HU194838B - Process for producing 1,3-bis/1,2,4-triazol-1-yl/-2-aryl-butan-2-ol derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Process for producing 1,3-bis/1,2,4-triazol-1-yl/-2-aryl-butan-2-ol derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU194838B HU194838B HU841027A HU102784A HU194838B HU 194838 B HU194838 B HU 194838B HU 841027 A HU841027 A HU 841027A HU 102784 A HU102784 A HU 102784A HU 194838 B HU194838 B HU 194838B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- triazol
- formula
- triazole
- priority
- mmol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/64—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- A01N43/647—Triazoles; Hydrogenated triazoles
- A01N43/653—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
- C07C29/36—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal
- C07C29/38—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones
- C07C29/40—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones with compounds containing carbon-to-metal bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Dentistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Zoology (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új 1,3 bisz( 1,2,4triazol-1 -il)-2-aril-bután-2-ol származékok, valamint az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Ezek a gyógyászati készítmények gombaölőszerként alkalmazha- 5 tők a humán- és állatgyógyászatban
A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű 1,3-bisz(1,2,4-triazol-1 -il)-2-arilbután-2-ol-származékokat állítjuk elő, a képletben 10
R 5-klór-pirid-2-II-, halogén-fenil- vagy dihalogén-fenil-csoportot képvisel és
R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport.
A találmány az olyan gyógyászati készítmények előállítását is magában foglalja, amelyek egy (I) általános képletű vegyületet és valamilyen gyógyászatilag elfogadható hígítószert vagy hordozóanyagot tartalmaznak. „n
Hasonló szerkezetű vegyületeket írnak le a 2 078 719A számon nyilvánosságra hozott nagy britanniai szabadalmi bejelentésben, ezek azonban a láncban -C(Ri KR2) -csoport helyett -CH2~ csoportot tartalmaznak. „5
Ha R jelentése dihalogén-fenil csoport, a halogénatomok egymástól függetlenül fluor , klór , bróm vagy jódatömök lehetnek. Ilyen előnyös csoportok példái az alábbiak. 4 fluor fenil ,4-klór fenil ,4-bróm-fenil-,4 jód-fenil , 2 klór-fenil- 2,4-diklór-fenil-, 2,4-difluor fenil ,2-klór 4-fluor-fenil, 2-fluor 4 klórfenil , 2,5 dífluor—fenil és az 5-klór pirid-2il csoport Különösen előnyös R csoport a 2,4difluor fenil , 2,4 dik lór-fenil-, 4-fluor-fe- 3fi nil ,4-klór fenil és5 klór-pirid 2 il-csoport.
A legelőnyösebb (l) általános képletű vegyület az, amelynek a képletében R1 metilcsoporlot és R 4 -klór fenil csoportot jelent.
Az (I) általános képletű vegyületeket előál- 4Q líthatjuk az A) reakcióvázlaton bemutatott ismert eljárással, amelyet előnyösen valamilyen bázis, például kálium-karbonát jelenlétében végzünk
Eljárhatunk például úgy, hogy a (II) általános 45 képletű epoxidot, az 1,2,4-triazolt és a vízmentes kálium karbonátot alkalmas oldószerben, például vízmentes dimetil-formamidban addig melegítjük, általában 40-120 “C on, amíg a reakció teljessé nem válik, ez általában 2 16 órát 50 vesz igénybe. Az (I) általános képletű terméket ezután elkülöníthetjük és a szokásos módon tisztíthatjuk.
Ha az 1,2,4 triazol valamilyen bázikus sóját használjuk kiindulási anyagként, ez a só előnyö- 55 sen egy alkálifémsó. Ilyen eljárást ismertet a 2 078 719 A számon nyilvánosságra hozott nagy- britanniai szabadalmi bejelentés.
A (II) általános képletű kiindulási anyagokat ismert módon állíthatjuk elő a B) reakcióvázla- 60 tón szemléltetett eljárással.
Az eljárás első lépésében, ha monometilezésre van szükség, körülbelül 1 egyenórték nátrium hidridet és körülbelül 1 egyenértók metiljodidot kell alkalmazni, dimetilezés esetében 65 mindegyik reagensből legalább 2 egyanértékre van szükség.
