KR880001046B1 - 트리아졸 유도체의 제조방법 - Google Patents

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KR880001046B1 KR1019830003756A KR830003756A KR880001046B1 KR 880001046 B1 KR880001046 B1 KR 880001046B1 KR 1019830003756 A KR1019830003756 A KR 1019830003756A KR 830003756 A KR830003756 A KR 830003756A KR 880001046 B1 KR880001046 B1 KR 880001046B1
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Abstract

내용 없음.

Description

트리아졸 유도체의 제조방법
본 발명은 항진균 활성을 가지며, 인간을 포함하는 동물의 진균감염치료 및 농여용 항진균제로 유용한 다음 일반식(Ⅰ)의 화합물과 이의 0-에스테르 및 0-에테르와 약학적 및 농학적으로 허용되는 이의 염의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서 R은 F, Cl, Br, I, 트리플루오로메틸, 탄소수 1에서 4의 알킬 및 탄소수 1에서 4의 알콕시중에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 로 치환된 페닐그룹이거나, 5-클로로-피리드-2-일 그룹이며 ; n은 0또는 1 내지 5의 정수이다.
또한 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 0-에스테르, 0-에테르 또는 약학적으로 허용되는 이의 염과 약학적으로 허용되는 희석제 및 담체로 구성되는 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 0-에스테르, 0-에테르 또는 약학적으로 허용되는 염을 약품으로서, 특히 인간을 포함한 동물의 진균감염에 대한 치료제로서 제공하고 있다. 본 발명은 또한 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 0-에스테르, 0-에테르 또는 농학적으로 허용되는 염과 농학적으로 허용되는 희석제 및 담체로 구성되는 식물 또는 종자 살진균 조성물을 포함한다.
또한, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물, 또는 이의 0-에스테르, 0-에테르 또는 약학적으로 허용되는 염 유효량을 투여함을 특징으로 하여 진균에 감염된, 인간을 포함하는 동물을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 식물 및 종자, 또는 그 식물의 서식처에 일반식(Ⅰ) 화합물 또는 농학적으로 허용되는 이의 염 항진균 유효량을 투여함을 특징으로 하여 항진균 감염된 식물 또는 종자를 처리하는 방법을 제공한다.
R이 임의로 치환된 페닐그룹일 때, 페닐은 F, Cl, Br, I 및 CF3중에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개, 더욱 바람직하게는 1 또는 2개의 치환체로 치환되는 것이 바람직하다. 특히 이러한 관점에서, R은 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 2-플루오로페닐, 2, 4-디클로로페닐, 2, 4-디플루오로페닐, 2-플루오로-4-클로로페닐, 2, 5-디플루오로페닐, 2, 4, 6-트리플루오로페닐 또는 4-브로모-2, 5-디플루오로페닐이다.
R은 가장 바람직하게는 2, 4-디클로로페닐 또는 2, 4-디플루오로페닐이다.
"n"은 0, 1, 2가 바람직하며 가장 바람직하게는 0 또는 1이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 0-에테르에는 예를 들면, 탄소수 1 내지 6의 알킬, (탄소수 2 내지 4의 알케닐)메틸, (탄소수 2 내지 4의 알키닐)메틸, 아릴(예 : 페닐) 및 아르알킬(예 : 할로, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시로 임의로 환상 치환된 벤질) 에테르가 포함한다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 0-에스테르에는 예를 들면, 탄소수 2 내지 4의 알카노일 및 아로일(예 : 할로, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시에 의해 임의로 치환된 벤조일)에스테르가 포함된다.
바람직한 0-에스테르는 아세테이트이다. n이 0인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 다음 일반식(Ⅰ)의 옥시란을 염기(예를 들면, K2CO3)의 존재하에 1, 2, 4-트리아졸과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00002
상기식에서, R은 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같다.
또한, 1, 2, 4-트리아졸의 알칼리금속 염은 예를 들면 트리아졸 및 NaH로부터 제조할 수 있다. 통상적으로, 이 반응은 적절한 유기용매(예를 들면, 디메틸포름아마이드)를 사용하여 약 24시간 이하 동안 130℃까지 반응물을 함께 가열하여 수행한다. 이어서, 생성물을 통상적인 방법으로 분리 및 정제시킬 수 있다.
