FI74280C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara azolderivat. - Google Patents

Description

1 74280

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten atsolijohdannaisten valmistamiseksi

Jakamalla erotettu hakemuksesta 811686 5 Tämän keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten fungisidisen tehon omaavien tri-atsoli- ja imidatsoliyhdisteiden valmistamiseksi. Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan käyttää 10 farmaseuttisissa ja eläinlääketieteellisissä seoksissa, erityisesti seoksissa, jotka ovat suun kautta tai paikallisesti annettuina aktiivisia ihmisten ja muiden eläinten sienitauteja vastaan. Nämä seokset ovat erikoisesti käyttökelpoisia candidiasiksen ja ihmisen dermatofyytti-infek-15 tioiden käsittelyssä.

Keksinnön mukaisella menetelmällä voidaan valmistaa yhdisteitä, joilla on kaava

OH

1 I 2

20 Y -N—CH»— C—CH„ N -Y I

K ^ {i

lv Ra ^-N

jossa R* on alempi alkyyliryhmä, bentsyyli, joka on mah- 25 dollisesti substituoitu yhdellä tai kahdella halogeenilla, tai fenyyli, joka on mahdollisesti mono- tai disubstituoi- tu halogeenilla, metyylillä, nietoksilla, fenyylillä ja/tai 1 2 fenoksilla, ja Y ja Y tarkoittavat ryhmää =CH- tai =N-, ja niiden suoloja, alempi alkanoyyliestereitä ja 2,6-di-30 klooribentsyylieettereitä.

Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa saattamalla kaavan II mukainen 1,3-dihalogeeni-propan-2-oli

OH

1 1 2

35 X - CH„-C - CH„--X II

2 j 2 R1 _____ - τ~ 2 74280 1 2 jossa X ja X , jotka voivat olla samoja tai erilaisia, ovat halogeeniatomeja (edullisesti kloori tai bromi) ja R1 on edellä määritelty, reagoimaan imidatsolin tai 1,2,4-triatsolin tai sen suolan kanssa (esim. natriumsuolan). Tämä reaktio voidaan suorittaa sopivassa liuottimessa, ku-5 ten metanolissa, etanolissa, asetonitriilissä tai dimetyy- liformamidissa, lämpötilassa välillä 20 - 100°C. Edullisesti dihalogeenipropan-2-oli lisätään heterosyklisen emäksen natriumsuolaylimäärään dimetyyliformamidissa 100¾:ssa. Tuote voidaan eristää lisäämällä liuos veteen, mitä seuraa 10 uudelleenkiteytys.

Kaavan II mukaiset 1,3-dihalogeenipropan-2-olit voidaan valmistaa saattamalla 1,3-dihalogeeniasetoni reagoimaan sopivan Grignard-reagenssin kanssa tunnetulla tavalla (esim. Johnson et ai., J. Org. Chem. 27 (1962), ss. 15 2241 - 2243).

Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan myös valmistaa saattamalla kaavan CH0 1 1

20 R -C

i m CH„

I X

N-Y

k J

25 mukainen yhdiste, jossa ja Y^ ovat edellä määritellyt, reagoimaan imidatsolin tai 1,2,4-triatsolin tai sen suolan kanssa (esim. natriumsuolan) sopivassa liuottimessa 30 edellä kuvatulla menetelmällä.

Kaavan III mukaiset epoksidit voidaan valmistaa saattamalla kaavan IV mukainen ketoni 74280 3 0 1

R -C

1 iv CH0 I x

N-Y

5 W J

jossa R* ja Y^ ovat yllä määritellyt, reagoimaan dimetyy-10 lioksosulfoniummetylilidin kanssa (Corey ja Chaykovsky, JACS 87 (1965), ss. 1353 - 1364) tai dimetyylisulfonium-metylidin kanssa (Corey ja Chaykovsky, JACS, 84, s. 3782).

Kaavan IV mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa menetelmillä, joita on esitetty patenttikirjallisuudessa, 15 erikoisesti GB-patenttijulkaisuissa 1 533 705 ja 1 533 706.

Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan vaihtoehtoisesti valmistaa myös saattamalla kaavan V mukainen yhdiste 20

O

1 II 2

Y -N--CH_-C —CH_-N -Y V

K ^ ^

^ N ^ ^ N

25 1 2 jossa Y ja Y ovat yllä määritellyt, reagoimaan Grignard-reagenssin kanssa, jolla on kaava

R1-Mg-X VI

30 jossa R* ja X ovat edellä määritellyt, kirjallisuudesta tunnetuilla menetelmillä (esim. Johnson et ai., J. Org. Chem. 27 (1962), ss. 2241 - 2243).

Kaavan V mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa saat-35 tamalla 1,3-dihalogeeniasetoni reagoimaan imidatsolin tai 1,2,4-triatsolin tai sen suolan kanssa (esim. natriumsuo-lan) sopivassa liuottimessa edellä kuvatulla menetelmällä.

4 74280

Kaavan I mukaisten yhdisteiden suolat voidaan valmistaa tavanomaisella tavalla.

Eeetterit valmistetaan käsittelemällä alkoholin nat-riumsuolaa reaktiivisella halogenoidulla yhdisteellä 5 (2,6-diklooribentsyylikloridilla). Esterit valmistetaan samalla tavalla käsittelemällä alkoholin natriumsuolaa happokloridilla (esim. asetyylikloridilla).

Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet voivat sisältää kiraalisia keskuksia. Tällaiset yhdisteet saa-10 daan yleensä raseemisten seosten muodossa. Kuitenkin nämä ja muut seokset voidaan erottaa yksityisiksi isomeereiksi alalla tunnetuilla menetelmillä.

