NO841017L - Fungicide triazolderivater - Google Patents

Fungicide triazolderivater

Info

Publication number
NO841017L
NO841017L NO841017A NO841017A NO841017L NO 841017 L NO841017 L NO 841017L NO 841017 A NO841017 A NO 841017A NO 841017 A NO841017 A NO 841017A NO 841017 L NO841017 L NO 841017L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
formula
salt
triazol
chlorophenyl
Prior art date
Application number
NO841017A
Other languages
English (en)
Inventor
Kenneth Richardson
Subramaniyan Narayanaswami
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB838307232A external-priority patent/GB8307232D0/en
Priority claimed from GB838312623A external-priority patent/GB8312623D0/en
Priority claimed from GB838331475A external-priority patent/GB8331475D0/en
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NO841017L publication Critical patent/NO841017L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/64—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/647—Triazoles; Hydrogenated triazoles
    • A01N43/653—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/36—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal
    • C07C29/38—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones
    • C07C29/40—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones with compounds containing carbon-to-metal bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye bis-triazolderivater med antifungicid virkning som kan anvendes ved behandling av soppinfeksjoner hos dyr innebefattet mennesker og som fungicider i jordbruket.
Ifølge oppfinnelsen tilveiebringes forbindelser med formelen
hvor R er fenyl, eventuelt substituert med 1 til 3 substituenter som hver uavhengig velges fra F, Cl, Br, I, CF^,- C-^-alkyl og C-^-C^ alkoksy eller R er 5-klorpyrid-2-y1; og R er H eller CH^; og deres O-estere, O-etere og farmasøytiske og i jordbrukes akseptable salter.
C-, og C4alkyl og alkoksygrupper kan ha rette eller forgrenede
kj eder.
Oppfinnelsen tilveiebringes også en farmasøytisk blanding omfattende.en forbindelse med formelen (I) eller en O-ester, O-eter eller farmasøytisk akseptabelt salt derav, sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer.
Oppfinnelsen tilveiebringer videre en forbindelse med formel (I) eller en O-ester, O-eter eller farmasøytisk akseptabelt salt derav for bruk i medisin, spesielt for behandling av sopp-inf eks joner hos dyr innebefattet mennesker.
Oppfinnelsen gir videre en fungicid blanding for bruk i jordbruk (innebefattet hagebruk) omfattende en forbindelse med
'formel (I) eller, en O-ester,. O-eter eller i jordbruket aksepj-tåbelt salt derav, sammen med et i jordbruket akseptabelt
fortynningsmiddel eller bærer..
Oppfinnelsen tilveiebringer også en fremgangsmåte ved behandling av et dyr (innebefattet mennesker), plante eller frø
med en soppinfeksjon,karakterisert vedat man behandler dyret, planten eller frøet, eller plantens voksested, med en virksom mengde av en forbindelse med formel (I) eller en O-ester eller O-eter derav, eller om ønsket et farmasøytisk eller i jordbruket akseptabelt salt derav.
Når R er den eventuelt substituerte fenylgruppe, foretrekkes det at fenyl er substituert med 1 til 3 substituenter, helst 1 eller 2 substituenter som hver uavhengig velges fra F, Cl,
Br, I og CF-j • De foretrukne enkelte grupper som er angitt, med
R er 4-fluorfenyl, 4-klorfenyl, 4-bromfenyl, 4-jodfenyl, 4-trifluormetylfenyl, 2-klorfenyl, 2,4-diklorfenyl, 2,4-difluorfenyl, 2-klor-4-fluorfenyl, 2-fluor-4-klorfenyl, 2,5-difluorfenyl, 2,4,6-trifluorfenyl, 4-brom-2,5-difluorfenyl og 5-klor-pryid-2-yl. De sterkest foretrukne grupper som er angitt med R er 2,4-difluorfenyl, 2,4-diklorfenyl, 4-fluorfenyl, 4-klorfenyl og 5-klor-pyrid-2-yl.
I den sterkest foretrukne enkeltforbindelse er R"<*>" CH.^og R 4-klorfenyl.
Typiske O-estere er C2-<"4 alkanoyl (f.eks. acetyl) og benzoyl-estere. Fenylringen til benzoylesterene kan f.eks. være substituert med 1 eller 2 C-^-C^ alkyl eller halogengrupper. Typiske O-etere er C1~C4alkyl, C2~C4alkehyl, fenyl-(C1~C4alkyl)
og fenyletere. Igjen kan fenylgruppene være ringsubstituert med f.eks. 1 eller 2 C^-C4 alkyl eller halogengrupper...
Forbindelsene med formel (I) kan fremstilles på vanlig måte ifølge det følgende reaksjonsskjema:-
I en typisk omsetning oppvarmes epoksydet (II), 1,2,4-triazolet og det vannfrie kaliumkarbonat sammen ved 40-120'°C i et egnet løsningsmiddel, f.eks. vannfritt dimetylformamid, inntil reaksjonen er fullstendig, normalt i 2-16 timer. Produktet (I) kan så isoleres og renses på vanlig måte.
Hvis et basesalt av 1,2,4-triazol anvendes, er det. fortrinnsvis et alkalimetallsalt.
Utgangsmaterialene med formel (II): kan fremstilles ved vanlige metoder, f.eks.:-
I det første trinn i ovennevnte skjema bør en ekvivalent natriumhydrid og ca. en ekvivalent metyljodid brukes når
man ønsker momometylering, og minst to ekvivlenter av hver når man ønsker dimetylering'.
Trimetylsulfoksoniumjodid og enten natriumhydrid eller natriumhydroksyd/cetrimid kan brukes for å danne dimetylokso-sulfoniummetylid in situ. Når R er en fenylgruppe som ikke inneholder noen ortosubstituent, bør cetrimid/NaOH veien
I brukes.
I
Ketonene (III) er enten kjente forbindelser (se f.eks. europeisk patentans. nr. 0044605 eller- britisk påténtans. nr. 2099818A) eller kan fremstilles ved metoder som er ana-loge med de tidligere kjente.
Ifølge et ytterligere aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) hvori R er H, karaktérisert ved at. man . omsetter, en forbindelse med formel:-
hvor X og- X"^ hver er en avspaltbar gruppe, fortrinnsvis Cl, Br eller jod, og R er som angitt for formel (I) med enten 1,2,4-triazol fortrinnsvis i nærvær av en base, f.eks. kaliumkarbonat, eller med et basesalt, fortrinnsvis et alkalimetallsalt av 1,2,4-triazol.
Fortrinnsvis er X og X^" like og er helst Br.
Typisk oppvarmes forbindelsen (V), 1,2,4-triazol og kaliumkarbonat sammen ved 40-120°C i et passende organisk løsnings-middel, f.eks. dimetylformamid, inntil omsetningen er fullstendig. Produktet kan isoleres og renses på vanlig måte.
Utgangsmaterialene (V) kan fremstilles på vanlig måte, f.eks.:-
Det er ikke nødvendig å isolere mellomproduktet (V). Det kan brukes direkte.'
!
O-esterene og 0-eterene kan fremstilles på vanlig måte, typisk
I
ved a o omsette et alkalimetallsalt av forbindelsen (I) med den passende klor eller bromforbindelse, f.eks. et alkanoyl-eller benzoylklorid eller alkyl, alkenyl, benzyl eller fenyl-klorid eller bromid.
