FI86176B - Foerfarande foer framstaellning av ett vid behandling av svampinfektioner anvaendbart bis-triazolderivat och en i foerfarandet anvaendbar mellanprodukt. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av ett vid behandling av svampinfektioner anvaendbart bis-triazolderivat och en i foerfarandet anvaendbar mellanprodukt. Download PDFInfo
- Publication number
- FI86176B FI86176B FI852223A FI852223A FI86176B FI 86176 B FI86176 B FI 86176B FI 852223 A FI852223 A FI 852223A FI 852223 A FI852223 A FI 852223A FI 86176 B FI86176 B FI 86176B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- process according
- compounds
- triazole
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/64—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- A01N43/647—Triazoles; Hydrogenated triazoles
- A01N43/653—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
1 86176
Menetelmä sieni-infektioiden hoitoon käyttökelpoisen bis-triatsolijohdannaisen valmistamiseksi ja menetelmässä käyttökelpoinen välituote.
Tämä keksintö koskee menetelmää sieni-infektioiden 5 hoitoon käyttökelpoisen bis-triatsolijohdannaisen valmistamiseksi, jolla on kaava
CH,-CH? X
\==N R
jossa R on fenyyliryhmä, joka on mahdollisesti substitu-15 oitu 1-3 substituentilla, jotka toisistaan riippumatta ovat F, Cl, Br, J, CF3, C1-C4-alkyyli ja Cx-C4-alkoksi, tai R on 5-klooripyrid-2-yyliryhmä; ja X on OH, F, Cl tai Br; tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, sekä menetelmässä käyttökelpoista välituotetta.
20 Uusilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä on siis sienen- vastaista aktiviteettia ja ne ovat käyttökelpoisia sieni-infektioiden hoidossa eläimillä ja ihmisillä sekä fungi-sideina maanviljelyssä.
C3- ja C4-alkyyli- ja -alkoksiryhmät voivat olla \ 25 suora- tai haaraketjuisia.
; ; Kun R on mahdollisesti substituoitu fenyyliryhmä - se on edullisesti 1-3 substituentilla substituoitu fenyy- li, tai vielä edullisemmin 1-2 substituentilla substituoitu, jotka toisistaan riippumatta ovat F, Cl, Br, J ja 30 CF3 ja edullisemmin F ja Cl. Edullisia yksittäisiä ryhmiä, joita R merkitsee, ovat 4-fluorifenyyli, 4-kloori-fenyyli, 4-bromifenyyli, 4-jodifenyyli, 4-trifluorimetyy-lifenyyli, 2-kloorifenyyli, 2,4-dikloorifenyyli, 2,4-di-^ fluorifenyyli, 2-kloori-4-fluorifenyyli, 2-fluori-4-kloo- • ·1 35 rifenyyli, 2,5-difluorifenyyli, 2,4,6-trifluorifenyyli, · • · 2 86176 4-bromi-2,5-difluorifenyyli ja 5-kloori-pyrid-2-yyli. Edullisimmin R merkitsee ryhmiä 2,4-difluorifenyyli, 2,4-dikloorifenyyli, 4-fluorifenyyli ja 4-kloorifenyyli.
X on edullisesti -OH.
5 Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan (I) mu kaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista että kaavan (II) mukainen oksiraani CH,-CH, . 0 'x / / \ (II) ->C-C-CH,
\ / I
jossa R merkitsee samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan 15 1,2,4-triatsolin tai sen emässuolan kanssa, jolloin saa daan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa X on OH, minkä jälkeen haluttaessa a) halogenoidaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa X on OH, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, 20 jossa X on F, Cl tai Br; b) muutetaan kavan (I) mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi, saattamalla se reagoimaan sopivan hapon kanssa.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa X on -OH, 25 voidaan siis valmistaa seuraavan reaktiokaavan mukaan: • · • · · IM * · 1 • · · « · • « · · • · · • · • ·
Ml 3 86176 . . 0. 1,2,4-triatsoli, edullisesti \ / / \ emäksen kuten K-CO^tn tai κ w τί—C—C-CH„ 1,2,4-triatsolin emässuolan \_/ I 2 -> N R läsnäollessa (II)
10 v—7 °H
A^lLA
\/ I \ _j (IA) 15
Tyypillisessä reaktiossa epoksidia (II), 1,2,4-triatsolia ja vedetöntä kaliumkarbonaattia kuumennetaan yhdessä noin 40-120°C lämpötilassa, sopivassa liuottimes-20 sa esim. dimetyyliformamidissa, kunnes reaktio on tapahtunut loppuun, tavallisesti 1-16 tunnissa.
Tuote (IA) voidaan eristää ja puhdistaa tavanomaisesti .
Jos käytetään 1,2,4-triatsolin emässuolaa se on ; 25 edullisesti alkalimetallisuola esim. natrium- tai kalium- ! '. suola.
; \ Välituotteiden (II) valmistamiseksi on useita me- netelmiä. Niitä kuvataan seuraavissa reaktiokaavioissa: • · • · · • · ·
Ml • · · •
MM
4 86176
(a) N^^N-CH^-OG-R i) KOH vähintään N^^'N— C—CO-R
\ / -? \ / *-=N kaksi ek viva lent- v=tn tia ii) BrCH2CH2Br (III) (IV)
PhSe
(b) N^^N-CH-CO-R i) NaH (noin yksi N<?irSs,N-C-C0R
\ / I -7» \ / I .
1==· N CH3 ekvivalentti) ' \= n CH3 (V) ii) PhSeCl (VI) m-klooriper- bentsoehappo
-70°C
N/ N^'^N— C —CO-R Dirretyylioksosulfonium- n^^n-c-cor
\ / ^—-- \ / II
: 1=n metylidi CH2 (IV) (VII) vi (c) /v VT \ / /\ N — C —CO-R Dimetyylioksosulfo- ^ J C C CH2
\ j niunmetylidi \=-n X
!*V (iv) <n> * * a a a « • a · * • a a a a a a a a j 5 86176
Vaiheissa (b) ja (c) voidaan käyttää trimetyyli-sulfoksoniumjodidia ja vesipitoista natriumhydroksidi/-setrimidiä tuottamaan dimetyylioksosulfoniummetylidiä in situ.
5 On edullista saada välituotteet (II) vaiheiden (a) ja (c) kautta.
Vaihe (a) suoritetaan edullisesti lisäämällä liuokseen, jossa on ketonia (III) metyleenikloridissa, "18-kruunu-6-eetteriä" (1,4,7,10,13, 16-heksaoksasyklo-okta-10 dekaania) ja kaliumhydroksia (ainakin kaksi ekvivalenttia) .
