基和C1-C4烷氧基或R为一个5-氯吡啶-2基团；X为OH，F，Cl或Br；以及该化合物(其中X为OH)的O-酯和O-醚；和所说化合物和O-酯及O-醚的医药上和农业上容许的盐。

该化合物用作人类和农业杀真菌剂。

Description

三唑杀真菌剂

本发明是关于新的双-三唑衍生物，这些双-三唑衍生物具有抗真菌活性，可以用来治疗动物（包括人）体上由真菌引起的感染以及在农业上用来作为杀真菌剂。

根据本发明，提供了

a.由下式所表示的化合物：

式中，R是一个随意地由1-3个取代基取代的苯基，每个取代基任意地从F、Cl、Br、I、CF₃、C₁-C₄烷基和C₁-C₄烷氧基中选出，或者R是一个5-氯吡啶-2-基团;X是-OH、-F、-Cl或-Br;

b.上述化合物（其中X是-OH）的O-酯和O-醚;

c.所说的化合物、酯和醚的、在药物上和农业上可以容许的盐。

C₃和C₄烷基和烷氧基可以是直链或支链。

本发明又提供了一种药物组合物，这一药物组合物包括（1）式的化合物（或其O-酯、O-醚或它的在药物上可以容许的盐）与一种药物上可以容许的稀释剂或载体。

本发明还提供了一种（1）式的化合物或它的一种O-酯、O-醚或医药上容许的盐，它们可以用于医学，特别是用来治疗动物（包括人）体的由真菌引起的感染。

此外，本发明还提供了一种农用（包括园艺）杀真菌组合物，它包括一种（1）式的化合物（或是它的一种O-酯、O-醚或农业上容许的盐）与一种农业上容许的稀释剂或载体。

再有，本发明提供了一种方法，治疗或医治有真菌感染的动物（包括人）、植物或种子，这一方法包括：用有效量的（1）式的化合物或它的O-酯或O-醚，或者在适当的情况下，使用它们在医药上或农业上容许的盐，医治所说的动物、植物或种子，或者处理所说植物或种子所在的地点。

当R是所说的随意取代的苯基时，较好的是用由1-3个取代基取代的苯基，更好的是1个或2个取代基取代的苯基，每个取代基任意地由F、Cl、Br、l和CF₃中选取，最好是由F和Cl中选取。R所代表的基中，优先选用的是：

4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-碘苯基、4-三氟甲基苯基、2-氯苯基、2，4-二氯苯基、2，4-二氟苯基、2-氯-4-氟苯基、2-氟-4-氯苯基、2，5-二氟苯基、2，4，6-三氟苯基、4-溴-2，5-二氟苯基和5-氯-吡啶-2-基。其中，最优先选用的R基团是2，4-二氟苯基、2，4-二氯苯基、4-氟苯基和4-氯苯基。

X最好是-OH。

有代表性的O-酯是C₂-C₄烷基酰（例如乙酰基）和苯甲酰酯。苯甲酰酯的苯环可以由例如1或2个C₁-C₄烷基或卤素基取代。有代表性的O-醚是C₁-C₄烷基、C₂-C₄链烯基、苯基-（C₁-C₄烷基）和苯基醚。此外，所说的苯基可以是由例如1或2个C₁-C₄烷基或卤素基取代的环。

（1）式的化合物（其中X是-OH）可以按照下面的反应图解来制备：

在一个典型的反应中，环氧化物（Ⅱ）、1，2，4-三唑和无水碳酸钾一起，在比如说40-120℃的温度下在一个适当的溶剂中（例如二甲基甲酰胺）被加热直至反应完成，通常需要1-16小时。然后，可以用常规的方法将产物（ⅠA）分离并将其提纯。