Alemmat alkyyliryhmät voivat olla suoraketjuisia tai haarautuneita ryhmiä, jotka sisältävät 1-6, edulli-15 sesti 1-4 hiiliatomia.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden suolat voivat olla suoloja epäorgaanisten tai orgaanisten happojen, esim. kloorivety-, typpi-, rikki-, etikka-, tolueenisulfoni-tai oksaalihapon kanssa. Suolat voivat olla myös kvater-20 näärisiä suoloja.

Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan käyttää aktiivisena aineosana farmaseuttisessa tai eläinlääketieteellisessä fungisidisessa seoksessa. Tällainen seos sisältää edellä määriteltyä 25 kaavan I mukaista yhdistettä tai sen suolaa, eetteriä tai esteriä yhdessä farmaseuttisesti tai eläinlääketieteelli-sesti hyväksyttävän laimentimen tai kantajan kanssa.

Esimerkkejä keksinnön mukaisesti valmistetuista yhdisteistä on esitetty taulukossa I.

74280

Taulukko I

1 ^ I

Yhdiste R1 y1 y2 Sulamispiste (°C) 1 4-Cl-C,H=N- =N- 153-155° 6 4 2 C,Hc- =N- =N- 99-101 3 4-F-C,H.- =N- =N- 124-126 6 4 4 2,4-diCl-CcH_ =N- =N- 183-186

v J

5 2,4-diCl-CgH3-CH2- =N- =N- 137-140 6 4-CH--C,H=N- =N- 179-180° 3 6 4 7 4-C,Hc-C,H.- =N- =N- 165-170 6 5 6 4 8 4-CHo0-C,H,- =N- =N- 141-143 3 6 4 9 ' 2-Cl-C,H - =N- =N- 145-148 64 o 10 4-C,HcO-C,H,- =N- =N- 163-165 6 5 6 4 11 2,4-diCl-C6H3- =CH- =CH- 160-175 12 2,4-diCl-C6H3- =N- -CH- 169-170° 13 n-C .H_- =N- =N- 61-62° — 4 9 14 4-Cl-C,H.CH_- =N- =N- 6 4 2 15 2-Cl-CgH4CH2- =N- =N- 16 2,6-diCl-CgH3CH2- =N- =N- 17 CgH5CH2- =N- =N- 101-102° 18 2,6-diCl-CgH3- =N- =N- 19 2-(CgH50)CgH4- =N- =N- 20 t-C.HQ- =N- =N- 85-87° — 4 9 21 i-C4Hg- =N- =N— 22 3,4-diCl-CgH3- =N- =N- 140-145° vesipitoinen eta-noli/vesi 1:9 23 t_C4H9 =N- =CH— 129-130° t- = tertiäärinen i- = iso- diCl- = dikloori- 6 74280

Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä sisältävät farmaseuttiset ja eläinlääkinnällisesti käytettävät seokset voivat olla tavanomaisina farmaseuttisina muotoina, esimerkiksi tabletteina, kapseleina, 5 emulsioina tai vesi- tai öljyliuoksena tai suspensiona, tai sopivasti paikalliseen käyttöön esimerkiksi voiteena, salvana tai geelinä. Seos voi sisältää tavanomaisia farmaseuttisia apuaineita ja se voidaan valmistaa tavanomaisilla farmaseuttisilla menetelmillä.

10 Edullisia farmaseuttisia tai eläinlääketieteellisiä seoksia ovat seokset, jotka soveltuvat suullisesti annettavaksi ja erikoisesti tabletit ja kapselit.

Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden fungisidinen teho ja niiden vähäiset teratologiset sivu-15 vaikutukset käyvät ilmi seuraavassa esitetyistä koetuloksista.

A. Sieniä torjuva aktiivisuus Candidia albicans'ia (cadidiasista aiheutuva sieni) ja Trichophyton menta-grohytes. var. quinkeanum'ia vastaan osoitettiin seuraa-20 vasti:

Noin 30 g painoisiin naarashiiriin ruiskutetiin ihon alle perjantaina 0,5 mg estradiolibentsoaattia. Seu-raavana maanantaina (päivä 0) niiden seinät ajeltiin ja niille annosteltiin oraalisesti tutkittavia yhdisteitä.

25 Sitten niille ympättiin Candida albicans emättimeen ja Trichophyton mentagrophytes var. quinkeanum selkään, ja niille annettiin sitten toinen annos samaa yhdistettä. Annostus toistettiin kerran päivässä päivinä 1-4. Päivänä 7 ihovammat arvioitiin visuaalisesti ja emätinnäytteet 30 otettiin agarviljelyä varten. Käytettiin viiden hiiren ryhmiä ja yhdisteitä annosteltiin aluksi tasolla 250 mg/kg. Annosta piennennettiin sitten asteittain, kunnes löydettiin pienin tehokas annos (MED).

Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa A.

35 Näissä kokeissa käytettiin keksinnön mukaisesti valmis- 74280 7 tettuja yhdisteitä, joilla on kaava

O

li

N N CH- C — CH N N

5 ^ I, ^ 12 1 (kaava I, jossa Y ja Y kumpikin on =N-, R on annettu taulukossa).

10

Taulukko A

Pienin tehokas annos (mg/kg)

Candida Trichophyton 15 albicans mentagrophytes _R__(var. quinkeanum) 4-fluorifenyyli 100 50 4-kloorifenyyli 2,5 10 2-kloorifenyyli 2,5 25 20 4-trifluorimetyyli- fenyyli 10 25 2,4-dikloorifenyyli__2,5__2,5_

Sama koe suoritettiin käyttäen seuraavassa esitet-25 tyjä ennestään tunnettuja yhdisteitä. Tyyppiä C olevat yhdisteet on kuvattu GB-patenttijulkaisussa 1 529 818 ja EP-patenttijulkaisussa 15 756; ja tyyppiä B olevat yhdisteet EP-patenttijulkaisussa 15 756. Taulukossa on annettu saadut MED-arvot.