Farmasøytisk: akseptable syreaddisjonssalter av forbindelsene med formel (I) er slike som dannes fra sterke syrer som danner ikke toksiske syreaddisjonssalter såsom saltsyre, hydrogen-bromid, svovelsyre, oksalsyre og metansulfonsyre.
Saltene kan fremstilles ved vanlige metoder, f.eks. ved å blande løsninger inneholdende omtrent ekvimolare mengder av den frie base og ønskede syre, og det ønskede salt isoleres ved filtrering hvis det er uløselig, eller ved inndampning av løsningsmiddelet.
Forbindelsene i foreliggende oppfinnelse er funnet å ha uventet god aktivitet mot infeksjoner som forårsakes av klinisk viktige Aspergillus sopper.
Forbindelsene med formel (I) og deres O-estere, O-etere og salter er.fungicide midler som kan brukes for å bekjempe soppinfeksjoner hos dyr innebefattet mennesker. F.eks. er de anvendelige ved topisk behandling av soppinfeksjoner hos mennesker forårsaket av blant andre organismer arter av Candida, Trichophyton, Microsporum eller Epidermophyton, eller i slimhinne-infeksjoner forårsaket av Candida albicans (f.eks. thrush og vaginal candidiasis). De kan også brukes ved behandling av systemiske soppinfeksjoner forårsaket f.eks. av Candida albicans , Cryptococcus neoformans, Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Coccidioides, Paracoccidioides, Histoplasma eller Blas tomyces.
In vitro målingen av den fungicide virkningen til forbindelsene kan utføres ved å bestemme den minimale inhiberende konsentrasjon (m.i.c.) for forsøksforbindelsene i et passende medium ved hvilken vekst av den spesielle mikroorganisme ikke lenger forekommer. I praksis inokuleres en rekke agarplater som hver ihar forsøksforbindelsene inntatt ved en spesiell konsentrasjon
I
med en standardkultur av f.eks. Candida albicans og hver plate•inkuberes så i 48 timer ved 37°C. Platene undersøkes,
så med hensyn til nærvær eller fravær av soppvekst og de til-svarende m.i.c. verdier noteres. Andre mikroorganismer som
brukes i slike forsøk kan. være Candida albicans, Aspergillus fumigatus, Trichophyton spp; Microsporum spp; Epidermophyton floccosum, Coccidioides immitis og Torulopsis glabrata.
In vivo målingen av forbindelsene kan utføres på en serie av doseringsnivåer ved intraperiotineal eller intravenøs injeksjon eller ved oral administrering til mus som inokuleres med f., eks. en stamme av Candida albicans eller Aspergillus flavus. Aktiviteten er basert på overlevelsen av en behandlet gruppe mus etter død av en ubehandlet gruppe mus. Doseringsnivået ved hvilket forbindelsen gir 50% beskyttelse mot den dødelige virkning av infeksjonen (PD^g) noteres.
For bruk på mennesker kan de fungicide forbindelser med formel
(I) og deres salter, O-etere og O-estere gis. alene, men vil i allminnelighet gis i blanding med en farmasøytisk bærer valgt under hensyntagen til den tilsiktede administreringsvei og standard farmasøytisk praksis. F.eks. kan de gis oralt i form av tabletter som inneholder slike eksipienter som stivelse eller laktose, eller i kapsler eller ovules enten alene eller
i blanding med eksipienter, eller i form av eliksirer eller suspensjoner som inneholder smaks- eller fargestoffer. De kan injiseres parenterealt, f.eks. intravenøst, intramuskulært eller subkutant. For parenteral administrering brukes de helst i form av en steril vandig løsning som kan inneholde andre substanser, f..eks. nok salter eller glukose til å gjøre løs-ningen isotonisk med blod.
For oral og. parenteral administrering til menneskepasienter,
vil det daglige doseringsnivå av de fungicide forbindelser med formel (I) og deres salter, 0-étere og O-ester være fra 0,1 til 10 mg/kg (i oppdelte doser) gitt enten ad oral eller parentereal vei. Således vil tabletter eller kapslér av for-Ibindelsene inneholde fra 5 mg til .0,5 g aktiv forbindelse
Ifor administrering enkeltvis eller to eller flere samtidig
ved behov. Legen vil i ethvert tilfelle bestemme den aktuellé dosering som vil være best egnet for en enkeltpasient og den vil variere med alderen, vekten og reaksjonen til den enkelte pasient. De ovennevnte doseringer er eksempler på gjennom-snittstilfeller, men selvfølgelig kan enkelttilfeller kreve høyere eller lavere doseringsområder, og slike ligger innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse.
Alternativt kan de fungicide forbindelser med formel (I) gis i i.form av et suppositorium eller pessar, eller de kan påføres topisk i form av en melk, løsning, krem, salve eller pudder. F.eks. kan de inntas i en krem bestående av en vandig emulsjon av polyetylenglykoler eller flytende parafin, eller de kan inntas ved en konsentrasjon mellom 1 og 10% i en salve inneholdende en hvit voks eller hvit myk parafinbase sammen med. slike stabiliserings- og preserveringsmidler som kan være nød-vendige.
Forbindelsene med formel (I) og deres O-etere, O-estere og salter har Også aktivitet mot en rekke plantepatogene sopper, f.eks. innebefattet forskjellige rustsoppér, meldugg og mugg-sopper, og forbindelsene er således anvendelige for behandling av planter og frø for å avhjelpe eller forhindre slike syk-dommer.
In vitro måling av aktiviteten til forbindelsene mot plante-sopp kan bestemmes ved å måle deres minimale inhiberende kon-sentrasjoner på samme måte som forut beskrevet, bortsett fra at plantene inkuberes ved 30°C i 48 timer eller lenger før de undersøkes med hensyn til vekst.
Mikroorganismer som brukes i slike forsøk er Cochliobolus carbonum, Pyricularia oryzae, Glomerella cingulata, Penicillium digitatum, Botrytis cinerea ogRhizoctonia solani.
For jordbruks- og hagebruksformål brukes forbindelsene og deres i jordbruket aksepterbare salter fortrinnsvis i form av ,en blanding passende formulert for den spesielle ønskede bruk;og hensikt. Således kan forbindelsene påføres i form av puddere eller granulater, frødressings, vandige løsninger, disper-sjoner eller emulsjoner, dips, sprays, aerosoler eller tåker.Blandingene kan også brukes i form av dispergerbare pulvere, granulater eller korn eller konsentrater for fortynning før bruk. Slike -blandinger kan inneholde sådanne vanlige bære-midler, fortynningsmidlér eller hjelpestoffer som er kjent og aksepterbare innenfor jordbruk og hagebruk, og de fremstilles ifølge vanlige metoder. Blandingene kan også inneholde andre aktive bestanddeler f.eks. forbindelser med herbicid eller insekticid aktivitet eller et annet fungicid. Forbindelsene og blandingene kan påføres på mange måter, f.eks. kan de på-føres direkte på plantenes bladverk, stengler, forgreninger, frø eller røtter eller på jorden eller.annet vekstmedium, og de kan brukes ikke bare for å avhjelpe sykdom, men også pro-flaktisk for å beskytte planter eller frø mot angrep.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen, og alle temperaturer er.gitt i °C.
