KR870001006B1

KR870001006B1 - 트리아졸 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR870001006B1
Application number: KR1019840000346A
Authority: KR
Inventors: 리챠드슨 케네드; 죤 휘틀 피터
Original assignee: 화이자 코포테이숀; 윌리암 죤 윌슨
Priority date: 1983-01-29
Filing date: 1984-01-26
Publication date: 1987-05-18
Also published as: EP0115416B1; EP0115416A2; JPS6346074B2; AU543535B2; DK38484D0; AU2385784A; FI840353A; CA1244038A; IL70797A0; JPS59181266A; PL245930A1; IE56611B1; NZ206969A; EP0115416A3; IE840176L; DK38484A; DK157929C; PH19572A; PT78016A; ATE35411T1

Abstract

내용 없음.

Description

트리아졸 유도체의 제조방법

본 발명은 항진균 활성이 있으며, 인체를 포함한 동물의 진균간염증 치료 및 농업용 살진균제로서 유용한 다음 일반식(Ⅰ)의 신규한 화합물, 및 약제학적 및 농화학적으로 허용가능한 이의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.

상기식에서,

R은 탄소수 1 내지 5의 퍼플루오로알킬 그룹이고 ;

R¹은 수소 또는 메틸이다.

상기 일반식(Ⅰ)의 화합물은 항레이슈마니아 활성도 있다.

R이 3,4 또는 5개의 탄소원자를 함유하는 경우, 직쇄 또는 측쇄일 수 있다.

R은 바람직하게는 직쇄이다.

또한, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염과 약제학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체로 조성되는 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명은 또한 의약용도, 특히 인체를 포함하는 동물의 진균감염증을 치료하거나 레이슈마니아증(leishmaniasis)을 치료하는데 사용하기 위한 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염을 제공한다.

본 발명은 또한 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 농화학적으로 허용가능한 이의 염과 농화학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체로 조성되는 농업 및 원예용 항진균성 조성물도 제공한다.

또한, 본 발명에는 진균에 의해 감염된 식물이나 종자, 또는 이러한 식물의 서식지를 항진균 유효량의 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 농화학적으로 허용가능한 이의 염과 접촉시켜 식물 또는 종자를 처리하는 방법도 포함된다.

일반식(Ⅰ)의 화합물은 내장 레이슈마니아증(L. donovani) 및 점막 피부 레이슈마니아증(L. tropicamajor L561)에 대해 모두 효력을 나타낸다. 마우스에 있어서 실시예 1의 생성물을 5×20㎎/㎏의 용량으로 경구투여한 경우, 기생충(L.donovani) 수의 감소율 및 병변크기(L. tropica major)의 감소율은 각각 50%였다.

R¹이 메틸인 화합물은 디아스테레오아이소머의 쌍으로서 존재하며, 본 발명은 분리쌍과 비분리쌍을 모두 포함한다. 쌍의 분리는 실시예 4 및 5에 기술된 전형적인 방법인 크로마토그래피로 수행할 수 있다.

R은 바람직하게는 -CF₂CF₃, -(CF₂)₂CF₃또는 -(CF₂)₃CF₃이고 ; ; R¹은 바람직하게는 수소이다.

일반식(Ⅰ)의 화합물은 다음과 같이 제조할 수 있다.

상기식에서,

X는 이탈그룹, 예를 들어, Cl, Br, I, CH₃SO₂O-, CF₃SO₂O- 또는 p-톨루엔설포닐옥시이고 ;

M은 양이온, 바람직하게는 Na, K 또는 Li이다.

바람직하게는 X가 Cl 또는 Br이다.

반응은 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에 1, 2, 4-트리아졸을 사용하거나, 통상적으로는 트리아졸과 수소화나트륨으로부터 제조할 수 있는 트리아졸의 알카리 금속염을 사용하여 수행하는 것이 바람직하다.

전형적으로는 반응이 완결될 때까지 반응물들을 적절한 유기용매(예 : 무수 디메틸포름아미드) 중, 50내지 130℃에서 가열하여 반응을 완결시킨다. 이어서 생성물을 통상적인 방법으로 분리하고 정제할 수 있다.

출발물질(Ⅱ)은 예를 들어, 다음 일반식의 화합물을 RMgI 또는 RMgBr과 반응시켜 통상적으로 수득할 수 있다.

전형적인 방법은 실시예 1에 상세히 설명되어 있다.

그리나드 출발물질은 다음과 같은 통상적인 교환반응으로 제조할 수 있다.

