NO158802B - Analogi-fremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme imidazol- og triazolderivater. - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører fremstilling av farmasøytisk aktive triazol- og imidazol-forbindelser, som er spesielt aktive mot soppsykdommer hos mennesker og dyr. Disse forbindelser er spesielt nyttige for behandling av candidiasis og human-derma-tofyttinfeksjoner.

Oppfinnelsen tilveiebringer en forbindelse som har formel

(I) :

hvor R<1> er C^-Cg alkyl;

fenyl; som eventuelt kan være fenyl substituert med ett, to eller tre halogenatomer, eller med en C^- C& alkyl-, C2-C6 alke-

nyl-, Ci~ C6 alkoksy-, trifluormetyl, fenyl- og fenoksyrest; eller benzyl som eventuelt kan være substituert med halogen; og Y<1> og Y<2>, som kan være like eller forskjellige, er =CH- eller =N-;

og salter, etere som er benzyletere hvor fenylgruppen er substituert med to halogenatomer, og estere som er lavere alkanoylestere derav.

Saltene kan være salter med uorganiske eller organiske

syrer, f.eks. saltsyre, salpetersyre, svovelsyre, eddiksyre, p-toluensulfonsyre eller oksalsyre. Saltene kan også være kva-

ternære salter.

Eksempler på forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen er vist i Tabell I. Forbindelsene av den generelle formel (I) fremstilles i henhold til oppfinnelsen ved at man (a) omsetter en 1,3-dihalogen-propan-2-ol med den generelle formel II: hvor hver X<1> og X<2> som kan være like eller forskjellige, er halogen (f.eks. klor eller brom), og R<1> er som forut definert, med imidazol eller 1,2,4-triazol eller et salt derav (f.eks. natriumsaltet); eller (b) omsetter en forbindelse med den generelle formel III: hvor R<1> og Y<1> er som forut definert, med imidazol eller 1,2,4-triazol eller et salt derav (f.eks. natriumsaltet); eller (c) omsetter et keton med den generelle formel (IV) hvor R<1> og Y<2> er som forut definert med dimetyloksosulfonium-metylid eller dimetylsulfoniummetylid og deretter omsetter det resulterende epoksyd med den generelle formel (III) med imidazol eller 1,2,4-triazol eller et salt derav; eller (d) omsetter et keton med den generelle formel (V): hvor Y<1> og Y<2> er som forut definert, med et Grignard reagens hvor R<1> er som forut definert og X er halogen (f.eks. klor eller brom); eller (e) omsetter et 1,3-dihalogenaceton med imidazol eller 1,2,4-triazol eller et salt derav (f.eks. natriumsaltet), og omsetter det resulterende keton med den generelle formel (V) med et Grignard reagens med den generelle formel (VI);

og om ønsket, deretter omdanner forbindelsen med den generelle formel (I) i et salt, en eter som er en benzyleter hvor fenylgruppen er substituert med to halogenatomer eller en ester som er en lavere alkanoylester derav.

Epoksydene av den generelle formel (III) kan fremstilles ved omsetning av et keton (IV):

hvor R<1> og Y<1> er definert ovenfor, med dimetyloksosulfonium-metylid (Corey og Chaykovsky, JACS, 1965, 87, 1353-1364) eller dimetylsulfonium-metylid (Corey og Chaykovsky, JACS, 84.» 3782) under anvendelse av de metoder som er beskrevet i litteraturen.

Forbindelser (IV) kan fremstilles ved fremgangsmåter som er beskrevet i patentlitteraturen, mer spesielt i britiske patentskrifter nr. 1533705 og 1533706, som herved inkorporeres ved referanse.

Forbindelsene av den generelle formel (V) kan fremstilles ved omsetning av et 1,3-dihalogenaceton med imidazol eller 1,2,4-triazol eller et salt derav (f.eks. natriumsaltet) i et passende løsningsmiddel ved den fremgangsmåte som er beskrevet tidligere.

Saltene og metallkompleksene av forbindelsene av den generelle formel (I) kan fremstilles fra sistnevnte på kjent måte. Eksempelvis kan kompleksene fremstilles ved omsetning av den ikke-kompleksdannede forbindelse med et metallsalt i et egnet løsningsmiddel.