Kruunueetteri liuottaa kaliumhydroksidin metyleenikloridissa, joka on ei-polaarinen liuotin. Muutaman minuutin sekoittamisen jälkeen lisätään 1,2-dibromietaa-15 nia ja reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämmössä aina noin 24 tuntiin asti. Ketoni (IV) voidaan sen jälkeen eristää ja puhdistaa tavanomaisesti.
Vaihe (a) voidaan suorittaa myös ilman kruunueet-teriä käyttäen dimetyylisulfoksidia liuottimena, mutta se 20 on tavallisesti vähemmän suositeltavaa.
Vaihe (c) voidaan suorittaa tunnetulla tavalla. Ketonia (IV), trimetyylisulfoksoniumjodidia, setrimidiä ja vesipitoista natriumhydroksidia kuumennetaan yhdessä, edullisesti paluu jäähdyttäen sopivassa orgaanisessa liu-25 ottimessa esim. 1,1,1-trikloorietaanissa, kunnes reaktio on saatettu loppuun, yleensä 24 tunnissa tai vähemmässä ajassa. Oksiraani (II) voidaan sen jälkeen ottaa talteen tunnetulla tavalla.
Vaihe (b) on vaihtoehtoisena vaiheelle (a), mutta 30 on monimutkaisempi. Yksityiskohtainen suoritusmenetelmä on kuvattu valmistuksessa 1, osat (B)-(D).
Kaavan (III) mukaiset lähtöaineet ovat joko tun-: : : nettuja yhdisteitä tai ne voidaan valmistaa yhdenmukai- silla menetelmillä alalla tunnettujen menetelmien kanssa ..I 35 (katso esim. GB-patenttijulkaisut 1512918, 1533705, 6 86176 1533706 ja EP-hakemusjulkaisut 44605, 61051 ja 69442).
Kaavan (V) mukaiset lähtöaineet on kuvattu EP-hakemuksessa nro 84301670.0. Ne voidaan valmistaa tavanomaisesti seuraavasti: 5
N^^N-CH.-CO-R i) NaH N^^N-CH-CO-R
\ / 2 -r \ / i '^==-N ii) CH,I 1=N CH, 10 3 3 (III) (V) 15 Erityisesti keksintö koskee myös kaavan (II) mu kaista oksiraania ch~/CH2 y\ 20 ^c--e--CH2 (II) \ 7 1 : 25 jossa R on fenyyliryhmä, joka on mahdollisesti substitu-; oitu 1-3 substituentilla, jotka toisistaan riippumatta * ovat F, Cl, Br, J, CF3, C1-C4-alkyyli ja C1-C4-alkoksi, tai - R on 5-klooripyrid-2-yyliryhmä.
30 Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, jossa X on F, Cl tai Br, voidaan valmistaa halogenoimalla vastaavia yhdis- t 1 teitä, joissa X on -OH. Halogenointi suoritetaan tavan- * · · • · · * · · • · • « · • · * < • · · · · * · • 1 «1· 7 86176 omaisesti esim. käyttäen S0C12, SOBr2 tai dietyyliamino-rikkitrifluoridia (Et2NSF3) mikäli on tarkoituksenmukaista (katso EP-hakemusjulkaisu 96569).
Tyypillisessä menetelmässä, jossa käytetään tio-5 nyylikloridia tai bromidia, annetaan hydroksia sisältävän bis-triatsolin (II) reagoida sopivassa orgaanisessa liuottimessa esim. asetonitriilissä, tionyylikloridin tai bromidin kanssa, lämpötilasta O °C paluujäähdytyslämpö-tilaan, haluttaessa emäksen esim. imidatsolin läsnäolles-10 sa. Halogeenipitoinen tuote voidaan sen jälkeen eristää ja puhdistaa tavanomaisesti.
Reaktio, jossa käytetään dietyyliaminorikkitriflu-oridia, suoritetaan tyypillisesti lämpötilasta noin O °C huoneenlämpötilaan, jolloin metyleenikloridi on edulli-15 sesti liuottimena. Edelleen tuote voidaan eristää ja puhdistaa tavanomaisesti.
Farmaseuttisesti hyväksyttäviä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden happoadditiosuoloja ovat väkevistä hapoista, jotka muodostavat myrkyttömiä happoadditiosuoloja, 20 kuten suola-, bromivety-, rikki-, oksaali- ja metaanisul-fonihapoista muodostuneita happoadditiosuoloja. Nämä suolat ovat myös käyttökelpoisia maanviljelyskäytössä.
Suolat saadaan tavanomaisilla menetelmillä esim. sekoittamalla liuokset, joissa on arviolta ekvimolaarit : 25 määrät vapaata emästä ja haluttua happoa, ja saatu suola .·. : otetaan talteen suodattamalla, jos se on liukenemattomas- /·. | sa muodossa, tai haihduttamalla liuotin.
.* .* Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden suolat ovat sienenvastaisia aineita ja käyttökelpoisia sieni-in-30 fektioita vastaan eläimissä ja ihmisissä. Esimerkiksi ne ovat käyttökelpoisia hoidettaessa ihmisessä mm. seuraa-*.*·: vien organismien aiheuttamia trooppisia sieni-infektioi- : ta: Candida-, Trichophyton-, Microsporum- tai Epidermo- phyton-lajit, tai Candida albicans-lajin (esim. sammas-35 tauti- ja emätin-candidiasis) aiheuttamaa limakalvon 8 86176 tulehdusta. Niitä voidaan myös käyttää hoidettaessa koko elimistöön vaikuttavia sieni-infektioita, joita aiheuttaa esim. Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Coccidioides, Para-5 coccidioides, Histoplasma tal Blastomyces.
Yhdisteiden sienenvastaisen aktiviteetin määritys in vitro voidaan suorittaa määrittämällä minimi-inhibiit-torikonsentraatio (mic), joka on koeyhdisteiden konsen-traatio sopivassa väliaineessa, jossa tiettyjen mikro-10 organismien kasvu estyy. Käytännössä sarjaan agar-agar-alustoja, joissa jokaisessa on määrätty pitoisuus koe-yhdistettä siirrostetaan standardiviljelmä, esimerkiksi Candida albicans ja sen jälkeen jokaista alustaa inkuboi-daan 48 tunnin ajan 37 °C:ssa. Sen jälkeen alustoista 15 tutkitaan onko sienikasvua vai ei ja mic-arvo huomioidaan. Testeissä voidaan käyttää myös seuraavia mikro-organismeja: Candida albicans, Aspergillus fumigatus, Trichophyton spp, Microsporum spp, Epidermophyton flocco-sum, Coccidioides immitis ja Torulopsis glabrata.
