DK162842B

DK162842B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-perfluoralkyl-2-(1,2,4-triazol-1-yl)-ethanol-forbindelser eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf

Info

Publication number: DK162842B
Application number: DK367883A
Authority: DK
Inventors: Kenneth Richardson; Peter John Whittle
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1982-08-14
Filing date: 1983-08-12
Publication date: 1991-12-16
Also published as: PH18645A; NO159086B; CA1249827A; ES524873A0; IN160173B; FI832904A; GR78905B; FI82933C; NZ205243A; PL243409A1; ES8600256A1; IL69485A0; AU542692B2; IE55845B1; KR840005719A; AU1793083A; FI832904A0; DD207715A5; YU168283A; EP0104734B1

Description

i

DK 162842 B

Denne opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af l-perfluoralkyl-2-(l,2,4-triazol-l-yl)etha-nol-forbindelser eller farmaceutisk acceptable salte deraf, som udviser antifungal aktivitet og er anvendelige 5 ved behandling af svampeinfektioner hos dyr, herunder hos mennesker.

Forbindelserne, der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen har formlen 10

OH

N N-CH -C-(CF ) -CF, --- (I)

\ / 2I 2n J

15 hvori R er en phenylgruppe, som eventuelt har 1-3 substituent er, der hver for sig er valgt blandt F, Cl, Br og CFg, og n er 0 eller et helt tal fra 1 til 5, eller er 20 farmaceutisk acceptable salte deraf.

De fremstillede forbindelser kan anvendes i form af farmaceutiske præparater, som indeholder en forbindelse med formlen (I) eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf 25 sammen med et farmaceutisk acceptabelt fortyndingsmiddel eller bærestof.

Forbindelserne kan anvendes til behandling af et dyr, herunder et menneske, som lider af en svampeinfektion, 30 ved at dyret indgives en effektiv mængde af en forbindelse med formlen (I) eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.

R i formlen (I) er fortrinsvis phenyl med 1-2 substituen-35 ter, som hver for sig er valgt blandt F, Cl, Br og CF^. R er især 4-fluorphenyl, 4-chlorphenyl, 4-trifluormethyl-phenyl, 2-fluorphenyl, 2,4-dichlorphenyl, 2,4-difluorphe-

DK 162842 B

2 nyl, 2-fluor-4-chlorphenyl, 2, 5-difluorphenyl, 2,4,6-tri-fluorphenyl eller 4-brom-2,5-difluorphenyl. Mest foretrukket er R 2,4-dichlorphenyl eller 2,4-difluorphenyl.

5 "n" er fortrinsvis 0, 1 eller 2, mest foretrukket 0 eller 1.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er som angivet i krav l's kendetegnende del.

10 Sådanne forbindelser med formlen (I), hvori n er 0, kan fremstilles ved omsætning af en oxiran med formlen: 0 /\ 15 31 “2 — (II>

R

hvori R er som defineret for formlen (I), med 1,2,4-tria-zol, fortrinsvis i nærvær af en base, f.eks. K2C03* Alternativt kan der anvendes et alkalimetalsalt af 1,2,4-20 triazol, der f.eks. kan fremstilles ud fra triazol og NaH. Reaktionen gennemføres typisk ved opvarmning af reaktanterne i sammenblanding ved op til 130 “C i et passende organisk opløsningsmiddel, f.eks. dimethylformamid, i op til ca. 24 timer. Produktet kan derpå isoleres og 25 renses på konventionel måde.

Oxiran-forbindelserne (II) kan opnås på konventionel måde, i almindelighed ud fra ketonerne med formlen:

30 S

CF3-C-R — (111)·

Dette kan gennemføres ved omsætning af (III) med dime-35 thyloxosulfoniummethylid, der fremstilles ud fra trime-thylsulfoxoniumiodid og enten (a) natriumhydrid i dime-thylsulfoxid eller (b) cetrimid (cetyltrimethylammonium-

DK 162842B

3 bromid) og natriumhydroxid i en blanding af vand og toluen eller af vand og 1,1,1-trichlorethan. Reaktionen under anvendelse af natriumhydrid gennemføres typisk ved omrøring af natriumhydridet med trimethylsulfoxoniumiodid ved 5 f.eks. stuetemperatur. Derpå tilsættes dråbevis dimethyl-sulfoxid (DMSO), og blandingen omrøres i ca. 30 minutter, efter hvilket tidsrum man tilsætter ketonen (III) opløst i DMSO. Det ønskede produkt opnås i almindelighed ved omrøring ved stuetemperatur i ca. 1 time. Reaktionen under 10 anvendelse af cetrimid gennemføres typisk ved omrøring af ketonen (III), trimethylsulfoxoniumiodid og cetrimid i en blanding af 1,1,1-trichlorethan og vandig natriumhydroxidopløsning i ca. 2 timer ved f.eks. 70-100 °C. Selv om man i begge tilfælde, om ønsket, kan isolere oxiran-reak- 15 tionsproduktet (II), er det ofte mere bekvemt at omdanne dette in situ til det ønskede produkt.

