DK158543B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af bis-azolylforbindelser - Google Patents

Description

i DK 1585438

Opfindelsen angår en analogi fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte bis-azolylforbindelser med den nedenfor definerede almene formel I, hvilke forbindelser er nyttige som fungicider. De ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser kan 5 indgå i farmaceutiske og veterinære produkter og specielt sådanne produkter, der er oralt eller topisk virksomme mod svampesygdomme hos mennesker og andre dyr. Disse produkter er særligt nyttige til behandlingen af candidiasis og humane derma-tophyt-infektioner.

10

Triazolderivater med fungicid virkning kendes fra britisk patentskrift nr. 1.529.818 svarende til ungarnsk patentskrift nr. 178.586. Yderligere triazolderivater kendes fra det europæiske patentskrift nr. 15.756. Ved fremgangsmåden ifølge op-15 findelsen fremstilles imidlertid hidtil ukendte forbindelser, som strukturelt helt klart afviger fra de ovennævnte kendte forbindelser.

De hidtil ukendte forbindelser, der fremstilles ved analogi-20 fremgangsmåden ifølge opfindelsen, har den almene formel I

OH

Y1— N CH0- C CH9- N -Yz III II ™ 25 li ^ hvori γΐ og Y2, der er ens eller forskellige, er N eller CH og Ri en alkylgruppe eller en cycloalkylgruppe, der hver eventuelt er halogen- eller (C1-C4) alkoxy-substitueret, og som hver 30 indeholder indtil 6 carbonatomer, eller Ri er phenyl eller benzyl, som begge eventuelt kan være substitueret med en eller flere af følgende substituenter: Halogen, alkyl eller halogen-alkyl, der hver indeholder fra 1 til 5 carbonatomer, alkoxy eller halogenalkoxy, der hver indeholder fra 1 til 4 carbona-35 tomer, nitro, cyano, hydroxy, alkylthio med 1 til 4 carbonatomer, eller phenyl, halogenphenyl, phenoxy eller vinyl, og hvori benzylets alkyldel eventuelt er substitueret med alkyl, der indeholder fra 1 til 4 carbonatomer, eller med phenyl,

DK 158543 B

2 samt salte, metalkomplekser, ethere, som er alkyl-, alkenyl, alkynyl-, aryl- eller aralkylethere, og estere, som er alka-noyl-, benzoyl- eller sulfonoylestere, deraf.

5 Forbindelserne, der fremstilles ifølge opfindelsen, kan indeholde chiralcentre. Sådanne forbindelser opnås almindeligvis i form af racemiske blandinger. Disse og andre blandinger kan imidlertid adskilles i de enkelte isomerer ved hjælp af i teknikken kendte metoder.

10

Ved den foreliggende fremgangsmåde tilvejebringes f.eks. en forbindelse ifølge den ovennævnte formel I, hvori R* er enten en alkylgruppe, der indeholder fra 1-6 carbonatomer, eventuelt halogen- eller (Cj-C^alkoxysubstitueret, eller er cyklopentyl 15 eller cyklohexyl, hver eventuelt halogen- eller (C1-C4)alkoxy-subst i tueret.

Der kan også fremstilles en forbindelse ifølge formlen I ovenfor, hvori R1 er phenyl eller benzyl, og begge eventuelt kan 20 være substitueret en eller flere gange med halogen, methyl, methoxy, trif1uormethyl, trifluormethoxy, phenyl, halogenphe-nyl, phenoxy eller vinyl, hvorhos benzylets alkyldel eventuelt er substitueret med methyl, ethyl eller phenyl.

25 Saltene kan være saltene med uorganiske eller organiske syrer, f.eks. saltsyre, salpetersyre og svovlsyre; eddikesyre, p-to-1uensulfonsyre eller oxalsyre. Saltene kan også være kvaternæ-re salte.

30 Metalkomplekset er Hensigtsmæssigt et kompleks, der som metal indeholder kobber, zink, mangan eller jern.

En ifølge opfindelsen fremstillet forbindelse kan som aktiv bestanddel indgå i et produkt, som kan indeholde et bærestof 35 for den aktive bestanddel.

Eksempler på forbindelserne, der kan fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er angivet i tabel I.

DK 158543B

3

TABEL I

5 _______ ———— ' !

Forbindelse R* Y^· Y^ Smelte punkt ?°C) 10 1 4-Cl-C6H4- . =N- =N- 153-155 2 C6H5“ =N- =N- 99-101 3 4-F-CgH4- =11- =N- 124-126 4 2,4-diCl-C6H3 =N- =N- 183-186 15 5 2/4-diCl-C6H3-CH2- =N- =N- 137-140 6 4_cH--C,H,- =N- =N- 179-180 3 6 4 7 4-C6H5-C6H4- =N- =N- 165-170 8 4-CH30-C6H4- =N- =N- 141-143 9 2-Cl-C6H4- =N- =N- 145-148 20 10 4-CgH50-C6H4- =N- =N- 163-165 11 2-CF3-C6H4- =N- =N- 12 2,4-diCl-C6H3- =CH- =CH- 160-175 13 2/4-diCl-C6H3- =N- -CH- 169-170 14 n-C4H9- =N- =N- 61-62 25 15 4-Cl-C6H4CH2- =N- =N— 16 2-Cl-C6H4CH2- =N- =N- 17 2,6-diCl-C6H3CH2- =N- =N- 18 4-CH30-C6H4CH2- =N- =N- 19 C6H5CH2- =N- =N- 101-102 qn OD & 20 2,4-diClC6H3CH- =N- =N- 21 4-Cl-C6H4CH- =N- =N- ^6H5 22 4-C1-C.H.-CH- =N- =N-

35 ° * I

' *- 1 _____ !