옥시란(Ⅱ)은 일반적으로 하기 일반식Ⅲ)의 케톤으로 부터 통상적인 방법으로 수득할 수 있다.
Figure kpo00003
옥시란은 일반식(Ⅲ)의 화합물을 (a) 디메틸설폭사이드에 용해시킨 나트륨 하이드라이드 또는 (b)물과 톨루엔 또는 물과 1, 1, 1-트리클로로에탄의 혼합물에 용해시킨 세트리미드(세틸 트리메틸암모늄 브로마이드) 및 트리메틸설폭소늄 요오다이드로부터 제조한 디메틸설폭소늄 메틸라이드와 반응시켜서 제조할 수 있다. 나트륨하이드라이드를 사용하는 반응은 나트륨 하이드라이드를 실온에서 트리메틸설폭소늄 요오다이드와 함께 교반하여 수행하는 것이 대표적이다. 이어서, 디메틸설폭사이드(DMSO)를 적가하고 혼합물을 약 30분간 교반시킨후 케톤(Ⅲ)을 DMSO에 가한다. 목적 생성물을 일반적으로 실온에서 약 1시간동안 교반하여 수득한다. 세트리미드를 사용하는 반응은 전형적으로 케톤(Ⅲ), 트리메틸설폭소늄 요오다이드 및 세트리미드를 1, 1, 1-트리클로로 에탄과 수산화나트륨 수용액으로 혼합물 중에서 약 2시간동안 70 내지 100℃에서 교반하여 수행한다. 어느 경우에나, 필요시 생성된 옥시란(Ⅱ)를 분리시킬 수 있지만, 동일 반응계 내에서 옥시란을 목적하는 생성물로 전환시키는 것이 더 편리하다.
케톤(Ⅲ)은 공지의 화합물이거나 다음과 같이 통상적인 방법으로 제조할 수 있다 :
Figure kpo00004
n이 0인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 다음과 같이 제조할 수도 있다.
Figure kpo00005
"Hal"은 Cl 또는 Br이다. 1, 2, 4-트리아졸/ K2CO3대신 1, 2, 4-트리아졸의 알칼리 금속염(예를 들면 NaH와 트리아졸로 부터 제조할 수 있다)을 사용할 수 있다.
대표적인 공정으로, 할로-케톤(Ⅳ)와 라티오 또는 그리냐르 시약을 예를 들면 디에틸 에테르중에서 -78℃에서 약 1시간동안 함께 교반한다. 이어서, 필요시 중간체인 할로-알칸올을 통상적인 방법으로 회수할 수 있다. 이어서, 할로-칸을)Ⅴ) 및 1, 2, 4-트리아졸을 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에 약 24시간 이하동안 예를 들면 디메틸포름아미이드 중에서 50 내지 130℃로 가열한다. 생성물(IA)는 통상적인 방법으로 회수할 수 있다.
n이 1 내지 5의 정수인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 전술한 화합물(IA)의 제조방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
Figure kpo00006
상기식에서, Hal은 Cl 또는 Br 이고, n은 1 내지 5이다.
이 반응은 전술한 바와 비슷한 조건하에서 예를 들면, 디메틸포름아마이드 중에서 24시간 이하동안 130℃이하에서 가열하여 수행한다. 다시 이 생성물은 통상적인 방법으로 회수할 수 있다. 출발물질은 통상적인 방법으로 예를 들면 다음과 같이 제조할 수 있다.
Figure kpo00007
상기식에서 n은 1 내지 5이다. 0-에테르는 통상적인 방법으로, 예를 들면 일반식(Ⅰ)화합물의 알칼리금속염(예 : 리튬 또는 나트륨염)을 , 적당한 할라이드(예 : 알킬, 알케닐메틸, 알키닐메틸 또는 아르알킬하라이드)로 처리하여 제조할 수 있다. 0-에스테르는 화합물(Ⅰ)의 알칼리 금속염을 적절한 산클로라이드, 브로마이드 또는 무수물로 처리하여 제조할 수 있다.
본 발명의 모든 화합물은 광학적으로 활성인 중심탄소를 가지며, 본 발명은 단리된 형태 및 단리되지 않은 형태를 모두 포함한다.