20 Yhdisteiden in vivo määritys voidaan suorittaa an nostelemalla yhdisteet usealla eri tavalla esim. vatsaon-telonsisäisesti tai laskimoruiskeena tai suun kautta hiirille, joihin on siirrostettu Candidia albicans tai As-: pergillus flavus-kanta. Aktiviteetti perustuu hoidetun 25 hiiriryhmän hengissä pysymiseen sen jälkeen kun hoitamaton hiiriryhmä on kuollut. Annosmäärä, jossa yhdiste antaa 50 %:isen suojan infektion kuolettavaa vaikutusta vastaan (PD50) huomioidaan tarkoin.
Aktlvlteettlarvot 30 Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on seuraavat PD50-arvot (mg/kg, suun kautta) hiirillä 48 tunnin kulut- *: tua, kun mitataan edellä kuvatulla menetelmällä: • · · » · · • · · • 1 · • · • · • · ♦ • · * · • · · · · ♦ • · φ · • · · • · • · • · · 9 86176
Yhdiste_PD^ (mg/kg)
Esimerkin 1 tuote < 1,0 5 Esimerkin 2 tuote < 1,0
Esimerkin 3 tuote < 1,0
Esimerkin 4 tuote < 1,0
Esimerkin 5 tuote 3,1
Esimerkin 6 tuote 1,6 10 Ihmisille kaavan (I) mukaiset sienenvastaiset yh disteet ja niiden suolat voidaan annostella yksinään, mutta yleensä ne annostellaan seoksena farmaseuttisesti hyväksyttävän kanto-aineen kanssa, jota valittaessa kiinnitetään huomiota annostelutapaan ja farmaseuttiseen nor-15 maalikäytäntöön. Esimerkiksi ne voidaan annostella suun kautta tabletteina, jotka sisältävät täyteaineina tärkkelystä tai laktoosia, tai kapseleina tai pieninä munan muotoisina kapseleina joko yksinään tai seoksena kanto-aineen kanssa, tai eliksiirien tai suspensioiden, jotka 20 sisältävät makua tai väriä antavia aineita, muodossa. Ne voidaan antaa ruiskeena parenteraalisesti, esimerkiksi laskimonsisäisesti, lihaksensisäisesti tai ihonalaisesti. Parenteraalisessa annostuksessa ne ovat edullisimmassa käyttömuodossa steriilinä vesipitoisena liuoksena, joka 25 voi sisältää muita aineita, esimerkiksi tarpeellisen mää-rän suolaa tai glukoosia liuoksen tekemiseksi isotooni-: seksi veren kanssa.
: Annosteltaessa ihmisille suun kautta ja parente raalisesti kaavan (I) mukaisia sienenvastaisia yhdistei-30 tä ja niiden suoloja päivittäinen annosmäärä on 0,1-10 . . mg/kg (jaettuina annoksina), kun annostellaan joko suun kautta tai parenteraalisesti. Täten yhdisteiden tabletit *·* * ja kapselit sisältävät 5 mg - 0,5 g aktiivista yhdistettä ·*·*: annosteltaessa yksi tai kaksi tai useampi yhdellä kerral- .**·. 35 la. Lääkäri määrää joka tapauksessa varsinaisen annok- 10 861 76 sen,joka sopii parhaiten potilaalle ja se vaihtelee potilaan iän, painon ja reaktion mukaan. Edellä olevat annosmäärät ovat esimerkkinä keskivertotapauksista, ja on tietenkin olemassa yksittäisiä tapauksia, joissa suurem-5 mat tai pienemmät annosmäärät ovat eduksi.
Vaihtoehtoisesti kaavan (I) mukaisia sienenvastai-sia yhdisteitä voidaan annostella peräpuikkona tai pessaarina tai ne voidaan sivellä paikallisesti nesteen, liuoksen, voiteen, salvan tai pölymäisen jauheen 10 muodossa. Esimerkiksi ne voidaan yhdistää voiteeseen, joka koostuu polyeteeniglykolien tai nestemäisen parafiinin vesi pitoisesta emulsiosta tai ne voidaan yhdistää kon-sentraatiossa 1-10 % salvaan, joka koostuu valkoisesta vahasta tai valkoisesta pehmeästä parafiiniemäksestä yh-15 dessä vaadittavien stabiloimis- ja säilytysaineiden kanssa.
Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä ja niiden suoloilla on myös aktiviteettia useita kasvitauteja aiheuttavia sieniä vastaan, kuten kasviruostetta, härmää ja ho-20 mettä vastaan ja siten yhdisteet ovat käyttökelpoisia käsiteltäessä kasveja ja siemeniä sellaisten tautien hävittämiseksi tai estämiseksi.
Yhdisteiden aktiviteetin in vitro määritys kasvi-sientä vastaan voidaan määrittää mittaamalla niiden mi-: 25 nimiinhibiittorikonsentraatiot samalla tapaan kuin edel-; lä on kuvattu, paitsi että alustat inkuboidaan lämpöti- ! lassa 30 °C 48 tunnin ajan tai pidempään, ennen kuin tut- / kitaan onko kasvua vai ei.
·· Sellaisissa kokeissa käytettäviä mikro-organisme- ‘-.'30 ja ovat Cochliobolus carbonum, Pyricularia oryzae, • · · 11 86176
Glomerella cingulata, Penicillium digitatum, Botrytis cinerea ja Rhizoctonia solani.
Maanviljelys- ja puutarhakäytössä yhdisteitä ja niiden maanviljelyksellisesti hyväksyttäviä suoloja käy-5 tetään edullisesti koostumuksen muodossa, joka on koostumukseltaan tarkoituksenmukainen haluttuun käyttöön ja tarkoitukseen. Siten yhdisteitä voidaan käyttää pölymäis-ten jauheiden tai rakeiden, siementen peittausaineiden, vesipitoisten liuosten, dispersioiden tai emulsioiden, 10 pihkojen, suihkeiden, aerosolien tai sumujen muodossa.