4 DK 158543B

TABEL I fortsat · 5

Forbindelse γΐ γ2 Smelte punkt (°C) 10 23 2,6-diClC6H3- =N- =N- 24 4-CF30CgH4- =N- =N- 25 2,4,6-triClC6H2- =N- =N- 26 4-(Cl-C6H4)C6H4- =N- =N- 27 2-(C6H50)C6H4- =N- =N- 15 28 4-CH2=CH-C6H4- =N- =N- 126_128 29 t-C4H9- =N- =N- 85-87 30 i-C4Hg- =N- =N- 31 ( \- =N- =N- 20 '-' 32 t-C4HgCH2 =N- =N- 33 3,4-diClC6H3- =N- =N- 140-145 ag. ethanol/ vand 1:9 25 34 t_C4H9 =N- =CH- 129-130 35 4-CF3-C6H4- =N~ =N- 164-165 I den ovennævnte tabel er der anvendt følgende forkortelser. 30 t- = tertiær i- = iso ( )— = cyklohexyl 35 '—' did = dichlor-triCl = trichlor-

DK 158543B

5

Forbindelserne med den almene formel I, som er angivet ovenfor, kan ifølge opfindelsen fremstilles ved at omsætte en 1.3- dihalogenpropan-2-o1 med den almene formel II: f χΐ—ch2-c-ch2—x2 (I1*

Ri 1 2 hvori X og X , der kan være ens eller forskellige, hver er halogen (chlor eller brom), og har den ovenfor anførte betydning, med imidazol eller 1,2,4-triazol eller et salt deraf (f.eks. natriumsaltet). Denne reaktion kan gennemføres i et egnet opløsningsmiddel, såsom methanol, etha= nol, acetonitril eller dimethylformamid,ved en temperatur fra 20-100°C. Dihalogenpropan-2-olen sættes fortrinsvis til et overskud af natriumsaltet af den heterocykliske base i dimethylformamid ved 100°C. Produktet kan isoleres ved at sætte opløsningen til vand efterfulgt af omkrystallisation, ' · 1.3- dihalogenpropan-2-olerne kan fremstilles ved at omsætte en 1,3-dihalogenacetone med det passende Grignard-reagens ifølge kendte metoder (f.eks. Johnson et al,.J. Org. Chem., 1962, 27, 2241-2243). ' - .

Forbindelserne I kan også ifølge opfindelsen fremstilles ved at omsætte en forbindelse med den almene formel IH: CH0 2\ 0 R1 — c ^ (III) CH2 N-Y1

Si/

DK 158543B

6 hvori R^ og Y^ har de ovenfor definerede betydninger, med imidazol eller 1,2,4-triazol eller et salt deraf (f.eks. natriumsaltet) i et egnet opløsningsmiddel ved hjælp af den ovenfor anførte fremgangsmåde.

5

Forbindelserne med den almene formel I kan ifølge opfindelsen også fremstilles ved at omsætte en keton med den almene formel IV: 0 CH2 (IV) N-jY1

O

hvori R^ og Y^ har den ovenfor definerede betydning, med dimethyloxosulfoniuxnmethylid (Corey og Chaykovsky, JACS, 20 1965, 87, 1353-1364) eller dimethylsulfoniummethylid (Corey og Chaykovsky, JACS., 84, 3782) under anvendelse af de i litteraturen anførte metoder, og derpå omsætte det resulterende epoxid med den almene formel III med imidazol eller 1,2,4-triazol eller et salt deraf.

25

Forbindelser (IV) kan fremstilles ved hjælp af i patentlitteraturen anførte fremgangsmåder, jvf. specielt de britiske patentskrifter nr. 1533705 og 1533706*

30 En ifølge opfindelsen fremstillet forbindelse med formlen I

kan om ønsket ifølge opfindelsen omdannes til et salt, et metalkompleks, en ether eller en ester deraf.

Saltene og metalkomplekserne af forbindelserne med den almene 35 formel I kan fremstilles ud fra sidstnævnte på kendt måde.

Komplekserne kan f.eks, fremstilles ved at omsætte den ikke-kompleksdannede forbindelse med et metalsalt i et egnet opløsningsmiddel.

DK 158543 B

7

Ethrene fremstilles ved at behandle natriumsaltet· af alkoholen med en reaktiv halogeneret forbindelse (f.eks. methyl= bromid.eller -jodid, benzylchlorideller allylbromid). Esterne fremstilles på en tilsvarende måde ved at behandle natrium= 5 saltet af alkoholen med et syrechlorid (f.eks. -acetylchlorid, benzoylchlorid eller methansulfonylchlorid).

De farmaceutiske og veterinære produkter kan foreligge i en sædvanlig farmaceutisk form, som er velegnet til oral admini-10 stration, f.eks. en tablet, en kapsel, en emulsion eller en vandig eller olieagtig opløsning eller suspension, eller velegnet til topisk applikation, f.eks. en creme, salve eller gel. Produktet kan indeholde sædvanlige farmaceutiske hjælpestoffer og kan fremstilles ved hjælp af sædvanlige farmaceuti-15 ske metoder.

Foretrukne farmaceutiske eller veterinære produkter er produkter, som er velegnede til oral administration og specielt tabletter og kapsler.