일반식(Ⅰ) 화합물의 약학적으로 무독한 산부가염은 무독성 산 부가염을 형성하는 강산(예 : 염산, 브롬화수소산, 황산, 옥살산 및 메탄설폰산)으로부터 제조된 것이다.
이 염들은 통상적인 방법으로, 예를 들면 등몰량의 유리염기 및 목적 산을 함유하는 용액을 혼합시켜 제조할 수 있으며, 필요한 염은 여과시키거나, 불용성을 경우 용매를 증발시켜 수집한다. 통상적인 방법으로 제조할 수 있는 알킬리 금속염도 또한 포함된다.
일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 0-에스테르, 0-에테르 및 약학적으로 유용한 염은 동물과 인간의 진균감염 퇴치에 유용한 항진균제이다. 예를 들면, 이는 사람에게 있어서 여러 미생물중 특히 캔디다(Candida), 트리코피톤(Trichophyton), 마이크로스포럼(Microsporum) 또는 에피더모피톤(Epidermorhyton)에 의 한 국소 진균 감염을 치료하거나 또는 캔디다 알비칸스(Candida albicans)(예를 들면, 아구창 및 질 캔디다증)에 의한 점막감염에 유용한다. 이들은 또한 예를 들면, 캔디다 알비칸스, 크립토코커스 네오포르만스(Cryptococcus neoformans), 아스퍼질루스 푸미가투스(Aspergilus fumigatus), 코시디오이드(coccidioides), 파라코시디오이드, (Paracoccidioides), 히스토플라즈마(Histoplasma) 또는 블라스토마이세스(Blastomyces)에 의한 전신 진균감염증을 치료하는데 유용하다.
이 화합물의 시험관내에서의 항진균효과의 평가는 최소억제농도(m.i.c) 즉, 특정 미생물이 성장할 수 없는, 적절한 배치중의 시험 화합물의 농도를 측정함으로써 수행할 수 있다. 실제로 각각 특정 농도의 시험화합물을 갖는 일련의 한천 플레이트에 표준 배양액(예 ; 캔디다 알비칸)을 접종하고 각 한천블레이트를 37℃에서 48시간동안 배양시킨다. 이후 블레이트를 검사하여 진균의 발육 유.무를 통해 적당한 m.i.c 치를 결정한다. 이와 같은 시험에 사용된 다른 미생물에는 크립토코카스 네오포르만즈(Cryptococcus neoformans), 아스퍼질루스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus), 트리코피톤 Spp(Microsporum Spp) ; 마이크로스포럼 Spp(Microsporum Spp) ; 에피더모피톤 플로코섬(Epidrtmophyton Floccosum), 코시디오이디스 이미티스(Coccidioides immitis) 및 토룰롭시스 글라브라타(Torulopsis glabrata) 등이 포함된다.
이 화합물의 생체내 효과는 캔디다 알비칸스 균주를 접종한 마우스들에, 경구투여 또는 복강내 또는 정맥내 주사를 통해 일련의 용량수준을 투여하여 측정할 수 있다. 그 작용은 48시간동안의 관찰을 통해 비처리 마우스 그룹의 사망후에 처리마우스 그룹의 생존을 근거로 한다. 본 발명의 화합물이 감염이 치사효과에 대해 50%의 보호율을 나타내는 용량수준의 주목되었다.
인간에 사용할 경우, 일반식(Ⅰ)의 항진균 화합물을 단독으로 투여할 수 있으나, 일반적으로 의도하는 투여경로와 표준 약제학적 관습을 고려하여 선택된 약학적 담체와 혼합하여 투여한다. 예를 들면, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 전분인나 락토스 같은 부형제를 포함하는 정제의 형태, 또는 부형제를 포함하거나 단독인 캅셀 또는 오뷸(ovule) 형태, 또는 향미제나 착색제를 포함하는 엘릭서나 현탁제제를 경구로 투여할 수 있다. 일반식(Ⅰ)의 화합물은 비경구로, 예를 들면 정맥내, 근육내 또는 피하로 주사할 수 있다. 비경구 투여를 위해서는, 무균수용액 체제(이는 다른 물질, 예를 들면 혈액과 등장성인 용액을 만들기에 충분한 염 또는 글루코즈를 함유할 수 있다)를 사용하는 것이 가장 좋다.