Koostumuksia voidaan myös käyttää dispergoituvien jauheiden, rakeiden tai rouheiden, tai konsentraattien, jotka laimennetaan ennen käyttöä, muodossa. Sellaiset koostumukset voivat sisältää maanviljelyskäytössä ja puutarha-15 käytössä tunnettuja ja hyväksyttäviä kantoaineita, lai-mennusaineita tai apuaineita ja ne valmistetaan tunnettujen menetelmien mukaan. Koostumukset voivat myös käsittää muita aktiivisia aineosia esimerkiksi yhdisteitä, joilla on herbisidistä tai hyönteisiä tappavaa aktivitee-20 ttia tai edelleen sienenvastaista aktiviteettiä. Yhdisteitä ja koostumuksia voidaan käyttää useilla tavoilla, esimerkiksi niitä voidaan käyttää suoraan kasvin lehtiin, runkoihin, oksiin, siemeniin tai juuriin tai maahan tai muuhun kasvuaineeseen ja niitä voidaan käyttää ei vaan 25 taudin hävittämiseksi, vaan myös kasvien tai siementen suojaamiseksi ennakolta tautia vastaan.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä. Kaikki lämpötilat ovat Celsiusasteita. Kaksi psi = 1,38 x 10* X Pa.
i2 861 76
Esimerkki 1 1-(2,4-dikloorifenyyli)-1-(2,4-triatsol-l-yyli7syklopropyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)etanoli
5 ,_. OH
r—7 /\ \ / I
\ / / \ N-N-C-C-CH N-N
N—N-— C—C-CH-, 1,2,4-triatsoli v // \ 7 \\ S.) Χ,ακ2“3 1 » a (Jr
Cl Cl 15 Liuokseen, jossa on 2-(2,4-dikloorifenyyli)-2- (1-^1H-1,2, 4-triatsol-l-yyli7 syklopropyyli)oksiraania (0,5 g, 1,7 mmoolia) dimetyyliformamidissa (5 ml), lisätään 1,2,4-triatsolia (0,23 g, 3,4 mmoolia) ja vedetöntä kaliumkarbonaattia (0,23 g, 1,7 mmol). Seos kuu-20 mennetaan lämpötilaan 85°C samalla sekoittaen 2 tunnin ajan. Sen jälkeen liuotin haihdutetaan ja korvataan vedellä (10 ml). Suoritetaan metyleenikloridilla uutta-minen (3 x 10 ml) ja yhdistetyt orgaaniset uutteet pes- '· · tään vedellä (3 x 10 ml) ja kuivataan vedettömällä .·. : 25 magnesiumsulfaatilla. Kuivattu liuos haihdutetaan sen : jälkeen kumimaiseksi aineeksi, paino 0,46 g.
Puhdistaminen suoritetaan käyttäen "tuike"-kolon-nikromatografiaa vähäisessä paineessa (2 psi) ja käyt-• - täen silikalla pakattua kolonnia, Merck "Kieselgel 60" 30 (tavaramerkki), seulakoko 230-400 meshia ja eluoimalla metanolilla ja metyleenikloridilla.
‘ Talteenoton ja haihduttamisen jälkeen sopivat fraktiot antavat kiinteän aineen, joka uudelleenkitey-tetään sykloheksaanista ja etyyliasetaatista, jolloin • 35 saadaan otsikoitu yhdiste puhtaana tuotteena 0,12 g sp.
146-147°C (19,2 % saanto).
« · 13 861 76
Analyysi yhdisteelle C15H14C12N60:
Laskettu: C 49,3, H 3,9, N 23,0 Löydetty: C 49,0, H 3,8, N 22,7
Tuotteen nmr- ja massaspektriarvot ovat yhdenmu-5 kaisia ilmoitetun rakenteen kanssa.
Esimerkit 2-4
Seuraavat yhdisteet valmistetaan samalla tavalla kuten edellisessä esimerkissä sopivasta oksiraanista, 1,2,4-triatsolista ja kaliumkarbonaatista: 10
OH
C— CH-- W i 15 __ __
Esim. R Sp. (°C) 112:0 ja saanto Analyysi % 2 Lask.yhdist. Ci5Hi4F2N60:
Saanto 57 % C,54,2; H,4,2; N,25,3; I Saatu: C.53.9; H,4,3; N,25,1.
__F____ . 3 i 209-211° Lask.yhdist. C15H15C1N60: : 25 l[^ Saant° 25,3 % C,54,5; H, 4,6; N.25,4;
Saatu: C.54,5; H,4,5; N,25.1. __Cl_____ 4 I 169-172° Lask. yhdist. C,-H.-FN,0:
ff"S
30 l| J Saanto 24 % C,57f4; H,4,8; N,26,7;
Saatu: C.57,7; H,4,8; N,26,8.
:T: _E_1 _ i4 861 76
Esimerkki 5 1-kloori-l-(4-fluorifenyyli)-l-(l-/lH-l,2,4-triatsol-l-yyli/syklopropyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)etaani 1/4 hydraatti (i i; w
V \-/ Q
1° F J
paluujäähdytys F
Liuosta, jossa on imidatsolia (0,27 g) kuivassa asetonitriilissä (5 ml), käsitellään tionyylikloridilla (0,17 ml) ja sen jälkeen 1-(4-fluorifenyyli)-1-(2-/1H-15 1,2,4-triatsol-l-yyli/syklopropyyli)-2-(1H-1,2,4-triat sol-l-yyli) etanolilla (0,26 g) (esimerkin 4 tuote). Saatua seosta kuumennetaan palautus jäähdyttäen 2 tunnin ajan ja liuotin poistetaan tyhjössä. Jäljelle jäävä öljymäi-nen aine jaetaan etyyliasetaatin (50 ml) ja kyllästetyn 20 vesipitoisen natriumbikarbonaatin (50 ml) kesken ja kaksi faasia erotetaan. Orgaaninen faasi pestään kylläste-. . tyllä suolaliuoksella ja kuivataan käyttäen MgSO^. Liu otin haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan öljymäinen - aine, joka puhdistetaan käyttäen "tuike"-kromatografiaa - 25 ja silikaa (50 g, 230-400 meshia) , ja eluoidaan 95 % etyyliasetaatti/5 % dietyyliamiinilla. Trituroitaessa '/ ; heksaanilla saadaan otsikoitu yhdiste, (64 mg, 24 %), : sp. 81-84°C.
Analyysi yhdisteelle C^^H^^ClFNg.1/4 i^O: : 30 Laskettu: C 53,36, H 4,30, N 24,90 .Löydetty: C 53,27, H 4,32, N 24,99
Nmr-, ir- ja massaspektrianalyysit vahvistavat tuotteen : .' ilmoitetun rakenteen.
• · · • · · 15 861 76
Esimerkki 6 l-kJoori-1-(4-kloorifenyyli)-1-(1- ^1H-1,2,4-triatsol-l-yyl^T syklopropyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)etaanihemihydraatti valmistetaan käyttäen esimer-5 kissä 5 kuvattua menetelmää tionyylikloridistä, imidat-solista ja sopivasta etanolin johdannaisesta. Haihdutettaessa eluaatti kromatografoinnin jälkeen saadaan kumimainen aine, joka kiteytyy hitaasti dietyylieette-rissä. Uudelleenkiteyttäminen etyyliasetaatista ja sen 10 jälkeen isopropyylialkoholista antaa tuotteen valkoisina kiteinä, sp.100-101°C (25 % saanto).
Analyysi yhdisteelle C^H^C^Ng · 1/2 H2O:
Laskettu: C 50,24, H 4,li, N 23,45 Löydetty: C 50,25, H 4,46, N 23,62 15 Nmr-, ir- ja massaspektrianalyysit ovat yhdenmukaisia tuotteen ilmoitetun rakenteen kanssa.