20

Den anti-fungale virkning af de aktive bestanddele af produkterne over for Candica Albicans af causativ svampe af candidiasis og Trichophyton mentagrophytes, var. quinkeanum blev påvist som følger; 2 5

Hunmus på ca. 30 g blev injiceret subkutant en fredag med 0,5 mg østradiolbenzoat. Den følgende mandag (dag 0) blev de klippet på ryggen og derpå doseret oralt med forbindelserne, der skal undersøges. De podes derpå med Candida albicans 30 i vagina og Trichophyton mentagrophytes var. quinkeanum på ryggen og gives derpå en anden dosis af den samme forbindelse. Doseringen gentages én gang dagligt på dage 1-4.

På dag 7 bestemmes hudlæsioner visuelt,og vaginalprøver udtages til dyrkning på agar. Gruppe på 5 mus anvendes, og 35 forbindelser doseres i begyndelsen i en mængde på 250 mg/kg.

Dosen reduceres derpå trinvis, indtil der fastsættes en .

minimal effektiv dosis (MED). I dette forsøg var forbindel^ sen 4 i tabel I virksom på Candida i en koncentration på 1 mg/kg. |

8 i DK 158543 B

/

Til påvisning af den farmaceutiske fungicide virkning af de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er der foretaget følgende forsøg.

5 Den antifungale virkning mod Candida albicans, en candidiosis-fremkaldende svamp, og Trichophyton mentagrophytes var. quin-keanum, en ringormfremkaldende svamp, blev påvist på følgende måde.

1q Hunmus på ca. 30 g blev injiceret subkutant en fredag med 0,5 mg østradiolbenzoat. Den følgende mandag (dag 0) barberes de på ryggen og doseres oralt med testforbindelserne. De podes derpå med Candida albicans i vagina og Trichophyton menta-grohytes var. quinkeanum på ryggen og gives endnu en dosis af 15 den samme forbindelse. Doseringen gentages én gang dagligt på dagene 1-4. På syvende dagen vurderes huslæsionerne visuelt og der udtages vaginalprøver til dyrkning på agar. Grupper på fem mus anvendes og forbindelser doseres i begyndelsen i en mængde på 250 mg/kg. Dosen reduceres derpå trinvis indtil bestemmelse 20 af en Minimal effektiv dosis (MED).

Resultaterne er angivet i den efterfølgende tabel, hvori de anførte forbindelser har den almene formel: Γ

25 N-N-CHo-C-CHo-N-N

U i u 30 35

DK 158543B

9

Mindste effektive dosis (mg/kg) 5 Ri Candida Trichophyton albicans mentagrophytes (varietet quinkeanum) 4-f1uorphenyl 100 50 1Q 4-chlorphenyl 2,5 10 2-chlorphenyl 2,5 25 4-trif1uormethyIphenyl 10 25 2,4-dichlorphenyl 2,5 2,5 15 _______;_ :

Til påvisning af det lavere teratologiske potential af de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser (type 6) i sammenligning med forbindelserne (type C) ifølge britisk patentskrift nr. 1529818 og europæisk patentskrift nr. 15756 er der 20 blevet foretaget følgende forsøg.

Testforbindelsen sættes til replikatkulturer af differentierende rotte embryoniske 1 emfremspr ing (LB)-celler (differentiating rat embryonic limb bud cells) taget fra 13,5 dage em- 1 25 bryo ved et passende koncentrat i onsområde i dimethylsulphoxid.

Hvert replikat er en 35 mm dyrkningsskål, som indeholder mindst tre øer af LB-celler med en diameter på ca. 6 mm. Den højeste koncentration af den undersøgte forbindelse der blev anvendt, var det maksimum, som var opløseligt i dyrkningsme-30 diet (Ham's F12, suppleret med 10% føtal kalveserum, antibiotika og L-glutamin). Kontrolkulturer blev behandlet udelukken-demed dimethylsulphoxid.

Antallet af fokusser af differentierede celler (chondrocytter) som dannedes i løbet af fem dages dyrkning blev bestemt. Middelværdien for kontrol og hver koncentration af testforbindelse blev beregnet og derpå bestemtes den koncentration, ved 35 10

DK 158543 B

hvilken dannelsen af differentierede fokusser blev hæmmet med 50% af kontrolværdien, "IC50".

5 i " ---r—— -- O _ 3 ® Φ 2- »

lO 3 „ OlflOOOlOlO

.Y 05 ΙΛ £_ ° in o t- 5, onooinnoo <0 10 ·Γ-ω *- Z. *** +ΌΗ o

·>“ «-Ι N

t- 00 · τ-t (0 Ω 05 L. Od ·γ- *4 C \ S- <0 “> V<\- 4J--—--- σ'*-1 +> Λζ > i

o .i f\ I

15 t „ Ϊ ~ - - t. - i-,ί1 ,? Q) V- c X r- U-OUfflOCDOlL Oli.

in-r-d) 3C s X 1111111111 ri Y ;---- η φ tn x -λ N os co S- +> -r- O \v er .. r- I— Ll_

O (Π « N - 4* CJOO

LL CL Ω. < _ ~ ' ' 1 I

20 “ 'S- ** «q- % ___ os ω

CL

a.

3 Φ Ι-ΙΑ 05 I- f—

Φ O

25 V. N

C (0 •r* -r-4- £_

£» Q_ +J

Φ Φ O 1

^ O) *5T

CL £_ 1- <U -

i O B Ό N

- Ό 4- C ^ 0 m 0 o S S 0 ,n 7- <u -p σ> c “ 10 00 » 30 otntu-i-tu »-· 1 1— r— i— os <U I— OJ ---—— • - Ό -t- t_ φ * CO (M C 4J o 1 r *” OSr- I r— X ·> tn 4- = . ? 7- > r- > CO >

O O ΰ £ N 4- S OCOCU.C

CLIS L (D C< X J® · Φ I φ O φ X O ί- Φ = “ ^ -? '»O ΌΓΙ Γ (— '— U. 4- Ό 03- CL ^ CL ^ Q.