A dimetil-oxo-szulfónlum-metilid O I l(CH3)2SCH2] in situ előállításához trimetil-szulfoxónium-jodidotós nátrium-hidridet vagy nátrium-hidroxid/centrimldet használhatunk. Ha R olyan fenilcsoportot jelent, amelynek nincs orto-helyzetű szubsztituense, nátrium-hidroxld/cetrimidet kell alkalmazni.
A (III) általános képletű ketonok ismertek (lásd például a 0044605 számon nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentést és a 2 099 818 A számon nyilvánosságra hozott nagy-britanniai szabadalmi bejelentést) vagy az irodalomból ismert eljárásokkal előállíthatókAzokat az (I) általános képletű vegyületeket. amelyeknek a képletében R1 hidrogénatomot jelent, úgy is előállíthatjuk, hogy egy (V) általános képletű vegyületet, amelynek a képletében
X és X1 valamilyen kilépő csoportot, előnyösen klór-, bróm- vagy jódatomot jelent ós
R a fenti jelentésű,
1,2,4-triazollal reagáltatunk, előnyösen valamilyen bázis, például kálium-karbonát jelenlétében vagy az 1,2,4-triazol valamilyen bázikus sójával, előnyösen alkálifémsójával hozzuk reakcióba.
X és X1 előnyösen azonos jelentésű, különösen előnyös esetben mindkettő brómatomot képvisel. Az X és X1 kilépő csoport metil szulfonil- vagy p-toluol-szulfonil-csoport is lehetahogyan ezt a 0145 314 számon nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentés is ismerteti.
Általában úgy járunk el, hogy az (V) általános képletű vegyületet, az 1,2,4-triazolt és kálium-karbonátot alkalmas szerves oldószerben, például dimetil-formamidban addig melegítjükáltalában 40-120 C-on, amíg a reakció teljessé nem válik. A terméket elkülöníthetjük és a szokásos módon tisztíthatjuk.
Az (V) általános képletű kiindulási anyagokat a szokásos módon állíthatjuk elő. például a C) reakcióegyenlettel bemutatott eljárással.
Az (V) általános Képletű közbenső terméket nem szükséges elkülöníteni, közvetlenül felhasználhatjuk.
Azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek meglepően jól hatnak a klinikailag fontos Aspergillus fajhoz tartozó gombák által okozott fertőzésekre
Az (I) általános képletű vegyületeket tártál mazó készítmények gombás fertőzések kezelésére használhatók a humán- és állatgyógyászatban. így például jól használhatók tpbbek között a Candida, Trichophyton, Microsporum ós Epidermophyton fajokhoz tartozó organizmusok által kiváltott fertőzések helyi kezelésére vagy a Candida alblcans által kiváltott nyálkahártya fertőzések (például a szájpenész és hüvely candidiasis) kezelésére. Felhasználhatók továbbá a Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Aspergillus flavus, Aspergillus fúrni -2194838 gatus, Coccidioides, Paracoccidioides. Hisjopiasma vagy Blastomyces által kiváltott szisztemikus gombás fertőzések kezelésére.
A vegyületek gombaölő hatását In vitro a minimális gátló koncentráció alkalmas közegben való megmérésével határozhatjuk meg, ennek a koncentrációnak az esetében a mikroorganizmus már nem növekszik. A gyakorlatban úgy járunk el, hogy egy agarlemez sorozatot, ahol az egyes lemezek a vizsgálandó vegyületet különböző koncentrációban tartalmazzák, beoltunk egy standard kultúrával, például Candida albicans kultúrával, majd az egyes lemezeket 48 órán át 37 “C hőmérsékleten inkubáljuk. Ezután megvizsgáljuk, hogy a gomba növekedett-e vagy sem az egyes lemezeken és ebből meghatározzuk a minimális gátló koncentráció értéket. A vizsgálatokhoz felhasználhatjuk az alábbi gombafajokat; Candida albicans, Aspergillus fumigatus, Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum, Coccidioides Immitis és Torulopsis glabrata.
A vegyületek hatékonyságát in vivő úgy határozzuk meg, hogy megfertőzött egereknek, így például valamilyen Candida albicans vagy Aspergillus flavus törzzsel megfertőzött egereknek Intraperltoneális vagy intravénás injektálással vagy orálisan különböző koncentrációban beadjuk a vizsgálandó vegyületet. A hatékonyságot annak az alapján számítjuk ki, hogy a kezeletlen kontroll egércsoport elpusztulása után a kezelt csoportban hány egér maradt életben Feljegyezzük azt a dózis szintet, amelynek az esetén a halálos hatáshoz képest a vegyület 50 %-os védelmet biztosít (PDso).