Eterne fremstilles ved behandling av natriumsaltet av alkoholen med et reaktivt halogenert benzylklorid. Esterne fremstilles på lignende måte ved behandling av natriumsaltet av alkoholen med et syreklorid (f.eks. acetylklorid).

Forbindelsene og saltene, eterne og esterne derav nevnt ovenfor er aktive fungicider.

De farmasøytiske og veterinære preparater på basis av formel(I)-forbindelser kan være i en konvensjonell farmasøytisk form som er egnet for oral administrering, for eksempel en tablett, en kapsel, en emulsjon eller en vandig eller olje-løsning eller suspensjon, eller egnet for topisk påføring, for eksempel en krem, salve eller gel. Preparatet kan inneholde konvensjonelle farmasøytiske eksipienter og kan fremstilles ved konvensjonelle farmasøytiske teknikker.

Foretrukne farmasøytiske eller veterinære preparater er preparater som er egnet for oral administrering, og spesielt

tabletter og kapsler.

Den fungicide aktivitet hos de aktive ingredienser i pre-paratene mot Candida albicans, en kausal fungus av candidiasis, og Trichophyton mentagrophytes, var. quinkeanum, ble demonstrert som følger: Hunn-mus med vekt ca. 30 g injiseres subkutant på en fredag med 0,5 mg oestradiolbenzoat. Den følgende mandag (dag 0) klippes de på ryggen og doseres deretter oralt med testforbindelser. De inokuleres så med Candida albicans i vagina og Trichophyton mentagrophytes var. quinkeanum på ryggen og gis så en dose nr. 2 av samme forbindelse. Doseringen gjentas én gang daglig på dager 1-4. På dag 7 bedømmes skader i huden visuelt og tas prøver fra vagina for dyrkning på agar. Grupper av 5 mus anvendes, og forbindelser doseres innledningsvis på et nivå av 250 mg/kg. Dosen reduseres så sekvensielt inntil det finnes en minimums effektiv dose (MED). I denne var forbindelse 4 i henhold til tabell I aktiv overfor Candida ved et nivå på 1 mg/kg.

Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Temperaturene angis i grad Celsius.

A. Farmasøytisk aktivitet av forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen

Den fungicide aktivitet mot Candida albicans. en sopp som forårsaker candidose, og Tricho<p>hyton menta<g>rophytes. var. <g>uinkeanum. en sopp som forårsaker ringorm ble påvist som følger: Hunnmus på ca. 30 g injiseres subkutant på en fredag med 0,5 mg østradiol-benzoat. Den følgende mandag (dag 0) klippes de på ryggen og får forsøksforbindelsene oralt. Så inokuleres de med Candida albicans i vagina og Trichophyton mentagrophytes var. <g>uinkeanum på ryggen, og får en andre dose av den samme forbindelse. Doseringen gjentas en gang daglig, dagene 1-4. Den sy-vende dagen måles hudlesjoner og vaginalprøver tas for dyrking på agar. Grupper på 5 mus brukes og forbindelsene doseres i begynnelsen i en mengde på 250 mg/kg. Dosen reduseres så etter hvert inntil en minimums effektiv dose (MED) er funnet.

Resultatene er oppstilt i tabell A under, hvor forbindelsene svarer til den generelle formel:

B. Forsøk som viser det nedre teratologiske potensial for forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen, sammenlignet med forbindelser ( Type C) fra Britisk patent nr. 1. 529. 818 ( tilsvarer FR. patent 2. 333. 799) og EP 15756

Forsøksforbindelsen settes til replikakulturer av differen-sierende rottefoster-lemmeknopp (LB) celler, tatt fra 13,5 dags foster ved et passende konsentrasjonsområde i dimetylsulfoksyd. Hver replikat er en 35 mm dyrkningsskål inneholdende et minimum

på 7 øyer av LB celler, diameter ca. 6 mm. Topp-konsentrasjonen av forsøksforbindelsen som ble brukt var det maksimum som var løselig i dyrkningsmediet (Ham's F12, tilsatt 10% fetalt kalveserum, antibiotika og L-glutamin). Kontrollkulturer ble behandlet med dimetylsulfoksyd alene.)