R이 트리플루오로메틸인 경우, 중간체(Ⅱ)는 그리나드시약보다는 트리플루오로메틸 요오다이드의 유기 아연 또는 유기구리 유도체를 사용하여 제조하는 것이 더욱 좋다[참조 : Chem. Letts., 1981, 1679 및 chem. Letts., 1982. 1453].

일반식(Ⅰ) 화합물의 약제학적으로 허용가능한 산부가염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 옥살산 및 메탄설폰산 등과 같이, 비독성 산부가염을 형성하는 강산으로부터 생성되는 산부가염이다.

염은 통상적인 방법. 예를 들어, 유리염기 및 목적하는 산을 대략 동몰량으로 함유하는 용액을 혼합하여 수득할 수 있으며, 볼용성인 경우에는 여과하거나 용매를 증발시켜 목적하는 염을 수거할 수 있다.

일반식(Ⅰ)의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 이의 염은 인체를 포함한 동물의 진균감염증을 퇴치하는 데 유용한 항진균제이다. 예를 들어, 이들 항진균제는 캔디다속(Candida), 트리코파이톤속(Trichophyton), 마이크로스포룸속(Microsporum), 또는 에피데르모파이톤속(Epidermophyton)에 기인한 인체의 국소진균 감염증 치료, 및 캔디다 알비칸스(Condida albicans)에 의한 점막 감염증(예 : 아구창 및 질캔디다증) 치료에 유용하다. 이들은 또한 예를 들어, 캔디다 알비칸스(Candida albicans), 크립토콕커스 네오 포르만스(Cryptococcus neoformans), 아스페르질러스 푸미가투스 (Aspergillus fumigatus), 코싸이디오이데스속(Coccidioides), 파라코싸이디오이데스속(Paracoccidioides), 히스토플라스마속(Histoplasma) 또는 블라스토마이세스속 (Blastomyces)에 의한 전신성 진균감염증 치료에도 사용할 수 있다.

본 발명화합물의 시험관내 항진균 활성은 특정미생물의 생육을 정지시키는 적절한 배지중 시험화합물의 최소억제 농도(MIC)를 측정하여 평가할 수 있다. 시험화합물을 특정농도로 함유시킨 한천 배지 계열에 표준배양물, 예를 들어, 캔디다 알비칼스의 표준배양물을 접종하고, 각각의 배지를 37℃에서 48시간 동안 배양한다. 배지상 진균의 생육여부를 검사하여 적절한 최소 억제농도를 결정한다. 이러한 시험에 사용될 수 있는 다른 미생물에는 크립토콕커스 네오포르만스(Cryptococcus neoformans), 아스페르질러스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus), 트리코파이톤속(Trichophyton), 마이크로스포룸속(Microsporum), 에피데르모파이톤플록코숨(Epidermophyton fioccosum ), 코싸이디오이데 임미티스(Coccidiodes immitis) 및 토룰롭시스 글라브라타 (Torulopsis glabrata) 등이 있다.

본 발명화합물의 생체내 활성은 캔디다 알비칸스 균주를 접종한 마우스에 용량계열을 복강내 또는 정맥내 주사하거나, 경구적으로 투여하여 평가할 수 있다. 활성은 비처리그룹의 마우스가 죽은 지 48시간 후 처리그룹의 생존하는 마우스의 수를 기준으로 한다. 감염에 의한 치사작용을 50% 방지하는 화합물의 용량(PD₅₀)을 결정한다.

인체에 사용함에 있어서, 일반식(Ⅰ)의 항진균성 화합물은 단독으로 투여할 수도 있으나, 일반적으로 의도된 투여경로 및 표준약제학적 지침에 따라 선택된 약제학적 담체와의 혼합물 형태로 투여한다. 예를 들어, 부형제(예 : 전분 또는 락토오즈)를 함유한 정제형태, 또는 단독으로나 부형제와의 혼합물 형태의 캅셀제 또는 오뷸(ovule) 또는 향미제나 착색제를 함유한 엘릭서 또는 현탁액 형태로 상기 화합물을 경구 투여할 수 있다. 또한 상기 화합물은 비경구적으로, 예를 들어 정맥내, 근육내 또는 피하에 주사할 수도 있다. 비경구적으로 투여함에 있어서 기타물질, 예를 들어 혈액과 등장성 용액을 제조하기에 충분한 양의 염 또는 글루코오즈를 함유하는 멸균수용액 형태로 사용하는 것이 가장 바람직하다.