사람에게 경구 및 비경구로 투여하기 위하여, 일반식(Ⅰ)의 항진균 화합물의 1일용량 수준은 경구 또는 비경구로 투여할 경우 0.1 내지 10㎎/㎏(분할용량)이다. 따라서, 이 화합물의 정제 또는 캅셀은 1번 또는 2번 이상의 횟수로 알맞게 투여하기 위해서 활성성분을 5㎎ 내지 0.5g 함유한다. 내과의사는 어떤 경우에도 환자 개개인에 따라 가장 적절한 실제용량을 결정해야 하며, 이는 환자의 나이, 체중, 환자의 반응에 따라 변할 것이다. 상기에 예를든 용법은 평균적인 경우이고 ; 물론 개인에 따라 더 높거나 더 낮은 용량수준의 좋을 때도 있는데 이러한 경우도 본 발명의 범주에 포함된다.
또한, 일반식(Ⅰ)의 항진균 화합물은 좌제 또는 페사리의 형태로하거나, 로오숀, 액제, 크림, 연고 및 더스팅 파우더의 형태로 외용적으로 사용할 수 있다. 예를 들면, 일반식(Ⅰ)의 화합물을 폴리에틸렌 글리콜 또는 액체 파라핀의 수성 유탁액으로 이루어지는 크림에 혼입시키거나 ; 또는 백색 왁스와 백색 유동 파라핀기제 및 필요시 안정화제와 보존제로 이루어지는 연고에 1 내지 10%의 농도로 혼입시킬 수 있다.
또한, 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 0-에스테르 0-에테르 및 염은 예를 들어 녹균(rust), 희가루병균(mildew), 및 곰팡이를 포함하여 여러가지 식물 병원성에 진균류에 대해 활성을 나타내며, 따라서 이러한 화합물은 이러한 질병을 예방하거나 박멸하기 위하여 식물 및 종자를 처리하는데 데에 유용하다.
식물진균류에 대한 본 발명의 화합물의 시험관 내에서의 활성은 미생물 발육의 유.무를 검사하기 전 플레이트를 30℃에서 48시간 또는 그 이상동안 배양하는 외에는 전술한 바와 같은 방법으로 최소억제 농도를 측정하여 결정할 수 있다.
이 시험에 사용되는 미생물은 코크리오볼루스 카르보눔(Cochliobolus Carbonum), 피리쿨라리아 오리자에(Pyricularia oryzae), 클로메렐라 신룰라타(Glomerella cingulata), 페니실리움 디지타툼(Penicillium digitatum), 보트리티스 시네레아(Bitrytis cinerea) 및 리조크토니아 솔라니(Rhizoctonia solani) 등이 포함된다.
농학적 또는 원예학적 목적으로, 본 발명의 화합물 및 이의 농학적으로 허용되는 염은 특정용도 및 원하는 목적에 알맞게 제조된 조성물의 형태로 사용하는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명의 화합물은 더시팅 파우더, 과립, 종자 드레싱(seed dressing), 수용액, 분산액 또는 유탁액, 딥스(dips), 분무제, 에어로졸(aerosols) 또는 연기(smokes)의 형태로 사용할 수 있다. 또한, 조성물은 분산가능 분말, 과립 또는 그레인(grain)의 형태 또는 사용하기 전에 희석하여 사용할 수 있는 농축액의 형대로 제공될 수도 있다. 이러한 조성물은 통상의 담체, 공지되어 있으며, 농학적 및 원예학적으로 허용되는 희석제 또는 보조제를 함유할 수 있으며, 통상적인 방법으로 제조한다. 조성물은 또한 다른 활성성분, 예를 들면 제초 또는 실충활성을 갖는 화합물 또는 살진균제를 포함할 수도 있다. 본 발명의 화합물 및 조성물은 여러가지 방법으로, 예를 들면 식물의 잎, 줄기, 가지, 종자, 뿌리 또는 토양이나 다른 배양매체에 직접 가할 수 있으며, 본 발명의 화합물 및 조성물은 질병을 근절시키기 위한 목적에서 뿐 아니라 식물이나 종자를 질병의 위험에서 보호하는 예방적인 목적으로도 사용할 수 있다.
다음 실시예들은 발병을 구체적으로 설명한다. 온도 ℃이다.