如果使用1，2，4-三唑的碱式盐，那它最好是一个碱金属盐，例如钠盐或钾盐。

有几种方法可用来制备中间产品（Ⅱ）。这些方法用图解方式说明如下：

在（b）步和（c）步中，可以使用三甲基硫氧鎓碘化物和含水的氢氧化钠/十六烷基三烯亚胺（cetrimide）当场生成二甲基氧代硫鎓甲基化合物。

较好的是通过（a）步和（c）步来获得中间产品（Ⅱ）。

进行（a）步时，最好是将“18-冠-6-醚”（1，4，7，10，13，16-六氧杂环十八烷）和氢氧化钾（至少2当量）加入含有酮（Ⅲ）的二氯甲烷溶液中。

该冠醚使氢氧化钾溶解在二氯甲烷中，二氯甲烷是一个非极性溶剂。在搅拌几分钟后，加进1，2-二溴乙烷，在室温下将这一反应混合物搅拌约24小时。随后，将酮（Ⅳ）分离出，用常规方法加以提纯。

（a）步也可以在没有冠醚存在的情况下，使用二甲亚砜作为溶剂来进行，但是，一般地说这种做法是不十分令人满意的。

（c）步可以按通常的方法进行。典型的作法是，将酮（Ⅳ）、三甲基硫氧鎓碘化物、十六烷基三烯亚胺和含水氢氧化钠在一起加热直至反应完成，这通常需要24小时或者再稍少一些的时间，加热最好是在回流下在一个适当的有机溶剂中进行，例如可以在1，1，1-三氯乙烷中进行。然后，可以用通常的方法回收环氧乙烷。

（b）步是作为（a）的一个可供选择的替换方案，但是一种比较复杂的方法。在制备1的（B）部分至（D）部分给出了典型的实验细节。

（Ⅲ）式的原料或者是已知化合物，或者可以按照与现有技术类似的方法制备（参看英国专利说明书1512918、1533705、1533706和公开号为44605、61051和69442的欧洲专利申请）。

（Ⅴ）式的原料在我们的欧洲专利申请No84301670.0中做了叙述。它们可以按常规方法制备，典型方法如下：

本发明还包括由化学式（Ⅱ）、（Ⅳ）、（Ⅵ）和（Ⅶ）表示的新的中间产物。

（1）式的化合物（其中x是F、Cl或Br）可以通过将相应的化合物（其中x是-OH）卤化而制备。

卤化是按照通常的方法进行的，例如适当地使用SOCl₂、SOBr₂或二乙氨基硫三氟化物（Et₂NSF₃）（参看欧洲专利申请公开No96569）。

在一种利用亚硫酰氯或亚硫酰溴的典型方法中，在一个适当的有机溶剂（如无水乙腈）中的含羟基双-三唑（Ⅱ）同亚硫酰氯或亚硫酰溴反应，反应是在0℃至回流温度下任选地在有一种碱（如咪唑）存在的情况下进行。然后，可以将含有卤的产物分离出，用通常的方法加以提纯。

使用二乙氨基硫三氟化物的反应，典型地是在大约0℃至室温的温度下，最好是在作为溶剂的二氯甲烷中进行。然后可以将产物分离出，用通常方法加以提纯。

O-酯和O-醚可以采用常规方法制备，典型的作法是使（1）式化合物〔X＝-OH〕的一种碱金属盐同适当的氯化合物或溴化合物进行反应，所说的氯化合物或溴化合物例如可以是烷基酰氯或苯甲酰氯，或者可以是烷基氯、烷基溴、链烯基氯、链烯基溴、苄基氯、苄基溴、苯基氯、苯基溴。

对于化学式（1）所表示的化合物，其在医药上容许的酸加成盐是由形成无毒的酸加成盐的强酸所形成的酸加成盐，所说的强酸例如可以是盐酸、氢溴酸、硫酸、草酸和甲磺酸。这样的盐也可以用于农业用途。

可以通过常规的方法来获得这样的盐，例如，把含有大约等摩尔量的游离碱和所要求的酸的溶液混合起来，如果所需要的盐不溶解，那么通过过滤来收集它，否则通过将溶剂蒸发掉来收集所需要的盐。

（1）式的化合物及其O-酯、O-醚和盐是杀真菌剂，它们可以用于消除动物（包括人）体上由真菌引起的感染。例如，它们可以用来治疗人体上特别是由假丝酵母属、发癣菌属、小孢子菌属或表皮癣菌属的种所引起的局部真菌感染，或者用来治疗由白假丝酵母引起的粘膜感染，如鹅口疮和阴道念珠菌病。它们也可以用于治疗例如白假丝酵母、隐球酵母属新型细球菌、曲霉属黄曲霉、曲霉属烟曲霉、球孢子菌属、付球菌属、组织胞浆菌属或芽生菌属所引起的全身性真菌感染。

