KR880002275B1 - 트리아졸 유도체의 제조방법 - Google Patents

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KR880002275B1 KR1019840001330A KR840001330A KR880002275B1 KR 880002275 B1 KR880002275 B1 KR 880002275B1 KR 1019840001330 A KR1019840001330 A KR 1019840001330A KR 840001330 A KR840001330 A KR 840001330A KR 880002275 B1 KR880002275 B1 KR 880002275B1
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화이자 코포레이션
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Abstract

내용 없음.

Description

트리아졸 유도체의 제조방법
본 발명은 항진균제로 유용한 신규의 다음 일반식( I )의 비스-트리아졸 유도체 및 그의 0-에스테르, 0-에테르 및 약학적 및 농업적으로 허용되는 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 식에서 R은 F, Cl, Br, I, CF3,C1내지 C4알킬 및 C1내지C4알콕시중에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의 치환된 페닐;또는 5-클로로피리드-2-일이고, R1은 H 또는 CH3이다.
C3및 C4알킬 및 알콕시그룹은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다.
본 발명은 항진균작용을 가지고 있으며 인체를 포함한 동물의 진균성 감염증의 치료에 유용하고 농업용 살진규제로도 유용한 신규 일반식( I )의 비스-트리아졸 유도체에 관한 것이며 또한 이 일반식( I ) 화합물 또는 그의 0-에스테르, 0-에테르 또는 약학적으로 허용되는 그의 염과 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 함유하는 약학적 조성물도 제공한다.
또한 본 발명은 특히 인체를 포함한 동물의 진균성 감염증을 치료하기 위한 약제용 일반식( I ) 화합물 또는 그의 0-에스테르, 0-에테르 또는 약학적으로 허용되는 그 염도 제공한다.
본 발명은 또한 농업용(원예용도 포함)으로 사용하기 위한, 일반식( I ) 화합물 또는 0-에스테르 0-에테르 또는 농업적으로 허용되는 그의 염 및 농업적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 함께 함유하는 항진균성 조성물도 제공한다.
본 발명은 또한 진균성 감염증에 걸린 동물, 식물 또는 종자, 또는 그 식물의 서식지를 일반식( I ) 화합물 또는 그의 0-에스테르 또는 0-에테르 유효량 또는 경우에 따라 약학적으로 또는 농업적으로 허용되는 그의 염과의 혼합물 유효량으로 처리함으로써 상기 동물(인체포함), 식물 또는 종자를 치료하는 방법도 제공한다.
R이 임의 치환된 페닐그룹일 경우, 이는 각기 독립적으로 F, Cl, Br, I 및 CF3중에서 선택된 1내지 3개의 치환체, 더 바람직하게는 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 페닐그룹이 바람직하다. 바람직한 R그룹은 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-요도페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 2-클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 2-플루오로-4-클로로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 2,4,6-트리플루오로페닐, 4-브로모-2,5-디플루오로페닐 및 5-클로로-피리드-2-일이다. 더 바람직한 R그룹은 2,4-디플루오로페닐, 2,4-디클로로페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐 및 5-클로로-피리드-2-일이다.
가장 바람직한 화합물에 있어서, R'은 CH3이고 R은 4-클로로페닐이다.
대표적인 0-에스테르는 C2-C4알카노일(예. 아세틸) 및 벤조일 에스테르이다. 벤조일 에스테르의 페닐 환은, 예를 들어 1 또는 2개의 C1-c4알킬 또는 할로그룹에 의해 치환될 수 있다. 대표적인 0-에테르는 C1-C4알킬, C2-C4알케닐, 페닐-(C1-C4알킬) 및 페닐 에테르이다. 상기 페닐그룹은 예를 들어 1또는 2개의 알킬 또는 할로그룹에 의해 환치환될 수 있다.
일반식( I ) 화합물은 다음 반응도식에 따라 통상적인 방법으로 제조할 수 있다.
Figure kpo00002
대표적인 반응에 있어서, 에폭사이드(Ⅱ), 1,2,4-트리아졸 및 무수 탄산칼륨을 함께 적절한 용매(예. 무수 디메틸포름아미드) 중에서 40 내지 120℃로 반응이 완결될 때까지(통상 2 내지 16시간 가열한다. 그런 다음 생성물( I )을 통상적인 분리 및 정제시킬 수 있다.
1,2,4-트리아졸의 염기성을 사용하는 경우, 알칼리 금속염이 바람직하다.
일반식(Ⅱ)의 출발물질은 예를 들어 반응 도식에 따라 수득할 수 있다:
Figure kpo00003
상기 도식의 첫단계에 있어서, 모노메틸화 반응을 필요로 하는 경우, 수소화나트륨 약 1당량 및 메틸 요다이드 약 1당량을 사용하여야 하고 디메틸화 반응이 필요한 경우 최소한 2당량씩 사용하여야 한다.
트리메틸설폭소늄 요다이드 및 수소화나트륨이나 수산화나트륨/세트르이미드를, 동일 반응계내에서 디메틸옥소설포늄 메틸라이드를 생성시키는데 사용할 수 있다. R이 오르토 치환체를 함유하지 않은 페닐그룹일 경우 세트르이미드/NaOH 방법을 사용하여야 한다.
케톤(Ⅲ)은 공지된 화합물(예. 유럽특허원 공고번호 제0044605 또는 영국 특허원 공고번호 제2099818A)이거나 선행 기술과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명의 또다른 양상에 따르면 일반식(Ⅴ) 화합물을 바람직하게는 염기(예. 탄산칼륨) 존재하에서 1,2,4-트리아졸과 반응시키거나, 1,2,4-트리아졸의 염기염(바람직하게는 알칼리 금속염)과 반응시켜 R1이 H 인일반식( I )의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다:
Figure kpo00004
상기 식에서 X 및 X'은 각기 이탈그룹, 바람직하게는 Cl, Br 또는 I이고, R은 일반식( I )에서의 정의한 바와 같다.
X 및 X'은 동일할 때 바람직하며 Br이 가장 바람직하다.
대표적으로 화합물(Ⅴ), 1,2,4-트리아졸 및 탄산칼륨을 적절한 유기용매(예. 디메틸포름아미드) 중에서 40 내지 120℃로 반응이 완결될 때까지 함께 가열한다. 생성물을 통상적으로 분리하여 정제할 수 있다.
출발물질(Ⅴ)은 예를 들어 다음 반응도식과 같은 통상적인 방법으로 수득한다:
Figure kpo00005
중간체(Ⅴ)를 분리시킬 필요는 없으며 직접 다음 반응에 사용할 수 있다.