A humángyógyászatban az (I) általános képletű vegyületeket beadhatjuk önmagukban, általában azonban valamilyen gyógyászati hordozóanyag kíséretében adagoljuk őket, ahol a hordozóanyagot a beadás módjától és a szokásos gyógyszerészeti gyakorlattól függően választjuk meg. így például a vegyületeket beadhatjuk orálisan, tabletták alakjában, amelyek kötőanyagot, így keményítőt vagy laktózt tartalmaznak, kapszulákban vagy ovulákban, amelyek a vegyületet önmagában vagy kötőanyaggal összekeverve tartalmazzák, vagy pedig elixírek vagy szuszpenziók alakjában, amelyek ízesítő- és színezőanyagokat tartalmaznak Injektálhatjuk őket parenterálisan, például intravénásán, intramuszkulárisan vagy szubkután. Parenterálisan a legjobban olyan steril vizes oldatok alakjában adhatjuk be őket, amelyek annak érdekében, hogy az oldatot a vérrel izotóniássá tegyék, egyéb anyagokat, például sókat vagy glükózt tartalmazhatnak.
A humángyógyászatban orális vagy parenterális beadás esetén az (I) általános képletű vegyületeket naponta 0,1-10 mg/kg mennyiségben adjuk be (több adagra elosztva) így a tabletták vagy kapszulák 5 mg-0,5 g hatóanyagot tartalmazhatnak, ezekből egy egy alkalommal egyet vagy többet adhatunk be Az orvos határozza meg a megfelelő dózist minden egyes beteg esetében, a dózis a beteg korától, súlyától és reakciójától függ A fenti dózisok az átlagos esetben alkalmazható dózisok példái, bizonyos esetekben nagyobb vagy kisebb adagokra van szükség.
Az (I) általános képletű vegyületeket beadhatjuk kúpok alakjában is vagy alkalmazhatjuk helyileg oldatok, krémek, kenőcsök vagy porok alakjában. így például bedolgozhatjuk őket polietilén—glikolok vagy folyékony paraffin vizes emulziójából álló krémbe vagy 1 -10 % koncentrációban olyan kenőcsbe is, amely fehér viasz vagy fehér, puha paraffin alapú és szükség esetén stáblllzátorokat és tartósítószereket is tartalmaz.
A találmányt az alábbi példákkal szemléltetjük.
1. példa
1.3- biSZ(1H-1,2,4-Triazol-1-il)-2-(2,4-difluor-fenil)-3-metil-bután-2-ol
0,49 g (1,8 mmól) 2-{2,4-difluor-fenil)-2-[2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-prop-2-il]-oxirán 20 ml dimetil-formamiddal készített oldatában beadagolunk 0,25 g (1,3 mmól) 1,2,4-triazolt és 0,25 g (1,8 mmól) vízmentes kálium-karbonátot. A reakcióelegyet 4 órán át 80 “C hőmérsékleten melegítjük. Ezután az oldószert lepároljuk, a maradékhoz 100 ml vizet adunk, és az elegyet 3 alkalommal, 30-30 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat háromszor, 20-20 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött megszárítjuk és bepároljuk. így 0,73 g tömegű, szilárd, szenynyezett terméket kapunk.
Ezt 0,070-0,037 mm rószecskeméretű szilikagél .oszlopon (Kieselgel 60, gyártja Merck) tisztítjuk, az eluálást fokozatosan emelkedő mennyiségű metanolt (1-5 %) tartalmazó metilón-kloriddal végezzük. A megfelelő frakciók bepárlásával olajszerű anyagot kapunk, ezt diizopropil-éterből kristályosítjuk. Ily módon 0,36 g, címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek az olvadáspontja 155 157 ”C Kitermelés. 60 %.
Elemzési eredmények C15H16F2N6O öszszegkópletre:
számított: C 53,9 %, H 4,8 %, N 25,1 %; talált: C 53,6 %, H 4,8 %, N 24,9 %.