환자에게 경구 및 비경구 투여함에 있어서 일반식(Ⅰ)의 항진균성 화합물의 1일 용량은 경구 또는 비경구 투여할 경우, 0.1 내지 10㎎/㎏(분할 용량)일 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물의 정제 또는 캅셀제는 5㎎ 내지 0.5g의 활성 화합물을 함유하게 되며, 경우에 따라서는 한번에 1개 또는 2개 이상을 투여할 수 있다. 어때한 경우이건 의사는 환자개인에 가장 적절한 실제 투여량을 결정하게 되며, 적정량은 개개환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 변화된다. 상기 투여량은 평균 환자에 대한 한 예이며, 물론 각각의 경우에 따라 더 많은 양을 투여하거나 더 적은 양을 투여하는 것이 이로울 수 있고, 이러한 잇점도 본 발명의 범주내에 속한다. 또한, 일반식(Ⅰ)의 항진균성 화합물을 좌제 또는 페사리(pessary)형태로 투여하거나 로숀, 용액, 크림, 연고 또는 산포제 형태로 국소적으로 투여할 수도 있다. 예를 들어, 상기 화합물을 폴리에틸렌글리콜 또는 유동파라핀의 수성유제로 크림에 혼입시키거나, 필요에 따라 안정화제 및 보존제를 함유하는 백랍 또는 백색 연성 파라핀 기제로 이루어지 연고제에 1내지 10%의 농도로 혼입시킬 수 있다.

또한 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이들의 염은 여러 종류의 식물병원성 진균(예 : 녹병균, 흰가루병균 및 사상균 등)에 대한 활성이 있으므로 상기 질병을 예방하거나 퇴치하기 위해 식물 및 종자를 처리하는데 유용하다.

본 발명화합물의 식물병원성 진균에 대한 시험관내 활성은 진균의 생육여부를 조사하기 전에 배지를 30℃에서 48시간 이상 배양시키는 것을 제외하고는 상기에 기술한 바와 같은 방법으로 화합물의 최소 억제농도를 측정하여 평가할 수 있다.

이러한 시험에 사용되는 미생물에는 코클리오볼루스 카르보눔(Cochliobolus carbonum), 피리큘라리아오리자에(Pyricularia oryzae), 글로메렐라신귤라타(Glom -erella cingulata), 페니실륨디기타튬(Penicillium digitatum), 보트리티스 시네레아 (Botrytis cinerea), 및 라이족토니아 솔라니(Rhizoctonia Solani)가 포함된다.

농업 및 원예상의 목적으로 사용하는 경우, 본 발명화합물 및 농화학적으로 허용가능한 이들의 염은 특정한 용도와 의도된 목적에 적절하게 제형화된 조성물의 형태로 사용하는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명의 화합물은 분제, 입제, 종자, 드레싱제, 수용액제, 분산액 또는 유제, 침제, 분무제, 에어로솔 또는 연무제 형태로 적용할 수 있다. 또한, 조성물은 분산성 분제, 입제 또는 그레인, 또는 사용하기전 희석하는 농축액 형태로 사용할 수도 있다. 이러한 조성물은 농업 및 원예분야에서 허용되며, 공지되어 있는 통상적인 담체, 희석제 또는 보조제를 함유할 수 있으며, 통상적인 방법에 따라 제조한다. 조성물은 또한 다른 활성 성분, 예를 들어, 제초 또는 살충활성이 있는 화합물, 또는 다른 살진균제와 혼합할 수 있다. 본 발명의 화합물 및 조성물은 여러가지 방법으로 시용할 수 있으며, 예를 들어 식물의 잎, 줄기, 가지, 종자, 뿌리 또는 토양이나 기타 생장배지에 직접 사용할 수 있으며, 이들은 질병을 퇴치하는데 뿐만 아니라 병원균에 의한 침입으로부터 식물 또는 종자를 예방적으로 보호하는 데 사용할 수 있다.

다음의 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이며, 모든 온도는 섭씨(℃)이다.

[실시예 1]

2-(헵타플루오로프로필)-1, 3-비스(1H-1, 2, 4-트리아졸-1-일)프로판-2-올의 제조

하기반응(A) 및 (B)는 모두 질소하에 수행한다.