0-에스테르 및 0-에테르는 통상적으로 일반식( I )의 알칼리 금속염을 적절한 클로로-또는 브로모-화합물, 예를 들어 알카노일 또는 벤조일 클로라이드, 또는 알케닐, 벤질 또는 페닐 클로라이드 또는 브로마이드와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
일반식( I ) 화합물의 약학적으로 허용되는 산 부가염은 무독성 산 부가염을 형성하는 강산(예. 염산, 브롬산, 황산, 옥살산 및 메탄설폰산)으로부터 형성된 것이다.
염은 예를 들어 우리 염기 및 바람직한 산을 거의 등가몰량 함유하는 용액을 혼합시키는 통상적인 방법으로 제조할 수 있고 목적하는 염은 여과(불용성인 경우)하거나용매를 증발시켜 수득한다.
본 발명 화합물은 의외로 임상적으로 중요한 아스퍼질러스(Aspergillus) 진균에 의해 야기되는 감염증에 대해 우수한 활성을 가졌음이 발견되었다.
일반식( I ) 화합물 및 그이 0-에스테르, 0-에테르 및 염은 인체를 포함한 동물의 진균성 감염증을 치료하는데 유용한 항진균제이다. 예를 들면 그 화합물들은 다른 유기물중 칸디다(Candida)속, 트리코피톤(Trichophyton)속, 마이크로스포럼(Microsporum)속 또는 에피더모피톤(Epidermorhyton)속 진균에 의해 야기되는 국소 진균성 감염증을 치료하는데 있어서, 또는 칸디다 알비칸스(Candida albicans, 에. 아구창 및 질 캔디다종)로 야기되는 점막 감염증에 있어서 유용하다. 그 화합물들은 역시 예를 들어 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 크립토코커스 네오포만스(Cryptococcus neoformans), 아스퍼질러스 플래버스(Aspergillus flavus), 아스퍼질러스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus), 코시디오이데스(Coccidioides), 파라코시디오이데스(Paracoccidioides), 히스토플라스마(Histoplasma) 또는 블라스토마이세스(Blastomyces)에 의한 전신성 진균 감염증의 치료에도 사용할 수 있다.
화합물의 항진균 활성의 시험관내 평가는 적절한 배지에서 특정 미생물의 증식을 억제하는 시험 화합물의 최소 억제 농도(m.i.c.)를 측정함으로써 수행할 수 있다. 실제적으로, 각기 특정 농도의 시험 화합물이 들어있는 일련의 한천판을 예를 들어, 칸디다 알비칸스를 표준배양물로 접종시킨 후 각 판을 37℃에서 48시간 배양시킨다. 이어 판에서 진균 증식 여부를 검사하고 적절한 최소억제 농도치를 기록한다. 이러한 시험에는 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 아스퍼질러스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus), 트리코피톤 종(Trichophyton spp) :마이크로스포럼(Microsporum spp) ; 에피더모피톤 플로코섬(Epidermophyton floccosum), 코시디오이디 이미티스(Coccidioides immitis) 및 토룰롭시스 글라브라타(Torulopsis glabrata) 같은 미생물을 사용할 수 있다.
생체내에서의 시험 화합물의 평가는 예를 들어 칸디다 알비칸스 또는 아스퍼질러스 플래버스균주를 접종시킨 마우스에게 일련의 용량으로 화합물을 복강내 또는 정맥내 주사 또는 경구 투여함으로써 실시할 수 있다. 활성은 마우스의 비처리군 사망 후 생존한 처리군의 마우스 수를 기준하여 측정한다. 화합물이 감염증의 치사효과에 대해 50% 보호를 나타내는 용량(PD5)을 기록한다.
인체용으로 하기 위해, 일반식( I )의 항진균성 화합물 및 이들의 염, 0-에테르 및 0-에스테르를 단독으로 투여할 수 있으나, 통상적으로 투여 경로 및 표준 약학실시에 관련하여 선택한 약학적 담체와 혼합하여 투여할 수 있다. 예를 들어 이들은 경구적으로는 부형제(예. 전분 또는 락토즈)를 함유하는 정제형으로;단독으로나 부형제와 혼합한 캡슐제 또는 오블제(ovule)로;또는 향료 또는 색소를 함유하는 엘릭서제 혹은 현탁제 형으로 투여할 수 있다. 이들은 비경구적으로 예를 들어 정맥내, 근육내 또는 피하로 주사할 수 있다. 비경구 투여용으로는, 다른 물질(예. 혈압과 등장용액으로 만들기에 충분한 염 또는 글루코즈)을 함유하는 멸균수용액 형으로 사용하는 것이 바람직하다.
인체에 경구 및 비경구 투여시, 일반식( I )의 항진균성 화합물 및 이들 염, 0-에테르 및 0-에스테르의 1일 투여량은 경구 투여든 비경구 투여든 0.1 내지 10㎎/㎏(분복용량) 정도이다. 그러므로 화합물의 정제 또는 캡슐제는 필요에 따라 단일투여 또는 수회 투여하도록 활성 화합물 5㎎ 내지 0.5g 함유할 수 있다. 경우에 따라, 내과의는 각 환자에게 적당한 활성 용량을 정할 것이며 이 용량은 환자의 나이, 체중 및 반응에 따라 변한다. 상기 용량은 실험 평균치이다;물론 각 개체에 따라 그 용량을 늘릴 수도 줄일 수도 있으며 이도 본 발명의 범주에 속한다.
이와 달리 일반식( I )의 항진균성 화합물은 좌제 또는 페서리(Pessary)형으로 투여할 수 있거나, 통상적으로 로숀제, 용액제, 크림제, 연고제 또는 분제로 사용할 수 있다. 예를 들어, 화합물을 폴리에틸렌글리콜 또는 액성 파라핀의 수성에멀션으로 구성된 크림에 혼합시킬 수 있거나, 1 내지 10% 농도로 안정화제 및 보존제 같은 것과 함께 백색 왁스 또는 백색 연성 파라핀 기재로 구성되는 연고제로 혼합시킬 수 있다.
일반식( I ) 화합물 및 이들의 0-에테르, 0-에스테르 및 염은, 예를 들어, 여러 녹병균, 백분병균 및 사상균을 포함하는 식물의 병원성 진균에 대해서도 활성을 가지므로 그러한 병을 퇴치하거나 예방하기 위해 그화합물을 식물 및 종자에 처리하면 매우 유용하다.
시험관 내에 있어서 식물 진균에 대한 화합물의 활성 평가는 전술한 방법에서 성장여부 시험전에 48시간 또는 그 이상동안 판을 30℃에서 배양시키는 과정을 제외하고는 전술한 방법과 동일한 방법으로 그들의 최소 억제농도를 결정할 수 있다.