___ - l 8 74280

AzCH2-C (OH)—AzCH2-C (OH) -CH

5 0“-* 0—*

Tyyppi C Tyyppi B

Näissä kaavoissa Az tarkoittaa 1,2,4-triatsoli- iO ryhmää.

Tyyppi C Tyyppi B

R_R^_Trichoph. Candida Trichoph. Candida H 2-C1 50 100 100 100 15 4-C1 50 50 250 100 4-C1 2-F 25 25 50 50 2,4-Cl2 5 1,0 50 50 4-F 2,5 2,5 100 100 _4HF_2_j_5_2j_5_25_25 20

Yhdisteiden teratologinen (epämuodostumia aiheuttava vaikutus tutkittiin seuraavasti:

Tutkittavaa yhdistettä lisättiin rinnakkaisvil-25 jelmiin, jotka valmistettiin erilaistuvista rotan sikiön raaja-alkiosoluista (LB-soluista), jotka otettiin 13,5 vuorokauden ikäisistä sikiöistä ja käytettiin sopivina pitoisuuksina dimetyylisulfoksidissa. Kukin rinnakkaisviljelmä käsitti 35 nutun viljelymaljän, jossa oli vähintään 3 LB-30 solupesäkettä, kukin halkaisijaltaan suunnilleen 6 mm. Tutkittavan yhdisteen suurin käytetty pitoisuus oli suurin kasvualustaan (Ham's F 12 täydennettynä 10 % silla fetaalis-ta vasikan seerumia, antibiooteilla ja L-glutamiinilla) liukeneva pitoisuus. Vertailuviljelmiä käisteltiin pelkäs-35 tään dimetyylisulfoksidilla.

9 74280 5 vuorokauden kasvuajan jälkeen määritettiin erilaistuneiden solujen (kondrosyyttien) pesäkkeiden lukumäärä. Laskettiin keskiarvo vertailukokeelle ja tutkittavan yhdisteen kullekin pitoisuudelle ja näiden perusteella 5 estimoitiin pitoisuus, joka inhiboi erilaistuneiden solu jen pesäkkeiden muodostumisen 50-%risesti vertailuarvoon nähden; tämä pitoisuus on IC^g. Seuraavassa taulukossa B on esitetty IC^Q-arvot keksinnön mukaisesti valmistetuille sekä ennestään tunnetuille (GB-patenttijulkaisu 10 1 529 818 ja EP-patenttijulkaisu 15 756) atsolijohdannai sille .

Taulukko B

^ Julkaisuista GB 1529818 ja

Tyyppi G EP 15756 tunnetut yhdisteet (AzCH2) 2-c(oh)-r1 AzCH2-C r1 20 R Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet (Az on (Az on 1,2,4-triatsoliryhmä) 1,2,4-triatsoliryhmä)_ R_IC50_R_R^_IC50_ 4-F 50 4-F 4-F 8 25 4-C1 1,0 2,4-Cl2 0,5 2-Br 0,06 4-C1 35 4-C1 4-C1 5,0 4-Br 3,0 30 2,4-Cl2 7,5 2,4-Cl2 2,4-Cl2 0,5 4-CF3 150 4~CF3 4-CF3 14 2-F 40 2,4-F2 2,4-F2 6,5 4-CF3 8,0 35

_____ - I

10 74280

Kuten edellä esitetyt tulokset osoittavat, keksinnön mukaisesti valmistetut uudet yhdisteet ovat aikaisemmin tunnettuihin rakenteeltaan läheisiin yhdisteisiin verrattuna odottamattoman edullisia, kun otetaan huomioon 5 niiden hyvä fungisidinen teho ja merkittävästi vähäisempi teratologinen vaikutus.

Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä. Lämpötilat on annettu Celsius-asteina (°C).

Esimerkki 1 10 Tämä esimerkki kuvaa yhdisteen 1,3-bis-(1,2,4)-tri- atsolyyli-2-p-kloorifenyyli-propan-2-oli valmistusta (yhdiste nro 1 talukossa I).

Vaihe 1 Grignardin reagenssi ^valmistettu p-kloori-jodibentseenistä (0,22 mol) natriumilla kuivatussa dietyyli-15 eetterissä (65 ml) ja magnesiumlastuista (0,24 g-atomia).7 lisättiin tipoittain yhden tunnin aikana sekoitettuun 1,3-diklooriasentoon (0,2 mol) liuokseen natriumilla kuivatussa dietyylieetterissä (270 ml) pitäen lämpötilaan -60°C:ssa. Seosta sekoitettiin edelleen yhden tunnin ajan -60°C:ssa 20 lisäyksen loputtua. Jääetikkaa (21 ml) dietyylieetterissä (320 ml) lisättiin tipoittain liuokseen ja lämpötilaan annettiin 0°C:seen. Liuos pestiin vedellä (2 x 150 ml) ja kuivattiin Na2SO^). Liuottimen poistaminen tuotti kalpean keltaista öljyä, joka tislattiin Ö1jypumppualipaineessa, joi- · 25 loin saatiin 1,3-dikloori-2-p-kloorifenyylipropan-2-oli (85 %) kp. 100-2°/26,6 Pa.