[실시예 1]
2-(4-클로로페닐)-1-(1H-1, 2, 4-트리아졸-1-일)-3, 3, 3-트리플루오로프로판-2-올의 제조
Figure kpo00008
2, 2, 2-트리플루오로-4'-클로로아세토페놀(0.8g, 3.84밀리몰), 트리메틸설폭소늄 요오다이드(1.02g, 4.6밀리몰) 및 세틸트리메틸암모늄 브로마이드(0.1g, 0.27밀리몰)을 1, 1, 1-트리 클로로에탄(40ml)과 18%의 수산화나트륨 수용액(20ml)혼합물 중에서 75℃에서 2시간동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고 유기층을 분리, 증발시킨 후 잔사를 1, 2, 4-트리아졸(1g, 14.5밀리몰)과 무수 탄산칼륨(2g, 14.5밀리몰)과 함께 디메틸포름아마이드(50ml)중에서 90℃에서 4시간동안 교반시킨다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고 에틸아세테트(100ml)와 물(50ml)을 가하고 수층을 분리한다. 유기층을 물로 6번(세척액 총부피는 200ml) 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시킨후 증발시켜 검(104mg)을 수득하며, 이를 에틸아세테이트로 용출하면서 실리카(230-400메쉬)상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 84mg(8%)을 무색 고체로서 수득한다. 디클로로메탄/헥산으로부터 1번 재결정하여 무색결정(융점 117-118℃) 64mg을 수득한다.
C11H9Cl F3N3O에 대한 분석(%)
실측치 : C, 45.36 ; H, 3.06 ; N, 14.76
계산치 : C, 45.28 ; H, 3.09 ; N, 14.4
[실시예 2]
2-(4, 4-디클로로페닐)-1-(1H-1, 2, 4-트리아졸-1일)-3, 3, 3-트리플루오로프로판-2-올의 제조
Figure kpo00009
60% 오일 분산 수소화나트륨(0.36g, 9.05밀리몰)을 증유 헥산으로 세척하여, 건조시키고 실온에서 트리메틸 설폭소늄 요요다이드(1.99g, 9.05mmole)와 함께 교반한다. 이어서, 메틸설폭사이드(10ml)을 5분간에 걸쳐서 적가하고 혼합물을 발포가 중지될 때까지(약 30분간) 교반한다. 이어서, 2', 4'-디클로로-2, 2, 2-트리플루오로아세토페논(2g, 8.23mmole)을 디메틸설폭사이드(8ml)에 용해시킨 용액을 가하고 혼랍물을 실온에서 45분간 교반한다. 이어서, 물(50ml)과 에테르(100ml)를 가하고 유기층을 분리하여, 물로 한번 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시킨후, 증발시켜 담황색 액체(1.8g)을 수득하고, 이를 디메틸포름아미드(100ml) 중 트리아졸(2g, 29mmole)과 무수탄산 칼륨(4g, 29mmole)의 홈합물에 가한다. 이 혼합물을 약 75℃에서 18시간동안 가열한 후 에틸아세테이트(500ml)와 물(200ml)의 혼합물에 붓는다. 유기층을 분리하여 물(5×100ml)로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발시켜 담황색의 끈적끈적한 고체를 수득하며, 이를 에틸아세테이트로 용출시키면서 실리카(230 내지 400메쉬)상에서 크로마토그래피하고 에틸아세테이트로부터 재결정한 후 표제 화합물 1.49g(56%)(융점 133.5 내지 134.5℃)을 수득한다.
C11H8Cl2F3N3O에 대한 분석(%)
실측치 : C, 40.58 ; H, 2.58 ; N, 12.96
계산치 : C, 40.49 ; H, 2.45 ; N, 12.88
[실시예 3]
다음은 진균감염치료를 위한 약학적 조성물을 구체적으로 설명한다.
(a) 캅셀 : 실시예 1의 화합물 71중량부를 옥수수 전분 3중량부 및 락토즈 22중량부와 함께 과립화시킨 후 다시 옥수수 전분 3중량부 및 마그네슘 스테아레이트 1중량부를 가한다. 혼합물을 재과립화시켜서 젤라틴 캅셀에 충진시킨다.
(b) 크림 : 실시예 1의 화합물 2중량부를 프로필렌글리콜 10중량부에 용해시켜 바니싱(vanishing) 크림기제 88중량부에 혼합시킨다.