Ketonerne (III) er enten kendte forbindelser eller kan fremstilles på konventionel måde, f.eks.: 20

I * J

C=0

Cl I T

Cl Cl 30 Sådanne forbindelser med formlen (I), hvori n er 0, kan også fremstilles på følgende måde: 35

DK 162842 B

4

CFoC0CE„.Hal 4- (R-Li, -78°C, OH

3 2 -^ I

\ R-MgBr organisk op- · Kal-CH„-C-CF \ løsningsmiddel - |

(IV) / eller. R

(V) 5 1,2,4-triazol, base (f.eks. I^CO^), op til 130 °C, op til 24 timer 10 .·'·'·· OH ' ί ir n-ch9-c-cf_ — (iA) \ / !

V=Ii R

15

Man kan i stedet for 1,2,4-triazol/K2C02 anvende et alkalimetalsalt af 1,2,4-triazol (der kan fremstilles f.eks. ud fra NaH og triazolen).

20 Ved en typisk procedure omrøres halogenketonen (IV) og lithium- eller Grignard-reagenset i f.eks. diethylether ved -78 °C i ca. 1 time. Halogenalkanol-mellemproduktet kan derpå, om nødvendigt, udvindes på konventionel måde.

Derpå opvarmer man halogenalkanolen (V) og 1,2,4-triazol 25 i f.eks. dimethylformamid ved f.eks. 50-130 °C i nærvær af en base, såsom kaliumcarbonat, i op til 24 timer. Produktet (IA) kan udvindes på konventionel måde.

Sådanne forbindelser med formlen (I), hvori n er et helt 30 tal fra 1 til 5, kan fremstilles analogt med den metode, der er beskrevet ovenfor til fremstilling af forbindel-. serne (IA), dvs.: 35

DK 162842 B

5 OH OH-·

Hal.CEL-C-(CF ) -CF, 1,2,4-Triazol· ·

5 21 2 3 --? \/ I

R K2C03, '-N R

50~130°C. dB> 10 (Hal = Cl eller Br, og n er 1-5).

Reaktionen gennemføres under betingelser svarende til dem, der tidligere er beskrevet, f.eks. ved opvarmning i dimethylformamid op til 130 °C i op til f.eks. 24 timer.

15 Igen kan produktet udvindes på konventionel måde; og igen kan udgangsmaterialerne fremstilles på konventionel måde, f.eks.: (a) CF, (CF.) COCH, Br. CF, (CF.) C0CH_Br J z n j _z_. 5 z n z

Koncentreret g SO ^ 2 4 20 [Se J.A.C.S., 78, 2268-70 (1956)] R-Li, R-MgBr eller F-Mgl.

25 ^

OH

i CF.(CFJ -C-CH-Br

j i. n i z R

eller 30 (b) C?3(CF2)nI FhHgBr, ^ CF^CF^MgBr -78°C / /cich2cor, / -20*C.

35 /

. OH V

CICH--C-(CF-) CF_. z i z n ό l

R

n = 1 - 5.

DK 162842 B

6

Alle de ved·fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser indeholder et optisk aktivt center, og opfindelsen inkluderer fremstillingen af både de enkelte optiske isomere og de racemiske blandinger.

5

Farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af forbindelserne med formlen (I) er sådanne, der dannes med stærke syrer, som danner ikke-toxiske syreadditionssalte, såsom saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovlsyre, oxalsyre og me-10 thansulfonsyre.

Saltene kan opnås ved konventionelle procedurer, f.eks. ved blanding af opløsninger indeholdende ækvimolære mængder af den frie base og den ønskede syre, og det dannede 15 salt opsamles ved filtrering, hvis det er uopløseligt, eller ved afdampning af opløsningsmidlet.

Opfindelsen inkluderer også fremstillingen af alkalimetalsaltene, som kan fremstilles på konventionel måde.