____ CS

35

DK 158543B

11

De følgende eksempler belyser opfindelsen.

Eksempel 1 5 Dette eksempel belyser fremstillingen af forbindelsen 1,3-bis-(1,2,4)-1riazolyl -2-p—chlo rphenylprop an-2-o1 (forbindelse nr. 1 i tabel 1)

Fremstilling af udgangsmateriale 10 IniQ-JL· Gr ignard-reagens [fremstillet af p-chlorjodbenzen (0,22 mol) i natrium-tørret diethylether (65 mil"og magne= .siumspåner (0,24 g atomer)] blev i løbet af 1 time dryppet -til en omrørt opløsning af 1,3-dichloracetone (0,2 mol) i natrium-tørret diethylether (270 ml) holdt ved -60°C. Blan-25 dingen blev omrørt i yderligere 1 time ved -60°C efter endt tilsætning. Iseddikesyre (21 ml) i diethylether (320 ml) blev dryppet til opløsninge, og temperaturen fik lov til at stige til 0°C. Opløsningen blev vasket med vand (2 x 150 ml) og tørret (Na2S04). Fjernelse af opløsningsmidlet gav en lyse-2q gul olie, som blev destilleret ved oliepumpen til opnåelse af l,3-dichlor-2-p-chlorphenylpropan-2-ol (85%), kogepunkt 100-102°C/0,2 mmHg.

Fremgangsmåde a) 25 Trin 2. 1,2,4-triazol (0,045 mol) blev portionsvis sat til en omrørt suspension af natriumhydrid (0,045 mol - under anvendelse af en 50% suspension i olie) i dimethylformamid (15 ml),og omrøringen blev fortsat, indtil brusningen ophørte. l,3-dichlor-2-p~chlorphenylpropan-2-ol (0,015 mol) i 1 30 dimethylformamid (5 ml) blev dryppet til opløsningen ved 20°C, og omrøringen blev fortsat ved 100°C i 6 timer. Efter afkøling til stuetemperatur blev blandingen hældt i vand, og det dannede faste stof blev filtreret fra og vasket med di= ethylether. Omkrystallisation fra ethylacetat gav titelfor-35 bindeisen som et krystallinsk fast stof (udbytte 50%), smp.

153-155°C.

DK 158543 B

12

De resterende forbindelser i tabel I, dvs, forbindelserne nr. 3-32 blev fremstillet på tilsvarende måde som beskrevet i eksemplerne 1 og 2 under anvendelse af passende udgangsforbindelser. Enkeltheder vedrørende krystallisation og andre 5 rensningsmetoder er som følger:

Forbindelse nr. Omkrystallisationsdetaljer og kommen-_' tarer vedrørende fremstillingen 10 1 Fra ethylacetat.

2 Fra ethylacetat: Ether efter kromatografi på silica, 3 ~ Fra ethylacetat-: 60-80 benzin efter kro matografi på silica.

4 Fra ethylacetat efter kromatografi på 15 silica.

5 Fra kromatografi på silica.

6 Fra ethylacetat efter kromatografi på silica 7 Fra kromatografi på silica.

20 8 Imidazol blev anvendt i stedet for triazol i trin 2. Kromatograferet på alumniumoxid. Omkrystalliseret fra methanol/ethylacetat som oxalatsalt.

9 Fast råprodukt sønderdelt med ether. Om krystallisation fra ethylacetat.

25 Eksempel 2

Dette eksempel belyser fremstillingen af forbindelsen 1,3-bis- (T, 2,4) -t ri a zoly 1-2- (2, 4-dichlo rpheny 1) -pr opano 1 - 2 - o 1 (Forbindelse nr. 4 fra tabel I) 30

Fremstilling af udgangsmateriale

Trin 1. En Grignard-reagens (fremstillet ved tilsætning af 30 g 2,4-dichlorjodbenzen (0,11 mol), til 3,0 g magnesium= spåner (0,125 g atomer), i tilbagesvalende ether (200 ml 35 ialt) i løbet af 3 timer) blev dryppet til 12,7 g 1,3 dichlor= acetone (0,10 mol) - omrørt i 100 ml tør ether i et bad af tøris-acetone -i løbet af 45 min. Reaktionsblandingen blev omrørt i yderligere 4 timer, idet kølebadet fik lov til at

DK 158543B

13 antage temperaturen ca. 0°C/ og der blev tilsat 10 ml eddikesyre i 100 ml ether i løbet af 5 min.

Der blev fortyndet med 400 ml vand, og det etheriske lag 5 skilt fra og vasket successivt med'kaliummetabisulfitopløs- ning (ca. 10%),vand og mættet saltvand. Filtrering gennem vandfri vandfri natriumsulfat og inddampning i vakuum gav j 27,2 ml af en lysebrun olie. Denne råblanding af 1,3-dichlor-. 2-(2,4-dichlorphenyl)-propan-2-ol og l,2-.epoxy-3-chlor-2- 10 (2,4-dichlorphenyl)-propan blev anvendt direkte i det næste ; trin. - - i

Fremgangsmåde b) 15 Trin 2, Natriumhydrid (50% dispersion i olie) 14,4 g (0,3 mol) blev vasket med 60-80 benzin to gange, suspenderet i 50 ml tør DMF under argon og 1,2,4-trizol 21 g (0,30 mol) i 60 ml DMF blev tilsat i· løbet af 30 min. ved en temperatur under eller lig med 50°C. Efter hydrogenudviklingens ophør (ca.