对于这些化合物的抗真菌活性进行体外评定可以通过确定最小抑制浓度（m.i.c）来完成，最小抑制浓度是指试验的化合物在一个适当的介质中的浓度，在该浓度下，特定的微生物的生长不会发生。具体做法是，用一个标准培养菌种，例如白假丝酵母的标准培养菌种给一系列琼脂板接种，每个琼脂板有以特定浓度掺入的试验化合物，然后将每个琼脂板在37℃下培养48小时。在此之后，检查这些琼脂板，确定是否存在真菌的生长，记录相应的m.i.c值。在这样的试验中使用的其它微生物可以包括：白假丝酵母、曲霉属烟曲霉、发癣菌种;小孢子菌种;絮状表皮癣菌，粗球孢子菌和球拟酵母属光滑球拟酵母。

对这些化合物进行体内评定，是通过以一系列剂量水平向老鼠进行腹膜内注射或静脉注射或者由口腔引入老鼠体内来完成的，所说的老鼠是用例如假丝酵母属白假丝酵母或曲霉属黄曲霉的菌株接种过的。活性是以一组未经治疗的老鼠死亡后经过治疗的一组老鼠存活来作为根据。将该化合物提供50%保护免遭感染致死（PD₅₀）时所用剂量水平记录下来。

对于应用于人来说，（1）式的化合物及其盐、O-酯和O-醚可以单独给药，但是一般情况下是以与一种药物载体的混合物的形式给药的，所用的药物载体根据预定的给药方式和标准的药物实践来选择。例如，它们可以以含有象淀粉或乳糖这样的赋形剂的片剂形式口服给药，或者以胶囊或胚珠形式单独地或同赋形剂的混合物形式口服给药，还可以以含有调味品或者色剂的酏剂或悬浮液的形式口服给药。它们可以不经肠胃进行注射，例如腹膜内注射、肌内注射或皮下注射。对于非肠胃给药，它们最好是以无菌水溶液的形式使用，这一无菌水溶液可以含有其它物质，如足够的盐或葡萄糖以使该溶液与血液等渗。

对于病人口服或非肠胃给药，在通过口腔或者通过非肠胃方式给药时，（1）式的抗真菌化合物及其盐、O-酯和O-醚每天的剂量水平为0.1-10mg/kg（分为若干次）。这样的化合物片剂或胶囊，相应地对于一次给一丸，二丸或二丸以上，其所含活性化合物为5mg至0.5g。在任何情况下，将由医生来确定对于一个具体的病人最适宜的使用剂量，这一实际使用剂量随具体病人的年令、体重和反应的不同而有所变化。上面所说的剂量，是对于一般情况的示例，当然可能会出现一些个别情况应采用稍高一些或稍低一些的剂量范围，这些都属于本发明的范围之内。

作为一个可供选择的方式，（1）式的抗真菌化合物可以以栓剂或阴道栓的形式给药，或者它们可以以洗液、液剂、乳脂、软膏或撒粉的形式局部给药。例如，可以将它们掺入一个由聚乙烯二醇类或液体石蜡的水乳剂组成的乳脂中，或者可以以1-10%的浓度，将它们掺入一个软膏，该软膏由白蜡或白软石蜡载体同可能需要的稳定剂和保存剂一起所组成。

（1）式的化合物及其O-酯、O-醚和盐还具有抗多种植物病原真菌的活性，这些植物病原真菌包括例如各种锈菌、生霉和毛霉目真菌，因此，这些化合物可以用于处理植物和种子以消除或防止这些病害。

可以按照与前面所述相同的方法，通过测定化合物的最小抑制浓度来对这些化合物的抗植物真菌活性进行体外评定，但所用方法与前述方法有一点不同，即琼脂板是在30℃培养48小时或更长时间后再对其进行检验，确定是否存在真菌的生长。