20

Forbindelserne med formlen (I) og deres farmaceutisk acceptable salte er antifungale midler, som er anvendelige ved bekæmpelsen af svampeinfektioner hos dyr, herunder mennesker. De er f.eks. nyttige til behandling af toxiske 25 svampeinfektioner hos mennesker forårsaget af blandt andre organismer arter af Candida, Trichophyton, Micro-sporum eller Epidermophyton, eller til behandling af slimhindeinfektioner forårsaget af Candida albicans (f.eks. trøske og vaginal candidiase). De kan ligeledes 30 anvendes til behandling af systemiske svampeinfektioner forårsaget af f.eks. Candida albicans, Cryptococcus neo-formans, Aspergillus fumigatus, Coccidioides, Paracoccidioides, Histoplasma eller Blastomyces.

35 In vitro bedømmelsen af forbindelsernes antifungale aktivitet kan gennemføres ved bestemmelse af den minimale in-hiberingskoncentration (m.i.c.), som er den koncentration

DK 162842 B

7 af prøveforbindelserne i et egnet medium, ved hvilken der ikke længere sker vækst af den bestemte mikroorganisme. I praksis poder man en serie af agarplader, som hver har inkorporeret den forbindelse, der skal afprøves, i en be-5 stemt koncentration, med en standardkultur af f.eks. Candida albicans, og hver plade inkuberes derpå i 48 timer ved 37 °C. Pladerne undersøges derpå for tilstedeværelse eller fravær af vækst af svampen, og man noterer den pågældende m.i.c. værdi. Andre mikroorganismer, som kan an-10 vendes ved sådanne afprøvninger, inkluderer Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus, Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum, Coccidioides immitis og Torulopsis glabrata.

15 In vivo bedømmelsen af forbindelserne kan udføres ved en række doseringsniveauer ved intraperitoneal eller intravenøs injektion eller ved peroral indgivning til mus, som er blevet podet med en stamme af Candida albicans. Aktiviteten er baseret på overlevelsen af en behandlet gruppe 20 af mus efter døden af en ikke-behandlet gruppe af mus efter 48 timers observation. Man noterer det doseringsniveau, ved hvilket forbindelsen tilvejebringer 50%'s beskyttelse over for infektionens dødelige virkning.

25 Til human brug kan de antifungale forbindelser med formlen (I) indgives alene; men de vil sædvanligvis blive indgivet i blanding med et farmaceutisk bærestof, som er valgt under hensyntagen til den påtænkte indgivningsvej og farmaceutisk standardpraksis. De kan f.eks. indgives 30 peroralt i form af tabletter indeholdende sådanne exci-pienter som stivelse eller lactose, eller i kapsler eller æg enten alene eller i blanding med excipienter, eller i form af eliksirer eller suspensioner indeholdende smagsgivende eller farvende midler. De kan injiceres parente-35 ralt, f.eks. intravenøst, intramuskulært eller subkutant.

Ved parenteral indgivning anvendes de bedst i form af en steril vandig opløsning, som kan indeholde andre stoffer,

DK 162842B

8 f.eks. tilstrækkeligt med salte eller glucose til at gøre opløsningen isotonisk med blod.

Ved peroral og parenteral indgivning til menneskepatien-5 ter, vil det daglige doseringsniveau af de antifungale forbindelser med formlen (I) være fra 0,1 til 10 mg/kg (i opdelte doser), når de indgives enten peroralt eller pa-renteralt. Tabletter eller kapsler med forbindelserne vil således indeholde fra 5 mg til 0,5 g aktiv forbindelse 10 til indgivning alene eller to eller flere samtidigt, som det måtte være ønsket. Lægen vil i alle tilfælde fastlægge den faktiske dosering, som vil være mest egnet for den enkelte patient, og denne vil variere med den enkelte patients alder, vægt og respons. De ovenfor anførte dose-15 ringer kan tages som eksempler på gennemsnitstilfælde, idet der selvfølgelig vil være enkelte tilfælde, hvor højere eller lavere doseringsområder kan være af værdi.

Alternativt kan de antifungale forbindelser med formlen 20 (I) indgives i form at et suppositorium eller en vaginal stikpille, eller de kan påføres lokalt i form af en lotion, opløsning, creme, salve eller pudder. F.eks. kan de inkorporeres i en creme bestående af en vandig emulsion af polyethylenglycoler eller flydende paraffinolie, eller 25 de kan inkorporeres i en koncentration mellem 1 og 10% i en salve bestående af en hvid voks eller en blød hvid paraffinbase sammen med sådanne stabilisatorer og konserveringsmidler, som måtte være påkrævede.