Vaihe 2 1,2,4-triatsolia (0,045 mol) lisättiin annoksittain sekoitettuun natriumhydridin suspensioon (0,045 mol - käyttäen 50 % öljysuspensiota) dimetyyliformamidissa 30 (15 ml) ja sekoittamista jatkettiin, kunnes kuohuminen lak kasi. 1,3-dikloori-2-p-kloorifenyyli-propan-2-olia (0,015 mol) dimetyyliformamidissa (5 ml) lisättiin tipoittain liuokseen 20°C:ssa ja sekoittamista jatkettiin 100°C:ssa kuuden tunnin ajan. Huoneen lämpötilaan jäähdytettynä seos 35 kaadettiin veteen ja muodostunut kiinteä aine suodatettiin pois ja pestiin dietyylieetterillä. Uudelleen kiteytys etyyliasetaatista tuotti otsikkoyhdisteen kiteisenä kiinteänä aineena (50 % saanto), sp. 153-155°C.

74280 11

Esimerkki 2 Tämä esimerkki kuvaa yhdisteen 1,3-bis-(1,2,4)-tri-atsolyyli-2-(2,4-dikloorifenyyli)propan-2-olin valmistusta (yhdiste nro 4 taulukossa I) 5 Vaihe 1 Grignardin reagenssi- ^valmistettu lisäämällä 30 g 2,4-dikloorijodibentseeniä (0,11 mol) 3,0 g:aan magne-siumlastuja (0,125 g-atomia) palautusjäähdytetyssä eetterissä (200 ml kaikkiaan) kolmen tunnin aikani lisättiin tipoittain 12,7 g:aan 1,3-diklooriasetonia (0,10 mol) - se-10 koitettuna 100 ml:ssa kuivaa eetteriä hiilihappojää-aseto-nihauteessa - 45 minuutin aikana. Reaktioseosta sekoitettiin edelleen neljän tunnin ajan antaen jäähdytyshauteen lämmetä noin 0°C:seen ja lisäten 10 ml etikkahappoa 100 ml:ssa eetteriä viiden minuutin aikana.

15 Seos laimennettiin 400 ml:11a vettä ja eetterikerros erotettiin ja pestiin peräkkäin kaliummetabisulfiittiliuok-sella (noin 10 %), vedellä ja kyllästetyllä suolavedellä. Suodatus vedettömän natriumsulfaatin läpi ja haihdutus tyhjössä tuotti 27,2 g kalpean ruskeaa öljyä. Tämä raaka 1,3-20 dikloori-2-(2,4-dikloorifenyyli)propan-2-olin ja 1,2-epok-si-3-kloori-2-(2,4-dikloorifenyyli)propaanin seos käytettiin suoraan seuraavassa vaiheessa.

Vaihe 2 Natriumhydridiä (50 % Ö1jydispersio) 14,4 g (0,3 mol) pestiin 60-80 bensiinissä kahdesti, suspendoitiin 25 50 ml:aan kuivaa DMF argonilmakehässä ja 1,2,4-triatsolia 21 g (0,30 mol) 60 ml:ssa DMF lisättiin 30 minuutin aikana 4 50°C:ssa. Kun I^-kehitys oli lakannut (noin 30 minuuttia lisäyksen jälkeen), edellä valmistettu raaka dikloridi/epok-sidiseos, 27,2 g kaikkiaan, lisättiin 25 ml:ssa DMF sisäl-30 täen pesunesteet 10 minuutin aikana 25-35°C:ssa sekoittaen. Lisäyksen jälkeen reaktioseosta kuumennettiin sekoittaen kuuden tunnin ajan 100°C:ssa. Sitä sekoitettiin sitten huoneen lämpötilassa ja suurin osa DMF haihdutettiin tyhjössä noin 50-80°C:ssa.

_ — T~____ 12 74280

Tumma jäännös jaettiin 200 ml:aan vettä ja 200 ml:aan kloroformia. Vesiosa uutettiin uudelleen kloroformilla (2 x 100 ml) ja yhdistetyt uutteet pestiin 100 ml:11a vettä ja 100 ml:11a suolavettä. Suodatus vedettömän natriumsulfaatin läpi ja haihdutus tyhjössä tuotti 20,5 g kosteaa ruskeaa 5 kiinteää ainetta. Jauhaminen 200 ml:ssa kiehuvaa eetteriä ja suodatus (kylmänä) tuotti 10,2 g 1,3-bis-(1,2,4)-triatso-lyyli-2-(2,4-dikloorifenyyli)propan-2-olia kalpean luonnonvalkoisena kiinteänä aineena sp. 182-185°C, puhdasta kromatografisesta (silikageeli K60; etyyliasetaatti:metanoli, 10 4:1). Kromatografoimalla emänesteet jauhamisista silikagee- lillä Cf^C^issa, ja kehitys etyyliasetaatilla, jota seurasi metanoli/etyyliasetaatti (1:4), tuotti edelleen 0,90 g yhtä puhdasta ainetta. Kokonaissaanto 33 % (laskettu dikloo-riasetonista).

15 Analyysi yhdisteelle ci3Hi2C^2N6° (339):

Laskettu: C 46,0 H 3,50 N 24,8

Saatu: C 45,9 H 3,6 N 24,7 PMR CDCl3 (90 MH3) & 4,83 (q, 4H, CH2N), 5,64 (s, 1H, OH), 7,31 £m(ABX), 3H, Ar7, 7,83 (s, 2H, Tr), 8,07 20 (s, 2H, Tr) ppm.

Jäljellä olevat taulukon I yhdisteet, se on yhdisteet nro 3-23 valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkeissä 1 ja 2 käyttäen sopivia lähtöaineita. Kiteytyksen ja muun puhdistusmenettelyn yksityiskohdat ovat seuraavat: 25 Yhdiste Uudelleenkiteytys, yksityiskohdat ja huomautuksia nro valmistuksesta 1 etyyliasetaatista 2 etyyliasetaatti: eetteristä piihappokromatografiän jälkeen 30 3 etyyliasetaatti: 60-80 petrolista piihappokromato- grafian jälkeen 4 etyyliasetaatista piihappokromatografiän jälkeen 5 piihappokromatografiasta 6 etyyliasetaatista piihappokromatografiän jälkeen 35 7 piihappokromatografiasta 74280 13 3 imidatsolia käytettiin triatsolin asemesta vaihees sa 2. Kromatografoitiin käyttäen alumiinioksidia.