(A) 헵타플루오로프로필 요오다이드(5g)를 무수디에틸 에테르(20㎖) 중, -78℃에서 교반한다. 에테르중의 페닐마그네슘 브로마이드 용액(1.88M용액, 10㎖을) 30분에 걸쳐 가한다. 첨가가 완결되었을 때, 반응혼합물을 -20℃에서 1시간동안 교반한다. 이 용액에 무수디에틸 에테르(20㎖) 중의 1,3-디클로로아세톤(3.25g)을 -78℃에서 적가하는데 이때 온도를 -65℃이하로 유지시킨다. 혼합물을 -20내지 -50℃에서 4시간동안 교반한다. 디에틸에테르(5㎖) 중의 빙초산(3㎖)을 서서히 가한 다음, 물(15㎖)을 가한다. 혼합물을 5℃로 가온한 다음 상을 분리한다. 수상을 에테르(2×25㎖)로 세척한다. 에테르성 추출물을 합하고, 황산 마그네슘상에서 건조시킨 다음, 증발시켜 조질의 1, 3-디클로로-2-(헵타플루오로프로필)프로판-2-올을 수득하며, 이 물질을 다음 단계에 직접 사용한다.

(B)(A)에서 수득된 조질의 프로판올을 무수 디메틸포름아미드(DMF)(60㎖) 중 1, 2, 4-트리아졸(6g) 및 무수 탄산칼륨(18g)과 합하고, 80℃에서 밤새 가열한다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고, DMF를 제거한 다음, 잔사를 에틸 아세테이트(200㎖)에 용해시키고, 물(3×100㎖)로 세척한 후, 황산 마그네슘상에서 건조시키고 증발시킨다. 생성된 잔사를 실리카(230 내지 400 메쉬)상에서 플래쉬 크로마토그래피하며, 이때 에틸 아세테이트와 메탄올의 혼합물(용적비 : 95:5)로 용출시킨 다음, 에틸 아세테이트와 메탄올의 혼합물(용적비 : 90 : 10)로 용출시킨다. 생성물을 함유하는 분획을 증발시키고, 메틸렌클로라이드/헥산으로부터 재결정화하여 순수한 표제화합물 226㎎(융점 : 106 내지 108℃)을 수득한다.

C₁₀H₉N₆OF₇에 대한 원소분석(%) :

실측치 : C33.4 ; H2.5 ; N23.3

계산치 : C33.1 ; H2.5 ; N23.2

[실시예 2 및 3]

다음 화합물은 적절한 출발물질을 사용하여 실시예 1의 (A)및 (B)와 유사한 방법으로 제조한다.

*NMR 원소분석에서 2.1%의 에틸 아세테이트 및 1.2%의 헥산을 함유하는 용매화물로서 존재함이 나타남.

실시예 3(A)에서 빙초산/디에틸 에테르/물 대신 50% 염화암모늄 수용액을 사용하였다.

[실시예 4]

2-(헵타플루오로프로필)-1, 3-비스(1H-1, 2, 4-트리아졸-1-일)부탄-2 -올의 제조

헵타플루오로프로필 요오드다이드(15g)를 무수 디에틸 에테르(60㎖) 중, -78℃에서 교반하고, 페닐 마그네슘 브로마이드 용액(3M 용액 15㎖)을 45분에 걸쳐 적가한다. 첨가가 완결된 후, 혼합물을 30분 동안 더 교반하고, 무수 디에틸 에테르(40㎖) 중의 1, 3-디브로모부탄-2-온(9.3g) 용액을 반응 혼합물의 온도가 -70℃ 이상으로 상승되지 않는 속도로 가한다. 첨가가 완결된 후, 혼합물을 -70℃에서 30분동안 더 교반하고 , 30분에 걸쳐 -40℃로 가온한다. 반응혼합물을 -35 내지 -40℃에서 30분간 이어서 -35 내지 -30℃에서 30분간 유지시킨다. 물(170㎖)중의 염화암모늄(15g) 수용액을 가한 다음, 혼합물을 실온으로 가온한다. 에테르층을 분리하고, 수층을 에테르(2×25㎖)로 세척한다. 합한 에테르 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발시켜 수득한 담황색 액체(18g)를 무수디메틸포름아미드(70㎖) 중의 1, 2, 4-트리아졸(15g)과 무수 탄산칼륨(30g)의 교반된 혼합물에 즉시 가한다. 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반한 다음 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 물(300㎖)과 에테르(300㎖)의 혼합물에 따르고, 에테르층을 분리한다. 수층을 에테르(2×300㎖)로 세척하고, 합한 에테르 추출물을 물(3×100㎖)로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켜 수득한 담황색 액체(12g)를, 에틸 아세테이트 : 메탄올(용적비 ; 95 : 5)을 사용하여 실리카(230 내지 400 메쉬)상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 표제 화합물을 디아스테레오머의 혼합물로서 담황색 검(gum) 형태(2.8g, 18%)로 수득한다. 수득된 검 0.5g을 용출제로서 아세토니트릴을 사용하여 다시 플래쉬 크로마토그래피하고, 에테르성 염화수소(0.11g, 흡수성 백색 고체)로 처리하여 순수한 디아스테레오아이소머 1을 디하이드로클로라이드 염으로서 수득한다.