30 De følgende eksempler belyser opfindelsen.

35

Fremstilling af 2-(4-chlorphenyl)-l-(lH-l,2,4-triazol-l- yl)-3,3,3-trifluorpropan-2-ol 5

DK 162842 B

EKSEMPEL 1 9 o /° 10 ·» f/ Trimethylsulfoxoniumiodid. / \

CF3~C —V- Cl -——p- cf3 — C-CH

\______/ cetrimid, vandigTJaOH, I

1,1,1-trichlorethan

(kendt) j J

kJ

15 ^1 >N\ V J®' K2C°3' \M_/DM?.

20 V

OH

Λ w Q.

Cl 30

Man omrørte 2,2,2-trif luor-411 -chloracetophenon (0,8 g, 3,84 mmol), trimethylsulfoxoniumiodid (1,02 g, 4,6 mmol) og cetyltrimethylammoniumbromid (0,1 g, 0,27 mmol) i en 35 blanding af 1,1,1-trichlorethan (40 ml) og 18 % vandig natriumhydroxidopløsning (20 ml) i 2 timer ved 75 °C. Blandingen fik derpå lov til at køle ned, det organiske

DK 162842 B

10 lag blev frasepareret, inddampet og inddampningsresten blev omrørt i dimethyl formamid (50 ml) med 1,2,4-triazol (1 g, 14,5 mmol) og vandfrit kaliumcarbonat (2 g, 14,5 mmol) i 4 timer ved 90 °C. Blandingen fik derpå lov til 5 at køle ned, og man tilsatte ethylacetat (100 ml) og vand (50 ml), og det vandige lag blev frasepareret. Det organiske lag blev vasket yderligere seks gange med vand (200 ml i alt), tørret over magnesiumsulfat og inddampet til en gummi (104 g), som blev kromatograferet på silica 10 (230-400 mesh), idet man eluerede med ethylacetat, hvil ket gav den i overskriften nævnte forbindelse i form af farveløst fast stof, 84 mg (8 %). Én omkrystallisation fra dichlormethan/hexan gav farveløse krystaller, 64 mg, smp. 117-118 °C.

15

Grundstofanalyse-%;

Fundet: C 45,36; H 3,06; N 14,76,

Krævet for cnHgclF3N30: C 45,28; H 3,09; N 14,4.

20 25 30 35

Fremstilling af 2-(2,4-dichlorphenyl)-l-(lH-l,2,4-tria- zol-l-yl)-3,3,3-trifluorpropan-2-ol 5

DK 162842B

EKSEMPEL 2 11 c? ,-o=o — " ^-trimethylsulfoxoniumiodid/^'/ ^ ^ I J NaH, DMSO. 3 I * .

L ψ ” Cl 1,2,4-txia.zol/

X-CO,, DMF

15 , ff1 1 N-CH —- C*2 \J ·<γ 20 Cl

Natriumhydrid som en 60 %'s dispersion i olie (0,36 g, 25 9,05 mmol) blev vasket med destilleret hexan, tørret og omrørt ved stuetemperatur med trimethylsulfoxoniumiodid (1,99 g, 9,05 mmol). Derpå tilsattes dråbevis i løbet af 5 minutter dimethylsulfoxid (10 ml), og blandingen blev omrørt, indtil gasudviklingen var ophørt (ca. 30 minut-30 ter). Derpå tilsatte man en opløsning af 2',4'-dichlor-2,2,2-trifluoracetophenon (2 g, 8,23 mmol) i dimethylsul-foxid (8 ml), og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 45 minutter. Derpå blev tilsat vand (50 ml) og ether (100 ml), og det organiske lag blev frasepareret, 35 vasket en gang med vand, tørret over magnesiumsulfat og inddampet til dannelse af en svagt lysegul væske (1,8 g), som blev sat til en blanding af 1,2,4-triazol (2 g, 29

DK 162842 B

12 mmol) og vandfrit kaliumcarbonat (4 g, 29 mmol) i dime-thylformamid (100 ml). Denne blanding blev opvarmet ved ca. 75 °C i 18 timer og derpå hældt ud i en blanding af ethylacetat (500 ml) og vand (200 ml). Det organiske lag 5 blev frasepareret, vasket med vand (5 x 100 ml), tørret over magnesiumsulfat og inddampet til et bleggult klæbrigt fast stof, som blev kromatograferet over silica (230-400 mesh), idet man eluerede med ethylacetat, hvilket efter omkrystallisation fra ethylacetat gav den i 10 overskriften nævnte forbindelse, 1,49 g (56 %), smp.