Seuraavat valmistusmenetelmät, joissa kaikki lämpötilat ovat Celsius-asteita, kuvaavat tiettyjen lähtöaineiden valmistusta.
20 Valmistusmenetelmä 1 A. 2,4'-dikloori-2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)propio- fenonihydrokloridi _ Γ3 n M „ N N-CH-C=0
i ” VrV“ ——> OrV
v, ly u>civ li / / Cl Cl : 30 Alkyloitaessa 21,4'-dikloori-2-(1H-1,2,4-triatsol- 1-yyli)asetofenoni (8,64 g) metyylijodidilla (5,27 g) natriumhydridin (50 % dispersio öljyssä, dispersion ko-konaispaino 1,78 g) läsnäollessa tetrahydrofuraanissa (150 ml), 2 tunnin ajan 0°C:ssa, saadaan otsikoitu yhdis- ·" 35 te, joka eristetään hydrokloridisuolana, sp.125-129°C, ’...· 3,17 g (saanto 34,8 %) .
is 86176
Analyysi yhdisteelle C^-jH^C^N^O-HCl:
Laskettu: C 43,1, H 3,3, N 13,7 Löydetty: C 43,1, H 3,3, N 13,9
Tuotteen nmr- ja massaspektrianalyysit ovat yhdenmukai-5 siä tuotteen ilmoitetun rakenteen kanssa.
B. 2',4'-dikloori-2-fenyyliseleeninyyli-2~(1H-1,2,4- triatsol-2-yyli)propiofenoni CH, Se 10 1 3 N—' J / O L,(\“ 15 Cl Cl
Liuokseen, jossa on 2',4'-dikloori-2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)propiofenonia (3 g, 11 mmoolia) tetra-hydrofuraanissa (60 ml) jäähdytettynä lämpötilaan 5°C, 20 lisätään natriumhydridiä 50 paino-% dispersiona öljyssä (0,68 g mainittua dispersiota, joka sisältää 14 mmoolia natriumhydridiä). 30 minuutin kuluttua lisätään fenyyli-seleeninyylikloridia neljänä yhtä suurena annoksena 5 minuutin ajan (2,95 g, 15,4 mmoolia). 15 minuutin kulut-25 tua lisätään jääetikkaa (1,5 ml) ja seos kaadetaan ve-teen (100 ml). Ylimäärä kiinteää natriumbikarbonaattia lisätään liuoksen tekemiseksi emäksiseksi ja sen jäl-: keen liuos uutetaan etyyliasetaatilla (3 x 50 ml). Or- gaaniset uutteet yhdistetään, pestään kyllästetyllä fy-30 siologisella suolaliuoksella (3 x 50 ml) ja kuivataan . käyttäen vedetöntä magnesiumsulfaattia. Haihdutettaessa saadaan epäpuhdas öljymäinen aine, paino 5,4 g. Puhdis-·, 1 taminen suoritetaan käyttäen "tuike"-kolonnikromatogra- ' fiaa alhaisessa paineessa (2 psi) ja silikalla pakattua r 35 kolonnia, "Merck Kieselgel 60" (tavaramerkki) seulakoko « · « • · · • · i7 861 76 230-400 meshia, ja eluoidaan eetterillä ja 40-60°C petrolilla (1:1). Sopivat fraktiot antavat keräämisen ja haihduttamisen jälkeen kiinteän aineen, joka uudelleen-kiteytetään sykloheksaanista, jolloin saadaan puhtaana 5 otsikoitu yhdiste, 2,57 g, sp.84-86°C (47 % saanto). Analyysi yhdisteelle :
Laskettu: C 48,0, H 3,1, N 9,9 Löydetty: C 48,0, H 3,2, N 10,2
Nmr-, ir- ja massaspektriarvot ovat yhdenmukaisia ilmoi-10 tetun rakenteen kanssa.
C. 2^41-dikloori-2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)prop- 2-enofenoni
15 ' I 0 m-klooriper- N N C C
N—N C-/ bentsoehappo l \ Cl
V «,fV“ ^ V
ci 20 Cl
Osan (B) tuotteen liuos (0,42 g, 1,0 ntnoolia) metyleeni-kloridissa (5 ml), lämpötilassa -73°C, lisätään metakloo-... riperbentsoehappoon (0,32 g, 1,5 mmoolia) kolmena yhtä- 25 suurena annoksena 20 minuutin ajan. Kahden tunnin kulut-- · tua lämpötilassa -70°C seos kaadetaan vesipitoiseen liu- okseen, jossa on kyllästettyä natriumbikarbonaattia ja natriumsulfiittia (20 ml), samalla voimakkaasti sekoit-taen. Orgaaninen kerros erotetaan, pestään kyllästetyllä 30 natriumbikarbonaatilla (3x5 ml) ja vedellä (3x5 ml) ja kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla. Haihdutettaessa saadaan otsikoitu yhdiste öljymäisenä aineena, . : . 0,20 g (74 % saanto) . Yhdiste käytetään suoraan seuraa- vassa vaiheessa.
18 861 76 D. 1-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)syklopropyyli-2,4- dikloorifenyyliketoni _ f> 5 ,/N N C C Dimetyylioksosulfo- // \ f (^ci I Cl 10 01 2',41 -dikloori-2- (1H-1,2,4-triatsol-l-yyli) prop-2-enofenoni (0,27 g, 1,0 mmoolia) lisätään pisaroittain 1,1,1-trikloorietaanissa (2 ml)palautusjäähdytysseokseen, 15 jossa on trimetyylisulfoksoniumjodidia (0,33 g, 1,5 irunoo-lia), setrimidiu (0,03 g), 1,1,1-trikloorietaania (5 ml) ja vesipitoista 2N natriumhydroksidia (3 in 1 ) , samalla voimakkaasti sekoittaen 2 minuutin ajan. Edelleen 15 minuutin palautusjäähdytyksen jälkeen erotetaan jäähdyttämi-20 sen jälkeen orgaaninen faasi. Haihdutettaessa saadaan ku-mimainen aine, paino 0,11 g.
Puhdistaminen suoritetaan käyttäen "tuike"-kolon-nikromatografiaa ja silikalla pakattua kolonnia, "Merck .. . Kieselgel 60" (tavaramerkki) seulakoko 230-400 meshia, • ** 25 ja eluoidaan eetterillä.
Keräämisen ja haihduttamisen jälkeen sopivat fraktiot antavat puhtaana otsikoidun yhdisteen kumimaisena aineena, 0,051 g, (18 % saanto).
Tuotteen nmr- ja massaspektriarvot ovat yhdenmu-: . : 30 kaisia ilmoitetun rakenteen kanssa.