(c) 파세리 : 실시예 2의 화합물 2중량부를 따뜻하게 액화시킨 좌제기제 98중량부에 현탁시키고 주형에 부은후 고체가 되도록 방치한다.
[실시예 4]
2-(2, 4-디플루오로페닐)-1-(1H-1, 2, 4-트리아졸-1-일)-3, 3, 3, -트리플루오로프로판-2-올의 제조
Figure kpo00010
n-부틸리튬의 헥산용액(1.55M, 9.61ml, 14.9mmole)을 디에틸에테르(6ml)에 가하고 용액을 -78℃로 냉각시킨다. 2, 4-디플루오로 브로모벤젠(3.03g, 15.7mmol)을 디에틸 에테르(100ml)에 용해시킨 용액을 15분간에 걸쳐서 적가하고 혼합물을 15분동안 -78℃에서 교반한다.
이어서, 빙초산(2ml)을 디에틸에테르(5ml)에 용해시킨 용액을 가하고 다시 물(15ml)을 가한 후 혼합물을 0℃로 가온시킨다. 수층을 분리하고 디에틸에테르(2×30ml)로 세척한다. 디에틸 에테르 추출물을 합하여 황산마그네슘상에서 건조시켜 증발시키고 잔류오일을 디메틸 포름아마이드(40ml)에 용해시킨다. 이어서, 1, 2, 4-트리아졸(2.5g, 36.2mmole)과 무수 탄산칼륨(10g, 72.5mmole)을 상기 용액에 가하고 혼합물을 70℃에서 18시간동안 교반 및 가열한다.
이어서, 혼합물을 냉각시켜 물(150ml)에 붓고 에틸 아세테이트(3×10ml)로 추출한다. 에틸아세테이트 추출물을 합하여 물(100ml)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후 증발시킨다. 잔사를 실리카(230 내지 400메쉬) 상에서 에틸아세테이트-헥산(60 : 40용적)으로 용출하면서 크로마토그래피하고 에틸아세테이트/헥산으로 부터 재결정한 후, 표제 화합물 1.7g(47%)(융점 110 내지 111℃)을 수득한다.
C11H8F5N3O에 대한 분석(%)
실측치 : C, 45.16 ; H, 2.73 ; N, 14.56
계산치 : C, 45.05 ; H, 2.75 ; N, 14.33
[실시예 5 내지 10]
실시예 5 내지 10의 화합물은 적절한 알릴리튬(실시예 5, 6, 8 및 9)과 그리냐르 시약(실시예 7 및 10)을 사용하여 전술한 실시예와 유사한 방법으로 제조한다. 실시예 7 및 9에서, 반응의 마지막 단계에 디메틸 포름아마이드 대신 테트라하이드로푸란을 사용한다.
Figure kpo00011
Figure kpo00012
Figure kpo00013
* 메탄설포네이트 염으로서,
[실시예 11]
(A) 1-브로모-3, 3, 4, 4, 4-펜타플루오로부탄온의 제조
Figure kpo00014
메틸 펜타플루오로에틸 케톤(3.9g, 0.02407M)(JACS, 78, 2268-70[1956])을 실온에서 드라이-아이스 냉각기하에 진한 황산(10ml)중에서 교반한다. 격렬하게 교반시키면서 브롬(1.92g, 0.012035M)을 2시간에 걸쳐서 서서히 가한다. 이어서, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 다시 50℃에서 1시간 동안 교반한다. 생성되는 호박색 용액을 대기압하에서 증류시켜, 94 내지 97℃에서 비등하는 주분획 4.41g(76%)을 수득한다. 질량 스펙트럼으로 구조를 확인하면 C4H2BrF5O(Br의 2동위원소)에 상응하는 모 이온이 240과 242에서 나타난다.