Eksempel 1 I
1,, 3- bis ( 1H- 1, 2, 4- triazol- l- yl) - 2- ( 2, 4- dif luorf enyl) - 3- metyl-butan- 2- ol
Til en løsning av 2-(2,4-difluorfenyl)-2-[2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)prop-2-yl]oksiran (0,49 g, 1,8 m.mol) i dimetylformamid (20) satte men 1,2,4-triazol (0,25 g, 3,6 m.mol) og vannfritt kaliumkarbonat (0,25 g, 1,8 m.mol). Man oppvarmet under røring ved 80°C i fire timer. Løsningsmiddelet ble så fordampet, 100 ml vann. ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med metylenklorid (3 x 30 ml). De samlede organiske ekstrakter ble'vasket med vann (3 x 20 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet. til et urent fast stoff, vekt 0,73 g.
Man renset på en kolonne av Merck "Keiselgel 60", 230-400 mesh silisiumdioksyd, under eluering med metylenklorid inneholdende gradvis økende mengder av metanol (fra 1 til 5%). De riktige fraksjoner ga etter inndampning en olje som krystalliserte fra diisopropyleter og ga tittelforbindelsen 0,36 g, smp. 155-157°C (60% utbytte).
Analyse %:-Beregnet for C1,H1,F.N,0: C,53.9; H.4.8; N.25.1.
1j lb Z b
Funnet: C53.6; H,4.8; N.24.9.
N.m.r. og massespektroskopiske data for produktet var i over ensstemmelse med den angitte struktur. '
Eksempel 2
1, 3- bis( lH- 1, 2, 4- triazol- l- yl)- 2-( 2, 4- difluorfenyl)- butan- 2- ol
Til en løsning av 2-(2,4-difluorfenyl)-2-[1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl ) etyl ] oksiran (0,5 g, 1,9 m.mol) i dimetylformamid' (20 ml) satte man 1,2,4-triazol (0,27 g, 3,8 m.mol) og vannfritt kaliumkarbonat (0,27 g, 1,9 m.mol). Oppvarming.under røring ble utført i tre timer ved 85°C. Løsningsmiddelet ble så fordampet, vann (100 ml) ble tilsatt og blandingen ble så ekstrahert med metylenklorid (3 x 30 ml).. De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med vann (3 x 20 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet til et urent fast stoff, vekt 0,6 g.
Rensing ble utført ved bruk av en kolonne av Merck "Keiselgel 60" 230-400 mesh silisiumdioksyd, eluert med metylenklorid inneholdende gradvis økende mengder metanol (fra 1 til 5%). De passende fraksjoner, ga etter inndampning et fast stoff som ble omkrystallisert fra isopropanol og ga tittelforbindelsen, 0,42 g, smp. 186-188°C (60% utbytte).
Analyse %:-
Beregnet for C^H^F^gC: C52.5, H,4.4, N.26.2.-
Funnet:C,52.4; H.4.5 , N,26.-5. ,
N.m.r., i.r. og massespektrometriske data for produktet var i overensstemmelse med den angitte struktur.
Eksempel 3
1, 3- bis ( 1H- 1, 2, 4- triazol- l- yl) - 2- ( 5- klorpyrid- 2- yl)' butan- 2-ol
Til en løsning av 2-[5-klorpyrid-2-yl]-2-[1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl )etyl]oksiran (70 mg; 0,28 m.mol) i dimetylformamid (5 ml) ble tilsatt 1,2,4-triazol (39 mg; 0,56 m.mol) og vannfritt kaliumkarboriat (39 mg; 0,28 m.mol).
Oppvarming under røring ble utført i tre timer ved 80°C. Løs-ningsmiddelet ble så inndampet, vann (20 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med metylenklorid (3 x 10 ml). De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med vann (3 x 5 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet til en olje (100 mg). Rensing ble utført ved bruk av en kolonne av Merck "Kieselgel 60" 230-400 mesh silisiumdioksyd, eluert med metylenklorid inneholdende gradvisøkende mengder av. metanol (fra 1 til 5%). De riktige fraksjoner, ved inndampning ga den<;>rene tittelforbindelse, 25 mg; smp. 156-157°C (28,1% utbyttel) . N.m.r. og i.r. data for produktet var i overensstemmelse med den angitte struktur.
Eksempel 4
1, 3- bis-( 1H- 1, 2, 4- triazol- l- yl)- 2-( 4- klorfenyl)- 3- metyl- butan-2- ol
(A.) 4'- klor- 2- metyl- 2-( 1H- 1, 2, 4- triazol- l- yl) propiofenon
4'-klor-2-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)propiofenon (2 g) i tørt tetrahydrofuran (30 ml) ble tilsatt en løsning av natriumhydrid (480 mg av en 60% dispersjon i olje) i tørt tetrahydrofuran (20. ml) ved 0°C under en nitrogenatmosfære. Etter røring i 10 minutter, ble metyljodid (2,28 g). i tørt tetrahydrofuran (10 ml) tilsatt dråpevis og reaksjonsblandingen ble så rørt. ved 0°C i 1 time og så ved romtemperatur over natten. Reak-5 sjonsblandingen ble så fortynnet med vann (20 ml), ekstrahert med eter (3 x 25 ml) og de kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med vann og tørket (MgSO^). Resten erholdt etter fjerning av løsningsmiddelet ble flash kromatografert på ■silisiumdioksyd (150 g) ved bruk av etylacetat/heksan/dietyl-amin (50:50:3 v/v/v) for eluering og de produktinneholdende fraksjoner under inndampning etterfulgt av krystallisering av resten fra etylacetat/heksan ga tittelforbindelsen (1,68 g,
84% utbytte), smp. 118-9°C.
Analyse %:-
Funnet: C'57"8= H., 4. 9; N.16.9
Beregnet for C^H^<C>lt^O:C.57.7; H.4.8; N.16.8.
Utgangs 4<1->klor-2-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)propiofenon ble fremstilt 1 henhold til Fremstilling 6.
(B.) 2- ( 4- klorfenyl) - 2- [ 2- ( lFI- 1, 2 , 4- triazol- l- yl) - prop- 2- yl] - oksiran
En blanding av 4 '-klor-2-metyl-2-(1H-1, 2 , 4-triazol-l-yl)-pro-! piofenon (1,374 g) , trimetylsulfoksoniumjodid (1,6 g) , vandig! natriumhydroksyd (5N; 13,5 ral), cetrimid (80 mg) og 1,1,1-trikloretan (30 ml) ble oppvarmet ved 80°C i 24 timer. Løs-ningen ble avkjølt og fortynnet med metylenklorid (30 ml) og det organiske sjikt ble separert og tørket (MgSO^). Fjerning av løsningsmiddelet, etterfulgt av. flash kromatografi av resten på silisiumdioksyd (100 g) ved bruk av etylacetat/heksan/dietyl-amin (40:60:3 v/v/v) for eluering ga etter oppsamling av.passende fraksjoner og inndåmpning tittel oksiranet som en olje i 7 9% utbytte, 1,15 g.