그러한 시험에 사용되는 미생물은 코클리오볼루스 카보눔(Cochliobolus carbonum), 피리쿨라리아 오리제(Pyricularia oryzae), 글로메렐라 신굴라타(Glomerella cingulata), 페니실륨 디지타툼(Penicillium digitatum), 보트리티스 시네리아(Botrytis cinerea), 및 리조토니아 솔라니(Rhizoctonia solani)이다.
농업용 및 원예용으로 화합물 및 농업적으로 허용되는 그 염은 특별한 용도 및 의도하는 목적에 적절하게 제형한 조성물 형으로 사용하는 것이 바람직하다. 그러므로 화합물을 분제, 도는 과랍제, 종자 분의제, 수성용 액제, 분산제 또는 유제, 침지제, 분무제, 에어로졸제 또는 흡연제로 사용할 수 있다. 조성물은 역시 분산 가능한 분제, 과립 또는 입자제 또는 사용직전 희석하는 농축제로 제조할 수 있다. 그러한 조성물은 농업 및 원예학적으로 허용되고 공지된 통상적인 담체, 희석제 또는 보조제를 함유할 수 있고 이들은 통상적인 방법으로제조된다. 조성물은 역시 다른 활성성분, 예를 들어 제조활성 또는 살충활성 또는 살진균 활성을 지닌 화합물과 혼합할 수 있다. 화합물 및 조성물은 여러가지 방법으로적용할 수 있는데, 예를 들면 식물 잎, 줄기, 가지, 종자, 뿌리 또는 토양, 다른 성장배지에 직접 사용할 수 있으며 병을 퇴치하는데 뿐만 아니라 예방용으로 식물 또는 종자를 감염으로부터 보호하는 데에도 사용할 수 있다.
다음 실시예는 발명을 설명해 준다. 모든 온도는 ℃이다.
[실시예 1]
1,3-비스(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸-부탄-2-올
Figure kpo00006
디메틸포름아미드(20ml) 중의 2-(2,4-디플루오로페닐)-2-[-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로프-2-일]옥시란(0.49g, 1.8밀리몰) 용액에 1,2,4-트리아졸(0.25g, 3.6밀리몰) 및 탄산칼륨 무수물(0.25g, 1.8밀리몰)을 가한다. 4시간 교반하면서 80℃로 가열한다. 용매를 증발시키고 물(100ml)를 가한 다음 혼합물을 메틸렌 클로라이드(3×30ml)로 추출한다. 합한 유기 추출물을 물(3×20ml)로 세척하고 무수황산 마그네슘상에서 건조시킨 후 증발시켜 불순한 고체 0.73g을 수득한다.
정제는 머크 “케젤겔 60”(상표:kieselgel 60) 230 내지 400 메쉬 실리카의 섬광 칼럼을 사용하고 점차적으로 그 양을 증가시킨 메탄올(1에서 5%까지)을 함유하는 메틸렌 클로라이드로 용출하여 수행한다. 적절한 분획을 증발시키면 오일이 수득되는데 이를 디이소프로필 에테르로 결정화시켜 융점 155 내지 157℃인 표제 화합물 0.36g(수율 60%)을 수득한다.
C15H16F2N6O의 원소분석(%)
계산치: C, 53.9; H, 4.8; N, 25.1
실측치: C, 53.6; H, 4.8; N, 24.9
생성물에 대한 N.m.r. 및 질량 분광 분석치는 기술된 구조와 일치한다.
[실시예 2]
1,3-비스(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-부탄-2-올
Figure kpo00007
디메틸포름아미드(20ml) 중의 2-(2,4-디플루오로페닐) -2-[-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에틸]-옥시란(0.5g, 1.9밀리몰) 용액에 1,2,4-트리아졸(0.27g, 3.8밀리몰) 및 무수 탄산칼륨(0.27g, 1.9미리몰)을 가한다. 85℃에서 3시간 동안 교반하면서 가열한다. 용액을 증발시키고 물(100ml)가한 다음 혼합물을 메틸렌 클로라이드(3×30ml)로 용출한다. 합한 유기 추출물을 물(3×20ml)로 세척하고 무수황산 마그네슘상에서 건조시켜 증발시키면 불순한 고체 0.6g이 수득된다.
정제는 머크 “키젤켈60”(Merck “kieselgel 60”) 230내지 400 메쉬 실리카의 섬광 칼럼을 사용하고 점차적으로 그양을 증가시킨 메탄올(1 내지 5%)을 함유하는 메틸렌 클로라이드로 용출하여 수행한다. 적절한 분획을 증발시켜 고체를 수득하고 이를 이소프로판올로 결정하여 융점 186 내지 188℃인 순수한 표 제 화합물 0.4g(수율 60%)을 얻는다.
C14H14F2N6O의 원소분석(%)
계산치: C, 52.5, H, 4.4, N, 26.2
실측치: C, 52.4, H, 4.5, N, 26.5
생설물에 대한 N.m.r., i.r. 및 질량 분광 분석치는 기술한 구조와 일치한다.
[실시예 3]
1,3-비스(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-(5-클로로피리드-2-일)부탄-2-올
Figure kpo00008
디메틸포름아미드(5ml) 중의 2-[5-클로로피리드-2-일]-2-[1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에틸]옥시란(70㎎;0.28밀리몰) 용액에 1,2,4-트리아졸(39㎎;0.56밀리몰) 및 무수 탄산 칼륨(39㎎;0.28밀리몰)을가한다. 80℃로 3시간 동안 교반하면서 가열한다. 용매를 증발시키고 물(20ml)를 가한후 혼합물을 메틸렌 클로라이드(3×10ml)로 추출한다. 합한 유기 추출물을 물(3×5ml)로 세척하고 무수황산 마그네슘상에서 건조시킨후 오일(100㎎)로 증발시킨다. 정제는 머크 “키젤겔 60”230 내지 400 메쉬 실리카의 칼럼을 사용하고 점차적으로 그 양을 증가시킨 메탄올(1에서 5%까지)을 함유하는 메틸렌 클로라이드로 용출하여 수행한다. 적절한 분획은 증발시켜 융점 156 내지 157℃인 순수한 표제 화합물 25㎎(수율 28.1%)을 수득한다. 생성물의 N m.r. 및 i.r. 치는 기술한 구조와 일치한다.