C₁₁H₁₁F₇N₆O, 2HCl에 대한 원소분석(%) :

실측치 : C29.5 ; H2.9 ; N18.7

계산치 : C29.4 ; H2.9 ; N18.7

더욱 용출시키고, 에테르성 염화수소로 처리하여 디아스테레오아이소머 1 및 디아스테레오아이소머 2의 1 : 4 혼합물을 디하이드로클로라이드로서 백색 고체 형태로 수득한다(0.09g, 융점 : 95 내지 98℃).

C₁₁H₁₁F₇N₆O, 2HCl에 대한 원소분석(%) :

실측치 : C29.7 ; H2.9 ; N18.55

계산치 : C29.4 ; H2.9 ; N18.7

디아스테레오아이소머 2의 순수한 시료는 용출제로서 클로로포름과 아세토니트릴의 혼합물(1 : 1)을 사용하여 실리카상에서 정제용 고압 액체 크로마토그래피를 반복하여 제조한다.

[실시예 5]

2-노나플루오로부틸-1, 3-비스(1H-1, 2, 4-트리아졸-1-일)부탄-2-올은 적절한 출발물질을 사용하여 실시예 4와 유사한 방법으로 제조한다. 그러나 최종 단계에서, 반응 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 가열하는 대신에 50 내지 55℃에서 1.5시간 동안 가열하고, 표제화합물은 다시 디아스테레오아이소머의 혼합물(2:1, 수율 : 23%)로서 분리한다. 이러한 혼합물의 시료를 용출제로서 에틸 아세테이트 : 디에틸아민(용적비 : 3 : 2)을 사용하여 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피하고, 에테르성 염화수소 처리하여 순수한 디아스테레오아이소머 1을 디하이드로클로라이드염(융점 : 88 내지 94℃)으로서 수득한다. 생성물은 흡습성 백색 고체이다.

C₁₂H₁₁F₉N₆O, 2HCl에 대한 원소분석(%) :

실측치 : C28.1 ; H2.5 ; N17.0 ;

계산치 : C28.9 ; H2.6 ; N16.8

더욱 용출시켜 디아스테레오아이소머 1 및 2의 3 : 2 혼합물을 검으로서 수득하고, 이것을 에테르성 염화수소로 처리하여 디하이드로클로라이드 염을 백색 고체(융점 : 103 내지 108℃)로서 수득한다.

C₁₂H₁₁F₉N₆O, 2HCl에 대한 원소분석(%) :

실측치 : C29.1 ; H2.3 ; N17.0 ;

계산치 : C28.9 ; H2.6 ; N16.8

활성 시험 결과

상기한 바와 같이 시험하여 수득한 캔디다 알비칸스에 대한 PD₅₀(경구투여, 마우스, ㎎/㎏)은 다음과 같다 :

실시예의 생성물 PD₅₀(㎎/㎏)

1 0.1

2 0.2

3 2.2

4(순수한 디아스테레오머 1) 0.1

4(디아스테레오머 1 및 2의 1 : 4 혼합물) 0.1

4(순수한 디아스테레오머 2) 0.1

5(순수한 디아스테레오머 1) 3.1

5(디아스테레오머 1 및 2의 3 : 2 혼합물) 0.7

Claims

1, 2, 4-트리아졸 또는 이의 염기염을 일반식(Ⅱ)의 화합물과 반응시키고, 임의로는 생성물을 약제학적 또는 농화학적으로 허용가능한 염으로 전환시킴을 특징으로 하여 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적 또는 농화학적으로 허용가능한 이의 염을 제조하는 방법.

상기식에서,

R은 탄소수 1 내지 5의 퍼플루오로알킬 그룹이고 ;

R¹은 수소 또는 메틸이며 ;

X는 이탈그룹이다.

제 1항에 있어서, X가 Cl, Br, I, CH₃SO₂O-, CF₃SO₂O- 또는 p-톨루엔설포닐옥시인 방법.

제 1항에 있어서 반응을 염기의 존재하에 1, 2, 4-트리아졸을 사용하여 수행하는 방법.

제 3항에 있어서 염기가 탄산칼륨인 방법.

제 1항에 있어서 반응을 유기용매중, 50 내지 130℃에서 수행하는 방법.

제 1항에 있어서, R이 -CF₂CF₃-(CF₂)₂CF₂또는 -(CF₂)₃CF₃인 방법.

제 1 항에 있어서 R¹이 수소인 방법.