133,5-134,5 "C.

Grundstofanalyse-%: 15 Fundet: C 40,58; H 2,58; N 12,96,

Krævet for C1;LH8C12F3N30: C 40,49; H 2,45; N 12,88.

EKSEMPEL 3 20 1 det følgende belyses farmaceutiske præparater til be handling af svampeinfektioner: (a) Kapsler: 71 vægtdele af forbindelsen fra eksempel 1 granuleres med 3 vægtdele majsstivelse og 22 vægtdele 25 lactose, hvorpå der tilsættes yderligere 3 vægtdele majsstivelse og 1 del magnesiumstearat. Blandingen granuleres på ny og fyldes i hårde gelatinekapsler.

(b) Creme: 2 vægtdele af forbindelsen fra eksempel 1 op-30 løses i 10 dele propylenglycol og blandes ind i 88 dele af en såkaldt vanishing cremebase.

(c) Vaginal stikpille: 2 vægtdele af forbindelsen fra eksempel 2 bringes i suspension i 98 dele af en varm, 35 flydende suppositoriebase, som hældes ud i støbeforme, og får lov til at størkne.

EKSEMPEL 4

Fremstilling af 2-(2,4-difluorphenyl)-l-(lH-l,2,4-tria- zol-l-yl)-3,3,3-trifluorpropan-2-ol 5

DK 162842 B

13

Br Li n-BuLi F CF_C0CH_3r Μ V -'

F

OH " 03 ·’ 1,2,4-Triazoi ^ _(!._rv

Qrrn —C—TF r * N N~CH0“C“~uc - tr’ tf

15 L F J F

En hexanopløsning af n-butyllithium (1,55 M, 9,6 ml, 14,9 20 mmol) blev sat til diethylether (6 ml), og opløsningen blev afkølet til -78 °C. Derpå tilsattes dråbevis i løbet af 15 minutter en opløsning af 2,4-difluorbrombenzen (3,03 g, 15,7 mmol) i diethylether (100 ml), og blandingen blev omrørt ved -78 °C i yderligere 15 minutter. Der-25 på tilsatte man dråbevis i løbet af 15 minutter en opløsning af l-brom-3,3,3-trifluorpropan-2-on (2,4 g, 12,6 mmol) i diethylether, og blandingen blev omrørt ved -78 'C i yderligere 30 minutter. Derpå tilsatte man en opløsning af iseddikesyre (2 ml) i diethylether (5 ml) efter-30 fulgt af vand (15 ml), og blandingen fik lov at varme op til 0 eC. Det vandige lag blev frasepareret og vasket med diethylether (2 x 30 ml). De samlede diethyletherekstrak-ter blev tørret over magnesiumsulfat, inddampet, og ind-dampningsresten i form af en olie blev opløst i dimethyl-35 formamid (40 ml). Til denne opløsning satte man 1,2,4-triazol (2,5 g, 36,2 mmol) og vandfrit kaliumcarbonat (10 g, 72,5 mmol), og blandingen blev omrørt og opvarmet ved

DK 162842 B

14 70 eC i 18 timer. Blandingen blev derpå afkølet, hældt ud i vand (150 ml) og ekstraheret med ethylacetat (3 x 100 ml). De samlede ethylacetatekstrakter blev vasket med vand (100 ml), tørret over magnesiumsulfat og inddampet.

5 Inddampningsresten blev kromatograferet over silica (230-400 mesh), idet man eluerede med ethylacetat/hexan, 60:40 efter rumfang, hvilket efter en omkrystallisation fra ethylacetat/hexan gav den i overskriften nævnte forbindelse 1,7 g (47 %), smp. 110-111 °C.

10

Grundstofanalyse-%:

Fundet: C 45,16; H 2,73; N 14,56,

Krævet for C1;LH8F5N30: C 45,05; H 2,75; N 14,33.

15 EKSEMPLER 5-10

Forbindelserne i eksempel 5-10 blev fremstillet på samme måde som beskrevet i det forudgående eksempel, idet man 20 anvendte de passende aryllithiumreagenser (eksempel 5, 6, 8 og 9) eller Grignard-reagenser (eksempel 7 og 10). I eksemplerne 7 og 9 blev der anvendt tetrahydrofuran i stedet for dimethylformamid i det afsluttende trin af omsætningen .