A termék NMR- és tömegspektrum adatai összhangban vannak a megadott szerkezettel2 példa
1.3- bisz(1H-1,2.4-Triazol-1-11)-2-(2,4-difluor-fenil)-bután-2-ol
0,5 g (1,9 mmól) 2-(2,4-difluor-fenil)-2-[1-(1H-l,2,4-triazol-HI)-etil]-oxlrán 20 ml dimetil-formamiddal készített oldatához hozzáadunk 0,27 g (3,8 mmól) 1,2,4-triazolt és 0,27 g (3,8 mmól) vízmentes kálium-karbonátot. A reakcióelegyet 3 órán át keverjük 85 “C hőmérsékleten. Ezután az oldószert lepároljuk, a maradékhoz 100 ml vizet adunk, é§ az elegyet 3 alkalommal, 30-30 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat háromszor, 20 20 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézi3 um szulfát fölött megszárítjuk és szennyezett, szilárd anyaggá bepároljuk.
Hozam: 0,6 g.
A tisztítási 0,070-0,037 mm részecskemóretü kovasavgél oszlopon (Merch Kieselgel 60) végezzük, az eluáláshoz fokozatosan emelkedő mennyiségű metanolt (1 -5 %) tartalmazó metilén-kloridot használunk. A megfelelő frakciók bepárlásakor szilárd maradékot kapunk, ezt izopropanolból átkristályosítjuk. Ily módon 0,42 g, címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek az olvadáspontja 186-188 C. Kitermelés. 60 %.
Elemzési eredmények C14H14F2N6O öszszegképletre:
számított: C 52,5 %, H 4,4 %, N 26,2 %; talált: C 52,4 %, H 4,5 %, N 26,5 %.
A termék NMR , IR- és tömegspektrum adatai összhangban vannak a megadott szerkezettel.
3. példa
1,3 bisz(1 H-1,2,4-Triazol-1 -il)-2-(5-klórpirid 2-il)-bután-2 ol mg (0,28 mmól) 2-{5-klór pirid 2-il)-2(1 (1,2,4 triazol 1 il)-etil]-oxirán 5 ml dimetil formamiddal készített oldatához hozzáadunk 39 mg (0,56 mmól) 1,2,4-triazolt és 39 mg (0,28 mmól) vízmentes kálium-karbonátot. A reakcióelegyet három órán át keverjük 80 ’C hőmérsékleten. Ezután az oldószert lepároljuk, a maradékhoz 20 ml vizet adunk, ós az elegyet három alkalommal, 10-10 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített, szerves extraktumokat háromszor, 5 5 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium szulfát fölött megszárítjuk és olajszerü anyaggá bepároljuk.
A tisztítást 0,070 0,037 mm részecskemóretű kovasavgél oszlopon (Merck Kieselgel 60) végezzük, az eluáláshoz fokozatosan emelkedő mennyiségű metanolt (1-5 %) tartalmazó metilén kloridot használunk. A megfelelő frakciók bepárlásakor 25 mg tiszta, címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek az olvadáspontja 156-157 ’C. Kitermelés: 28,1 °/o.
A termék NMR ós IR-adatai összhangban vannak a megadott szerkezettel.
példa
1,3 - bisz( 1H 1,2,4 -Triazol -1- il)-2 -(4- klór f enil)-3-metil-bután-2-ol
A. 4’-Klór 2-metil-2-(1H-1,2,4-triazol-1il) propiofenon
480 mg, 60 %-os, ásványolajjal készített nátrium-hidrid 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához 0 C hőmérsékleten, nitrogén atmoszférában hozzáadunk 2 g 4’ klór 2-(1H-1,2,4 triazol-1-il)-propiofenont 30 ml vízmentes terahidrofuránban Az elegyet 10 percen át keverjük, ezután cseppenként hozzáadunk 2,28 g metil-jodldot 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és a reakcióelegyet egy órán át 0 C-on, majd éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően 20 ml vízzel felhígítjuk, három alkalommal, 25-25 ml éterrel extraháljuk, az egyesített, szerves extraktumokat vízzel mossuk ós vízmentes magnézium4
-szulfát fölött megszárítjuk. Az oldószer lepárlásakor keletkező maradékot 150 g kovasavgélen kromatografáljuk, az eluálást 50:50:3 térfogatarányúetil-acetát/hexán/dietil-amin elegygyel végezzük, a terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk, a maradékot etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk. Ily módon 1,68 g, címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek az olvadáspontja 118-119 C. Kitermelés: 84%.