[실시예 4]
1,3-비스-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-(4-클로로페닐)-3-메틸-부탄-2-올
(A) 4'-클로로-2-메틸-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일) 프로피오페논
무수 테트라하이드로푸란(30ml) 중의 4'-클로로-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일) 프로피오페논(2g)을 질소대기하 0℃에서 무수 테트라하이드로푸란(20ml) 중의 수소화나트륨 현탁물(오일중의 60% 분산물 480㎎)에 가한다. 10분 교반한 후에 무수 테트라하이드로푸란(10ml) 중의 메틸 요다이드(2.28g)를 적가한 후 반응혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후 실온에서 하룻밤 교반한다. 반응 혼합물을 물(20ml)로 희석하고 에테르(3×25ml)로 추출한 후 합한 유기 추출물을 물로 세척하고 MgSO4상에서 건조시킨다. 용매를 제거한 후 수득한 잔사를 에틸 아세테이트/헥산/디에틸아민(50:50:3 V/V/V)를 용출제로 사용하여 실리카상에서 섬광 크로마토 그래피한다. 생성물을 함유한 분획을 증발시키고 잔사를 에틸아세테이트/헥산으로 재결정하여 융점 118 내지 119°인 표제 화합물을 수득한다.
C12H12CIN3O의 원소분석(%):
계산치: C, 57.7; H, 4.8; N, 16.8
실측치: C, 57.8; H, 4.9; N, 16.9
출발물질 4'-클로로-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-프로피오페논을 제조방법 6에 따라 제조한다.
(B) 2-(4-클로로페닐)-2-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로프-2-일]옥시란
4'-클로로-2-메틸-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-프로피오페논(1,375g), 트리메틸 설폭소늄 요다이드(1.6g), 수성 수산화나트륨(5N;13.5ml), 세트르이미드(80mg)및 1,1,1-트리클로로에탄(30ml) 혼합물을 80℃에서 24시간동안 가열한다. 용액을 냉각시키고 메틸렌 클로라이드(30ml)로 희석한 후 유기층을 분리하여 MgSO4상에서 건조시킨다. 용매를 제거한 다음 에틸아세테이트/헥산/디에틸아민(40:60:3V/V/V)를 용출제로 사용하여 실리카(100g) 상에서 잔사를 섬광 크로마토그래피하여 적절한 분획을 수거하고 증발시키면 오일상의 표제 옥시란 1.15g(수율 79%)이 수득된다.
질량분광 분석:모이온 m/e 실측치 263(M＋)
C13H14CIN3O의 계산치:263(M＋)
(C) 1,3-비스(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-(4-클로로페닐)-3-메틸-부탄-2-올
2-(4-클로로페닐)-2-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로프-2-일]옥사란(1.1g), 1,2,4-트리아졸(2g), 탄산칼륨(5g) 및 무수 디메틸포름아미드(25㎖) 혼합액을 질소대기하 80℃에서 16시간 동안 가열한다.
반응 혼합물을 냉각, 여과하고 크실렌으로 세척하여 여액을 진공하에서 증발시킨다. 잔사를 크실렌(2×30ml)과 함께 끓인후 메틸렌클로라이드(50ml)와 물(50ml) 사이에 분배시킨다. 수성 상을 메틸렌 클로라이드(3×20ml)로 추출하고 합한 유기상을 물(50ml)로 세척하여 MgSO4상에서 건조시킨다. 용매를 제거하여 수득한 잔사를, 용출제로 메틸렌 클로라이드/메탄올/포화 수성 암모니아(93:7:1V/V/V)를 사용하여 실리카(150g)상에서 섬광 크로마토그래프한다.
생성물-함유 분획을 증발시키고 에틸 아세테이트/헥산으로 결정화하여 융점 128 내지 129°인 표제 화합물 983㎎(수율 71%)을 수득한다.
C15H17CIN6O의 원소분석(%):
계산치: C, 54.1; H, 5.1; N, 25.3
실측치: C, 54.1; H, 5.2; N, 25.4
[실시예 5]
1,3-비스-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-(4-클로로페닐)부탄-2-올의 제조
방법(a)
Figure kpo00009
에테르(80ml) 중의 4-클로로페닐 마그네슘 브로마이드[4-클로로브로모벤젠(15.2g) 및 마그네슘 터닝(2.8g)으로부터 제조]를 질소대기하 -78°에서 무수 에테르(50ml) 중의 1,3-디브로모부탄-2-온(9.2g)(Org.Synthesis, 53, 123) 용액에 양두침을 사용하여 30분에 걸쳐 첨가한다. -78℃에서 1시간동안 교반한 후 생성된 혼합물을 포화 염화암모늄으로 처리하고 실온이 되게 한다. 에테르 층을 분리하고 수층을 에테르(3×20ml)로 추출하고 합한 에테르 추출물을 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시킨다. 에테르를 제거하여 수득한 잔사를 질소대기하에서 1,2,4-트리아졸(8g), 탄산칼륨(20g) 및 디메틸포름아미드(50ml) 혼합물에 가하고 혼합물을 70℃에서 밤새 가열한다. 냉각된 용액을 여과하고 고체를 크실렌(50ml)으로 세척한 후 합한 여액을 진공하에서 증발시킨다. 디메틸포름아미드의 최종 잔류물을 크실렌(2×30ml)과 함께 끓여 제거한다. 조 잔사를메틸렌 클로라이드(200ml)와 물(100ml)에 분배시키고 메틸렌 클로라이드 추출물을 물로 세척하고 MgSO4상에서 건조시킨다. 메틸렌 클로라이드를 진공하에서 제거한 후 잔사를 실리카(150g)상에서 섬광 크로마토그래피하고 용출시키기 위해 메탄올 8%(부피비)를 함유하는 메틸렌 클로라이드를 사용한다. 적절한 분획(예. 29-39분획, 각50ml)을 합하고 증발시켜 기하이성질체 쌍 혼합물 1.1g을 얻는다. 이성질체 쌍을 에틸아세테이트:디에틸아민:메탄올(80:20:2, 부피비)로 용출시킴으로써 실리카상에서 섬광 크로마토그래피하여 분리시킨다. 분획 13 내지 16(각 25ml)을 합하고 증발시켜 에틸아세테이트/헥산으로부터 융점 112 내지 113°인 이성질체상 1(114㎎)을 수득한다(질량분석 데이타 m/e 318(M＋);C14H15CIN6O 계산치;M1＝318). 증발분획 31 내지 49(다시 각 25ml)를 에틸 아세테이트/헥산으로 결정화 하여 융점 50 내지 51°인 이성질체 쌍 2(246㎎)를 수득한다(질량분석치 m/e 318(M＋) C14H15CIN6O 계산치:M＋＝318)
이성질체 쌍 1:N.M.R.(CDCI3). δ＝1.25(d,J＝7Hz,3H,CH3), 3.76(d,J＝13Hz,1H,N-CH2), 4.32(d,J＝13Hz,1H,N-CH2), 4.92(q,J＝7Hz,1H,N-CH[CH3]) 5.48(S,-OH:D2O로 교환 가능), 7.12(m,4H,C6H4), [7.55(S,1H), 7.70(S,1H), 7.92(S,1H), 8.30(S,1H)-트리아졸 양자]
이성질체 쌍 2:N.M.R.(CDCI3. δ＝1.53(d,J＝7Hz,3H,CH3), 4.56(S,2H,N-CH2), 4.72(J＝7Hz,1H,CH35.52(S,OH:D2O로 전환 가능), 6.95(m,4H,C6H4), [7.65(S,1H), 7.78(S,2H) 7.88(S,1H)-트리아졸 양자]
방법(b)
Figure kpo00010
방법(a)와 동일한 반응조건하에서 2-(4-클로로페닐)-2-[1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에틸]옥시란 메탄설포네이트 염(1.82g)을 디메틸포름아미드(30ml) 중의 1,2,4-트리아졸(2g) 및 탄산칼륨(3.4g)과 반응시키고 방법(a)와 동일한 과정으로 추출하고 분리하여 방법(a) 생성물과 분광학적으로 같은 특성을 가진 이성체 쌍 1(796㎎, 융점 112 내지 113°) 및 이성체 쌍 2(70㎎, 융점 50 내지 52°)을 수득한다.