20 30 min. efter tilsætningen) blev den rå dichlorid/epoxidblan- ding fra før, 27,2 g ialt, salt til 25 ml DMF inklusive vaske- ! væsker i løbet af 10 min. ved 25-35°C under omrøring. Efter j tilsætningen blev reaktionsblandingen opvarmet under omrøring j i 6- timer ved 100°C, Den blev derpå omrørt natten over ved i 25 stuetemperatur og størstedelen af DMF afdampet i vakuum ved ca. 50-80°C. Den mørke rest blev fordelt med 200 ml vand og 200 ml chloroform. Den vandige del blev ekstraheret igen med chloroform (2 x 100 ml) og de forenede ekstrakter vasket med 100 ml vand og 100 ml saltvand. Filtrering gennem vandfri na= j 30 triumsulfat og inddampning i vakuum gav 20,5 g fugtigt brunt i fast stof. Sønderdeling med 200 ml kogende ether og filtrering (kold) gav 10,2 g 1,3-bis(l,2,4)-triazolyl-2-(2,4-di= chlorphenyl)-propan-2-ol som et lysebrunt fast stof, smp. 182-185°C, rent ved H.c. (silicagel K60, ethylacetat : methanol 35 4:1). Moderluden fra titreringerne på kromatografi på silica= gel i CH2C12 og fremkaldelse med ethylacetat efterfulgt af methanol/ethylacetat (1:4) gav yderligere 0,90 g materiale | af samme renhed. Samlet udbytte: 33% (beregnet på DCA).

DK 158543B

14

Analyse: Beregnet for C^H^CI^NgO

C, 46,0; H, 3,50; N, 24,8. Fundet: C, 45,9 H, 3,6; N, 24,7.

5 P.m.r. CDC13 (90 MH3) 6 4,83 (q, 4H, CH2N} 5,64 (s, IH, OH), 7,31’(m(ABX), 3H, Ar), 7,83 (s,. 2H, Tr), 8,07 (s, 2H, Tr) ppm, -

Eksempel 3 10

Dette eksempel belyser fremstillingen af forbindelsen 1,3-bis- (1,2,4)-triazolyl-2^n-butylpropan--2-Ql -(eksempel nr. 14 fra tabel I) 15 Fremstilling af udgangsmateriale

Trin 1. Grignard-reagenset [fremstillet af n-butylbromid (0,08 mol) .i natrium-tørret ether (50 ml) og magnesiumspåner (0,08 g atomer)] blev i løbet af 1 time dryppet til en omrørt opløsning af 1,3-dichloracetone (0,08 mol) i na= 20 trium-tørret diethylether (100 ml) holdt ved -60°C. Blan dingen blev omrørt i yderligere 1 time ved -60°C efter endt tilsætning. Iseddikesyre (10 ml) blev tildryppet, og temperaturen fik lov til at stige til 0°C. Opløsningen blev vasket med vand (2 x 150 ml) og tørret over vandfri natriumsulfat.· 25 Fjernelse af opløsningsmidlet gav en lyserød væske, som blev destilleret ved oliepumpen til opnåelse af 1,3-dichlor-2-n-.butylpropan-2-o 1 (30%) , kogepunkt 44°C/0,04 mm Hg.

Fremgangsmåde a) 30 Trin 2. 1,2,4-triazoT (0,067 mol) blev portionsvis sat til en omrørt suspension af natriurahydrid (0,076 mol - under anvendelse af 50% suspension i olie) i dimethylformamid (30 ml) og omrøringen fortsat, indtil brusningen ophørte.

l,3-dichlor-2-n-butylpropan-2-ol (0,022 mol) i dimethyl= 35 formamid (5 ml) blev dryppet til opløsningen ved 20°C og omrøringen fortsat ved stuetemperatur i 24 timer. Blandingen blev hældt i vand, og det dannede faste stof blev filtreret fra og tørret. Omkrystallisation fra ethylacetat gav titelforbindelsen (30%), smp. 61-62°C.

Eksempel' 4

DK 158543 B

15

Dette eksempel belyser fremstillingen af forbindelsen 2-(2,4-dichlorphenyl)-1-(imidazol-l-yl)-3-(1, 2,4-triazol-5 l’-yl)-2-propanol (forbindelse nr. 13 fra tabel I)

Sluttrin, fremgangsmåde c)

Natriumhydrid (50% suspension i olie - 2,23 g) blev suspenderet i dimethylformamid (30 ml) under en argon-atmosfære og afkølet i et vandbad, medens imidazol (3,2 g) blev tilsat portionsvis. En opløsning af 2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(l,2,..4-triazol-l-ylmethyl)oxiran .(6,4 g) i dimethylformamid (30 ml) blev tilsat, og blandingen blev opvarmet til 80°C .i 2 timer. Blandingen blev afkølet, hældt i vand' (200 ml) og ekstraheret med methylendichlorid. Den organiske ekstrakt blev vasket med vand to gange og med saltvand to gange, tør- j ret over natriumspifat og filtreret. Opløsningsmidlet blev afdampet under reduceret tryk og resten blev kromatograferet på en K60-silicalsøjle, idet der blev elueret med 0-7% methanol i methylendichlorid til opnåelse af 2-(2,4-dichlor= phneyl)-1-(imidazol-l-yl)-3-(1,2,4-triazol-l-yl)-2-propanol, smp. 169-170°C.