Antallet foci av differensierte celler (chondrocytter) som ble. dannet i løpet av 5 dager dyrking ble målt. Middelverdiene for kontroll og hver konsentrasjon av forsøksforbindelsene ble beregnet, og konsentrasjonen målt ved hvilken dannelse av differensierte foci ble inhibert med 50% av kontrollverdien, "ICao". Resultatene er oppstilt i tabell B nedenunder. C. Forsøk som viser den farmasøytiske aktivitet av forbindelser ( type B og C) fra Britisk patent 1. 529. 818 og EP 15756 for sammenligningsforbindelser

Forsøksmetoden som er beskrevet i avsnitt A ble gjentatt og de følgende resultater oppnådd.

TYPE C TYPE B

I disse formler betyr "Az" en 1,2,4-triazolrest. I tabellen betyr Tq Trichophyton mentagrophytes (variant quinkeanum)".

Eksempel 1

Fremstilling av forbindelsen 1, 3- bis-( 1, 2, 4)- trlazolyl- 2- p- klor fenylpropan- 2- ol (Forbindelse nr. 1 i tabell I)

Trinn 1

Et Grignard-reagens (fremstilt av 0,22 mol p-klorjodbenzen i 65 ml natrium-tørket dietyleter og 0,24 g-atom magnesium-dreiespoh) ble tilsatt dråpevis i løpet av 1 time til en omrørt løsning av 0,2 mol 1,3-dikloraceton i 270 ml natrium-tørket dietyleter som ble holdt ved -60°. Blandingen ble omrørt i ytterligere 1 time ved -60° etter at tilsetningen var ferdig. 21 ml iseddik i 320 ml dietyleter ble tilsatt dråpevis til løs-ningen, og temperaturen ble tillatt å stige til 0°C. Løsningen ble vasket med vann (2 x 150 ml) og tørket (Na2S04). Fjerning av løsningsmidlet ga en blekgul olje som ble destillert ved oljepumpen, og ga 1,3-diklor-2-p-klorfenylpropan-2-ol (85%), kp. 100-102°/O,2mmHg.

Trinn 2

0,045 mol 1,2,4-triazol ble tilsatt porsjonsvis til en om-rørt suspensjon av natriumhydrid (0,045 mol - under anvendelse av 50% suspensjon i olje) i 15 ml dimetylformamid, og røringen ble fortsatt inntil brusingen opphørte. 0,015 mol 1,3-diklor-2-p-klorfenylpropan-2-ol i 5 ml dimetylformamid ble tilsatt dråpevis til løsningen ved 20°, og røringen ble fortsatt ved 100° i 6 timer- Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen hellet ned i vann, og det faste stoff som dannet seg, ble filtrert fra og vasket med dietyleter. Rekrystallisering ut fra etylacetat ga tittelforbindelsen i form av et krystallinsk faststoff (50% utbytte), smp. 153-155°C.

De gjenværende forbindelser i tabell I, dvs. forbindelsene nr. 3-32, ble likeledes fremstilt som angitt i eksemplene 1 og 2 under anvendelse av de aktuelle utgangssubstanser. Detaljer angående krystallisasjon og andre renseteknikker er som følger:

Eksempel 2

Fremstilling av forbindelsen 1, 3- bls- ( 1, 2, 4)- triazolyl- 2-( 2, 4- diklorfenyl)- propanol- 2- ol (Forbindelse nr. 4 i tabell 1)

Trinn 1

Et Grignard-reagens (fremstilt ved tilsetning av 30 g

(0,11 mol) 2,4-diklorjodbenzen til 3,0g (0,125 g-atom) magnesium-dreiespon i i alt 200 ml tilbakeløpende eter i løpet av 3 timer) ble tilsatt dråpevis til 12,7 g (0,10 mol) 1,3-dikloraceton - omrørt i 100 ml tørr eter pn et tørris/aceton-bad - i 45 minutter. Reaksjonen ble omrørt i ytterligere 4 timer, idet kjølebadet ble tillatt å oppvarme seg til ca. 0°, og 10 ml eddiksyre i 100 ml eter ble tilsatt i løpet av 5 minutter.