[실시예 6]
1.3-비스(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)부탄-2-올을 제조하고 적절한 출발물질을 사용하는 앞 실시예 방법(a)와 같은 방법을 사용하여 두개의 기하이성질체 쌍을 분리한다. 이성체 쌍1은 특징이 있으며 실시예 2의 생성물과 다른 것으로 나타났다. 이성체 쌍 2는 융점 123 내지 125°이고 다음과 같은 분석 결과를 갖는다.
C14H14F2N6O의 원소분석(%):
계산치: C, 52.5 ; H, 4.4; N, 26.2
실측치: C, 52.55; H, 4.5; N, 26.1
[실시예 7]
1,3-비스(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-(4-플루오로페닐)-부탄-2-올의 제조
Figure kpo00011
디메틸포름아미드(30ml) 중의 2-(4-플루오로페닐)-2-[1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에틸]옥사란(0.5g, 2.1밀리몰) 용액에 1,2,4-트리아졸(0.29g, 4.2밀리몰) 및 무수 탄산칼륨(0.29g, 2.1밀리몰)을 가한다. 교반하면서 85℃에서 3시간동안 가열한다. 용매를 증발시키고 물(65ml)을 가한 다음 혼합물을 메틸렌 클로라이드(3×20ml)로 추출한다.합한 유기 추출물을 물(3×10ml)로 세척하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨 후 고무질(1.1g)이 되게 증발시킨다. 고무질의 정제는 머크 “키젤겔60”(상표) 230 내지 400 메쉬 실리카의 섬광 칼럼을 사용하고 고무질을 메탄올의 점차적인 증가량(5 내지 10%)을 함유하는 메틸렌 클로라이드로 추출하여 정제한다. 적절한 분획을 증발시켜 융점 103 내지 106°인 표제 화합물318㎎을 수득한다. (수율 49.1%)
C14H15FN6O의 원소분석(%):
계산치: C, 55.6; H, 5.0; N, 27.7
실측치: C, 55.3; H, 5.0; N, 27.8
생성물의 N.m.r. 및 질량 분광 분석치는 기술한 구조와 일치한다.
[실시예 8]
1,3-비스(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-메틸부탄-2-올의 제조
Figure kpo00012
디메틸포름아미드(50ml) 중의 2-(4-플루오로페닐)-2-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필-2-일]옥시란(1.0g, 4.0밀리몰) 용액에 1,2,4-트리아졸(0.56g, 8.0밀리몰) 및 무수 탄산칼륨(0.56g,4.0밀리몰)을 가한다. 교반하면서 80℃로 19시간 동안 가열한다. 용매를 증발시킨 후 물(75ml)를 가하고 혼합물을 메틸렌 클로라이드(3×50ml)로 추출한다. 합한 유기 추출물을 물(3×30ml)로 세척하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨 후 증발시켜 순수하지 못한 고무질(1.15g)을 수득한다. 머크 “키젤겔60”(상표) 230 내지 400 메쉬 실리카의 섬광 칼럼을 사용하고 메틸렌 클로라이드 중의 5% 메탄올 추출하여 고무질을 정제한다. 적절한 분획을 증발시켜 고체를 수득하고 이를 디이소프로필 에테르 및 이소프로필 알콜로재결정하여 융점 156 내지 158°인 표제 화합물 0.4g을 수득한다. (수율 31.9%)
C15H17FN6O의 원소분석(%)
계산치: C, 57.1; H, 5.3; N, 26.4
실측치: C, 56.9; H, 5.4; N, 26.6
생성물의 N.m.r. 및 질량 분광 분석치는 기술한 구조와 일치한다.
[실시예 9 및 10]
다음 화합물은 적절한 출발물질을 사용하여 전술한 실시예와 같은 방법으로 제조한다:
Figure kpo00013
다음 제조실시예는 특정 출발물질의 제조를 설명해 주며 모든 온도는 ℃이다.
[제조 실시예1]
(A) 2',4'-디플루오로-2-메틸-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로피온페논
Figure kpo00014
테트라하이드로푸란(70ml)중의 2',4'-디플루오로-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세토페논(3.7g,16.6밀리몰)의 교반 용액을 5°까지 냉각시키고 이때 오일 중의 50% 분산물로서 수소화나트륨(언급한 분산물1.58g, 이는 수소화나트륨 33.2밀리몰을 함유한다)을 가한다. 30분후, 메틸 요다이드(5.2g,36.5밀리몰)를 5분에 걸쳐 첨가한다. 실온에서 20시간동안 계속 교반한다.
혼합물을 빙수(150ml)에 붓고 에틸 아세테이트(3×50ml)로 추출한다. 유기 추출물을 합하고 물(3×20ml)로 세척하여 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 증발시켜 순수하지 못한 고체 4.6g을 수득한다.
정제는 머크 “키젤겔60”230 내지 400 메쉬 실리카 칼럼상 약한 압력(2p.s.i.) 하에서 섬광 칼럼 크로마토그래피하고 에테르로 추출하여 정제한다.