9 raaka kiinteä aine jauhettiin eetterin kanssa. Uu- delleenkiteytys etyyliasetaatista.

5 Esimerkki 3 Tämä esimerkki kuvaa yhdisteen 1,3-bis-(1,2,4-triatso-lyyli-2-n-butyyli-propan-2-oli valmistusta (esimerkki nro 13 taulukossa I)

Vaihe 1 Grignardin reagenssi /valmistettu n-butyyli-10 bromidista (0,08 mol) natriumilla kuivatussa eetterissä (50 ml) ja magnesiumlastuista (0,08 g-atomia)_7 lisättiin tipoittain yhden tunnin aikana sekoitettuun 1,3-dikloori-asetonin (0,08 mol) liuokseen natriumilla kuivatussa di-etyylieetterissä (100 ml), joka pidettiin -60°:ssa. Seosta 15 sekoitettiin edelleen yhden tunnin ajan -60°:ssa lisäyksen loputtua. Jääetikkaa (10 ml) lisättiin tipoittain ja lämpötilan annettiin nousta 0°:seen. Liuos pestiin vedellä (2 x 150 ml) ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuottimen poisto tuotti kalpean punaista nestettä, joka 20 tislattiin öljypumppualipaineessa, jolloin saatiin 1,3-di-kloori-2-n-butyylipropan-2-olia (30 %) kp. 44°/5,3 Pa.

Vaihe 2 1,2,4-triatsolia (0,067 mol) lisättiin annoksittain sekoitettuun natriumhydridisuspensioon (0,067 mol - käyttäen 50 % öljysuspensiota) dimetyyliformamidissa 25 (30 ml) ja sekoittamista jatkettiin, kunnes kuohuminen lak kasi. 1,3-dikloori-2-n-butyyli-propan-2-olia (0,022 mol) dimetyyliformamidissa (5 ml) lisättiin tipoittain liuokseen 20°C:ssa ja sekoittamista jatkettiin huoneen lämpötilassa 24 tunnin ajan. Seos kaadettiin veteen ja muodostunut 30 kiinteä aine suodatettiin pois ja kuivattiin. Uudelleenki-teytys etyyliasetaatista tuotti otsikkoyhdisteen (30 %), sp. 61-62°C.

74280 14

Esimerkki 4 Tämä esimerkki kuvaa yhdisteen 2-(2,4-dikloorifenyy-li)-1-(imidatsol-l-yyli)-3-(1,2,4-triatsol-l-yyli)-2-pro-panolin valmistusta (yhdiste nro 12 taulukossa I)

Natriumhydridiä (50 % suspensio öljyssä - 2,23 g) 5 suspendoitiin dimetyyliformamidiin (30 ml) argonilmakehäs-sä ja jäähdytettiin vesihauteessa samalla, kun lisättiin imidatsolia (3,2 g) annoksittain. 2-(2,4-dikloorifenyyli)- 2-(l,2,4-triatsol-l-yylimetyyli)oksiraanin (6,4 g) liuos dimetyyliformamidissa (30 ml) lisättiin ja seosta kuumen-^ nettiin 80°C:ssa kahden tunnin ajan. Seos jäähdytettiin, kaadettiin veteen (200 ml) ja uutettiin metyleenidiklori-dilla. Orgaaninen uute pestiin vedellä kahdesti ja suolavedellä kahdesti, kuivattiin natriumsulfaatilla ja suoda-15 tettiin. Liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa ja jäännös kromatografoitiin K60 piihappopylväällä, eluoiden 0-7 % metanolilla metyleenidikloridissa, jolloin saatiin 2-(2,4-dikloorifenyyli)-1-(imidatsol-l-yyli)-2-(1,2,4-triatsol-l-yyli) -2-propanolia, sp. 169-170°C.

20 2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1,2,4-triatsol-l-yyli- metyyli)oksiraani, jota käytettiin lähtöaineena edellä kuvatussa menetelmässä, voidaan valmistaa seuraavasti: OC-2,4-triklooriasetofenonia (20 g) liuotettiin ase-tonitriiliin (25 ml) ja lisättiin tipoittain palautusjääh-25 dytettyyn 1,2,4-triatsolin (6,2 g) ja kaliumkarbonaatin (13,4 g) liuokseen asetonitriilissä (25 ml). Kun lisäys oli loppunut, liuoksen annettiin jäähtyä ja sitä sekoitettiin kahden tunnin ajan. Liuotin haihdutettiin ja jäännös jaettiin etyyliasetaattiin ja veteen. Etyyliasetaattikerros 30 erotettiin, pestiin kahdesti vedellä ja kahdesti suolavedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa ja jäännös kromatografoitiin K60 piihappopylväällä eluoiden etyyliasetaatilla, jolloin saatiin 2,4-dikloori-OC- (1,2,4-triatsol-35 1-yyli)asetofenonia, joka kiteytettynä etyyliasetaatti/ 60-80 petrolieetteristä, oli sulamispisteeltään 116-117°C.

15 74280

Natriumhydridiä (50 % dispersio öljyssä - 1,82 g) pestiin kolme kertaa 40-60 petrolieetterillä ja trimetyy-lisulfoksoniumjodidia (8,03 g) lisättiin typpi-ilmakehässä, jota seurasi kuiva dimetyylisulfoksidi (37 ml) tipoittain.