Det ble fortynnet med 400 ml vann og eterskiktet separert

og vasket suksessivt med kalium-metabisulfittløsning (ca. 101), vann og mettet saltvann. Filtrering gjennom vannfritt natriumsulfat og inndampning i vakuum ga 27,2 av en lysebrun olje. Denne rå blanding av 1,3-diklor-2- (2,4-diklorfenyl)propan-2-ol

og 1,2-epoksy-3-klor-2-(2,4-diklorfenyl)propan ble brukt direkte i neste trinn.

Trinn 2

Natriumhydrid (50% dispersjon i olje) i en mengde av 14,4 g (0,3 mol) ble vasket med 60-80 bensin to ganger, suspendert i 50 ml tørr DMF under argon og 21 g (0,30 mol) 1,2,4-triazol i 60 ml DMF tilsatt i løpet av 30 minutter ved 50°C. Da \\^-utviklingen hadde avtatt (ca. 30 minutter etter tilsetningen), ble den rå diklorid/epoksyd-blanding som det er henvist ovenfor, 27,2 g i alt, tilsatt i 25 ml DMF inklusive vaskevann i løpet av 10 minutter ved 25-35°C under røring. Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen oppvarmet under røring i 6 timer ved 100°C. Det ble så rørt natten over ved romtemperatur, og hovedmengden av DMF fordampet i vakuum ved ca. 50-80°.

Den mørke rest ble fordelt mellom 200 ml vann og 200 ml kloroform. Den vandige porsjon ble re-ekstrahert med kloroform (2 x 100 ml) og de kombinerte ekstrakter vasket med 100 ml vann og 100 ml saltvann. Filtrering gjennom vannfritt natriumsulfat og inndampning i vakuum ga 20,5 g fuktig, brunt faststoff. Triturering med 200 ml kokende eter og filtrering (koldt) ga 10,2 g av 1,3-bis- (1,2,4)-triazolyl-2- (2,4-diklorfenyl)-propan-2-ol i form av et ganske lysebrunt faststoff, smp. 182-185°C, rent ved H.c. (silikagel K60; etylacetat:metanol, 4:1). Mor-væskene fra tritureringené på kromatografi på silikagel i C^C^, og utvikling med etylacetat fulgt av metanol/etylacetat (1:4)

ga ytterligere 0,90 g materiale med samme renhet.

Totalt utbytte: 33% (basert på DCA).

Analyse: Beregnet for ci3H12C12N6° (339^

C 46,0, H 3,50, N 24,8.

Funnet: C 45,9, H 3,6, N 24,7

P.m.r. CDC13 (90MH3) <S 4,83 (q, 4H, CH2N) ,

5,64 (s, 1H, OH), 7,31 (m(ABX), 3H, Ar),

7,83 (s, 2H, Tr), 8,07 (s, 2H, Tr) ppm.

Eksempel 3

Fremstilling av forbindelsen l, 3- bis-( l, 2, 4)- triazolyl- 2- n- butyl-propan- 2- ol (Eksempel nr. 14 i tabell I)

Trinn 1

Grignard-reagenset (fremstilt av 0,08 mol n-butylbromid i 50 ml natrium-tørket eter og 0,08 g-atom magnesium-dreiespon) ble tilsatt dråpevis i løpet av 1 time til en omrørt løsning av 0,08 mol 1,3-dikloracetpn i 100 ml natrium-tørket dietyleter som ble holdt ved -60°. Blandingen ble omrørt i ytterligere 1 time ved -60° etter fullstendig tilsetning. 10 ml iseddik ble tilsatt dråpevis, og temperaturen fikk stige til 0°. Løsningen ble vasket med vann (2 x 150 ml) og tørket over vannfritt natriumsulfat. Fjerning av løsningsmidlet ga en lyserød væske som ble destillert ved oljepumpen.og ga 1,3-diklor-2-n-butylpropan-2-ol (30%), kp. 44°/0,04 mm Hg.

Trinn 2

0,067 mol 1,2,4-triazol ble tilsatt porsjonsvis til en om-rørt suspensjon av natriumhydrid (0,067 mol - under anvendelse av en 50% suspensjon i olje) i 30 ml dimetylformamid, og røringen ble fortsatt inntil skummingen avtok. 0,022 mol 1,3-diklor-2-n-butylpropan-2-ol i 5 ml dimetylformamid ble tilsatt dråpevis til løsningen ved 20° og røringen fortsatt ved romtemperatur i 24 timer. Blandingen ble hellet ned i vann, og det faste stoff

som dannet seg, ble filtrert fra og tørket. Rekrystallisering ut fra etylacetat ga tittelforbindelsen (30%), smp. 61-62°C.