적절한 분획을 증발시켜 고체를 수득하고 이를 사이클로헥산/n-펜탄으로 재결정하여 융점 45 내지 47°인 순수한 표제 화합물 1.5g을 수득한다. (수율 36.3%)
C12H11F2N3O의 원소분석:
계산치: C, 57.4; H, 4.4; N, 16.7
실측치: C, 57.6; H, 4.1; N, 16.4
생성물의 N.m.r.,i.r. 및 질량 분광분석치는 기술된 구조와 일치한다.
(B) 2-(2,4-디플루오로페닐)-2-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로프-2-일]옥시란
Figure kpo00015
2',4'-디플루오로-2-메틸-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일) 프로피오페논(1.45g, 5.8밀리몰) 트리메틸 설프옥소늄 요다이드(2.10g, 9.6밀리몰) 및 세트르이미드(0.16g)에 1,1,1-트리클로로에탄(50ml) 및 20%수성 수산화나트륨(50ml)를 가한다. 3시간 동안 강하게 교반하면서 환류하에 가열한다. 유기층을 분리하고 물(3×30ml)로 세척하여 무수황산 마그네슘 상에서 건조 시킨후 증발시켜 고무질 2.25g을 수득한다. 15g의 머크 “키젤겔 60”230 내지 400 메쉬 실리카 섬광 크로마트그래픽 칼럼을 사용하고 점차적으로 그 양을 증가시킨 메틸렌 클로라이드(0 내지 50%)를 함유하는 n-펜탄으로 약한 압력(2p.s.i.)하에서 용출시켜 정제한다.
적절한 분획을 증발시켜 고체를 수득하고 이를 사이클로헥산/n-펜탄으로 재결정하여 융점 76 내지 78°인 표제 화합물 0.52g을 수득한다. (수율 33.8%)
C13H13F2N3O의 원소분석%:
계산치: C, 58.8; H, 4.9; N, 15.8
실측치: C, 58.9; H, 4.9; N, 15.8
생성물의 N.m.r. 및 질량 분광 분석치는 기술된 구조와 일치한다.
[제조 실시예 2]
(A) 2',4'-디플루오로-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로피오페논 하이드로클로라이드
Figure kpo00016
테트라하이드로푸란(75ml) 중의 2',4'-디플루오로-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일) 아세토페논(4g,17.9밀리몰)의 교반용액을 5°까지 냉각시키고 이때 오일 중의 50% 분산물로서 수소화나트륨(언급한 분산물 0.86g, 이는 수소화나트륨 17.9 밀리몰을 함유한다)을 가한다. 20분후 메틸 요다이드(2.8g, 19.7밀리몰)를 5분에 걸쳐 첨가한다. 실온에서 19시간 동안 교반한다. 혼합물을 빙수(100ml)에 붓고 메틸렌 클로라이드(3×30ml)로 추출한다. 합한 유기 추출물을 물(3×40ml)로 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 증발시켜 오일 4.7g을 수득한다. 약한 압력(2p.s.i.)하, 머크 “케젤켈 60” 230 내지 400 메쉬 실리카 칼럼상에서 섬광 칼럼 크로마토그래피하고 에테르로 용출하여 정제한다. 적절한 합한 분획을 증발시켜 부피를 감소(50ml 까지)시키고 기체 염화수소로 처리한다. 생성된 염화수소염을 여과 제거하고 이소프로판올로 재결정하여 융점 147 내지 150°인 순수한 표제 화합물 1.66g을 미세한 결정형으로 수득한다(수율 33.9%)
C11H9F2N3O·HCl의 원소분석%:
계산치: C, 48.3; H, 3.7; N, 15.4
실측치: C, 48.1; H, 3.5; N, 15.7
생성물의 N.m.r., i.r. 및 질량 분석치는 기술된 구조와 일치한다.
(B) 2-(2,4-디플루오로페닐)-2-[1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에틸]옥시란
Figure kpo00017
2,4'-디플루오로-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로피오페논 하이드로클로라이드(1.36g, 5.0밀리몰), 트리메틸설프옥소늄 요다이드(1.32g, 6.0밀리몰) 및 세트르이미드(0.15g)에 1,1,1-트리클로로에탄(25ml) 및 20% 수성 수산화나트륨(25ml)를 가한다. 강하게 교반하면서 1 1/2시간동안 가열한다. 분리된 유기상을 물(3×10ml)로 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 증발시켜 고무질 1.6g을 수득한다. 약한 압력(2p.s.i.)하, 머크 “키젤겔 60”230 내지 400 메쉬 상에서 섬광 칼럼 크로마토그래피하고 점차적으로 그 양이 증가되는 에탄올(1 내지 5%)을 함유하는 에테르로 용출시켜 정제한다. 적절한 분획을 고체로 증발시키고이를 사이클로헥산으로 재결정하여 융점 85 내지 87°인 표제 화합물 0.6을 수득한다.(수율 39.5%)
C12H11F2N3O의 원소분석%:
계산치: C, 57.4; H, 4.4; N, 16.7
실측치: C, 57.3; H, 4.4; N, 16.8
생성물에 대한 N.m.r., i.r. 및 질량 분광 분석치는 기술한 구조와 일치한다.
[제조 실시예 3]
(A) 2-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸]-5-클로로피리딘
본 중간체를 다음 도식에 따라 편리하게 제조한다:
Figure kpo00018
(B) 2-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로피오닐]-5-클로로피리딘
Figure kpo00019
테트라하이드로푸란(60ml) 중의 2-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸]-5-클로로피리딘(1g, 4.5미리몰) 교반용액을 5°까지 냉각시키고 이때 오일내 50% 분산물로서의 수소화나트륨(언급한 분산물 0.32g, 이는 수소화나트륨 6.7밀리몰을 함유한다)을 가한다. 40분후 요다이드(0.7g, 4.9밀리몰)를 5분에 걸쳐 첨가한다. 실온에서 20시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 빙수(100ml)에 붓고 에틸 아세테이트(3×30ml)로 추출한다. 합한 유기 추출물을 물(3×30ml)로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후 증발시켜 오일(1,2g)을 얻는다.
정제는 에테르로 용출하면서 약한 압력(2P.s.i)하 머크 “키젤겔 60” 230 내지
400 메쉬 실리카 칼럼상에서 섬광 칼럼 크로마토그래피하여 수행한다. 적절한 분획을 증발시켜 융점 99 내지 101°인 표제 화합물 0.22g을 결정항 고체로 수득한다(수율 20.7%).
C10H9CIN4O의 원소분석%:
계산치: C, 50.8; H, 3.8; N, 23.7
실측치: C, 50.7; H, 3.8; N, 23.8
생성물에 대한 N.m.r. 및 질량 분광 분석치는 기술된 구조와 일치한다.