5 Kun lisäys oli loppunut, seosta sekoitettiin 30 minuutin ajan, sitten lisättiin 2,4-dikloori-OC- (1,2,4-triatsol-l-yyli)asetofenonin (8,5 g) liuos dimetyylisulfoksidissa (25 ml) tipoittain ja lisäyksen loputtua reaktioseosta kuumennettiin 50°C:ssa kahden tunnin ajan. Saatu liuos kaa-10 dettiin veteen (200 ml) ja uutettiin metyleenidikloridilla. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin kahdesti suolavedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin haluttu lähtöaine, 2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1,2,4-triatsol-l-yyli)oksiraani 15 punaisena öljynä, jota käytettiin yllä esitetyssä menetelmässä enempää puhdistamatta.

Reaktiokaavio 20 25 CH3CN 1 Jl c/ C1 35 74280 16

Esimerkki 5 Tämä esimerkki kuvaa 1,3-bis-(1,2,4-triatsol-l-yyli)-2-tert.-butyylipropan-2-olin valmistusta (yhdiste n:o 20 taulukossa I).

5 Vaihe 1, Natriumhydridistä (0,066 mol) ja jauhetus ta trimetyylioksosulfoniumjodidista (0,066 mol) valmistettiin kuivassa dimetyylisulfoksidissa (70 ml) typpisuojakaa-sussa dimetyylisulfoniummetylidin liuos. Siihen lisättiin tipoittain huoneen lämpötilassa 1,2,4-triatsol-l-yylipina-10 kolonin (0,06 mol) liuos kuivassa dimetyylisulfoksidissa (30 ml), ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 5 tuntia. Liuos kaadettiin veteen, uutettiin dietyylieetterillä (200 ml), uute pestiin vedellä (3 x 150 ml) ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Haihduttamalla liuotin saa-15 tiin öljy, josta puhdistamalla pylväskromatografiällä (si-ligageeli K60, eluointi etyyliasetatti/petrolieetteri (60 - 80°)-seoksella, 7:3) saatiin vaaleanvihreänä öljynä 2-tert.-butyyli-3-(1,2,4-triatsol-l-yyli)propyleenioksidi (50 %) .

20 Vaihe 2. 2-tert.-butyyli-3-(1,2,4-triatsol-l-yyli)- propyleenioksidia (0,011 mol) ja natriumtriatsolia £0,022 mol - valmistettu 1,2,4-triatsolista (0,022 mol) ja natriumhydridistä (0,022 mol)_7 kummennetiin dimetyyliformami-dissa (20 ml) 50°C:ssa 6 tuntia. Dimetyyliformamidi poistet-25 tiin vakuumissa, jäännöksenä saatu öljy liuotettiin kloroformiin (100 ml), liuosta kuumennettiin veden (3 x 70 ml) kanssa ja liuos kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Poistamalla liuotin ja puhdistamalla pylväskromatogra-fialla (silikageeli K60; etyyliasetaatti/metanoli 4:1) saa-30 tiin 45 %:n saannolla otsikon yhdiste, sp. 85 - 87°C (kiteytys dietyylieetteristä).

Esimerkki 6 Tämä esimerkki kuvaa 2-tert.-butyyli-1-(imidatsol- 1-yyli)-3-(1,2,4-triatsol-l-yyli)propan-2-olin valmistus-35 ta (yhdiste n:o 23 taulukossa I).

2-tert.-butyyli-3-(1,2,4-triatsol-l-yyli)propyleenioksidia (0,011 mol) ja natriurnimidatsolia £0,022 mol - valmistettu 1,2,4-triatsolista (0,022 mol) ja natriumhydridis- 17 74280 ta (0,022 mol)^ kuumennettiin kuivassa dimetyyliformami-dissa (50 ml) 60°C:ssa 12 tuntia. Dimetyyliformamidi poistettiin vakuumissa, jäännös liuotettiin kloroformiin (100 ml), liuos pestiin vedellä (3 x 70 ml) ja kuivattiin vedet-5 tömällä magnesiumsulfaatilla. Haihduttamalla liuotin saatiin kosteata kiinteätä ainetta, josta kiteyttämällä di-etyylieetterissä saatiin 30 %:n saannolla vaaleanruskeata kiteistä otsikon yhdistettä, sp. 128 - 130°C.

Esimerkki 7 10 Seos, joka sisälsi 5, 10, 25, 50, 100 tai 250 osaa taulukon I yhdistettä nro 4 ja 70 osaa kalsiumkarbonaattia ja 200 osaa 10 % maissitärkkelyspastaa, kuivattiin ja johdettiin sitten 16 mesh seulan läpi. 5 osaa magnesiumstea-raattia lisättiin ja rakeet puristettiin, jolloin saatiin 15 sarja tabletteja, jotka sopivat suulliseen annosteluun terapeuttisessa tarkoituksessa.

Tämä aktiivinen aineosa voidaan korvata terapeuttisesti ekvivalentilla määrällä mitä tahansa muuta edellä määriteltyä triatsolijohdannaista.

20 Esimerkki 8

Seosta, joka sisälsi 2, 5, 10, 25, 50 tai 100 osaa taulukon I yhdistettä nro 4, 500 osaa laktoosia ja 100 osaa maissitärkkelystä, käsiteltiin riittävällä määrällä 10 h maissitärkkelystä, että saatiin rakeinen massa. Jokainen 25 seos johdetaan 16 mesh seulan läpi, kuivataan, sekoitetaan 8 osaan magnesiumstearaattia ja puristetaan tableteiksi, jolloin saadaan sarja tabletteja, jotka soveltuvat annosteltavaksi suullisesti terapeuttisissa tarkoituksissa.