Eksempel 4

Fremstilling av forbindelsen 2-( 2, 4- diklorfenyl)- 1-( imidazol- 1-yl)- 3-( 1, 2, 4- triazol- l- yl)- 2- propanol (Forbindelse nr. 13 i tabell I)

Natriumhydrid (50% suspensjon i olje - 2,23 g) ble suspendert i 30 ml dimetylformamid under argonatmosfære og avkjølt i vannbad mens 3,2 g imidazol ble tilsatt i porsjoner. En løsning av 6,4 g 2-(2,4-diklorfenyl)-2-(1,2,4-triazol-l-ylmetyl)oxiran i 30 ml dimetylformamid ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet ved 80°C i 2 timer. Blandingen ble avkjølt, hellet ned i 200 ml vann og ekstrahert med metylendiklorid. Den organiske ekstrakt ble vasket med vann to ganger og med saltvann to ganger, tørket over natriumsulfat og filtrert. Løsningsmidlet ble fordampet under nedsatt trykk, og inndampningsresten ble kromato-grafert på en K60 silika-kolonne, under eluering med 0-7% metanol imetylendiklorid, slik at man fikk 2-(2,4-diklorfenyl)-1-(imidazol-l-yl)-3- (1,2,4-triazol-l-yl)-2-propanol,

smp. 169-170°C.

Det 2-(2,4-diklorfenyl)-2-(1,2,4-triazol-l-ylmetyl)oxiran som ble anvendt som utgangsmateriale i den ovenfor beskrevne fremgangsmåte, kan fremstilles som følger: 20 g a-2,4-trikloracetofenon ble oppløst i 25 ml acetonitril og tilsatt dråpevis til en tilbakeløpende løsning av

6,2 g 1,2,4-triazol og 13,4 g kaliumkarbonat i 25 ml acetonitril. Da tilsetningen var ferdig, ble løsningen tillatt å avkjøle seg og ble omrørt i 2 timer. Løsningsmidlet ble fordampet og resten

fordelt mellom etylacetat og vann. Etylacetat-skiktet ble separert, vasket to ganger med vann og to ganger med saltvann, tørket over natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble inndampet til tørrhet under redusert trykk, og inndampningsresten ble kromato-grafert på en K60 silika-kolonne, under eluering med etylacetat, slik at man fikk 2,4-diklor-a-(1,2,4-triazol-l-yl)acetofenon,

som etter krystallisering ut fra etylacetat/60-80 petroleter hadde smp. 116-117°C.

Natriumhydrid (50% dispersjon i olje - 1,82 g) ble vasket tre ganger med 40/60 petroleter, og 8,03 g trimetylsulfoksonium-jodid ble tilsatt under en nitrogenatmosfære, fulgt av 37 ml

tørt dimetylsulfoksyd dråpevis. Da tilsetningen var ferdig, ble blandingen omrørt i 30 minutter, og så ble en løsning av 8,5 g 2,4-diklor-a-(1,2,4-triazol-l-yl)acetofenon i 25 ml dimetylsulfoksyd tilsatt dråpevis, og etter at tilsetningen var ferdig, ble reaksjonsblandingen oppvarmet ved 50°C i 2 timer. Den resulterende løsning ble hellet ned i 200 ml vann og ekstrahert med metylendiklorid. Det organiske skikt ble separert, vasket to ganger med saltvann, tørket over natriumsulfat og filtrert, og filtratet ble inndampet til tørrhet slik at man fikk det ønskede utgangsmateriale, 2-(2,4-diklorfenyl)-2-(1,2,4-triazol-l-yl)oxiran i form av en rød olje, som ble anvendt i ovennevnte prosess uten ytterligere rensning.