在这样的试验中使用的微生物包括：碳旋孢腔菌、Pyricularia oryzae、小丛壳属苹果枯腐病霉、青霉属绿青霉、葡萄孢属灰绿葡萄孢和丝核菌属马铃薯丝核菌。

对于用于农业和园艺目的来说，这些化合物及其农业上容许的盐，最好是以适于所要求的特定用途和目的配方制造的组合物形式来使用。从而，这些化合物可以以撒粉、颗粒、种子包敷料、水溶液、分散体或乳液、浸液、喷雾用液、气悬体或烟的形式使用。这些组合物也可以以可分散的粉末、或小颗粒形式提供，或者以浓缩物的形式提供以便稀释后使用。这些组合物可以含有已知的并且在农业和园艺上容许的普通载体、稀释剂或佐药，它们是按照普通方法制备的。这些组合物还可以掺入其它活性组分，例如掺入具有除草或杀虫活性的化合物或掺入另一种杀真菌剂。这些化合物和组合物可以以多种方式应用，例如，可以将它们直接施于植物簇叶、茎、枝、种子或根，或将它们施于土壤或其它生长介质中。它们不仅可以用来消除病害，而且也可以保护植物和种子予防病害侵袭。

下面用实施例来说明本发明。所有温度都是以℃为单位。2磅/平方英寸（P.S.i）等于1.38×10⁴帕斯卡。

实施例1

1-（2，4-二氯苯基）-1-（1-〔1H-1，2，4-三唑-1-基〕环丙基）-2-（1H-1，2，4-三唑-1-基）乙醇

将1，2，4-三唑（0.23g，3.4毫摩尔）和无水碳酸钾（0.23g，1.7毫摩尔）加入到2-（2，4-二氯苯基）-2-（1-〔1H-1，2，4-三唑-1-基〕环丙基）环氧乙烷（0.5g，1.7毫摩尔）的二甲基甲酰胺（5ml）溶液中，在搅拌下将其加热至85°达2小时。然后将溶剂蒸发掉，用10ml水代替它。用二氯甲烷萃取（3×10ml），将合并的有机萃取物用水洗（3×10ml），然后置于无水硫酸镁上干燥。然后将经过干燥的溶液蒸发成胶体（重0.46g）。

用‘闪速’柱上色层分离提纯，提纯是在2磅/平方英寸的压力下在装有Merck“Kieselgel60”（商标）230-400目二氧化硅的柱上进行，用甲醇和二氯甲烷洗脱。

在收集和蒸发后适当的馏分给出一个固体，该固体从环己烷和乙酸乙酯中再结晶得到纯的本发明化合物，重0.12g熔点146-147°，产率19.2%。

分析%：

对于C₁₅H₁₄Cl₂N₆O计算的：C，49.3;H，3.9;N，23.0;

测得的：C，49.0;H，3.8;N，22.7。

产品的核磁共振和质谱数据与所述结构一致。

实施例2-4

按照类似于上述实施例的方法，由适当的环氧乙烷、1，2，4-三唑和碳酸钾制备出下面的化合物

实施例5

1-氯-1-（4-氟苯基）-1-（1-〔1H-1，2，4-三唑-1-基〕环丙基）-2-（1H-1，2，4-三唑-1-基）乙烷1/4水合物

用亚硫酰（＝）氯（0.17毫升）并随后用1-（4-氟苯基）-1-（1-〔1H-1，2，4-三唑-1-基〕环丙基）-2-（1H-1，2，4-三唑-1-基）乙醇（0.26克）（实施例4的产物）处理含咪唑（0.27克）的干乙腈溶液（5毫升）。生成的混合物加热至回流2小时，在真空下除去溶剂。残油分布在醋酸乙酯（50毫升）和饱和碳酸氢钠水溶液之间，将两相分离开。有机相用饱和盐水洗涤并在MgSO₄上干燥。真空中蒸发溶剂得到的油，通过在二氧化硅（50克，230-400目）上闪速色层分离，用95%醋酸乙酯/5%二乙胺洗脱而被提纯。用己烷研制得到本发明的化合物，（64毫克，24%），熔点81-4°。

分析%：-

测得：C，53.27;H，4.32;N，24.99;