Elemzési eredmények C12H12CIN3O összegképletre:
számított: C 57,7 %, H 4,8 %. N 16,8 %; talált: C 57,8 %, H 4,9 %, N 16,9 %.
A kiindulási anyagként alkalmazott 4’-klór-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-propiofehont a 16 példában leírt módon állítjuk elő.
B. 2—(4—Klór—fenil)—2—[2 -< 1H-1,2,4-triazol-1 -il)-prop—2—il]-oxirán
1,375 g 4'- klór-2-metil -2-{1H-1,2,4- triazol -1 -il)-propiofenon, 1,6 g trimetil-szulfoxónium-jodid, 13,5 ml 5 n vizes nálrium-hidroxid-oldat, 80 mg cetrimid és 30 ml 1,1,1-triklór-etán elegyét 24 órán át 80 ’C-on melegítjük Ezután az oldatot lehűtjük, 30 ml metilón kloriddal felhígítjuk, a szerves fázist elválásztjuk és vízmentes magnézium-szulfát fölött megszárítjuk. Az oldószer lepárlása után a maradékot 100 g kovasavgélen kromatografáljuk, az eluálást 40:60:3 térfogatarányú etil-acetáVhexán/dietil-amin eleggyel végezzük, a megfelelő frakciók összegyűjtése és bepárlása után a címben szereplő oxiránt olajszerü anyag alakjában kapjuk 79 %-os kitermeléssel; hozam:
1.15 g.
Tömegspektrum: C13H14CIN3O összegképletre. számítolt m/e 263 (M+), talált m/e 263 (M ).
C. 1,3-bisz(1 H-1,2,4-Triazol-1 -il)-2-(4-klór- fenil)—3 -metil-bután- 2-ol
1,1 g 2—(4—klór—fenil)—2—[2-(1 Η—1,2,4—trl— azol-1-il)-prop-2-il]-oxirán, 2g 1,2,4-tlrazol. 5 g kálium-karbonát és 25 ml vízmentes dimetil-formamid elegyét 16 órán át melegítjük nitrogén atmoszférában, 80 ’C-on. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, leszűrjük, xilollal mossuk és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot kétszer 30 ml xilollal azeotrop desztillációnak vetjük alá, majd megosztjuk 50 ml metilén -klorid és 50 ml víz között. A vizes fázist három alkalommal, 50-50 ml metilén-kloriddal extraháljuk, az egyesített, szerves fázisokat 50 ml vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfát fölött megszárítjuk. Az oldószer lepárlásakor kapott maradékot 150 g kovasavgélen kromatografáljuk, az eluálást 93:7:1 térfogatarányú metilén -klorid/-/metanol/ telített vizes ammónium-hidroxid-oldat elegyével végezzük. A terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk és a maradékot etil-acetát/hexán elegyből kristályosítjuk. Ily módon 983 mg, címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 128 129 ’C. Kitermelés: 71 %.
Elemzési eredmények C15H17CIN6O összegΙζΙ&ρΙθΙΐ'θ* számított: C 54,1 %, H 5,1 %, N 25,3 %, talált: C 54,1 %, H 5,2 %, N 25,4 %.
-4194838
5. példa
1,3-bisz(1 H-1,2,4-Triazol—1 il) 2 (4-klór-fenil)-bután- 2-ol (a) eljárás
Ezt az eljárást a csatolt rajz szerinti D) reakcióegyenlet szemlélteti.