Reaksjonsskjemaet er:

Eksempel 5

Fremstilling av forbindelsen 1,3-bis-( 1, 2, 4- triazol- l- yl)- 2-t- butyl- propan- 2- ol (Forbindelse nr. 17. i tabell I)

Trinn 1

En løsning av dimetyloksosulfonium-metylid ble fremstilt under nitrogen av 0,066 mol natriumhydrid og 0,066 mol pulveri-sert trimetyloksosulfoniumjodid i 70 ml tørt dimetylsulfoksyd. En løsning av 0,06 mol 1,2,4-triazol-l-yl-pinakolon i 30 ml tørt dimetylsulfoksyd ble tilsatt dråpevis ved romtemperatur, og løs-ningen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Løsningen ble hellet ned i vann, ekstrahert med 200 ml dietyleter, vasket med vann (3 x 150 ml) og tørket over vannfritt natriumsulfat. Fjerning av løsningsmidlet ga en olje som ble renset ved kolonne-kromatografi (silisiumdioksyd K60 eluert med etylacetat/petroleter (60-80) 7:3 slik at man fikk 2-t-butyl-3-(1,2,4-triazol-l-yl) -propylenoksyd (50%) i form av en blekgrønn olje.

Trinn 2

2-t-butyl-3-(l,2,4-triazol-l-yl)-propylenoksyd (0,011 mol) og natriumtriazol (0,022 mol) (fremstilt av 0,022 mol 1,2,4-triazol og 0,022 mol natriumhydrid) ble oppvarmet i 20 ml dimetylformamid ved 50° i seks timer. Dimetylformamidet ble fjernet i vakuum, og oljen ble oppløst i 100 ml kloroform, vasket med vann (3 x 70 ml) og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Fjerning av løsningsmidlet ga en olje som ble renset ved kolonne-kromatografi (silikagel K60; etylacetat:metanol 4:1) slik at man fikk tittelforbindelsen (45%), smp. 85-87° (rekrystallisert ut fra dietyleter).

Eksempel 6

Fremstilling av forbindelsen 2- t- butyl- l-( imidazol- l- yl)- 3-( 1, 2, 4- triazol- l- yl)- propan- 2- ol (Forbindelse nr. 19 i tabell I)

2-t-butyl-3- (1,2,4-triazol-1-yl)-propylenoksyd (0,011 mol) og 0,022 mol natrium-imidazol (fremstilt av 0,022 mol 1,2,4-triazol og 0,022 mol natriumhydrid) ble oppvarmet i 50 ml tørt dimetylformamid i 12 timer ved 60°. Dimetylformamidet ble fjernet i vakuum, og resten ble oppløst i 100 ml kloroform, vasket med vann (3 x 70 ml) og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Fjerning av løsningsmidlet ga et fuktig, brunt fast-

stoff som ble rekrystallisert fra dietyleter slik at man fikk tittelforbindelsen (30%) i form av et blekbrunt, krystallinsk faststoff, smp. 128-130°. j

Eksempel 7_

Dette eksempel illustrerer fremstilling av acetylesteren (dvs. acetatet) av forbindelsen fra eksempel 4 (forbindelse nr. 4 i tabell I).

Reaksjonen var som følger:

1,70 g (5 mmol) av forbindelsen fra eksempel 4 (forbindelse nr. 4 fra tabell I) ble oppvarmet på dampbad i 7 timer i 40 ml eddiksyreanhydrid som inneholdt 100 mg 4-dimetylaminopyridin. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum slik at man fikk en oransje gummii Denne ble tørket under vakuum natten over og oppløst i varm etylacetat/eter og avkjølt slik at man fikk 840 mg av et ganske lysebrunt, fast stoff, smp. 176-179°C. Ren ved T.l.c. på silikagel (etylacetat/metanol 9:1).

Analyse: Beregnet 47,24/3,70/22,0 C15H14C12N602 (381)

Funnet 47,7 /3,8 /21,3

PMR-DMS0 - dg 90 MH^ <5 2,04 (s, 3H, CH3C0) 5,17

(q, 411, CH2N)f 7,20/7,23 (q/d, 2H, Ar), 7,60 (d, 1H, Ar), 7,97/8,33 (s/s, 2H hver, Tr) -ppm.