对C₁₅H₁₄ClFN₆

1/4H₂O计算得：C，53.36;H，4.30;N，24.90。

核磁共振，红外和质谱分析证实了所说明的结构。

实施例6

用类似实施例5的方法由亚硫酰（二）氯，咪唑，和适当的乙醇衍生物制得1-氯-1-（4-氯苯基）-1-（1-〔1H-1，2，4-三唑-1-基〕环丙基）-2-（1H-1，2，4-三唑-1-基）乙烷半水合物。蒸发色层分离后的洗脱物得到一种胶，该胶在二乙醚中放置时缓慢地结晶。从醋酸乙酯中，随后从异丙醇中重结晶得到熔点100-1°（产率25%）产物的白色结晶。

分析%：-

测得：C，50.25;H，4.46;N，23.62;

对C₁₅H₁₄Cl₂N₆·1/2H₂O C，50.24;H，4.19;N，23.45。

计算得：

核磁共振，红色和质谱数据与所说明结构相符。

以下的制备方法，其中全部温度为℃，举例说明了某些原料的制备。

制备1

（A）2′，4′-二氯-2-（1H-1，2，4-三唑-1-基）苯基·乙基酮氢氯化物。

在有氢化钠（以50%在油中分散体形式，分散体的总重量为1.78克）存在时，在四氢呋喃（150毫升）中于0°超过2小时，2′4′-二氯-2-（1H-1，2，4-三唑-1-基）乙酸苯酮8.64克）与甲基碘（5.27克）的烷基取代作用产得本发明的化合物，该化合物以氢氧化钠盐被分离，熔点为125-129°，3.17克（产率34.8%）。

分析%-

对C₁₁H₉Cl₂N₃O·Hl计算得：C，43.1;H，3.3;N，13.7;

测得：C，43.1;H，3.3;N，13.9。

产物的核磁共振和质谱数据与所说明的结构相符。

（B）2′4′-二氯-2-苯硒基-2-（1H-1，2，4-三唑-1-基）苯基·乙基酮

以50%（以重量计）油中分散体（所说明的分散体0.68克，该分散体含有14毫摩尔氢化钠）形式的氢化钠加入到在冷却至5°的四氢呋喃（60毫升）中的2′4′-二氯-2-（1H-1，2，4-三唑-1-基）苯基·乙基酮（3克，11毫摩尔）的溶液中。30分钟以后以四份相等部分，用超过5分钟时间加入氯化苯硒（2.95克，15毫摩尔）。15分钟以后，加入冰醋酸（1.5毫升），该混合物被倾入水中（100毫升）。加入过量的固体碳酸氢钠以碱化该溶液，然后用醋酸乙酯（3×50毫升）萃取。合并有机萃出物，用饱和盐溶液（3×50毫升）洗涤并在无水硫酸镁上干燥。蒸发得出一种不纯的油，重5.4克。在装填“Merck Kieselgel 60”（商标）230-400目的二氧化硅柱上于微压下（2磅/吋²）用“闪速”柱上色层分离，以乙醚和40-60°汽油（1∶1）洗脱进行提纯。收集和蒸发后的合适部分得出一固体，该固体由环己烷中重结晶以得到纯的本发明的化合物，2.57克熔点84-86°（产率47%）。

分析%：-

对C₁₇H₁₃Cl₂N₃OSe计算得;C，48.0;H，3.1;N，9.9;

测得：C，48.0;H，3.2;N，10.2;

该产物的核磁共振、红外和质谱数据与所说明的结构相符。

（C）2′4′-二氯-2-（1H-1，2，4-三唑-1-基）丙-2-烯苯酮

在超过12分钟时间以三等分部分把间氯过苯甲酸（0.32克，1.5毫摩尔）加入到在-72°，二氯甲烷（5毫升）中（B）步产物的溶液中（0.42克，1.0毫摩尔）。二小时以后在该混合物（-70°）在激烈搅拌同时被倾注入饱和碳酸氢钠和亚硫酸钠水溶液中（20毫升）。有机层被分离，用饱和碳酸氢钠（3×5毫升）和水（3×5毫升）洗涤，并在无水硫酸钠上干燥。蒸发得出油状的本发明化合物，0.20克（产率74%）。该化合物直接用于以下阶段。