(C) 2-(5-클로로피리드-2-일)-2-[1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에틸]옥시란
Figure kpo00020
2-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로피오닐]-5-클로로피리딘(0.17g, 0.71밀리몰), 트리메틸 설프옥소늄 요다이드(0.19g, 0.85밀리몰) 및 세트르이미드(0.02g)에 1,1,1-트리클로로에탄(10ml) 및 20% 수성 수소화나트륨를 가한다. 강하게 교반하면서 1 1/2시간동안 가열(환류에서)한다. 분리된 유기상을 물(3×5ml)로 세척하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 증발시켜 고무질(0.13g)을 수득한다.
정제는 약한 압력(2p.s.i.)하. 머크 “키젤겔 60” 230 내지 400 메쉬 실리카 상에서 섬광 칼럼 크로마토그래피하고 점차적으로 그 양을 증가시킨 에탄올(1 내지5%)을 함유하는 에테르로 용출하여 수행한다. 적절한 분획을 증발시켜 융점 101 내지 104°인 표제 화합물 0.07g을 미세한 결정형 고체로 수득한다(수율 39.5%).
N.m.r. 및 i.r.은 기술한 구조와 일치한다.
[제조 실시예 4]
(A) 4'-플루오로-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세토페논의 제조
Figure kpo00021
탄산칼륨(20g) 존재하, 무수 아세톤(150ml) 중에서 1,2,4-트리아졸(14g)을 2-클로로-4'-플루오로 아세토페논(8.6g)으로 알킬화 시켜 표제 화합물을 수득하고, 이를 물로 재결정화시키면 융점 134°인 표제 화합물(5.4g)이 수득된다.
C10H8FN3O의 원소분석%:
계산치: C, 58.5; H, 3.9; N, 20.5
실측치: C, 58.4; H, 3.9; N, 20.5
(B) 4'-플루오로-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로피오페논 하이드로클로라이드의 제조
Figure kpo00022
테트라하이드로푸란(40ml) 중의 4'-플루오로-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세토페논(2.05g, 10밀리몰)교반 용액(5℃)에 오일 중의 50% 분산물로서 수소화나트륨(수소화나트륨 11밀리몰을 함유하는 분산물0.53g)을 가한다. 15분후 메틸 요다이드(1.56g, 11밀리몰)을 5분에 걸쳐 첨가한다. 실온에서 19시간 동안 계속 교반한다. 혼합물을 포화 염용액(100ml)에 붓고 에틸 아세테이트(3×40ml)로 추출한다. 유기 추출물을 혼합하고 물(3×30ml)로 세척하고 무수황산마그네슘상에서 건조시킨다. 증발시켜 순수하지 못한 오일(2.2g)얻는다. 약한 압력(2p.s.i.)하 머크 “키젤겔 60”(상표) 230 내지 400메쉬 실리카-패킹한 칼럼을 사용하고 에테르로 추출하여 오일을 정제한다. 적절한 분획을 증발시켜 고무질을 얻고 이를 에테르(35ml)에 용해시킨 다음 기체 염화수소로 처리한다. 생성된 염화수소염을 여과하고 이소프로판올로 재결정정하여 융점 141 내지 145°인 순수한 표제 화합물 1.38g을 수득한다(수율 53.9%).
C11H10FN3O·HCl 원소분석%:
계산치: C, 51.5; H, 4.3; N, 16.3
실측치: C, 51.7; H, 4.3; N, 16.4
생성물의 N.m.r. 및 질량 분광 분석치는 기술된 구조와 일치한다.
(C) 2-(4-플루오로페닐)-2[1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에틸]옥시란의 제조
Figure kpo00023
4'-플루오로-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로피오페논 하이드로클로라이드(1.1g, 4.3밀리몰), 트리메틸 설프옥소늄 요다이드(1.6g, 7.7밀리몰) 및 세트르이미드(150㎎)에 1,1,1-트리클로로에탄(25ml) 및 20% 수성 수소화나트륨(25ml)를 가한다. 강하게 교반하면서 2시간 동안 가열(환류하)한다. 분리된 유기상을 물(3×10ml)로 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 증발시켜 표제 화합물 1.0g을 고체로 수득한다(수율 99%).
생성물의 N.m.r. 및 i.r. 분광 분석치는 기술된 구조와 일치한다.
[제조 실시예 5]
(A) 4'-플루오로-2-메틸-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로피오페논의 제조
Figure kpo00024
테트라하이드로푸란(40ml) 중의 4'-플루오로-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일) 아세토페논(2.05g:10밀리몰) 교반 용액(5°)에 오일내 50% 분산물로서 수소화나트륨(수소화나트륨 22밀리몰을 함유하는 언급한 분산물 1.06g)을 가한다. 15분후에 메틸 요다이드(2.84g, 20밀리몰)을 3분에 걸쳐 첨가한다. 실온에서 19시간 동안 교반한다. 혼합물을 염용액(100ml)에 붓고 에틸 아세테트(3×40ml)로 추출한다. 유기 추출물을 합하고 물(3×30ml)로 세척한 후 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 증발시켜 순수하지 못한 고체(2.0g)을 얻는다. 고체의 정제는 에테르로 용출하면서 약한 압력(2P.s.i.)하에서 머크 “키젤겔 60”(상표) 230 내지 400 메쉬 실리카-충진 칼럼상에서 섬광 칼럼 크로마토그래피하여 수행한다. 적절한 분획을 증발시켜 고체를 수득하고 이를 사이클로헥산으로 재결정하여 융점 111 내지 112°인 표제 화합물을 0.76g을 수득한다(수율 32.6%).
C12H12FN3O분석%:
계산치: C, 61.8; H, 5.2; N, 17.8
실측치: C, 61.8; H, 5.2; N, 18.0
생성물의 N.m.r. 및 질량 분석치는 기술한 구조와 일치한다.
(B) 2-(4-플루오로페닐-2-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로프-2-일]옥시란의 제조
Figure kpo00025
4'-플루오로-2-메틸-2(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로피오페논(0.75g, 3.2밀리몰), 트리메틸설프옥소늄 요다이드(1.16g, 5.3밀리몰) 및 세트르이미드(100㎎)에 1,1,1-트리클로로에탄(30ml) 및 20% 수성 수산화나트륨(30ml)를 가한다. 강하게 교반하면서 5시간 동안 가열(환류하)한다. 유기층을 분리하고 물(3×20ml)로 세척한 후 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발시켜 고체상의 표제 화합물을 0.7g을 수득한다(수율 88.3%).