Massespek.: Funnet parent ion m/e 263, (M<+>). Beregenet for C13H14ClN30: 263 (M<+>)'
(C. ) 1, 3- bis ( 1H- 1, 2, 4- triazol- l- yl) - 2- ( 4- klorfenyl).- 3- metyl-butan- 2- ol
En blanding av 2-(4-klorfenyl)-2-[2-(lH-1,2,4-triazol-l-yl)prop-2-yl]oksiran (1,1 g), 1,2,4-triazol (2 g), kaliumkarbonat (5 g)
og ført dimetylformamid (25 ml) ble oppvarmet ved 80°C
under en nitrogenatmosfære i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble så, avkjølt, filtrert, vasket med xylen og filtratet ble inndampet i. vakuum. Resten ble azeotropt med xylen (2 x 3 0 ml)
og så delt mellom irvetylenklorid (50 ml) vann (50 ml) . Den vandige fase ble ekstrahert med irvetylenklorid (3 x 50 ml) og de kombinerte organiske faser ble vasket med vann (50 ml) og tørket (MgSO^). Resten erholdt etter fjerning av løsningsmiddelet ble flash kromatografert på silisiumdioksyd (150 g) ved bruk av metylenklorid/metanol/mettet vandig ammoniakk (93:7:1 v/v/v), for eluering. De produktinneholdende fraksjoner ved inndåmpning etterfulgt av krystallisering fra etylacetat/heksan ga utbytte 983. mg. (71% utbytte) av tittelforbindelsen, smp. 128-9°C.
Analyse %:
Funnet: C.54.1; _ H.5.2; N.25.4;
Beregnet for C^H^ClNgO: C.54.1; H,5 .1; N.25 . 3 ..
Eksempel 5
Fremstilling av 1, 3- bis- ( 1H- 1, 2 , 4- trizol- l- yl) - 2- ( 4- klorf enyli) butan- 2- ol I
Trinn ( a)
4-klorfenylmagnesiumbromid i eter (80 ml) [fremstilt fra 4-klorbrombenzen (15,2 g). og magnesium (2,8 g)] ble tilsatt under, en nitrogenatmosfære i 3.0 minutter ved en dobbelendet nål til en løsning av 1,3-dibrombutan-2-on (9,2 g) (Org. Synthesis, 53, 123) i tørr eter (50 ml) ved -78°C. Etter røring ved -78°C .i 1 time ble herdet med mettet ammoniumkloridløsning og fikk romtemperatur. Etersjiktet ble separert, det vandige sjikt ekstrahert-med eter (3 x 20 ml) og de kombinerte eterekstrak-ter ble vasket med brine og tørket (MgS04). Resten erholdt etter fjerning av eteret ble tilsatt en blanding av 1,2,4-triazol (8 g), kaliumkarbonat (20 g) og dimetylformamid (50 ml) under en nitrogenatmosfære og blandingen ble oppvarmet ved 70°C over natten. Den avkjølte løsning ble filtrert,
det faste stoff ble vasket med xylen (50 ml), og de kombinerte filtrater ble inndampet i^ vakuum. De siste spor av dimetylformamid ble fjernet ved azeotropering med xylen (2 x. 30 ml). Den rå rest ble fordelt mellom metylenklorid (200 ml) og vann (100 ml) og metylenkloridekstraktet ble vasket med vann og tørket (MgSO^). Etter fjerning av metylenklorid i vakuum ble resten flash kromatografert på silisiumdioksyd (150 g|)
ved bruk av.metylenklorid inneholdende 8% (ved volum) metanol for eluering. Riktige fraksjoner (dvs. fraksjoner 29-39,
hver på 50 ml) ble kombinert og under inndåmpning ga 1,1 g av en blanding av diastereomere par. De isomere par ble separert ved flash kromatografi på•silisiumdioksyd (100 g) ved eluering med etylacetat:dietylamin:metanol (80:20:2 ved volum). Fraksjoner 13-16 (hver på 25 ml) ble kombinert og inndampet til å gi isomere par 1, (114 mg), smp. 112-113°C fra etylacetat/ heksan. (Massespektrale data m/e 318 (M+); beregnet forC14H15ClN60: M<+>318'• InndamPning'av fraksjoner 31-49 (igjen hver på 25 ml) etterfulgt av krystallisering fra etylacetat/ heksan ga isomere par 2 (246 mg), smp..50-51°C (Massespektrale data m/e 318 (M+) ; beregnet for C^H^ClNgO: M<+>= 318) ..
Isomere par 1 N. M. R. (CDC13) . § =1-25 (d, J=7Hz ,3H,CH_3) ,
3.76 (d,J=13Hz,lH,N-CH2), 4.32 (d,J=13Hz,
1H,N-CH2), 4.92(q,J=7Hz,lH,N-CH[CH3]) 5.48-
(s,-0H: utbyttbar med D20),7.I2
(m,4H,C,H.), [7.55 (s,lH), 7.70 (s,lH), 7.92
b—4
(s,lH), 8.30 (s,lH)-triazol protoner ] .
isomere par 2 ^. M. R. (CDCy . $ = 1.53 (d, J=7Hz,3H,CH3) ,
CK
I
4.56 (s,2H,N-CH2), 4.72 (J=7Hz,1H,CH), 5.52
(s,0H:'Utbyttbar med d^o) , 6.95
(m,4H,C,H.)-,- [7.65 (s.lH), 7.78' (s,2H) 7.88
h4_
(s,1H)-triazolprotoner ].
Trinn ( b) I
Reaksjonen av 2-(4-klorfenyl)-2-[1-(1H-1, 2, 4-triazol-l-yl). etyl]oksiran metansulfonatsalt (1,82 g) med 1,2,4-triazol (2. g) og kaliumkarbonat (3,4g) i dimetylformamid (30 ml) under lignende reaksjonsbetingelser som trinn (a) også med ekstra-herings- og isoleringsfremgangsmåter lik de i trinn (a), ga'nevnte isomere par 1 (796 mg, smp. 112-113°C). og isomere par 2 (70 mg, smp. 50-52°C)karakterisertspektroskopikalt å være de samme som produktene i Trinn (a).
Eksempel 6
1, 3-bis(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-(2,4-difluorfenyl)butan-2-ol ble fremstilt og separert i sine to diastereomere par ved bruk av fremgangsmåten lik den i trinn (a) i det foregående eksempel ved bruk av selvfølgelig riktige utgangsmaterialer. Isomere par 1 blekarakterisertog funnet å være like produktene i eksempel 2. Isomere par 2 hadde et smp. på 123-5°C og hadde en mikroanalyse som følger:-
Anal yse %.-Funnet: C.52.55;H.4.5; N,26.1
Beregnet for<C>^J^ O: C,52,5: H,4.4; N.26.2.
Eksempel 7 Fremstilling av 1, 3- bis( 1H- 1, 2, 4- triazol- l- yl)- 2-( 4- fluorfenyl)-butan- 2- ol
Til en løsning av 2-(4-fluorfenyl)-2-[1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)'.etyl] oksiran (0,5 g,-2,1 mmol) i dimetylf ormamid (30 ml) ble tilsatt 1,2,4-triazol (0,29 g, 4,2 'mmol) og vannfritt kaliumkarbonat (0,29 g, 2,lmmol). Oppvarming, under røring ble utført i tre timer ved 85°C. Løsningsmiddelet ble inndampet, vann (65 ml) ble tilsatt og blandingen ble så ekstrahert med metylenklorid (3 x 20 ml). De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med vann (3 x 10 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndmpet til en gummi, (1,1 g). Rensing av gummien ble utført ved bruk av flash kolonne
av Merck "Kieselgel 60", 230-400 mesh silisiumdioksyd eluering med metylenklorid inneholdende gradvis økende mengder av metanol (fra 5 til 10%). Riktige fraksjoner, ved inndamp-, ning ga tittelforbindelsen, 318 mg; smp. 103-106°C (49,1%<1>utbytte). I
Analyse %,': - Funnet: C.55.3;H.5.0; N.27.8
Beregnet for C^H^FNgO: c.55.6; H.5.0; N.27.7.