25 30 35

DK 162842 B

15

OH

N N-CtL-C-C?^

\ / 2I J

5 V=“N R

Grundsto fanalyse %

Eksem- R % Smp. (teoretisk i parentes) 10 Pel Udbyt- , , '

nr. fce C 1 H

5 F 67 148-50 35,90 X>93 11,42 15 F (35,51 1,90 11,29) __ae___ 6 21 94"96 44,36 2'76 13,13 (44,32 2,79 12,92) 20 --Eli--- Λ 7 |j 23 134-5 47,78 3,20 15,49 (48,00 3,30 15,27) £1 25 s 10 89-91 42,77 2,27 13,88 , (42,46 2,27 13,50) __F____’_;_ ~XT p 1 9 \ \' 50 144-147 37 119 3,04 10»67 30 (37,02 3,11 10,79) ___I___ io °14 I 95° 43,4 2>? 13,0 ! ir i (42’7 2,6 13,6) 35 !-—-1-:- som methansulfonatsalt.

EKSEMPEL 11

DK 162842 B

16 (A) Fremstilling af l-brom-3,3,4,4,4-pentafluorbutanon 5 Br2 CF3CF2COCH3 -? CF3CF2COCH2Br

Man omrørte methylpentafluorethylketon (3,9 g, 0,02407 M) (JACS, 78, 2268-70 [1956]) i koncentreret svovlsyre (10 10 ml) ved stuetemperatur under en tøris-kondensator. Man tilsatte langsomt i løbet af 2 timer brom (1,92 g, 0,012035 M) under kraftig omrøring. Blandingen blev derpå omrørt i 1 time ved stuetemperatur og derefter ved 50 °C i 1 time. Den resulterende ravfarvede opløsning blev de-15 stilleret under atmosfæretryk, hvilket gav én hovedfraktion på 4,41 g (76 %), som kogte ved 94-97 °C. Massespektret bekræftede strukturen, idet det viste udgangsioner ved 240 og 242 svarende til C^H^BrFgO (to isotoper af Br).

20 (B) Fremstilling af 2-(2,4-difluorphenyl)-3,3,4,4,4-pen-tafluor-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-butan-2-ol

Li

λγ X F OH

|jΓ+ BrCH C0CF-CF7—^ BrCH2 ~4" NH

V o" o

F K2C03 N

F

30 OH

N — N-CH- —L CF„CF, i. > φ

35 F

DK 162842 B

17

En opløsning af n-butyllithium (3,32 ml af en 1,5 molær opløsning i hexan, 0,00498 M) i diethylether (5 ml) blev afkølet og omrørt ved -78 °C. Derpå blev der langsomt i løbet af 15 minutter tilsat en opløsning af 2,4-difluor-5 brombenzen (1,0 g, 0,00519 M) i ether (8 ml). Reaktionsblandingen blev holdt ved -78 °C i 15 minutter. Derpå tilsatte man i løbet af 15 minutter ved -78 °C 1-brom- 3,3,4,4,4-pentafluorbutanon (1,0 g, 0,00415 M) i 6 ml ether. Blandingen blev omrørt i 30 minutter ved -78 °C.

10 Derpå tilsatte man eddikesyre (0,7 g) i ether (5 ml) efterfulgt af vand (8 ml), og blandingen fik lov til at varme op til stuetemperatur. Etherlaget blev frasepareret, og det vandige lang blev vasket med 2 x 15 ml ether.

De samlede etherlag blev tørret over magnesiumsulfat og 15 inddampet til en olie. Til denne olie satte man 1,2,4-triazol (0,86 g, 0,01245 M), vandfrit kaliumcarbonat (5,73 g, 0,0415 M) og vandfrit dimethyl formamid (15 ml). Blandingen blev opvarmet og omrørt ved 80 °C i 3,5 time, afkølet til stuetemperatur og hældt ud i 150 ml vand.

20 Blandingen blev derpå ekstraheret med 3 x 60 ml methylen-chlorid, og de samlede organiske ekstrakter blev tørret over magnesiumsulfat, inddampet, og inddampningsresten i form af en brun olie blev lynkromatograferet over silica (230-400 mesh). Eluering med en blanding af ethylacetat 25 og hexan (60:40 efter rumfang) gav den i overskriften nævnte forbindelse i form af et hvidt fast stof (400 mg, 28 %), smp. 95-96 °C efter omkrystallisation fra cyclohe-xan.

30 Grundstofanalyse-%:

Fundet: C 41,8; H 2,3; N 12,0,

Krævet for C^HgF^O: C 42,0; H 2,3; N 12,2.