（D）1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）环丙基2，4-二氯苯基酮

2′，4′-二氯-2-（1H-1，2，4-三唑-1-基）丙-2-烯苯酮（0.27克，1.0毫摩尔）以1，1，1-三氯乙烷（2毫升）以小滴加入到三甲基硫氧鎓碘（0.33克，1.5毫摩尔），十六烷基三酰亚铵（Cetrimide）（0.03克），1，1，1三氯己烷（5毫升）和2N氢氧化钠水溶液（3毫升）的回流混合物中，同时剧烈搅拌2分钟以上。在再经15分钟回流以后，有机相在冷却后被分离。蒸发得出一种胶，重0.11克。

在“Merek kieselgel 60”（商标）230-400目二氧化硅上用“闪速”柱上色层分离，以乙醚洗脱进行提纯。

收集和蒸发后的适当部分得出一胶状的本发明的化合物，0.051克（产率18%）。

产物的核磁共振和质谱数据与所说明的结构相符。

核磁共振（CDCl₃）δ＝1.85（m，2H），2.1（m，2H）

7.1-7.25（m，3H），7.8（S，1H），8.15（S，1H）。

分析%：-

对C₁₂H₉Cl₂N₃O计算得;C，51.1;H，3.2;N，14.9;

测得：C，50.8;H，3.0;N，15.0。

（E）2-（2，4-二氯苯基）-2-〔1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）环丙基〕环氧乙烷

1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）环丙基2，4-二氯苯基酮（0.5克，1.8毫摩尔）加入到三甲基硫氧鎓碘（0.57克，2.6毫摩尔），十六烷基三酰亚胺（Cetrimide）（0.02克），1，1，1-三氯乙烷（10毫升）和氢氧化钠水溶液（20%5毫升）。该混合物回流经20小时。

然后分离有机相，用二氯甲烷（3×10毫升）萃取水相。

有机萃出物与有机相合并并用饱和盐溶液（3×10毫升）洗涤，随后在无水硫酸镁上干燥。蒸发得出本发明的一种油状化合物，0.28克，（产率52.5%）。

产物的核磁共振和质谱数据与所说明的结构相符。

质谱M-1＝294;M-29＝265;M-30-35＝230;对C₁₃H₁₁Cl₂N₃O M-35＝259。

制备2〔制备1（A）-（D）部的供选择方案〕

1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）环丙基2，4-二氯苯基酮

加入氢氧化钾（4.88克，88毫摩尔）到含有2-（1H-1，2，4-三唑-1-基）-2′，4′-二氯乙酰苯（见英国专利申请公开号No 2078719A）（10.24克，4.0毫摩尔）的二甲基亚砜（100毫升）溶液中。30分钟以后，在搅拌的同时一次加入1，2-二溴乙烷（8.28克，44毫摩尔）。

搅拌继续20小时。

然后将混合物倾注入水中（175毫升）中，并用二氯甲烷（3×50毫升）萃取。合并有机萃出物并用水（3×50毫升）洗涤。

溶液在无水硫酸镁上干燥并蒸发成胶状，重11.92克。在装载“Merck Kieselgel 60”（商标）230-400目二氧化硅柱上于微压下（2磅/吋²）通过柱上色层分离，用乙醚洗脱，进行提纯。

收集和蒸发后的合适部分得出一种胶体，该胶体在静置时固化得到纯的本发明化合物，2.51克，熔点55-56°（产率22.2%）。

产物的核磁共振和质谱数据与所说明的结构相符。该化合物用光谱方法证实与制备1（D）的产物相同。

制备3

1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）环丙基4-氟苯酮

18-冠-6醚（1克）（1，4，7，10，13，16-六氧杂环十八烷的商标）和氢氧化钾（6.1克，109毫摩尔）在搅拌的同时加入到含有2-（1H-1，2，4-三唑-1-基）-4′-氟乙酰苯（10.24克，50毫摩尔）的二氯甲烷（70毫升）溶液中。十分钟后，以一次加入1，2-二溴乙烯（10.3克，55毫摩尔）。继续搅拌18小时。混合物倾注入饱和盐溶液（100毫升），分离有机相，用水（3×30毫升）洗，并在无水硫酸镁上干燥。蒸发得出一种油，重13.7克。在装有Merck“Kieselgel 60”（商标）230-400目二氧化硅柱子上，于微压（2磅/吋²）下通过“闪速”柱上色层分离，用乙醚洗脱进行提纯。收集和蒸发后的合适部分得出一固体的纯净的本发明化合物，2.9克，熔点73-75°（产率25%）。