9,2 g 1,3-dibróm-bután-2-on (Org. Synth., 53., 123.) 50 ml vízmentes éterrel készített oldatához -78 C hőmérsékleten, 30 perc alatt, nitrogén atmoszférában, kettős végű tűn keresztül 80 ml éterben hozzáadunk 15,2 g 4-klór -bróm-benzolból és 2rfi g magnézium-forgácsból készített 4-klór-fenil-magnózlum-bromidot. A reakcióelegyet 1 órán keresztül -78 “C hőmérsékleten keverjük, majd telített ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá ós hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Ezután az éteres fázist elválasztjuk, a vizes fázist három alkalommal, 20-20 ml éterrel extraháljuk, az egyesített éteres extraktumokat vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk ós vízmentes magnézium-szulfát fölött megszárítjuk. Az éter lepárlásakor keletkező maradókot nitrogén atmoszférában hozzáadjuk 8 g 1,2,4-triazol, 20 g kálium-karbonát ós 50 ml dimetil-formamid elegyéhez, majd éjszakán át 70 “C hőmérsékleten tartjuk. Ezután az oldatot lehűtjük, leszűrjük, a szilárd anyagot 50 ml xilollal mossuk, és az egyesített szűrleteket vákuumban bepároljuk. A dimetil-formamid utolsó nyomait kétszer 30 ml xilollal végzett azeotróp desztillációval távolítjuk el. A nyers maradékot megosztjuk 200 ml metilén-klorid és 100 ml víz között, a metilén-klorldos extraktumot vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfát fölött megszárítjuk. Ezután a metilén-kloridot vákuumban lepároljuk, és a maradékot 150 g kovasavgélen kromatografáljuk. Az eluálást 8 térfogat°/o metanolt tartalmazó metilén-kloriddal végezzük. A 29-39., 50-50 ml-es frakciókat egyesítjük és bepároljuk, így diasztereomer párok keverékét kapjuk. Hozam: 1,1 g. Az izomerpárokat 100 g kovasavgélen végzett kromatografálással választjuk szét, az eluálást 80:20:2 tórfogatarányú etil-acetát/dietil-amin/metanol eleggyel végezzük. A 13-16., 25-25 ml-es frakciókat egyesítjük és bepároljuk. így 114 mg tömegű 1 izomerpárt kapunk, amelynek olvadáspontja etil-acetát és hexán elegyből való kristályosítás után 112-113 C. Tömegspektruma: CuHisCINeO őszszegképletre: számított m/e 318 (M3), talált m/e 318 (M ). A 31-49., 25-25 ml-es frakciók bepárlásával, a maradék etil-acetát ós hexán elegyéből való kristályosításával 246 mg tömegű 2. izomerpárt kapunk, amelynek olvadáspontja 50-51 C. Tömegspektruma. C14H15CIN6O összegképletre: számított m/e 318 (M+), talált m/e 318 (M ).
1. izomer pár: NMR-spektrum (CDCI3)·
6-1,25 (d, J= 7Hz, 3H, CH3), 3,76 (d, J = 13Hz, 1H, N-CH2),
4,32 (d, J = 13Hz, 1H, N-CH2), 4,92 (q, J -7Hz, 1H, CH[CH3]), 5.48 (s, -CH: D2O val kicserél hető), 7,12 (m, 4H, C6H4), [7,55 (S, 1H), 7,70 (S, 1H). 7,92 (s, 1H),
8,30 (s, 1H)-triazol protonok]
2. izomer pár: NMR-spektrum (CDCI3).6=
1,53 (d, Ja7Hz,3H, CH3), 4.56 (s, 2H, N-CH2), 4,72 (J= 7 Hz,
CH3 I
1H-CH), 5,52 (s, OH: D2O-val kicserélhető), 6,95 (m, 4H,
C6H4), [7,65 (S,1H), 7,78 (s,2H),
7,88 (s, 1 H)-triazol protonok], (b) eljárás
Ezt az eljárást az E) reakcióegyenleten ábrázoljuk.
1,82 g 2-(4-klór-fenil)-2-[1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-etil]-oxirán-metánszulfonátot 30 ml dimetil-formamidban az (a) eljárásban leírt körülmények között 2 g 1,2,4-triazollal és 3,4 g kálium-karbonáttal reagáltatunk. Az extrahá20 lást és az elkülönítést is az (a) eljárásban ismertetett módon végezzük. Ily módon 796 mg tömegű 1. izomer párt (olvadáspontja 112-113 C) és 70 mg tömegű 2. izomer párt (olvadáspontja 50-52 “C) kapunk. Spektroszkópiai mérések igazolják, hogy ezek az (a) eljárásban kapott termékekkel azonosak.
6. példa
Az 5. példa, (a) eljárása szerint, megfelelő ki indulási anyagok felhasználásával 1,3-bisz(1H30 -1,2,4- triazol—1 -il)- 2-(2,4-difluor-fenil)-bután-2-olt állítunk elő, és a két diasztereomer párt az ott leírt módon elválasztjuk. Az 1. izomer pár jellemző adatai alapján azonos a 2. példa termékével. A 2. izomer pár olvadáspontja 12335 -125 “C, elemzési adatai az alábbiak.