N.m.r. og massespektrale data for produktet var i overensstemmelse med den angitte struktur.
Eksempel 8
Fremstilling av 1, 3- bis( IH- 1, 2, 4- triazol- l- yl)- 2-( 4- fluorfenyl)-3- metylbutan- 2- ol
Til en løsning av 2-(4-fluorfenyl)-2-[2-(IH-1,2,4-triazol-l-yl )prop-2-yl]oksiran (1,0 g, 4,0 mmol) i dimetylformamid (50 ml) ble tilsatt 1,2,4-triazol (0,56 g, 8,0 mmol) og vannfritt kaliumkarbonat (0,56 g, 4,0 mmol). Oppvarming ved 80°C, under røring, ble utført i 19 timer. Løsningsmiddelet ble så inndampet, vann (75 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med metylenklorid (3 x 50 ml). De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med vann (3 x 30 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet til en uren gummi (1,15 g) ."Rensing av gummien ble utført ved bruk av flash kolonne av Merck "Kieselgel 60", 230-400 mesh silisiumdioksyd eluering med metylenklorid og 5% metanol i metylenklorid. De riktige fraksjoner ved inndåmpning ga et fast stoff som ble omkrystallisert fra diisopropyleter og isopropylalkohol ga tittelforbindelsen 0,4 g, smp. 156-158°C (31,9% utbytte).
Analyse %:-Funnet, :C56.9; H,5.4; N,26.6
Beregnet for C,rH^FNrO: C.57.1; H,5.3; N,26.4.
li) 1 / o
N.m.r. og massespektrale data for produktet var i overensstemmelse med den angitte struktur.
Eksempler 9 og 10
De følgende forbindelser ble fremstilt på samme måte som i. det foregående eksempel fra passende utgangsmaterialer:-
De følgende mellomprodukter hvori alle temperaturer er i °C illustrerer fremstillingen av visse utgangsmaterialer:-
Mellomprodukt 1
( A) 2', 4'- difluor- 2- metyl- 2-( lH- l, 2, 4- triazol- l- yl) propiofenon
En rørt løsning av 2',4'-difluor-2-(IH-1,2,4-triazol-l-yl) acetofenon (3,7 g, 16,6 mmol) i tetrahydrof uran (70. ml) ble avkjølt til 5°C, når natriumhydrid som en 50% dispersjon i. olje (1,58 g av nevnte dispersjon, hvilken inneholder 33,2 mmol natriumhydrid) ble tilsatt. Tredve minutter senere ble metyljodid (5,2 g, 36,5 mmol) tilsatt i løpet av en fem-minutters periode. Røring ble fortsatt i 20 timer ved romtemperatur .
Blandingen ble så helt i isvann (150 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml). De organiske ekstrakter ble kombinert, vasket med vann (3 x 20 ml) og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Inndåmpning ga et urent fast stoff, vekt 4 , 6 g .
Rensing ble utført ved flash kolonne kromatografi under
svakt trykk (2 p.s.i.) på en Merck "Kieselgel 60% 230-400 mesh silisiumkolonne, eluering med eter.
De riktige fraksjoner, ved inndåmpning ga et fast stoff som' ble omkrystallisert fra cykloheksan/n-pentan og ga den rene tittelforbindelse, 1,5 g, smp. 45-47 C (36,3% utbytte).
Analyse %:-
Beregnet for c12HnF2N3°: C.57.4; H, A . A ;N,16.7
Funnet:C,57.6; H.4.1; N.16.4...
N.m.r., i.r. og massespektrale dat for produktet var i overensstemmelse med den angitte struktur.
( B) 2-( 2, 4- difluorfenyl)- 2-[ 2-( IH- 1, 2, 4- triazol- l- yl) prop-2- yl] oksiran
Til 2',4<1->difluor-2-metyl-2-(IH-1,2,4-triazol-l-yl)propiofenon (1,45 g, 5,8 mmol), trimetylsulfoksoniumjodid (2,10 g,
9,6 mmol) og cetrimid (0,16 g) ble tilsatt 1,1,1-triklor-
etan (50 ml) og 20% vandig natriumhydroksyd (50 ml). Opp-• varming ved tilbakeløp ble utført i 3 timer med kraftig røring. Det organiske sjikt ble separert og vasket med vann (3 x 30 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulfat, etterfulgt av inndåmpning til en gummi, vekt 2,25 g. Rensing ble utført ved en 15 g Merck "Kieselgel 60" 230-400 mesh silisiumdioksyd flash
kromatografikolonne ved eluering med n-pentan inneholdende gradvis økende mengder av metylenklorid (fra 0 til 50%) under . svakt trykk (2 p.s.i.). De passende fraksjoner ved inndåmpning ga et fast stoff som ble omkrystallisert fra cykloheksan/ ! n-pentan og ga tittelforbindelsen, 0,52 g, smp. 76-78°C (33,8% • utbytte) . !
Analyse '% : -
: Beregnet for C^H^F^O:<C>,58.8;H.4.9.; N.L5.8
Funnet: C,58.9; H,4.9; N.,15.8..
N.m.r. og massespektrale data for produktet var i overensstemmelse med den angitte struktur.
Mellomprodukt 2
( A) 2 ' , 4 ' - dif luor- 2- ( IH- 1, 2 ,■ 4- triazol- l- yl) propiofenon hydroklorid
En rørt løsning av 2<4>'-difluor-2-(IH-1,2,4-triazol-l-yl) acetofenon (4 g,.17,9 mmol). i tetrahydrof uran (75 ml) ble avkjølt til 5°C, når natriumhydrid som en 50% dispersjon i olje (0,86 g av nevnte dispersjon som inneholder 17,9 mmol av et natriumhydrid) ble tilsatt. Tyve minutter senere ble metyljodid (2,8 g, 19,7 mmol) tilsatt i løpet av en fem-minutters periode. Røring ble fortsatt i 19 timer ved romtemperatur. Blandingen ble så helt i isvann (100 ml) og ekstrahert med metylenklorid (3 x 30 ml). De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med vann (3 x 40 ml) og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Ved inndåmpning ble en olje erholdt, vekt 4,7 g. Rensing ble utført ved flash kolonne kromatografi under svakt trykk (2 p.s.i.) på en Merck "Kieselgel 60" 230-400 mesh silisiumdioksyd kolonne, eluering med eter. De passende kom binerte fraksjoner ble redusert i volum (til 50 ml) ved inndåmpning og så behandlet med gassholdig hydrogenklorid. Det resulterende hydrokloridsaltet ble avfiltrert og omkrystallisert fra isopropanol, og ga den rene tittelforbindelse, 1,66 g, smp. 147-150°C, som fine krystaller (33, 9% utbytte).
Analyse Beregnet for CnHgF2N3O.HCl: C,48.3; H.3.7; N.15.4'
Funnet: 'c,48.1;-H.3.5; N.15.7.
N.m.r., i.r. og massespektrale dat for produktet var i overensstemmelse med den angitte struktur.