分析%：-

对C₁₂H₁₀FN₃O计算得：C，62.3;H，4.5;N，18.3;

测得：C，62.3;H，4.4;N，18.2。

产物的核磁共振和质谱数据与所说明的结构相符。

用类似于GB2078719A所公开的方法制得2-（1H-1，2，4-三唑-1-基）-4′-氟己酰苯。

制备4和5

用类似上述制备的方法，由合适的原材料制得以下的酮类。

欧洲专利申请No 69442公开了原材料2-（1H-1，2，4-三唑-1-基）-2′，4′-二氟乙酰苯的制备。用类似方法制得2-（1H-1，2，4-三唑-1-基）-4′-氯乙酰苯。

制备6

使用合适的酮，三甲基硫氧鎓碘，十六烷基三酰亚胺（Cetrimide）和氢氧化钠水溶液以类似于制备1（E）的方法制得以下的环氧化物：

R＝4-氟苯基;2，4-二氟苯基和4-氯苯基。

该环氧化物以核磁共振和红外光谱数据为特征。

活性数据

当以上面所述方法测定时，（Ⅰ）式化合物在老鼠身上48小时后具有如下PD₅₀值（毫克/公升，口服）：

化合物 PP₅₀（毫克/公升）

实施例1的产物＜1.0

实施例2的产物＜1.0

实施例3的产物＜1.0

实施例4的产物＜1.0

实施例5的产物 3.1

实施例6的产物 1.6

Claims

1、由下式所表示的化合物，或它的O-酯、O-醚或是它的在医药上或农业上容许的盐的制备方法

式中R为一个任意被1至3个，可由任意选自F，Cl，Br，I，CH₃，C₁-C₄烷基和C₁-C₄烷氧基的取代基所取代的苯基团，或R是-5-氯吡啶-2基团；和X为OH，F，Cl或Br，特征在于使结构式为：

式中R为如上所说明的，一种环氧乙烷与1，2，4-三唑或其碱式盐起反应，从而产生一种结构式(I)(其中X为OH)的化合物，所说的方法可任选地继之以下一种或一种以上步骤：

(a)卤化结构式(I)(其中X为OH)的化合物，以使产生一种结构式(I)，其中X为F，Cl或Br的化合物；

(b)使结构式(I)(其中X为OH)的化合物转化成-酯或-醚；和

(c)通过与一合适的酸反应使结构式(I)的化合物转化成医药上或农业上容许的盐。

2、根据权利要求1的方法，特征在于环氧乙烷（Ⅱ）是在有碱存在情况下与1，2，4-三唑起反应。

3、根据权利要求2的方法，特征在于所说的碱为碳酸钾。

4、根据权利要求1的方法，特征在于1，2，4-三唑的碱式盐为碱金属盐。

5、根据上面权利要求任一项的方法，特征在于使用二乙胺硫三氟化物，亚硫酰氯或亚硫酰溴进行卤化。

6、根据权利要求5的方法，特征在于在有咪唑存在的情况下使用亚硫酰氯进行卤化。

7、根据上面权利要求任一项的方法，特征在于R为被1-3个各任意选自F，Cl，Br，I和CF₃的取代基所取代的苯基团。

8、根据权利要求7的方法，特征在于R为2，4-二氟苯基，2，4-二氯苯基，4-氯苯基或4-氟苯基。

9、制备一种医药组合物的方法，特征在于用上述权利要求中任一项的方法制备一种结构式（Ⅰ）化合物或它的一种O-酯，O-醚或它们医药上容许的盐，随后使所说方法的产品与一种医药上容许的稀释剂或载体混合。

10、制备一种医药组合物的方法，特征在于使如权利要求1所述的结构式（Ⅰ）的一种化合物，或它的一种O-酯，O-醚或它们医药上容许的盐与医药上容许的稀释剂或载体相混合。

11、一种农业上使用的杀真菌剂组合物，含有如权利要求1所说的一种结构式（Ⅰ）的化合物，或它的一种O-酯，O-醚或它们农业上容许的盐，以及一种农业上容许的稀释剂或载体。