Elemzési eredmények C14H14F2N6O őszszámított: C 52,5 %, H 4,4 %, N 26,2 %; talált: C 52,55 %, H 4,5 %, N 26,1 %.
7. példa
1,3-biSZ( 1 H-1,2,4-Triazol-1 - il)-2-(4-fluor-fenil)-bután-2-ol
0,5 g (2,1 mmól) 2-(4-fluor-fenil)-2-[1(1 H-1,2,4-triazol-1-il)-etil]-oxirán 30 ml dimetil45 -formamiddal készített oldatához hozzáadunk 0,29 g (4,2 mmól) 1,2,4-triazolt és 0,29 g (2,1 mmól) vízmentes kálium-karbonátot. A reakcióelegyet 3 órán keresztül 85 C hőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert lepároljuk, a maradékhoz 65 ml vizet adunk, és az elegyet három alkalommal, 20-20 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat háromszor, 10-10 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött megszárítjuk és bepároljuk. így 1,1 g gumiszerü anyagot kapunk. Ezt 0,06-0,037 mm részecskeméretü kovasavgól oszlopon tisztítjuk (Merck Kieselgel 60), az eluálást fokozatosan emelkedő mennyiségű metanolt (5-10 %) tartalmazó metilón-klo60 riddal végezzük. A megfelelő frakciók bepárlásával 318 mg, címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek az olvadáspontja 103-106 C Kitermelés: 49,1 °/o.
Elemzési eredmények C14H15FN6O összeg képletre:
számított: C 55,6 %, H 5,0 %, N 27,7 o/o; talált. C 55,3 %, H 5,0 °/o, N 27,8 %.
A termék NMR- és tömegspektrum adatai összhangban vannak a megadott szerkezettel.
8. példa
1,3 bisz(1H 1,2,4-Triazol-1-il) 2-(4-fluorlenil)-3-metil bután-2-ol
1,0g (4,0 mmól) 2-(4-fluor-fenil) 2 [2-(1H—
1,2,4-triazol-1-il)-prop-2-il]-oxirán 50 ml dimetil formamiddal készített oldatához hozzáadunk 0,56 g (8,0 mmól) 1,2,4-triazolt és 0,56 g (4,0 mmól) vízmentes kálium-karbonátot. A reakcióelegyet 19 órán keresztül 80 “C hőmérsékleten keverjük Ezután az oldószert lepároljuk, a maradókhoz 75 ml vizet adunk, és az elegyet három alkalommal, 50-50 ml metilén kloriddal extraháljuk. Az egyesített, szerves extraktumokát háromszor, 30 30 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött megszárítjuk és bepároljuk. Ily módon 1,15 g gumiszerű anya10 got kapunk. Ezt 0,060-0,037 mm részecskemóretű kovasavgél oszlopon (Merck Kieselgel 60) kromatografálva tisztítjuk, az eluálást melilón-kloriddal ós 5 % metanolt tartalmazó metilón-kloriddal végezzük. A megfelelő frakciók bepárlásával szilárd maradékot kapunk, ezt diizopropil-éterből ós izopropllalkoholból átkrlstályosítjuk. Ily módon 0,4 g, címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek az olvadáspontja 156-158 “C. Kitermelés: 31,9 %.
Elemzési eredmények C15H17FN6O összegképletre:
számított: C 57,1 %, H 5,3 %, N 26,4 %; talált: C 56,9 %, H 5,4 %, N 26,6 %.
A termék NMR- és tömegspektrum-adatai összhangban vannak a megadott szerkezettel.
9-10. példa
Az előző példában leírt módon állítjuk elő megfelelő kiindulási anyagok alkalmazásával az alábbi két, (VI) általános képletű vegyületet.
Példa R sor száma
Op. Elemzési eredmények (’C) (a számított értékek zárójelben)
C% H% N%x
5 klór 2 piridll
W 2,4-diklór-fenil
| 153-155 | 41,3 (41,35 | 4.4 4.5 | 23,7 24.1) |
| 156-158 | 48,9 | 4,5 | 22,5 |
| (49,0 | 4.4 | 22,9) |
Az alábbi példák néhány kiindulási anyag előállítását mutatják be.