( B) 2-( 2, 4- difluorfenyl)- 2-[ 1-( IH- 1, 2, 4- triazol- l- yl) etyl] oksiran
Til 2 ' , 4 1 -dif luo.r-2- (IH-1, 2 , 4-triazol^l-yl) propiof enonhydro-klorid (1,36 g, 4,0 mmol), ble trimetylsulfoksoniumjodid (1,32 g, 6,0 mmol) og cetrimid (0,15 g) tilsatt 1,1,1-trikloretan (25 ml) og 20% vandig natriumhydroksyd (25 ml). Oppvarming ved tilbakeløp ble utført i 1 1/2 time under kraftig røring. Den separerte organiske fase ble vasket med vann (3 x 10 ml) og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Ved inndåmpning ble en gummi erholdt, vekt 1,6 g. Rensing ble utført ved flash kolonnekromatografi under svakt trykk (2 p.s.i.) på Merck "Kieselgel 60" 230-400 mesh silisiumdioksyd eluering med eter inneholdende gradvisøkende mengde av etanol (fra 1 til 5%). De riktige fraksjoner ga ved inndåmpning et fast stoff som ble omkrystallisert fra cykloheksan og ga tittelforbindelsen
■" 0,: 6 g, smp. 85-87°C, (39,5% utbytte).I
Analyse %:-
Beregnet for c12HiiF2N3°: C, 5 7 . A;H.4.4;N,16.7
FUnnSt: C.57.3; H.4.4; N,16.8..
N.m.r., i.r. og massespektrale data for produktet var i overensstemmelse med den angitte struktur.
Mellomprodukt 3
( A) 2-[ 2-( IH- 1, 2, 4- triazol- l- yl) acetyl]- 5- klorpyridin
Dette mellomprodukt ble fremstilt konvensjonelt i henhold til det følgende skjema:- ( B) 2-[ 2-( IH- 1, 2, 4- triazol- l- yl) propionyl]- 5- klorpyridin
En rørt løsning av 2-[2-(IH-1,2,4-triazol-l-yl)acetyl]-5-klorpyridin (1 g, 4,5 mmol) i tetrahydrofuran (60 ml) ble avkjølt til 5°C, når natriumhydrid som en 50% dispersjon i olje (0,32 g av nevnte dispersjon som inneholder 6,7 mmol i natriumhydrid) ble tilsatt. Førti minutter senere ble metyljodid (0,7 g, 4,9 mmol) tilsatt i løpet av en fem-minutters periode. Røring ble fortsatt i 20 timer ved romtemperatur. Reaksjons-blanding ble så helt i isvann ..(100 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 3 0 mil. De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med vann (3 x 30 ml), tørket over vannfri'magne-: siumsulfat, og inndampet til en olje (1,2 g).
Rensing ble utført ved flash kolonne kromatografi under svakt trykk (2 p.s.i.) på en Merck "Kieselgel 60" 230-400 mesh silisiumdioksyd kolonne, eluering med eter. De riktige fraksjoner ved inndåmpning ga tittelforbindelsen som et krystallinsk fast stoff, 0,22 g, smp. 99-101°C (20,7% utbytte).
Analyse %:-Beregnet for 'c^ClN^O: C.50.8; H.3.8; N.23.7
Funnet:
C50.7; H,3.8; N.23.8.
N.m.r. og massespektrale data for produktet var i overens-1stemmelse med den angitte struktur.
■ i
( C) ' 2- ( 5- klorpyrid- 2- yl) - 2- [ 1- ( IH- 1, 2, 4- triazol- l- yl) etyl] oksiran
Til 2-[2-(IH-1,2,4-triazol-l-yl)propionyl]-5-klorpyridin
(0.17 g, 0,71 mmol), trimetylsulfoksoniumjodid (0,19 g, 0,85 mmol) og cetrimid (0,02 g) ble tilsatt 1,1,1-trikloretan (.10 ml) og 20% vandig natriumhydroksyd (10 ml). Oppvarming ved tilbakeløp under kraftig røring ble utført i 1 1/2 time. Den separerte organiske fase ble vasket med vann (3 x 5 ml) og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Ved inndåmpning ble en gummi erholdt (0,13 g).
Rensing ble utført ved flash kolonnekromatografi under svakt trykk (2 p.s.i.) på Merck "Kieselgel 60" 230-400 mesh silisiumdioksyd eluering med eter inneholdende gradvis økende mengder etanol (fra 1 til 5%). De riktige fraksjoner ga ved inndåmpning'tittelforbindelsen som et fint krystallinsk fast stoff, 0,07 g, smp. 101-104°C (3 9,5% utbytte).
N.m.r. og i.r. var i overensstemmelse med den.angitte struktur .
Mellomprodukt 4
( A). Fremstilling av 4'- fluor- 2-( IH- 1, 2, 4- triazol- l- yl) acetofenon
Alkylering av 1,2,4-triazol (14 g) med 2-klor-4'-fluor-acetofenon (8,6 g) i nærvær av kaliumkarbonat (20 g) i tørt aceton (150 ml) ga tittelforbindelsen, som ble krystallisert fra vann, smp. 134°C, (5,4 g).
Analyse %:-Funnet: C,58.4; H.3.9; N.20.5--
Beregnet for C^HgFt^O: C,58.5; H.3.9.; N.20.5..
( B) Fremstilling av 4'- fluor- 2-( IH- 1, 2, 4- triazol- l- yl) propiofenonhydroklorid
Til en rørt løsning av 4'-fluor-2-(IH-1,2,4-triazol-l-yl ) acetofenon (2,05 g, 10 mmol) i tetrahydrofuran (40 ml) •ved 5°C ble tilsatt natriumhydrid som en 50% dispersjon i I olje (0,53 g dispersjon inneholdende 11' mmol natriumhydr lid) . Femten minutter senere ble metyljodid (1,56 g, 11 mmol) tilsatt i løpet av en fem-minutters periode. Røring ble utført i 19 timer ved romtemperatur. Blandingen ble så helt i mettet salinløsning (100 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 40 ml). De organiske ekstrakter ble kombinert,. vasket med vann (3 x 30 ml) og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Inndåmpning ga en uren olje (2,2 g).. Rensing av oljen ble utført ved flash ' kolonne kromatografi under svakt trykk (2 p.s.i.) på en Merck "kieselgel 60" 230-400 mesh silisiumdioksydpakket kolonne, .eluering med eter. De riktige fraksjoner under inndåmpning, ga en gummi som ble oppløst i eter (35 ml) og behandlet med gassholdig hydrogenklorid. Det resulterende hydrokloridsalt ble avfiltrert og omkr.ystallisert fra isopropanol .til å gi den rene tittelforbindelse, 1,38 g, smp. 14.1.-145°C (53,9% utbytte).
Analyse %
Funnet: C.S1..7; H,4.3;■N.16.4
Beregnet for cnHqF^O . HC1:C.51.5; H, 4 .3 ; N, 16 . 3 .
N.m.r. og massespektrale dat for produktet var i overensstemmelse med den angitte struktur.
( C) Fremstilling av 2-( 4- fluorfenyl)- 2-[ 1-( IH- 1, 2, 4- triazol-l- yl) etyl] oksiran
Til 4<1->fluor-2-(IH-1,2,4-triazol-l-yl)propiofenonhydroklorid (1,1 g,'4,3 mmol), trimetyisulfoksoniumjodid (1,6 g, 7,7 mmol) '. og .cetrimid (150 mg) ble tilsatt 1,1,1-trikloretan (25 ml)<:>og 20% vandig nstriumhydroksyd (25 ml). Oppvarming ved til- bakeløp, under kraftig røring ble utført i 2 timer. Den separerte organiske fase ble vasket med vann (3 x 10 ml) og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Ved inndåmpning ble tittelforbindelsen erholdt som et fast.stoff, 1,0 g; (99% utbytte) .