N.m.r. (CDC13).^ a 1,85 (m, 2H), 2,1 (m, 2H), 7r 1-7,25 (m, 3H), 7,8 (s, 1H), 8,15 (s, 1H).
*·“ Analyysi yhdisteelle C12HgCl2N30: :1·]: 35 Laskettu: C,51,l; H,3,2; N,14,9; =:::= Löydetty: c.so.s, h.3,o; ».15,0.
I9 861 76 E. 2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-/Ϊ-(1H-1,2,4-triatsol- l-yyli)syklopropyylij oksiraani ^ //0\
5 N N—C—Z^ dimetyyliokso- n n—c—C-CH
Il \ sulfoniummety- // \ I 2
Ky JyCl JL Cl V v 10 C1 Cl 1-(1H-1,2,4-triätsoi-l-yyli)syklopropyyli-2,4-di-kloorifenyyliketoni (0,5 g, 1,8 mmoolia) lisätään liuokseen, jossa on trimetyyllsulfoksoniumjodidia (0,57 g, 15 2,6 mmoolia), setrimidiä (0,02 g), 1,1,1-trikloorietaa-nia (10 ml) ja vesipitoista natriumhydroksidia (5 ml 20 %:sta). Seosta palautusjäähdytetään 20 tuntia.
Sen jälkeen orgaaninen faasi erotetaan ja vesipitoinen faasi uutetaan metyleenikloridilla (3 x 10 ml).
20
Orgaaniset uutteet yhdistetään orgaaniseen faasiin ja pestään kyllästetyllä fysiologisella suolaliuoksella (3 x 10 ml) ja kuivataan sen jälkeen vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Haihdutettaessa saadaan otsikoitu ' yhdiste öljymäisenä aineena, 0,28 g, (52,5 % saanto).
25 Tuotteen nmr- ja massaspektriarvot ovat yhdenmu kaisia ilmoitetun rakenteen kanssa.
Massaspektri M-l = 294; M-29 = 265; M-30-35 = 230; yhdisteelle c13h11c12N3° m"35 = 259·
Valmistusmenetelmä 2 30 (Vaihtoehtoinen valmistusmenetelmän 1 osille A-D) 1-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)syklopropyyli-2,4-dikloorifenyyliketoni 1 · • » 2o 86176 N N-CH -C^ i) KOH N N-^C— C^ 1 ii) BrGH^CH^Br ^ V Ar-
V V
C1 Cl 10 Kaliumhydroksidi (4,88 g, 88 mmoolia) lisätään liuokseen, jossa on 2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-21,4'-diklooriasetofenonia (katso GB-hakemusjulkaisu 2U78719A (10,24 g, 40 mmoolia) dimetyylisulfoksidissa (100 ml).
30 minuutin kuluttua lisätään 1,2-dibromietaania yhte- 15 nä annoksena (8,28 g, 44 mmoolia) samalla sekoittaen. Sekoittamista jatketaan 20 tuntia.
Sen jälkeen seos kaadetaan veteen (175 ml) ja uutetaan metyleenikloridilla (3 x 50 ml). Orgaaniset uutteet yhdistetään ja pestään vedellä (3 x 50 ml).
20 Liuos kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kumimaiseksi aineeksi, paino 11,92 g. Puhdistaminen suoritetaan käyttäen "tuike"-kolonnikroma-tografiaa alhaisessa paineessa (2 psi) ja silikalla pa-kattua kolonnia, "Merck Kieselgel 60" (tavaramerkki) \ 25 seulakoko 230-400 meshia, ja eluoidaan eetterillä.
Sopivat fraktiot antavat keräämisen ja haihduttamisen jälkeen kumimaisen aineen, joka kiinteytyy seisotettaessa, jolloin saadaan puhdas otsikoitu yhdiste, 2,51 g, sp»55-56°C (22,2 % saanto).
30 Tuotteen nmr- ja massaspektriarvot ovat yhdenmu kaisia ilmoitetun rakenteen kanssa. Yhdisteen todetaan spektroskooppisesti olevan identtinen valmistusmenetel-. män 1(D) tuotteen kanssa.
Λ » * • * 2i 861 76
Valmistusmenetelmä 3 1-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)syklopropyyli-4-fluorifenyyliketoni
S-,W
N N CH2 (. j_) KOH/kruunueetteri ^ ^ -1 ii) BrCH_CH0Br N [f ]
o V
ίο I
F
Liuokseen, jossa on 2-(1H,1,2,4-triatsol-l-yyli)-41-fluoriasetofenonia (10,24 g, 50 mmoolia) metyleeni-kloridissa (70 ml), lisätään 18-kruunu-6-eetteriä (1 g) 15 (tavaramerkki 1,4,7,10,13,16-heksaoksasyklo-oktadekaa- nille) ja kaliumhydroksidia (6,1 g, 108 mmoolia), samalla sekoittaen. 10 minuutin kuluttua lisätään yhtenä annoksena 1,2-dibromietaania (10,3 g, 55 mmoolia). Sekoittamista jatketaan 18 tunnin ajan. Seos kaadetaan kylläs-2Q tettyyn fysiologiseen suolaliuokseen (100 ml) ja orgaaninen faasi erotetaan, pestään vedellä (3 x 30 ml) ja kuivataan vedettömällä magnesiumhydroksidilla. Haihdutettaessa saadaan öljymäinen aine, paino 13,7 g. Puhdista-**: minen suoritetaan käyttäen "tuike"-kolonnikromatografiaa · ·.; 25 alhaisessa paineessa (2 psi) ja silikalla pakattua kolon- : nia, "Merck Kieselgel 60" (tavaramerkki) seulakoko 230- : 400 meshia ja eluoidaan eetterillä. Sopivat fraktiot an
tavat keräämisen ja haihduttamisen jälkeen kiinteän ai-. . neen, puhtaan otsikoidun yhdisteen, 2,9 g, sp.73-75°C
30 (25 % saanto).
Analyysi yhdisteelle ^2^10^3^ . ' Laskettu: C 62,3, H 4,5, N 18,3 Löydetty: C 62,3, H 4,4, N 18,2
Tuotteen nmr-, ir- ja massaspektriarvot ovat yh-.··*. 35 denmukaisia ilmoitetun rakenteen kanssa.
22 8 61 7 6 2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-4'-fluoriasetofeno-ni valmistetaan samanlaisilla menetelmillä kuin on kuvattu GB-julkaisussa 2078719A.
Valmistusmenetelmät 4 ja 5 5 Seuraavat ketonit valmistetaan sopivista lähtö aineista kuten edellisessä valmistusmenetelmässä on kuvattu.