Aktiivinen aineosa voidaan korvata terapeuttisesti 30 ekvivalentilla määrällä mitä tahansa muuta edellä määriteltyä triatsolijohdannaista.

Esimerkki 9

Seos, joka sisälsi 10 osaa taulukon I yhdistettä nro 4 ja 190 osaa vehnänalkioöljyä, täytetään pehmeisiin 35 gelatiinikapseleihin, jolloin saadaan suullisesti annosteltavaksi terapeuttisessa tarkoituksessa soveltuvat kapselit.

18 74280

Aktiivinen aineosa voidaan korvata terapeuttisesti ekvivalentilla määrällä mitä tahansa edellä määriteltyä muuta triatsolijohdannaista.

Esimerkki 10 5 Liuos, joka sisältää 10 osaa taulukon I yhdistettä nro 4 83 osassa vettä, 250 osassa glyserolia ja 125 osas sa etyylialkoholia, sekoitetaan liuokseen, joka sisältää 300 osaa sakkaroosia 150 osassa vettä. Sopiva makuaine ja väriaine lisätään sitten suullisesti terapeuttisessa tar-10 koituksessa annosteltavaksi soveltuvan siirapin tuottamiseksi .

Aktiivinen aineosa voidaan korvata terapeuttisesti ekvivalentilla määrällä mitä tahansa edellä määriteltyä triatsolijohdannaista.

15 Esimerkki 11

Seos, joka sisältää kolme osaa akaasiakumia ja 1,5 osaa tranganttikumia, lisätään seokseen, joka sisältää yhden osan taulukon I yhdistettä nro 4 ja 33,7 osaa nestemäistä parafiinia. Perinpohjaisesti jauhettuun seokseen 20 lisätään hitaasti sekoittaen liuos, joka sisältää 0,1 osaa setyylialkoholi-polyoksietyleenikondensaattia, 40 osaa sakkaroosia, 0,03 osaa propyyli-p-hvdroksibentsoaattia, 0,3 osaa metyyli-p-hydroksibentsoaattia, sopivaa makuainetta ja 0,002 osaa elintarvikeväriä 110 osassa vettä.

25 Seos homogenisoidaan sitten alalla tunnetulla tavanomaisella tavalla suullisesti terapeuttisessa tarkoituksessa annosteltavaksi soveltuvan emulsion tuottamiseksi.

Aktiivinen aineosa voidaan korvata terapeuttisesti ekvivalentilla määrällä mitä tahansa muuta edellä määri-30 tellyn mukaista triatsolijohdannaista.

Esimerkki 12

Seos, joka sisältää 0,5 osaa hienojakoista taulukon I yhdistettä nro 4 kolmessa osassa propyleeniglykolia ja kaksi osaa etyleeniglykolimonoeetteriä, lisättiin sekoi-35 tettuun seokseen, joka sisälsi neljä osaa lanoliinia ja 90,5 osaa sulaa pehmeää valkoista parafiinia. Saadun seok- l 19 74280 sen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan nopeasti sekoittaen, jolloin saatiin tasa-aineinen voide, joka sisälsi 0,5 % painosta aktiivista aineosaa, joka soveltui paikallisesti annettavaksi terapeuttisissa tarkoituksissa.

5 Aktiivinen aineosa voidaan korvata toisella edellä määritellyllä triatsolijohdannaisella samanlaisten voiteiden tuottamiseksi.

Esimerkki 13

Valmistettiin liuos yhdestä osasta taulukon I yh- 10 distettä nro 4 20 osassa etanolia ja 27 osassa dietylee- niglykolimonoetyyliesteriä, sitten lisättiin 50 osaa puhdistettua vettä, jota seurasi kaksi osaa karboksipolyme-tyleeniaeeliyttämisainetta (Carbapol 940 - tavaramerkki), jolloin saatiin hienojakoinen geeli, joka soveltui paikal- 15 lisesti annettavaksi terapeuttisissa tarkoituksissa.

Aktiivinen aineosa voidaan korvata millä tahansa muulla edellä kuvatulla triatsoli- tai imidatsoliyhdisteel-lä tai -johdannaisella.

Esimerkki 14 20 Tämä esimerkki kuvaa esimerkin 4 mukaisen yhdis teen asetyyliesterin (eli asetaatin) (yhdiste n:o 4 taulukossa I) valmistamista.

Reaktio oli seuraava: 25 N Λ -* r\ h \\

li \\ \ /N

Il N n \n/ 30 ™ I \ CH2 /OCOCHj C-CH„

“rii —> ίΗ O

| Cl C1

Cl 20 74280

Esimerkin 4 mukaista yhdistettä (yhdiste n:o 4 taulukossa I) 1,70 g (5 mmol) kuumennettiin höyryhauteella 7 tunnin ajan 40 mltssa etikkahappoanhydridiä, joka sisälsi 100 mg 4-dimetyyliaminopyridiiniä. Reaktioseos haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin oranssinvärinen kumi. Tämä 5 kuivattiin tyhjössä yön yli ja liuotettiin kuumaan etyyli-asetaatti/eetteriin ja jäähdytettiin, jolloin saatiin 840 mg kalpean luonnonvalkoista kiinteää ainetta, sp. 176 -179°C. Puhdasta ohutkerroskromatografisesti piihapolla (etyyliasetaatti/metanoli 9:1).

10 Analyysi C 47,24/3,70/22,0 C15H14C12N6°2 (381) F 47,7/3,8/21,3 PRM-DMSO-dg 90 MHz 62,04 (s, 3H, CH3CO), 5,17 (q, 4H, CH2N), 7,20 - 7,23 (q/d, 2H, Ar), 7,60 (d, 1H, Ar), 7,97 - 8,33 (s/s, 2H kukin, Tr) ppm.