Eksempel 8

Dette eksempel illustrerer fremstilling av 2,6-diklor-benzyleter av forbindelsen fra eksempel 1 (forbindelse nr. 1 fra tabell I). Reaksjonen var som følger:

3,04 g (10 mmol) av forbindelsen fra eksempel 1 (forbindelse nr. 1 fra tabell I) ble tilsatt i porsjoner til 0,50 g av 50% NaH dispersjon i olje (vasket fri for olje med 60-80 bensin)

ved 20-35° i 15 ml DMF. Etter H.,-utviklingen hadde opphørt,

ble 2,0 g (10 ni.mol) av 2,6-diklorbenzylklorid i 20 ml DMF tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 90-100 i 48 timer. Den ole så fordelt mellom etylacetat og vann, og det organiske skikt ble separert og vasket tre ganger med vann og én gang med saltvann. Tørking med vannfritt Na2S0^ og inndampning i vakuum ga 4,40 g av en blekgul olje. Etter avkjøling i eter/etylacetat ble 1,2 g av et tjæreaktivt faststoff og 1,35 g av et blekgult faststoff (annen avling) oppnådd, og den første avling hadde smp. 133-139°. Rekrystallisering av de kombinerte avlinger ga 2,20 g av nær farveløse plater, smp. 133-138°C. Rene ved T.l.c. på silikagel (etylacetat/CH-jOH; 9:1).

Analyse: Beregnet 48,0/4,2/16,8 for C^II^CljN 0 2H20 (463,5; 36)

Funnet 47,7/3,9/16,7

P.m.r. CDCl,-DMSO-d, (90 MHj <5 3,21

J D ti

(s, H20), 4,90 (s, 2H, CH20), 4,97 (s, 4H, CH2N),

7,30 (m, 711, Ar), 7,80/8,15 (s/s, 2H hver, Tr), ppm.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av en terapeutisk virksom forbindelse med formelen hvor R<1> er C^-Cg alkyl; fenyl; som eventuelt kan være fenyl substituert med ett, to eller tre halogenatomer, eller med en C^-Cg alkyl-, C2~Cg alke-nyl-, C^-Cg alkoksy-, trifluormetyl, fenyl- og fenoksyrest; eller benzyl som eventuelt kan være substituert med halogen; og Y<1> og Y<2>, som kan være like eller forskjellige, er =CH- eller =N-; og salter, etere som er benzyletere hvor fenylgruppen er substituert med to halogenatomer, og estere som er lavere alkanoylestere derav, karakterisert ved at man (a) omsetter en 1,3-dihalogen-propan-2-ol med den generelle formel II: hvor hver X<1> og X<2> som kan være like eller forskjellige, er halogen (f.eks. klor eller brom), og R<1> er som forut definert, med imidazol eller 1,2,4-triazol eller et salt derav (f.eks. natriumsaltet); eller (b) omsetter en forbindelse med den generelle formel III: hvor R<1> og er som forut definert, med imidazol eller 1,2,4-triazol eller et salt derav (f.eks. natriumsaltet); eller (c) omsetter et keton med den generelle formel (IV) hvor R<1> og Y<2> er som forut definert, med dimetyloksosulfonium-metylid eller dimetylsulfoniummetylid og deretter omsetter det resulterende epoksyd med den generelle formel (III) med imidazol eller 1,2,4-triazol eller et salt derav; eller (d) omsetter et keton med den generelle formel (V): hvor Y<1> og Y<2> er som forut definert, med et Grignard reagens hvor R<1> er som forut definert og X er halogen (f.eks. klor eller brom); eller (e) omsetter et 1,3-dihalogenaceton med imidazol eller 1,2,4-triazol eller et salt derav (f.eks. natriumsaltet), og omsetter det resulterende keton med den generelle formel (V) med et Grignard reagens med den generelle formel (VI); og om ønsket, deretter omdanner forbindelsen med den generelle formel (I) i et salt, en eter som er en benzyleter hvor fenylgruppen er substituert med to halogenatomer eller en ester som er en lavere alkanoylester derav.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, ved fremstilling av 1,3-bis-(1,2,4)-triazolyl-2-(2,4-diklorfenyl)-propan-2-ol med strukturen karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer, hvoretter man om ønsket overfører det erholdte produkt i et terapeutisk akseptabelt salt, metall-kompleks, eter eller ester derav.