35 EKSEMPEL 12-16

DK 162842 B

18

De følgende forbindelser blev fremstillet på samme måde som i det forudgående eksempel og ud fra de passende ud-5 gangsmaterialer:

OH

\J-c*2-c-c?2cr 10 W '

Gr.undstofanalyse %

Eksem- R ^ Ud-. Smp_; (teoretisk i parentes') pel bytte ( C) c g „ -13 nr.

r^Srcl 12 I I 7 109-10 38,39 2,12 11,12 (38,32 2,14 11,17) 20--21---_ 13 19’4 168-70 3A»32 1’67 9»58 F (34,14 1,67 ' 9,95) __or____- 25 A ' 14 Γ 14 108-10 41,98 2,42 11,16 (41,61 2,42 11,20) _ (k*__'' · Γ~—ρ 30 ' 15 r |T 13 95-97 44,3 ’ 2,7 12,7 (44,3 2,8 12,9) 16 I 5,9 95-97 44,6 2,8 13,3 35 y T (44,3 2,8 12,9) EKSEMPEL 17 19

DK 162842 B

Fremstilling af 2-(2,4-difluorphenyl)-3,3,4,4,5,5,5-hep-tafluor-l-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-pentan-2-ol OH f i

C1CH0-C-(CF ) CF 1»2,4-Triazoi, N

F ?

Til en opløsning af heptafluorpropyliodid (5 g, 0,017 M) 15 i ether (20 ml) afkølet til -78 eC satte man phenylmagne-siumbromid (5,6 ml af en 3 molær opløsning i ether, 0,017 M) dråbevis med en sådan hastighed, at reaktionsblandingens temperatur ikke overskred -50 °C. Efter at alt phe-nylmagnesiumbromidet var blevet tilsat, blev blandingen 20 omrørt ved -50 °C i 1/2 time og derpå atter afkølet til -78 eC. Derpå tilsatte man dråbevis en opløsning af 2-chlor-2',4'-difluoracetophenon (3,6 g, 0,019 M) i ether (20 ml) med en sådan hastighed, at reaktionsblandingens temperatur ikke overskred -50 °C, og, da tilsætningen var 25 afsluttet, fik reaktionsblandingen lov at opvarmes til -20 °C og blev omrørt ved denne temperatur i 2 timer.

Derpå tilsatte man en opløsning af iseddike (3 ml) i ether (5 ml) efterfulgt at vand (15 ml), og blandingen fik lov at opvarmes til ca. 5 °C. Den vandige fase blev 30 frasepareret og ekstraheret med ether (2 x 50 ml), og de kombinerede etherékstrakter blev tørret (MgSO^) og inddampet til dannelse af en bleggul olie (6,7 g). Denne olie blev sat til en blanding af 1,2,4-triazol (5,87 g, 0,085 M) og vandfrit kaliumcarbonat (17,5 g, 0,127 M) i 35 dimethylformamid (60 ml), og denne blanding blev omrørt ved en temperatur på 80 °C i 3 timer. Reaktionsblandingen blev derpå afkølet, dimethylformamidet blev afdampet, og

DK 162842 B

20 inddampningsresten blev fordelt imellem vand (200 ml) og ethylacetat (150 ml). Det vandige lag blev frasepareret og ekstraheret med ethylacetat (3 x 150 ml). De samlede ethylacetatekstrakter blev vasket successivt med vandig 5 natriumhydrogensulfit og vand, tørret (MgSO^), inddampet, og inddampningsresten blev lynkromatograferet over silica (230-400 mesh), idet man eluerede med en blanding af he-xan, isopropylalkohol og 0,88 ammoniumhydroxid, 80:20:1,5 efter rumfang, hvilket efter én omkrystallisation fra he-10 xan/dichlormethan gav den i overskriften nævnte forbindelse 1,51 g (23 %), smp. 128 eC.

Grundstofanalyse-%: 15 Fundet: C 39,8; H 2,0? N 10,6,

Krævet for C^HgFgNgO: C 39,7; H 2,1; N 10,7.

EKSEMPEL 18 20 2- (4-fluorphenyl)-3,3,4,4,5,5,5-heptafluor-1-(IH-1,2,4- triazol-l-yl)-pentan-2-ol blev fremstillet på samme måde som i det forudgående eksempel ud fra passende udgangsmaterialer, udbytte 7 %, smp. 126-127 °C.

25 Grundstofanalyse-%:

Fundet: C 41,9; H 2,4? N 11,3,

Krævet for C^HgFgNgO: C 41,6; H 2,4; N 11,2.