"V7
iT C — CO-R
10 \=/
Valmistus R Sp. (eC) Analyysi % nro ja saanto 15 4 I 89-90° Lask. yhdist. C12HgF2N30: f C,57,8; H,3,6; N,16,9; (saanto „ | Saatu: C,57,9; H,3,6; N,16,6.
F 23,3%) 20 5 i 88-90° Lask. yhdist. C12H1()C1N30: fj J C,58,2; H,4,0; N, 17,0; ' (saanto Saatu: c.58.3; H,4 0; N,17,0.
Cl 2V*> .·. ; 25 L----—-L—---- Lähtöaineen 2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-2' ,4'-difluoriasetofenonin valmistaminen on kuvattu EP-hakemus-julkaisussa 69442. 2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-4'-kloo-30 riasetofenoni valmistetaan samalla tavalla.
/*: Valmistusmenetelmä 6 : Seuraavat epoksidit valmistetaan valmistusmenetel- mässä 1(E) kuvatun menetelmän mukaan, käyttäen sopivaa _···. ketonia, trimetyylisulfoksoniumjodidia, setrimidiä ja ’** 35 vesipitoista natriumhydroksidia: 23 86176 ^ V7/\ N N-C-C-CH, 5 \ /
X=N R
R = 4-fluorifenyyli; 2,4-dif luorif enyyli ja 4-kloorifenyyli .
Epoksidit tunnistetaan nmr- ja ir-spektriarvoilla.
Claims (9)
1. Menetelmä sieni-infektioiden hoitoon käyttökelpoisen bis-triatsolijohdannaisen valmistamiseksi, jolla on 5 kaava CH,-CH, X l/N-^C7—C-CH2-(I) io N R jossa R on fenyyliryhmä, joka on mahdollisesti substituoi-tu 1 - 3 substituentilla, jotka toisistaan riippumatta 15 ovat F, Cl, Br, J, CF3, C1-C4-alkyyli ja C1-C4-alkoksi, tai R on 5-klooripyrid-2-yyliryhmä; ja X on OH, F, Cl tai Br; tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että kaavan (II) mukainen oksiraani 20 CH,-CH, 0 (II) \ / I '== N R jossa R merkitsee samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan 1,2,4-triatsolin tai sen emässuolan kanssa, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa X on OH, minkä 30 jälkeen haluttaessa a) halogenoidaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa X on OH, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa X on F, Cl tai Br; \'· b) muutetaan kaavan (I) mukainen yhdiste farmaseut- :* *: 35 tisesti hyväksyttäväksi suolaksi, saattamalla se reagoimaan sopivan hapon kanssa. 25 86176
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että oksiraani (II) saatetaan reagoimaan 1,2,4-triatsolin kanssa emäksen läsnäollessa.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, t u n-5 n e t t u siitä, että emäs on kaliumkarbonaatti.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 1,2,4-triatsolin emässuola on aika limetallisuola.
5. Minkä tahansa edeltävän patenttivaatimuksen mu-10 kainen menetelmä, tunnettu siitä, että halogenoin- ti suoritetaan käyttäen dietyyliaminorikkitrifluoridia, tionyylikloridia tai tionyylibromidia.
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että halogenointi suoritetaan käyttäen 15 tionyylikloridia imidatsolin läsnäollessa.
7. Minkä tahansa edeltävän patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R on fenyy-liryhmä substituoituna 1-3 substituentilla, jotka toisistaan riippumatta ovat F, Cl, Br, J ja CF3.
8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että R on 2,4-difluorifenyyli, 2,4-di-kloorifenyyli, 4-kloorifenyyli tai 4-fluorifenyyli.
9. Kaavan (II) mukainen oksiraani • 25 CH_-CH, 0 ^ Ό 2 / \ <n> ' c-C-CH, \ / I W=N R 1 jossa R on fenyyliryhmä, joka on mahdollisesti substituoi-tu 1 - 3 substituentilla, jotka toisistaan riippumatta ovat F, Cl, Br, J, CF3, C1-C4-alkyyli ja C1-C4-alkoksi, tai R on 5-klooripyrid-2-yyliryhmä. 26 86176
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8414519 | 1984-06-07 | ||
| GB848414519A GB8414519D0 (en) | 1984-06-07 | 1984-06-07 | Triazole antifungal agents |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI852223A0 FI852223A0 (fi) | 1985-06-03 |
| FI852223L FI852223L (fi) | 1985-12-08 |
| FI86176B true FI86176B (fi) | 1992-04-15 |
| FI86176C FI86176C (fi) | 1992-07-27 |
Family
ID=10562061
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI852223A FI86176C (fi) | 1984-06-07 | 1985-06-03 | Foerfarande foer framstaellning av ett vid behandling av svampinfektioner anvaendbart bis-triazolderivat och en i foerfarandet anvaendbar mellanprodukt. |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4618616A (fi) |
| EP (1) | EP0164246B1 (fi) |
| JP (1) | JPS611672A (fi) |
| KR (1) | KR870001829B1 (fi) |
| CN (1) | CN85104471B (fi) |
| AT (1) | ATE36328T1 (fi) |
| AU (1) | AU554476B2 (fi) |
| CA (1) | CA1287059C (fi) |
| DD (1) | DD235641A5 (fi) |
| DE (1) | DE3564266D1 (fi) |
| DK (1) | DK170301B1 (fi) |
| ES (1) | ES8604170A1 (fi) |
| FI (1) | FI86176C (fi) |
| GB (1) | GB8414519D0 (fi) |
| GR (1) | GR851382B (fi) |
| HU (1) | HU195647B (fi) |
| IE (1) | IE57804B1 (fi) |
| IL (1) | IL75410A (fi) |
| NO (1) | NO852287L (fi) |
| NZ (1) | NZ212317A (fi) |
| PH (1) | PH22870A (fi) |
| PL (1) | PL144920B1 (fi) |
| PT (1) | PT80598B (fi) |
| YU (1) | YU94985A (fi) |
| ZA (1) | ZA854250B (fi) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0180850A3 (de) * | 1984-11-02 | 1987-05-27 | Bayer Ag | Antimykotische Azolylmethyl-cyclopropyl-carbinol Derivate |
| DE3440117A1 (de) * | 1984-11-02 | 1986-05-15 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Substituierte azolylcyclopropyl-azolylmethyl-carbinol-derivate |
| DE3440114A1 (de) * | 1984-11-02 | 1986-05-07 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Antimykotische mittel |
| GB8429932D0 (en) * | 1984-11-27 | 1985-01-03 | Pfizer Ltd | Triazole antifungal agents |
| DE3608792A1 (de) * | 1986-03-15 | 1987-09-24 | Hoechst Ag | 1,1-disubstituierte cyclopropanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| DE3608727A1 (de) * | 1986-03-15 | 1987-09-17 | Hoechst Ag | 1,1-disubstituierte cyclopropanderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als antimykotika oder als zwischenprodukte |