Fremstilling af udgangsmateriale 25 2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(l,2,4-triazol-l-y1methyl)oxiran, der blev anvendt som udgangsmateriale i den ovennævnte i proces, kan fremstilles på følgende måde:

Trin 1 ! 30 a-2,4-trichloracetophenon (20 g) blev opløst i acetonitril (25 ml) og ved tildrypning sat til en tilbagesvalende opløsning af 1,2,4-triazol (6,2 g) og kaliumcarbonat (13,4 g) i acetonitril (25 ml). Efter endt tilsætning fik opløsningen lov til at afkøle og blev omrørt i 2 timer. Opløsningsmid-35 let blev afdampet, og resten blev fordelt mellem ethylacetat og vand. Ethylacetatlaget blev skilt fra, vasket to gange med vand og to gange med saltvand, tørret over natriumsulfat og filtreret. Filtratet blev inddampet til tørhed under redu-

16 DK 158543B

ceret tryk, og resten blev kromat'ograferet på en K60-silica= søjle, idet der blev elueret med ethylacetat til opnåelse af 2,4-dichlor-a-(1,2,4-triazol-l-yl)acetophenon, som efter omkrystallisation fra ethylacetat/60-80 petroleumsether, ® havde smp. 116-117°C.

Trin 2

Natriumhydrid (50% dispersion i olie - 1,82 g) blev vasket tre gange med 4Ό-80 petroleumsether,og trimethvlsulfoxonium= 1° jodid (8,03 g) blev tilsat under nitrogenatmosfære, efter fulgt af tør dimethylsulfoxid (37 ml) dråbevis. Efter endt tilsætning blev blandingen omrørt i 30 min.,hvorpå der blev tildryppet en opløsning af 2,4-dichlor-a-(1,'2,4-triazol-l-yl)-acetophenon (8,5 g) i dimethylsulfoxid (25 ml), og efter endt 15 tilsætning blev reaktionsblandingen opvarmet til 50°C i 2 timer. Den resulterende opløsning blev hældt i vand (200 ml) og ekstraheret med methylendichlorid. Det organiske lag blev skilt fra, vasket to gange med saltvand", tørret over natrium= sulfat og filtreret, og filtratet blev inddampet til tørhed 20 til opnåelse af det krævede udgangsmateriale 2-(2,4-dichlor= phenyl)-2-(1,2,4-triazol-l-yl)oxiran som en rød olie, der blev anvendt i den ovennævnte proces uden yderligere rensning.

Reaktionsskemaet er: 25 ry t/; triazol ^ CH-sCN · . JO Jl * 30 Cl^^^^Cl J Cl^^^^Cl' 35 ' \ f x 'V'jfi ,

„jOT

Eksempel 5

DK 158543 B

17

Dette eksempel belyser fremstillingen af forbindelsen 1,3-bis-(1,2,4-triazol-l-yl)-2-t-butylpropan-2-ol (eksempel 5 nr. 29 fra tabel 1).

Trin·1. En opløsning af dimethyloxosulphoniummethylid blev fremstillet under nitrogen ud fra natriumhydrid (0,066 mol) og pulverformede trimethyloxosulphoniumiodid (0,066 mol) i 10 tør dimethylsulphoxid (70 ml). En opløsning af 1,2,4-triazol-1-yl pinacolon (0,06 mol) i tør dimethylsulphoxid (30 ml) blev tildryppet ved stuetemperatur og opløsningen omrørt ved stuetemperatur i 5 timer. Opløsningen blev hældt i vand, ekstraheret med diethylether (200 ml), vasket med vand (3 x 15 150 ml) og tørret over vandfri natriumsulfat. Fjernelse af opløsningesmidlet gav en olie, der blev renset ved søjlekromatografi (silica K60 elueret med ethylacetat/petroleums- -ether (60-80) 7:3 til opnåelse af 2-t-butyl-3-(l,2,4-triazol-1-yl)-propylenoxid (50%), som en lysegrøn olie.

20

Trin 2. 2-t-butyl-3-(1,2,4-triazol-l-yl)-propylenoxid (0,011 mol) og natriumtriazol [0,022 mol - fremstillet af 1,2,4-tria-zol (0,022 mol) og natriumhydrid (0,022 mol)] blev opvarmet i dimethylformamid (20 ml) ved 50°C i seks timer. Dimethyl-25 formamidet blev fjernet i vakuum og olien opløst i chloro

form (100 mo), varmet med vand (3 x 70 ml) og tørret over vandfri magnesiumsulfat. Fjernelse af opløsningsmidlet gav en olie, der blev renset ved søjlekromatografi (silicagel K60; ethylacetat:methanol 4:1) til opnåelse af titelforbin-30 delsen (45%) smeltepunkt 85-87°C (omkrystalliseret fra diethylether) . I

Eksempel 6 35 Dette eksempel belyser fremstillingen af forbindelsen 2-t- butyl-1-(imidazol-l-yl)-3-(1,2,4-triazol-l-yl)-propan-2-ol (forbindelse nr. 34 fra tabel 1).

i 18

DK 158543B

2-t-butyl-3-(1,2,4-triazol-l-yl)-propylenoxid (0,011 mol) og natriumimidazol [0,022 mol - fremstillet af 1,2,4-tria-zol (0,022 mol) og natriumhydrid (0,022 mol)) blev opvarmet i tør dimethylformamid (50 ml) i 12 timer ved 60°C. Dimethyl-5 formamidet blev fjernet i vakuum og resten opløst i chloro form (100 ml), vasket med vand (3 x 70 ml) og tørret over vandfri magnesiumsulfat. Fjernelse af opløsningsmidlet gav et fugtigt brunt fast stof, som ved omkrystallisation fra diethylether gav titelforbindelsen (30%) som et lysebrunt 10 krystallinsk fast stof med smeltepunkt 128-130°C.