30 Den følgende præparation belyser fremstillingen af et hidtil ukendt udgangsmateriale.

35

DK 162842 B

21

PRÆPARATION

Fremstilling af 2', 4'-dichlor-2,2,2-trifluoracetophenon 5 _ 73 1 MgI c=0 cjr“·— cjr^ φτ“

Cl cl 15 En opløsning af 2,4-dichlorphenylmagnesiumiodid, fremstillet ud fra 2,4-dichloriodbenzen (27,3 g, 0,1 mol) og magnesium (3,3 g, 0,138 mol), i ether (150 ml) blev dråbevis sat til en opløsning af trifluoreddikesyreanhydrid (24 g, 0,114 mol) i ether (20 ml) ved -78 °C. Omrøringen 20 blev fortsat' ved -78 °C i 10 minutter, og blandingen fik derpå lov at opvarmes til stuetemperatur i løbet af 4 timer, blev omrørt i yderligere 18 timer ved denne temperatur og derpå opvarmet under tilbagesvaling i 3 timer. Blandingen blev derpå afkølet og behandlet med koncentre-25 ret saltsyre (25 ml) i isvand (125 ml). Etherlaget blev frasepareret, og det vandige lag blev vasket yderligere fire gange med ether (200 ml ialt). De samlede ethereks-trakter blev vasket successivt med vandig natriumhydro-gensulfitopløsning, vandig natriumhydrogencarbonatopløs-30 ning og vand, tørret over magnesiumsulfat og destilleret, hvilket gav den i overskriften nævnte forbindelse som en lysegul væske, der størknede ved afkøling, 14,2 g (58 %), kogepunkt 46 °C (0,2 mm Hg), smp. 38 °C m/e 242.

35 Under anvendelse af den tidligere beskrevne afprøvningsmetode blev der opnået følgende PD^Q-værdier (peroralt i mus over for Candida albicans):

DK 162842 B

22

Forbindelse PD50 (°ral* ra9/kg

Produkt fra - eksempel 1 0,3 2 0,1 5 4 0,1 5 0,1 6 1,5 7 1,5 8 0,1 10 9 1,1 10 0,1 11 0,15 12 0,2 13 0,2 15 14 0,1 15 0,2 16 0,4 17 0,1 18 0,2 20

De foretrukne forbindelser er produkterne fra eksempel 2, 4 og 11.

25 30 35

Claims

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1-perfluoral-5 kyl-2-(1,2,4-triazol-l-yl)ethanol-forbindelser med form len: OH 10 n^n-ch2-c-(cf2)k-cf3 - (I) \==N R hvori R er en phenylgruppe, som eventuelt har 1-3 substi-tuenter, der hver for sig er valgt blandt F, Cl, Br og 15 CF3' og n er 0 eller et helt tal fra 1 til 5, eller farmaceutisk acceptable salte deraf, kendetegnet ved, at 1,2,4-triazol eller et alkalimetalsalt deraf omsættes med en forbindelse med formlen: 20 0. OH /\ I CF3-C-CH2 eller Hal-CH2-C-(CF2)n-CF3 , R R 25 (II) (VI) hvori R og n har den ovenstående betydning, og "Hal" betyder Cl eller Br, eventuelt efterfulgt af omdannelse af 30 reaktionsproduktet med formlen (I) til et farmaceutisk acceptabelt salt deraf på konventionel måde.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den gennemføres under anvendelse af enten (a) 35 1,2,4-triazol i nærvær af en base eller (b) et natriumsalt af 1,2,4-triazol. DK 162842 B 24

3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at der som base anvendes kaliumcarbonat.

4. Fremgangsmåde ifølge ethvert af de forudgående krav, 5 kendetegnet ved, at R er 4-fluorphenyl, 4-chlorphenyl, 4-trifluormethylphenyl, 2-fluorphenyl, 2,4-dichlorphenyl, 2,4-difluorphenyl, 2-fluor-4-chlorphenyl, 2,5-difluorphenyl, 2,4,5-trifluorphenyl eller 4-brom-2,5-difluorphenyl. 10

5. Fremgangsmåde ifølge ethvert af de forudgående krav, kendetegnet ved, at der anvendes en forbindelse med formlen (VI), hvori n er 0, 1 eller 2. i 15

6. Fremgangsmåde ifølge ethvert af de forudgående krav, kendetegnet ved, at den gennemføres i et organisk opløsningsmiddel ved en temperatur på op til 130 °C. 20 25 30 35