N.m.r. og i.r. spektraldata for produktet var i overensstemmelse med den angitte struktur.
Mellomprodukt 5
( A) Fremstilling av 4'- fluor- 2- mety1- 2-( IH- 1, 2, 4- triazol- l-yl) propiofenon
Til en rørt løsning av 4'-fluor-2-(IH-1,2,4-triazol-l-yl)' acetofenon (2,05 g; 10 mmol). i tetrahydrof uran (40 ml) ved 5°C, ble tilsatt natriumhydrid som en 50% dispersjon i. olje (1,06 g av nevnte dispersjon som inneholder 22 mmol natriumhydrid.) . Femten minutter senere ble metyljodid (2,84 g, 20 mmol) tilsatt i løpet av en treminutters periode. Røring ble fortsatt i 19 timer ved romtemperatur. Blandingen ble så helt i mettet salinløsning (100 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 40 ml). De organiske ekstrakter ble kombinert, vasket med vann (3 x 30 ml) og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Inndåmpning ga et urent fast stoff (2,0 g). Rensing av det faste stoff ble utført ved flash kolonnekromatografi under svakt trykk (2 p.s.i.) på en Merck."Kiesel-1 gel 60" 230-400 mesh silisiumdioksydpakket kolonne eluering' med eter. De riktige fraksjoner, ved inndåmpning ga et fist stoff som ble omkrystallisert fra cykloheksan til å gi den rene tittelforbindelse, 0,76 g; smp. 111-112°C (32,6% utbytte) .
Analyse %:
Funnet: C.61.8; ' H.5.2; N,18.0
Beregnet for c^H^F^O:C.61.8; H-,5.2; N.17.8..
N.m.r. og massespektraldata for produktet var i overensstemmelse med den angitte struktur.
( B) Fremstilling av 2-( 4- fluorfenyl- 2-[ 2-( IH- 1, 2, 4- triazol-l- yl) prop- 2- yl] oksiran
Til 4'-fluor-2-metyl-2-(IH-1,2,4-triazol-l-yl)propiofenon (0,75 g, 3,2 mmol), trimetylsulfoksoniumjodid (1,16 g, 5,3 mmol) og cetrimid (100 mg) ble tilsatt 1,1,1-trikloretan (30 ml) og 20% vandig natriumhydroksy (30 ml). Oppvarming ved tilbakeløp ble utført i 5 timer under kraftig røring. Det organiske sjikt ble så separert, vasket med vann
(3 x 20 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og inndampet til å gi tittelforbindelsen som et fast stoff, 0,7 g-f (88,3% utbytte) .
N.m.r. og i.r. spektraldat for produktet var i overensstemmelse med den angitte struktur.
<1>: De følgende ketoner 'ble fremstilt på samme måte som i trinn
(A) ovenfor fra passende utgangsmaterialer:-
De følgende oksiraner ble fremstilt på samme måte som i trinn (B) fra ketonene ovenfor, men ble ikkekarakteriserti detalj:-
Mellomprodukt 6
( A) Fremstilling av 4'- klor- 2-( IH- 1, 2, 4- triazol- l- yl) propiofenon
Alkylering av 4<1->klor-2-(IH-1,2,4-triazol-l-yl)acetofenon (3 g) (se DT-OS 24314 07) med metyljodid (2,05 g) i nærvær av natriumhydrid (som en 60 vekt prosent dispersjon i olje, total-vekt av dispersjon 550 mg) i tetrahydrofuran (50 ml) ga tittelforbindelsen, smp. 85°C, 2,4 g,karakterisertspektroskopisk.. Massespektralda.ta: m/e 234 (M+) , 139,111. Beregnet for C11H10C1N30, M<+>= 234'( B) Fremstilling av 2-( 4- klorfenyl)- 2-[ 1-( IH- 1, 2, 4- triazol- l-yl Iety1] oksiranmetansulfonatsalt
Tittelforbindelsen ble fremstilt på samme måte som Mellomprodukt 5(B), ved å gå. ut fra 4'-klor-2-(IH-1,2,4-triazol-l-yl )propiofenon (2,35 g), trimetylsulfoksoniumjodid (2,72 g), cetrimid (150 mg), 1,1,1-trikloretan (30 ml) og 20% vandig natriumhydroksyd (25 ml). Resten som var igjen etter inndåmpning av det organiske sjikt ble oppløst i aceton (25 ml) og behandlet med metansulfonsyre (0,8 g). til å presipitere tittel metansulfonatsaltet, 2,05 g, smp. 154-155°C,karakterisertspektroskopisk.
Massespektraldat: m/e 249 (M+), 233, 180, 153, 125, 96, 82; Beregnet for C12H12C1N30, M = 249.
PD,-gverdiene (orale) for forbindelsene med formel (I) vs.
C. albicans i mus erholdt ved forsøksmetoden beskrevet i teksten er som følger:-
I forsøkene for aktivitet mot systemisk aspergillosis i mus,
er mus infisert med en Pfizer-erholdt stamme av Aspergi-
llus flavus ved i.v. injeksjon via nålevenen. Ubehandlede (kontroll) mus dør normalt innen 5 til 10 dager av infek-
sjon med A^flavus. Hver forsøksforbindelse administreres til en gruppe av infiserte mus ved et oralt-[dosenivå på 20 mg/kg 1 time og 4 timer etter infeksjon, og så to ganger daglig de neste 4 dager. Økningen av den virkelige overlevelsestid
(MST) av behandlede mus sammenlignet med den av en kontroll-gruppe av mus infisert med den samme .stamme på samme tid bestemmes så.
Forbindelsene med formel (I) er funnet å være uventet, aktive mot den viktige stammen A^flavus, og resultatene som følger sammenligner disse forbindelser mot deres analoger som har "-CH9-" (se GB 2078719A) sammenlignet med
kj eden..

Claims (10)

1. En ■•■forbindelse, karakterisert , ved formelen:-
eller en O-ester, O-eter eller farmasøytisk eller i jordbruket hensiktsmessig salt derav, hvor R. er fenyl eventuelt substituert med 1 til 3 substituenter som hver uavhengig er valgt fra F, Cl, Br, I, CF^ , Cj. -C^ alkyl og C-^ -C^ alkoksy, eller R er 5-klorpyrid-2-yl; og R1 er H eller CH^ .
2. En forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R er fenyl substituert med 1 til 3 substituenter som hver uavhengig er valgt fra F, Cl, Br, I og CF^ eller R er 5-klorpyrid-2-yl.
3. En forbindelse ifølge krav 2, karakterisert v ed at R er 4-flurofenyl, 4-klorfenyl, 4-bromfenyl, 4-jodfenyl, 4-trifluormetylfenyl, 2-klorfenyl, 2,4-diklorfenyl,
2.4- difluorfenyl, 2-klor-4-fluorfenyl, 2-fluor-4-klorfenyl,
2.5- difluorfenyl, 2,4,6-trifluorfenyl, 4-brom-2,5-difluorfenyl, eller 5-klorpyrid-2-yl.
4. En forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at R er 2,4-difluorfenyl, 2,4-diklorfenyl, 4-fluorfenyl, 4-klorfenyl eller 5-klorpyrid-2-y1.