(B) 2-(2, 4-디플루오로페닐)-3, 3, 4, 4, 4-펜타플루오로-1-(1H-1, 2, 4-트리아졸-1-일)-부탄-2-올의 제조
Figure kpo00015
Figure kpo00016
n-부틸 리튬(헥산중 1.5몰 용액 3.32ml, 0.00498M)을 디에틸에테르(5ml)에 용해시킨 용액을 -78℃에서 냉각 및 교반시킨다. 2.4-디플루오로브로모벤젠(1.0g ; 0.00519M)를 에테르(8ml)에 용해시킨 용액을 15분에 걸쳐서 서서히 가한다. 반응 혼합물을 15분동안 -78℃에서 유지시킨다. 이어서, -78℃를 유지시키면서 6ml의 에테르 중 1-브로모-3, 3, 4, 4, 4-펜타플루오로-부탄온(1.0g ; 0.00415M)을 15분간 걸쳐서 가한다. 혼합물을 -78℃에서 30분동안 교반한다. 에테르(5ml)중 아세트산(0.7g)을 가하고 다시 물(8ml)을 가한후 혼합물을 실온으로 방치한다. 에테르 층을 분리하고 수층은 2×15ml에테르로 세척한다. 에테르 층들을 합하여 황산마그네슘상에서 건조시킨 후 증발시켜 오일을 수득한다. 이 오일에 1, 2, 4-트리아졸(0.86g ; 0.01245M), 무수탄산 칼륨(5.73g ; 0.0415M) 및 무수 디메틸포름아마이드(15ml)을가한다. 이어서, 혼합물을 80℃에서 31/2시간 동안 가열 및 교반하고 실온으로 냉각시킨 후 물 150ml에 붓는다. 이어서, 혼합물을 메틸렌 클로라이드 3×60ml로 추출하고 유기 추출물을 합하여 황산마그네슘상에서 건조시키고, 증발시킨 후 잔류 갈색오일을 실리카(230 내지 400메쉬)상에서 섬광 크로마토그래피한다. 에틸 아세테이트/헥산(60/40용적) 혼합물로 용출시켜 사이클로헥산으로부터 결정화시킨 후 표제 화합물을 흰색고체(400mg ; 28%)(융점 95 내지 96℃)로서 수득한다.
C11H8F7N3O에 대한 분석(%)
실측치 : C, 41.8 ; H, 2.3 ; N, 12.0
계산치 : C, 42.0 ; H, 2.3 ; N, 12.2
[실시예 12 내지 16]
하기 화합물은 적절한 출발물질로서 상기 실시예와 유사한 방법으로 제조한다.
Figure kpo00017
Figure kpo00018
[실시예 17]
2-(2, 4-디플루오로페닐)-3, 3, 4, 4, 5, 5, 5-헵타플루오로-1-(1H-1, 2, 4-트리아졸-1-일)-펜탄-2-올의 제조
Figure kpo00019
에테르(20ml)중 헵타 플루오로프로필 요오다이드(5g, 0.017M)용액을 -78℃로 냉각시키고 페닐마그네슘 브로마이드(에테르중 3몰 용액 5.6ml, 0.017M)를 반응혼합물의 온도가 -50℃를 넘지 않도록 하는 속도로 적가한다. 페닐마그네슘 브로마이드를 다 가한후 혼합물을 -50℃에서 1/2시간동안 교반하고 다시 -78℃로 냉각시킨다. 에테르(20ml)중 2-클로로-2', 4'-디플루오로아세토페논(3.6g, 0.019M) 용액을 반응혼합물의 온도가 -50℃를 넘지 않도록 적가하고, 적가가 끝난후 반응혼합물을 방치하여 -20℃로 만들고 이 온도에서 2시간동안 교반시킨다. 이어서, 에테르(5ml)중 빙초산(3ml)의 용액을 가하고, 다시 물(15ml)을 가한후 혼합물을 5℃로 만든다.
수성상을 분리하고 에테르(2×50ml)로 추출한후 에테르 추출물을 합하여 건조(MgSO4)시키고 증발시켜 담황색 오일(6.7g)을 수득한다. 이 오일을 디메틸포름아마이드(60ml)중 1, 2, 4-트리아졸(5.87g, 0.085M)과 무수 탄산칼륨(17.5g, 0.0127M)의 혼합물에 가하고 혼합물을 80℃에서 3시간동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고 디메틸로름아마이드를 증발시킨후 잔사를 물(200ml)과 에틸 아세테이트(150ml)사이에 분배시킨다. 수층을 분리하여 에틸아세테이트(3×150ml)로 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 합하여 수성나트륨 비설파이트와 물로 연속하여 세척한후, 건조(MgSO4) 및 증발시키고 잔사를 실리카(230 내지 400메쉬)상에서 헥산 : 이소푸로필 알코올 : 0.88 암모늄 하이드록사이드(80 : 20 : 1.5용적비)의 혼합물로 용출하면서 한번 섬광크로마토그라피하고 헥산 : 디클로로 메탄으로 부터 재결정화하여 표제 화합물 1.51g(23%)(융점 128℃)을 수득한다.