15 Esimerkki 15 Tämä esimerkki kuvaa esimerkin 1 mukaisen yhdisteen 2,6-diklooribentsyylieetterin (yhdiste n:o 1 taulukossa I) valmistusta.

Reaktio oli seuraava: 20 n O- ^ ^N, c\ 25 I CH ^ CH2k Λ /γ) CH\/ /=» W /=7 0 Ο Η ci Ν-1/ C1

Esimerkin 1 mukainen yhdiste (yhdiste 1 taulukos- 35 sa I) 3,04 g (10 mmol) lisättiin annoksittain 0,5 g:aan 50 % NaH-dispersiota öljyssä (pesty öljystä puhtaaksi 60 - 80 bensiinillä) 20 — 35°C:ssa 15 ml:ssa dimetyyliform- 21 74280 amidilla. Kun H2 kehitys oli loppunut, 2,0 g 2,6-dikloori-bentsyylikloridia (10 mmol) 20 ml:ssa dimetyyliformamidia lisättiin ja reaktioseosta sekoitettiin 90 - 100°C:ssa 48 tunnin ajan. Sitten se jaettiin etyyliasetaattiin ja veteen 5 ja orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin 3 kertaa vedellä ja kerran suolavedellä. Kuivaaminen vedettömällä natrium-sulfaatilla ja haihdutus tyhjössä tuotti 4,40 g kalpean keltaista öljyä. Jäähdytettiin eetteri/etyyliasetaatissa, jolloin saatiin 1,2 g tervamaista kiinteää ainetta ja 1,35 g 10 kalpean keltaista kiinteää ainetta (toinen saanto). Ensimmäisen saannon sp. oli 133 - 139°CJ yhdistettyjen saantojen uudelleenkiteytys tuotti 2,20 g lähes värittömiä liuoskoja, sp. 133 - 138°C. Todettiin puhtaaksi ohutkerroskroma-tografisesti silikageelillä (etyyliasetaatti/CH3OH, 9:1).

15 Analyysi: C 48,0/4,2/16,8 C20H17C13N6° 2 H20:lle (463,5; 36) F 47,7/3,9/16,7 PMR CDCl3-DMSO-dg (90 MHz) £> 3,21 (s, H20), 4,90 (s, 2H, CH30), 4,97 (s, 4H, CH2N), 7,30 (m, 7H, Ar), 7,80 -20 8,15 (s/s, 2H kukin, Tr) ppm.

Claims (4)

22 7 4 2 8 0

1 I R -C ^ CH, III i ,

35 N-Y > 23 74280 jossa R^ ja Y^ ovat edellä määritellyt, ja imdidatsoli tai 1,2,4-triatsoli tai sen suola saatetaan reagoimaan keskenään, tai c) saatetaan ketoni, jolla on kaava 5 0 1 » R C 1 iv CH, i X

10 N-Y 1¾. > jossa R"*· ja Y* ovat edellä määritellyt, ja dimetyyliokso-15 sulfoniummetylidi tai dimetyylisulfoniummetylidi reagoimaan keskenään ja saatu kaavan III mukainen epoksidi saatetaan sitten reagoimaan imidatsolin tai 1,2,4-triatsolin tai näiden suolan kanssa, tai d) ketoni, jolla on kaava 20 O 1 li 2 Y - N — CH0— C — CH0-N-Y V K u. } 25 1 2 jossa Y ja Y ovat edellä määritellyt, ja Grignard-reagens-si, jolla on kaava R1-Mg-X VI 30 jossa R^ on edellä määritelty ja X on halogeeniatomi, saatetaan reagoimaan keskenään, tai e) 1,3-dihalogeeniasetoni saatetaan reagoimaan imidatsolin tai 1,2,4-triatsolin tai niiden suolan kanssa ja saatu kaavan V mukainen ketoni saatetaan reagoimaan kaa- 35 van VI mukaisen Grignard-reagenssin kanssa; ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan suolaksi, 2,6-diklooribentsyylieetteriksi tai alempi alkanoyyliesteriksi. 2< 742 8 0

1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen atsoli-johdannaisen valmistamiseksi, jolla on kaava 5 OH 1 ' 2 Y-N-CH0- C-CH-- N-Y 10 jossa R^ on alempi alkyyliryhmä, bentsyyli, joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai kahdella halogeenilla, tai fenyyli, joka on mahdollisesti mono- tai disubstituoitu halogeenilla, metyylillä, nietoksilla, fenyylillä ja/tai fenok-1 2 15 silla, ja Y ja Y tarkoittavat ryhmää =CH- tai =N-, ja sen suolojen, alempi alkanoyyliesterien ja 2,6-diklooribentsyy-lieetterin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) 1,3-dihalogeeni-propan-2-oli, jolla on kaava 20 °H X1 CH~ C CH0-X2 II

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1,3-bis-(1,2,4-triatsolyyli)-2-(2,4-dikloorifenyyli)propan-2-oli.

2 I 2 R1 1 2 25 jossa X ja X , jotka voivat olla samoja tai erilaisia, ovat halogeeniatomeja ja R* on edellä määritelty, ja imidatsoli tai 1,2,4-triatsoli tai näiden suola, kuten esimerkiksi nat-riumsuola, saatetaan reagoimaan keskenään tai b) yhdiste, jolla on kaava 30

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että kohdassa a) ja/tai d) symbo-1 2 Iin X ja X tai X tarkoittama halogeeni on kloori tai bromi ja/tai kohdassa b) ja/tai e) 1,2,4-triatosolisuola on natriumsuola. 25 74280