5. En forbindelse eller salt derav ifølge krav 1, k a r a -
1 !kteri; sert ved at R er 4-klorfenyl og R 1er CH-, . M . • J
6. Fungicid blanding for jordbruk (innebefattet hagebruk), karakterisert ved at den omfatter en forbindelse med formel (I) ifølge et av kravene 1 til 5 eller et i jordbruket akseptabelt salt derav, sammen med et i jordbruket akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer.
7. Fremgangsmåte ved behandling av planter eller frø med en soppinfeksjon, karakterisert ved at man bringer disse planter eller frø i kontakt, eller plantens voksested i kontakt med en fungicis virksom mengde av en forbindelse med formel (I) ifølge et av kravene 1 til 5, eller et i jordbruket akseptabelt salt derav.
8. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formel (I) eller et salt derav ifølge krav 1, karakterisert ved at man omsetter et oksiran med formelen:-
hvor R og R <1> er som angitt i krav 1, med 1,2,4-triazol'eller et basesalt derav, hvoretter man eventuelt overfører produktet i en O-ester, O-eter eller farmasøytisk eller i jordbruket akseptabelt salt.
9. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formel (I) eller et salt derav som definert i krav 1 hvori R^" er H, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med formel:-
hvor X og X"*" begge er en avspaltbar gruppe, med 1,2,4-triazol eller et basesalt derav, og eventuelt deretter overfører produktet i en O-ester, O-eter eller farmasøytisk eller i jordbruket akseptabelt salt derav.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 8 eller 9, karakterisert ved at den utføres ved å anvende 1,2, 4-triazol i nærvær av kaliumkarbonat..
NO841017A 1983-03-16 1984-03-15 Fungicide triazolderivater NO841017L (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB838307232A GB8307232D0 (en) 1983-03-16 1983-03-16 Antifungal agents
GB838312623A GB8312623D0 (en) 1983-05-07 1983-05-07 Antifungal agents
GB838331475A GB8331475D0 (en) 1983-11-25 1983-11-25 Triazole antifungal agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO841017L true NO841017L (no) 1984-09-17

Family

ID=27262010

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO841017A NO841017L (no) 1983-03-16 1984-03-15 Fungicide triazolderivater

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0122056B1 (no)
KR (1) KR880002275B1 (no)
AU (1) AU575557B2 (no)
DD (1) DD224850A5 (no)
DE (1) DE3463269D1 (no)
DK (1) DK159205C (no)
ES (1) ES8603243A1 (no)
FI (1) FI78693C (no)
GR (1) GR81884B (no)
HU (1) HU194838B (no)
IE (1) IE57100B1 (no)
IL (1) IL71247A0 (no)
NO (1) NO841017L (no)
NZ (1) NZ207509A (no)
PH (1) PH21437A (no)
PL (1) PL143223B1 (no)
PT (1) PT78243B (no)
YU (1) YU45684A (no)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8306351D0 (en) * 1983-03-08 1983-04-13 Ici Plc Azole fungicides
DE3325313A1 (de) * 1983-07-13 1985-01-31 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Fungizide mittel, deren herstellung und verwendung
IE58738B1 (en) * 1984-09-05 1993-11-03 Ici Plc Antifungal azole compounds
DE3440117A1 (de) * 1984-11-02 1986-05-15 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte azolylcyclopropyl-azolylmethyl-carbinol-derivate
JPS62201872A (ja) * 1986-02-28 1987-09-05 Shionogi & Co Ltd アゾリルプロパノ−ル誘導体および抗真菌剤
DE3606947A1 (de) * 1986-03-04 1987-09-10 Basf Ag Verfahren zur herstellung von phenoxyalkanoltriazolverbindungen und zwischenprodukte hierfuer
GB8716651D0 (en) * 1987-07-15 1987-08-19 Ici Plc 2-propanol derivatives
GB8819308D0 (en) * 1988-08-13 1988-09-14 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
EP0548553A1 (en) * 1991-11-25 1993-06-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. Optically active azole compounds, their production and use
TW218017B (no) * 1992-04-28 1993-12-21 Takeda Pharm Industry Co Ltd
TW297813B (no) * 1993-09-24 1997-02-11 Takeda Pharm Industry Co Ltd
NZ270418A (en) * 1994-02-07 1997-09-22 Eisai Co Ltd Polycyclic triazole & imidazole derivatives, antifungal compositions
TW318841B (no) * 1995-02-17 1997-11-01 Takeda Pharm Industry Co Ltd

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2078719B (en) * 1980-06-02 1984-04-26 Ici Ltd Heterocyclic compounds
DE3262386D1 (en) * 1981-06-06 1985-03-28 Pfizer Ltd Antifungal agents, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
US4510148A (en) * 1982-06-12 1985-04-09 Pfizer Inc. 2-Heterocyclic-1,3-bis(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-propan-2-ols as antifungal agents
DE3307218A1 (de) * 1983-03-02 1984-09-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte diazolylalkyl-carbinole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antimykotische mittel
GB8306351D0 (en) * 1983-03-08 1983-04-13 Ici Plc Azole fungicides
DE3325313A1 (de) * 1983-07-13 1985-01-31 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Fungizide mittel, deren herstellung und verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
DK135084D0 (da) 1984-02-29
DK159205B (da) 1990-09-17
DD224850A5 (de) 1985-07-17
AU2563684A (en) 1984-09-20
AU575557B2 (en) 1988-08-04
DE3463269D1 (en) 1987-05-27
KR840008017A (ko) 1984-12-12
ES530587A0 (es) 1985-12-16
PT78243A (en) 1984-04-01
FI841056A0 (fi) 1984-03-15
NZ207509A (en) 1986-07-11
EP0122056A1 (en) 1984-10-17
PH21437A (en) 1987-10-20
PT78243B (en) 1986-08-12
FI78693C (fi) 1989-09-11
DK159205C (da) 1991-03-04
IE57100B1 (en) 1992-04-22
HU194838B (en) 1988-03-28
FI841056A (fi) 1984-09-17
DK135084A (da) 1984-09-17
YU45684A (en) 1986-06-30
ES8603243A1 (es) 1985-12-16
PL143223B1 (en) 1988-01-30
IE840652L (en) 1984-09-16
IL71247A0 (en) 1984-06-29
FI78693B (fi) 1989-05-31
GR81884B (no) 1984-12-12
PL246664A1 (en) 1985-07-16
KR880002275B1 (ko) 1988-10-21
EP0122056B1 (en) 1987-04-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4616027A (en) Antifungal 1-aryl-1-fluoroalkyl-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)ethanols
NO832083L (no) Triazol-antisoppmidler
NO841017L (no) Fungicide triazolderivater
US4960782A (en) Triazole antifungal agents
CA1287059C (en) Bis-triazole derivatives having antifungal activity
US4767777A (en) Triazole antifungal agents
EP0195557B1 (en) Triazole antifungal agents
EP0115416B1 (en) Triazole antifungal agents
EP0100193B1 (en) Triazole anti-fungal agents
US4992454A (en) Antifungal 1,3-bis (1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-aryl butan-2-ols and derivatives thereof
EP0110570A2 (en) Triazole antifungal agents
EP0101212B1 (en) Triazole antifungal agents
EP0113509A2 (en) 1,3-Bis(triazolyl)-2-amino-2-aryl-propane derivatives and pharmaceutical fungicidal compositions containing them
NO843198L (no) Fungicide triazolderivater