C13H8F9N3O에 대한 분석(%)
실측치 : C, 39.8 ; H, 2.0 ; N, 10.6
계산치 : C, 39.7 ; H, 2.1 ; N, 10.7
[실시예 18]
2-(4-플루오로페닐)-3, 3, 4, 4, 5, 5, 5-헵타플루오로-1-(1H-1, 2, 4-트리아졸-1-일)-펜탄-2-올은 적절한 출발물질을 사용하여 상기 실시예와 유사한 방법으로 제조하며, 이 화합물의 수율은 7%이고 융점은 126 내지 127℃이다.
C13H9F8N3O에 대한 분석(%)
실측치 : C, 41.9 ; H, 2.4 ; N, 11.3
계산치 : C, 41.6 ; H, 2.4 ; N, 11.2
하기 제조예(여기서, 모든 온도는 ℃이다)는 신규 출발물질의 제조방법을 구체적으로 설명한다.
[제조예]
2', 4'-디클로로-2, 2, 2-트리플루오로아세토페논의 제조
Figure kpo00020
2, 4-디클로로요오도벤젠(27.3g, 0.1mole)과 마그네슘(3.3g, 0.138mole)으로부터 제조한 2, 4-디클로로페닐마그네슘 요요다이드를 에테르(150ml)에 용해시킨 용액을 -78℃에서 에테르(20ml)중 트리플루오로 아세트산 무수물(24g, 0.114mole)의 용액에 적가한다. -78℃에서 10분간 교반한 후 혼합물을 4시간에 걸쳐서 실온으로 만들고 이 온도에서 다시 18시간동안 교반한 후 환류하에 3시간 동안 가열시킨다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고, 빙수(125ml)중 농염산(25ml)으로 처리한다. 에테르층을 분리하고 수층을 에테르로 4번(에테르의 총사용 부피는 200ml) 세척한다. 에테르 추출물을 합하여 수성나트륨 비설파이프, 수서 탄산나트륨 및 물로 연속하여 세척한 후 황산 마그네슘을 사용하여 건조시키고 증류시켜, 냉각시키면 고체화되는 담황색 액체로서 표제화합물 14.2g(58%)을 수득한다. 비점 : 46℃(0.2mmHg), 융점 : 38℃, m/e 242. 전술한 시험방법을 사용하여, 아래와 같은 PD50치(캔디다 알비칸스에 대한 마우스 경구투여)를 수득한다 :
Figure kpo00021
바람직한 화합물은 실시예 2, 4 및 11의 생성물이다.

Claims (6)

1, 2, 4-트리아졸 또는 이의 알칼리 금속염을 적절하게는, 다음 일반식(Ⅱ) 또는 (Ⅳ)의 화합물과 반응시킨후, 임의로 다음 일반식(Ⅰ)의 생성물을 통상적인 방법으로 약학적으로 허용되는 염으로 전환시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
Figure kpo00022
상기식에서, R은 F, Cl, Br, I, 트리플루오로메틸, 탄소수 1 내지 4의 알킬 및 탄소수 1 내지 4의 알콕시 중에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 페닐그룹이거나 5-클로로-피리드-2-일 그룹이며 ; n은 0 또는 1 내지 5의 정수이고 ; "Hal"은 Cl 또는 Br이다.
제1항에 있어서, (a) 염기 존재하의 1, 2, 4-트리아졸, 또는 (b) 1, 2, 4-트아아졸의 나트륨염을 사용하여 반응을 수행함을 특징으로 하는 방법.
제2항에 있어서, 언급된 염기가 탄산칼륨임을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, R이 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 2-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2-플루오로-4-클로로페닐, 2, 5-디플루오로페닐, 2, 4, 5-트리플루오로 페닐, 또는 4-브로모-2, 5-디플루오로페닐임을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 화합물(Ⅵ)에서 n이 0.1또는 2임을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 반응을 130℃까지의 온도에서 유기용매중에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
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