Eksempel 7

En blanding af 5, 10, 25, 50, 100 eller 250 dele af forbindelse nr. 4 fra tabel I med 70 dele calciumcarbonat og 200 dele af en 10% majsstivelsespasta tørres og sendes derpå gennem en 16-maske-sigte. 5 dele magnesiumstearat tilsættes, og kornene presses til tabletter, som er velegnede til oral administration til terapeutiske formål.

20

Den aktive bestanddel kan erstattes med en terapeutisk ækvivalent mængde af et hvilket som helst andet triazolderivat som tidligere defineret.

25

Eksempel 8

En blanding af 2, 5, 10, 25, 50 eller 100 dele af forbindelse nr. 4 fra tabel I, 500 dele lactose og 100 dele majsstivelse behandles med tilstrækkeligt 10% majsstivelsespasta 30 til opnåelse af en korriet masse. Hver blanding sendes gennem· en 16-maske-sigte, tørres, blandes med 8 dele magnesiumstearat og presses til tabletter til opnåelse af tabletter, som er velegnede til oral administration til terapeutiske-formål.

Den aktive bestanddel kan erstattes_med en terapeutisk ækvivalent mængde af et hvilket som andet triazolderivat som tid--ligere defineret.' 35

Eksempel 9c !

DK 158543 B

19

En blanding af 10 dele af forbindelse nr. 4 fra tabel I og 190 dele hvedekimolie fyldes i bløde gelatinekapsler til op-5 nåelse af kapsler, som er velegnede til oral administration til terapeutiske formål.

Den aktive bestanddel kan erstattes med en terapeutisk ækvivalent mængde af et hvilket som helst andet triazolderivat .

10 som tidligere defineret.

Eksempel 1 Qc

En opløsning af 10 dele af forbindelse nr. 4 fra tabel I i 15 83 dele vand, 250 dele glycerol og 125 dele ethylalkohol blandes med en opløsning af 300 dele sucrose i 150 dele vand. Et egnet aromastof og farvende stof tilsættes derpå til dannelse af en sirup, som er velegnet til oral administration til terapeutiske formål. . > 20 -

Den aktive bestanddel kan erstattes med en terapeutisk ækvivalent mængde af et hvilket som helst andet triazolderivat som tidligere defineret.

25 Eksempel 11

En blanding af 3 dele akaciegummi og 1,5 dele tragantgummi sættes til en blanding af 1 del af forbindelse nr. ,4 i tabel I og 33,7 dele flydende paraffin. Til den omhyggeligt sønder-30 delte blanding sættes langsomt under omrøring en opløsning af 0,1 del cetylalkohol-polyoxyethylenkondensat, 40 dele sucrose, 0,03 dele propyl-p-hydroxybenzoat, 0,3'dele methyl-. p-hydroxybenzoat, et egnet aromamiddel og.0,005 dele spiseligt farvestof i 110 dele vand. Blandingen homogeniseres der-35 på på sædvanlig måde til dannelse af- en emulsion, der er vel egnet til ,oral administration'til terapeutiske formål.

20

DK 158543B

Den aktive bestanddel kan erstattes med en terapeutisk ækvi- ' valent mængde af et hvilket som helst andet triazolderivat som tidligere defineret.

5 Eksempel 12

En blanding 0,5 dele findelt forbindelse nr. 4 ifølge tabel I propionamid i 3 dele propylenglycol 03 2 dele ethylenglycol= monoether blev sat til en omrørt blanding af 4 dele lanolin 10 og 90,5 dele smeltet, blød, hvid paraffin. Den resulterende ’ blanding fik lov til at afkøle til stuetemperatur under kraftig omrøring til opnåelse af en jævn salve indeholdende 0,5 vægt% aktiv bestanddel, som er velegnet til topisk administration til terapeutiske formål.

15

Den aktive bestanddel kan erstattes med et andet triazol= derivat som tidligere defineret til opnåelse af lignende salver.

20 Eksempel 13

Der blev fremstillet en opløsning af 1 del af forbindelse nr. 4 fra tabel I i 20 dele ethanol og 27 dele diethylen= glycolmonoethylester, hvorpå der blev tilsat 50. dele ren-25 set vand, efterfulgt af 2 dele af et carboxypolymethylen^ geleringsmiddel ("Carbapol 940" - varemærke) til opnåelse af en findispergeret gel, der er velegnet til topisk admi-nistation til terapeutiske formål.' 30 Den aktive bestanddel kan érstattes med en hvilken som helst anden triazol- eller imidazolforbindelse eller derivat som tidligere -beskrevet. .

Eksempel 14

Dette eksempel belyser fremstillingen af acetylestere (dvs. acetalet) af forbindelsen fra eksempel 4 (forbindelse nr.

4 i tabel 1).

35

DK 158543B

21

Reaktionen var som følger: 5 N -y * N —ry O O'

XN^ XN

1 /03 /=rN I

(¾ / / \ /OCOCH-, J -v . % / 3 - y ' ;. jco3 *5 Forbindelserne ifølge eksempel 4 (forbindelse nr. 4 fra tabel I) 1,70 g (5 mmol) blev opvarmet på dampbad i- 7 timer i 40 ml eddikesyreanhydrid indeholdende 100 mg 4-dimethylaminopyridin. Reaktionsblandingen blev inddampet i vakuum til opnåelse af en orange gummi. Denne blev tørret under vakuum natten over 2® og opløst i varm ethylacetat/ether og afkølet til opnåelse af 840 mg af et lysebrunt fast stof, smp. 176-179°C. Rent ved tyndtlagskromatografi på silicagel (ethylacetat/methanol 9:1).