생성물의 N.m.r. 및 i.r. 분광 분석치는 기술된 구조와 일치한다.
다음 케톤은 적절한 출발물질을 사용하여 상기(A)와 같은 방법으로 제조한다:
Figure kpo00026
다음 옥시란은 상기 케톤을 사용하여 (B)와 같이 제조하나 상세하게 기술하지는 않는다.
Figure kpo00027
여기에서 R＝5-클로로-2-피리딜 및 2,4-디클로로페닐
[제조 실시예 6]
(A) 4'-클로로-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로피오페논의 제조
Figure kpo00028
수소화나트륨(오일내의 60중량% 분산물로서, 분산물 총 중량550㎎) 존재하 테트라하이드로푸란(50㎖)중에서 4'-클로로-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일) 아세토페논(3g) (DT-OS2431407참조)을 메틸 요다이드(2.05g)로 알킬화시켜 분광학적으로 특성이 있는 융점 85°의 표제 화합물 2.4g을 수득한다. 질량 분광 분석치:m/e 234(M＋), 139, 111,
C11H10CIN3O 계산치:M＋＝234
(B) 2-(4-클로로페닐)-2-[1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에틸]옥시란 메탄설포네이트 염의 제조
Figure kpo00029
표제 화합물은 4'-클로로-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로피온페논(2.35g), 트리메틸설프옥소늄 요다이드(2.72g), 세트르이미드(150㎎), 1,1,1-트리클로로에탄(30ml) 및 20% 수성 수소화나트륨(25ml)로 출발시켜 제조 실시예 5(B)와 같은 방법으로 제조한다. 유기층을 증발시칸 후 남은 잔사를 아세톤 (25ml)에 용해시키고 메탄설폰산(0.8g)으로 처리하여 분광학적으로 특성 있는 융점 154 내지 155℃의 표제 메탄설폰산염 2.05g을 침전시킨다.
질량 분광 분석치:m/e 249(M＋), 233, 180, 153, 125, 96, 82;
C12H12CIN3O의 계산치, M＋＝249
본문에 기술한 시험방법으로 수득한 마우스에 있어서의 칸디다 알비칸스에 대한 일반식(Ⅰ) 화합물의 PD50치(경구)는 다음과 같다.
Figure kpo00030
마우스의 전신성 아스퍼질러스 감염증에 대한 활성 시험에 있어서, 화이자가 보존하고 있는 아스퍼질러스 플래버스 균주를 꼬리 혈관으로 정맥내 주사하여 마우스를 감염시킨다. 비처리(대조군) 마우스는 일반적으로 에이. 플래버스 감염 5 내지 10일내에 죽는다. 각 시험 화합물을 감염된 마우스그룹에 20㎎/㎏의 경구용량으로 감염후 1시간 내지 4시간째에 투여한 후 그 다음 4일 동안 매일 두번 투여한다. 처리한 마우스의 평균 생존시간(MST)의 증가를 같은 균주를 동시에 감염시킨 대조군의 것과 비교하여 측정한다.
일반식(Ⅰ) 화합물은 의외로 중요한 균주 아스퍼질러스 플래버스에 대해 활성이 있는 것으로 나타났고, 이화합물을, 쇄에 "-CH2-"(GB 2078719A) 또는
Figure kpo00031
를 가진 이들의 동족체와 비교한 결과를 하기에 수록했다.
Figure kpo00032
Figure kpo00033

Claims (13)

  1. 일반식(Ⅱ)의 화합물을 1,2,4-트리아졸 또는 그의 염기염과 반응시키거나, 생성물을 0-에스테르, 0-에테르 또는 약학적 또는 농업적으로 허용되는 염으로 전환시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 0-에스테르, 0-에테르 또는 약학적 또는 농업적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00034
    상기 식에서, R은 F, Cl, Br 및 I 중에서 각기 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환제에 의해 임의로 치환된 페닐;또는 5-클로로피리드-2-일이고, R'은 H 또는 CH3이다.
  2. 제 1항에 있어서, R이 4-클로로페닐이고 R'이 CH3임을 특징으로 하는 방법.
  3. 일반식(Ⅴ)의 화합물을 1,2,4-트리아졸 또는 그의 염기염과 반응시키거나, 생성물을 그의 0-에스테르, 0-에테르 또는 약학적 또는 농업적으로 허용되는 전환시킴을 특징으로 하여, R'이 H인 일반식(Ⅰ) 화합물 또는 그의 0-에스테르, 0-에테르 또는 약학적 또는 농업적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00035
    상기 식에서, R은 F, Cl, Br 및 I중에서 각기 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환제에 의해 임의로 치환된 페닐;또는 5-클로로피리드-2-일이고, X 및 X'은 각기 이탈그룹이다.
  4. 제3항에 있어서, X 및 X'가 각기 Br임을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항에 있어서,반응을 탄산칼륨의 존재하에서 1,2,4-트리아졸을 사용하여 수행함을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 반응을 1,2,4-트리아졸의 알칼리 금속염을 사용하여 수행함을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, R이 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-요도페닐, 2-클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 2-플루오로-4-클로로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 2,4,6,-트리플루오로페닐, 4-브로모-2,5-디플루오로페닐, 또는 5-클로로피리드-2-일임을 특징으로 하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, R이 2,4-디플루오로페닐, 2,4-디클로로페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐 또는 5-클로로피리드-2-일임을 특징으로 하는 방법.
  9. 제1항에 있어서, 탄산칼륨 존재하에서 2-(4-클로로페닐)-2-[2-(1H-1,2,4,-트리아졸-1-일)프로프-2-일]옥시란을 1,2,4-트리아졸과 반응시켜 1,3-비스(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-(4-크로로페닐)-3-메텔-부탄-2-올을 제조함을 특징으로 하는 방법.
  10. 제3항에 있어서, 반응을 탄산칼륨의 존재하에서, 1,2,4-트리아졸을 사용하여 수행함을 특징으로 하는 방법.
  11. 제3항에 있어서, 반응을 1,2,4-트리아졸의 알칼리 금속염을 사용하여 수행함을 특징으로 하는 방법.
  12. 제3항에 있어서, R이 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-요도페닐, 2-클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 2-플루오로-4-클로로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 2,4,6--트리플루오로페닐, 4-브로모-2,5-디플루오로페닐, 또는 5-클로로피리드-2-일임을 특징으로 하는 방법.
  13. 제12항에 있어서, R이 2,4-디플루오로페닐, 2,4-디클로로페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐 또는 5-클로피리드-2-일임을 특징으로 하는 방법.
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