| DE3837463A1 (de) * | 1988-11-04 | 1990-05-10 | Bayer Ag | Substituierte bisazole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3921162A1 (de) * | 1989-06-28 | 1991-01-10 | Bayer Ag | Verwendung von substituierten bis-azolyl-derivaten zur bekaempfung von pilzen im pflanzenschutz |
| US5247094A (en) * | 1990-01-24 | 1993-09-21 | Bayer Aktiengesellschaft | 1-(3- or 5-halo-1,2,4-triazol-1-yl)ethyl phenyl ketone intermediates |
| US5039676A (en) * | 1990-05-11 | 1991-08-13 | Schering Corporation | Tri- and tetra-substituted-oxetanes and tetrahydrofurans and intermediates thereof |
| US5488035A (en) * | 1991-12-06 | 1996-01-30 | Pioneer Hi-Bred International, Inc. | Peptide with inhibitory activity towards plant pathogenic fungi |
| JPH06340636A (ja) * | 1993-05-31 | 1994-12-13 | Ss Pharmaceut Co Ltd | トリアゾール誘導体又はその塩、及びこれを含有する抗真菌剤 |
| JP6404235B2 (ja) * | 2013-02-04 | 2018-10-10 | シンジェンタ パーティシペーションズ アーゲー | 新規な殺微生物剤 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0051565A1 (de) * | 1980-11-03 | 1982-05-12 | Ciba-Geigy Ag | 1-N,N-Dimethylcarbamoyl-3(5)-cyclopropyl-1,2,4-triazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in der Schädlingsbekämpfung |
| DE3337937A1 (de) * | 1982-10-28 | 1984-05-03 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | Neue azolderivate |
| GB8302500D0 (en) * | 1983-01-29 | 1983-03-02 | Pfizer Ltd | Antifungal agents |
| DE3305834A1 (de) * | 1983-02-19 | 1984-08-23 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Mikrobizides mittel zum schutz technischer mineralien |
| DE3440114A1 (de) * | 1984-11-02 | 1986-05-07 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Antimykotische mittel |
| EP0180850A3 (de) * | 1984-11-02 | 1987-05-27 | Bayer Ag | Antimykotische Azolylmethyl-cyclopropyl-carbinol Derivate |
| GB8429932D0 (en) * | 1984-11-27 | 1985-01-03 | Pfizer Ltd | Triazole antifungal agents |
-
1984
- 1984-06-07 GB GB848414519A patent/GB8414519D0/en active Pending
-
1985
- 1985-05-24 US US06/738,143 patent/US4618616A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-05-28 PL PL1985253666A patent/PL144920B1/pl unknown
- 1985-05-29 EP EP85303764A patent/EP0164246B1/en not_active Expired
- 1985-05-29 DE DE8585303764T patent/DE3564266D1/de not_active Expired
- 1985-05-29 AT AT85303764T patent/ATE36328T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-05-31 JP JP60118701A patent/JPS611672A/ja active Granted
- 1985-06-03 FI FI852223A patent/FI86176C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-06-05 PH PH32370A patent/PH22870A/en unknown
- 1985-06-05 KR KR1019850003935A patent/KR870001829B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-06-05 CA CA000483188A patent/CA1287059C/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-06-05 IL IL75410A patent/IL75410A/xx unknown
- 1985-06-05 DD DD85277055A patent/DD235641A5/de unknown
- 1985-06-05 ZA ZA854250A patent/ZA854250B/xx unknown
- 1985-06-05 NZ NZ212317A patent/NZ212317A/en unknown
- 1985-06-05 PT PT80598A patent/PT80598B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-06-06 NO NO852287A patent/NO852287L/no unknown
- 1985-06-06 YU YU00949/85A patent/YU94985A/xx unknown
- 1985-06-06 DK DK253685A patent/DK170301B1/da not_active IP Right Cessation
- 1985-06-06 AU AU43348/85A patent/AU554476B2/en not_active Ceased
- 1985-06-06 IE IE1416/85A patent/IE57804B1/en unknown
- 1985-06-06 HU HU852247A patent/HU195647B/hu unknown
- 1985-06-06 GR GR851382A patent/GR851382B/el unknown
- 1985-06-07 ES ES543998A patent/ES8604170A1/es not_active Expired
- 1985-06-11 CN CN198585104471A patent/CN85104471B/zh not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4938792A (en) | Azole derivatives and agricultural and horticultural chemical composition containing the same | |
| US4548945A (en) | Fungicidally active substituted 1-hydroxyethyl-triazolyl derivatives | |
| FI86176B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett vid behandling av svampinfektioner anvaendbart bis-triazolderivat och en i foerfarandet anvaendbar mellanprodukt. | |
| US4255434A (en) | Combatting fungi with 1-(azol-1-yl)-4-halo-(1)-phenoxy-butan-2-ones and -ols | |
| FI82933B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-aryl-1-fluoralkyl-2-(1h-1,2,4-triazol-1 -yl) etanoler. | |
| HU191528B (en) | Process for preparing bis-triazole derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds as active ingredients | |
| CA1131233A (en) | Acylated 1-azolyl-2-hydroxy-butane derivatives, processes for their preparation and their use as fungicides | |
| US4382944A (en) | Combating fungi with 1-phenoxy-1-triazolyl-3-fluoromethyl-butane derivatives | |
| US4960782A (en) | Triazole antifungal agents | |
| KR880002275B1 (ko) | 트리아졸 유도체의 제조방법 | |
| US5239089A (en) | Oxirane derivatives useful for making fungicidal azole compounds | |
| US4331675A (en) | Combating fungi with triazolyl-alkenes | |
| CA1270836A (en) | Triazole antifungal agents | |
| US4472416A (en) | Combating fungi with substituted azolyl-phenoxy derivatives | |
| KR870001381B1 (ko) | 트리아졸유도체의 제조방법 | |
| US4962278A (en) | Novel azole derivative and agricultural/horticultural fungicide containing said derivative as active ingredient | |
| US4507484A (en) | Triazole antifungal agents | |
| US4360528A (en) | Combating fungi with 1-azolyl-1-propen-3-ols | |
| US4500537A (en) | Combating fungi with triazolyl-vinyl ketones and carbinols | |
| US4518604A (en) | Antifungal 1-aryl-2-(1H-1,2,4-triazol-1yl)-1-perfluoroalkylethyl halides | |
| US4992454A (en) | Antifungal 1,3-bis (1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-aryl butan-2-ols and derivatives thereof | |
| US4798899A (en) | Combating fungi with novel azolyl-tetrahydrofuran-2-ylidene-methanes |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: PFIZER CORPORATION |