25 Analyse: C 47,24/3,70/22,0 C15H14C12N602 (381) F 47,7/3,8/21,3 PMR-DMSO - d, 90 ΜΗ δ 2,04 (s, 3H,CH,CQ) 5,17 b z -j (q, 4H, CH2N), 7,20/7,23 (q/d, 2H, Ar}, 7,60 (d, IH, Ar), 7,97/8,33 (s/s,, 2H hver, Tf) -ppm. * ! 30 -

Eksempel i 5

Dette eksempel belyser fremstillingen af 2,6-dichlorbenzyl= etheren af forbindelsen ifølge eksempel 1 (forbindelse nr. 1 35 i tabel I). Reaktionen var som følger: | j ! i i 22

DK 158543B

0 . o . ' 1 0H I Y-\ r\ —» ^ /\/0

5 ^CH2—»I ^ /CH^C ^2 W

0 ύ V

Cl .

Forbindelsen fra eksempel 1 (forbindelse nr. 1 fra tabel I) 3,04 g (10 mmol) blev portionsvis sat til 0,50 g 50% NaH- dispersion i olie (vasket oliefri med 60-80 benzin) ved 20-35°C i 15 ml DMF. Efter at ^-udviklingen var ophørt, blev der tilsat 2,0 g 2,6-dichlorbenzylchlorid (10 mmol)

15 Q

1 20 ml DMF, og reaktionsblandingen blev omrørt ved 90-100 C

i 48 timer. Den fordelt mellem ethylacetat og vand og det organiske lag skilt fra og vasket tre gange med vand og én gang med saltvand. Tørring med vandfri Na2S0^ og inddamp- ning i vakuum gav 4,40 g af en lysegul olie. Efter afkøling 20 · .

i ether/ethylacetat blev der opnået 1,2 g· af et tjæreagtigt fast stof og 1,35 g af et lysegult’fast stof (andet udbytte), og det første udbytte havde smeltepunktet 133-139°C. Omkry- stallisation af de forenede udbytter gav 2,20 g af.næsten ' farveløse plader, smp. 133-138°C. Rent ved tyndtlagskroma-25 tografi på silicagel (ethylacetat/CH^OH; 9:1).

Analyse:’ C 48,0/4,2/16,8 for C20H17Cl3M6O 2H20 (463,5; 36) F 47,7/3,9/16,7 30 P.m.r. CDCU-CMSO-d,- (90 MHJ δ 3,21 O O li (s',H20) 4,90 (s,2H,CH20)., 4,97 '(s,4H, CH2N) , 7,30 (m, 7H, Ar) , 7,80/8,15 (.s/s, 2H hver, Tr. ppm.

35

Claims (1)

1. 23 DK 158543B Patentkrav. Analogifremgangsmåde til fremstilling af en bis-azolylforbin-5 delse med den almene formel I j | OH y — N -CH2- C -CHj- N -y2 ! 10 1^ jJ I I (I) N r! ^ N S hvori Vi og Y2, der er ens eller forskellige, er N eller CH og 15 Ri er en alkylgruppe eller en cykloalkylgruppe, der hver eventuelt er halogen-eller (Ci-C4)alkoxysubstitueret, og som hver ; indeholder indtil 6 carbonatomer, eller Ri er phenyl eller be- ! nzyl, som begge eventuelt kan være substitueret med en eller flere af følgende substituenter: Halogen, alkyl eller halogen- ' 20 alkyl, der hver indeholder fra 1 til 5 carbonatomer, alkoxy , eller halogenalkoxy, der hver indeholder fra 1 til 4 carbonatomer, nitro, cyano, hydroxy, alkylthio med 1 til 4 carbonatomer, eller phenyl, halogenphenyl, phenoxy eller vinyl, og hvori benzylets alkyldel eventuelt er substitueret med alkyl, 25 der indeholder fra 1 til 4 carbonatomer, eller med phenyl, samt salte, metalkomplekser, ethere, som er alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, aryl- eller aral kylethere, og estere, som er alkano-yl-, benzoyl- eller sulfonoylestere, deraf, kendetegnet ved, at man enten 30 Γ (a) omsætter en l,3-dihalogenpropan-2-ol med den almene formel j 111 35 DK 158543B 24 OH , I Xl-CH2-C-CH2-X2 (II) Ri 5 hvori χΐ og X2, der kan vare ens eller forskellige, hver er halogen, og Ri har den tidligere definerede betydning, med imidazol eller 1,2,4-triazol eller et salt deraf, eller 10 (b) omsætter en forbindelse med den almene formel III*. CH0 I 2χ 0 R1 — C ^ <1IX> 15 <fH2 N-Y1 hvori Ri og Yl har de tidligere definerede betydninger, 20 med imidazol eller 1,2,4-triazol eller et salt deraf, el ler (c) omsætter en keton med den almene formel IV: O 11 Ri -(^ CH2 N-Yl (IV) “ ‘'J hvor Ri og yl har de tidligere definerede betydninger, med dimethyloxosulfoniummethylid eller dimethylsulfoniummethy-35 lid, og derpå omsætter det resulterende epoxid med den al mene formel III med imidazol eller 1,2,4-triazol eller et salt deraf, DK 158543 B 25 og om ønsket derefter omdanner forbindelsen med den almene formel I til et salt, et metalkompleks, en ether eller en ester deraf. 5 10 15 20 25 30 j 35