11. példa (A) 2',4' Difluor 2-metil-2 (1H 1,2,4 triazol 1 il) propiofenon
3,7 g (16,6 mmól) 2',4'-difluor 2 (1H 1,2,4triazol-1 - il)-acetofenon 70 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát keverés közben 5 C-ra lehűtjük, majd hozzáadunk 1,58 g, ásványolajjal készített, 50 %-os nátrlum-hidrid-diszperziót (amely 33,2 mmól nátrium-hidridet tartalmaz). 30 perc múlva 5 perc alatt beadagolunk 5,2 g (36,5 mmól) metil jodidot. A keverést 20 órán át folytatjuk szobahőmérsékleten.
Ezután az elegyet 150 ml jég víz elegybe öntjük és három alkalommal, 50-50 ml etil acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, háromszor, 20-20 ml vízzel mossuk ós vízmentes magnézium-szulfát fölött megszárítjuk Bepárlással 4,6 g tömegű szennyezett, szilárd anyagot kapunk.
Ezt alacsony nyomású (0,15.105 Pa) őszlopkromatográfiával tisztítjuk 0,06-0,037 mm szemcseméretű kovasavgél oszlopon (Merc Kieselgel 60), az eluálást éterrel végezzük.
A megfelelő frakciókat bepárolva szilárd maradékot kapunk, amelyet ciklohexán és npentán elegyéből átkristályosítunk így 1,5 g címben szereplő, tiszta terméket kapunk, amelynek az olvadáspontja 45-47 C Kitermelés: 36,3 %.
Elemzési eredmények C12H11F2N3O ősz szegképletre:
számított: C 57,4 %, H 4,4 %, N 16,7 %, talált: C 57,6 %, H 4,1 %. N 16,4 %.
A termék NMR-, IR- és tömegspektrum35 -adatai összhangban vannak a megadott szerkezettel.
(B) 2-(2,4 —Difluor—feniI)-2—[2 -{1H 1,2,4-trl· azol-1 -il)—prop—2-il) -oxirán
1,45 g (5,8 mmól) 2’,4’-difluor 2 metil-240 -(1H-l,2,4-trlazol-1-il)-propiofenon, 2,10 g (9,6 mmól) trimetil-szulfoxónium-jodid ós 0,16 g cetrimld elegyéhez hozzáadunk 50 ml 1,1,1-triklór-etánt ós 50 ml 20 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot. A reakcióelegyet 3 órán át forraljuk erőteljes keverés közben, visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután a szerves fázist elválasztjuk, háromszor, 30-30 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött megszárítjuk, majd bepároljuk. így 2,25 g, 50 gumiszerű anyagot kapúnk. Ezt 15 g, 0,06-0,037 mm részecskeméretű kovasavgél oszlopon (Merck Kieselgel 60) tisztítjuk, az eluálást fokozatosan emelkedő mennyiségű (0-50 %) metilén-kloridot tartalmazó n-pentánnal ve55 gezzük, alacsony nyomáson (0,15.105 Pa). A megfelelő frakciókat bepárolva szilárd anyagot kapunk, ezt ciklohexán és n-pentán elegyéből átkristályosítjuk ily módon 0,52 g, címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek az olvadás60 pontja 76-78 C. Kitermelés: 33,8 %.
Elemzési eredmények CuHisFzNsO ősz szegkópletre:
számított: C 58,8 %, H 4,9 %, N 15,8 %;
talált: C 58,9 %, H 4,9 %, N 15,8 %.
-6194838
A termék NMR és tömegspektrum adatai összhangban vannak a megadott szerkezettel.
12. példa (A) 2’,4’-Difluor-2-(1H-1,2,4-triazol- 1-il)propiofenon hidroklorid
4g (17,9 mmól) 2',4-difluor 2 (1H 1,2,4-triazol-1 -ll)-acetonfenon 75 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát keverés közben 5 ‘C hőmérsékletre hűtjük, majd hozzáadunk 0,86 g, 50 %-os, ásványolajjal készített nátrium-hidrid diszperziót (amely 17,9 mmól nátrium hidridet tartalmaz). 20 perccel'később 5 perc alatt beadagolunk 2,8 g (19,7 mmól) metil-jodidot. A keverést 19 órán át folytatjuk szobahőmérsékleten. Ezután az elegyet 100 ml jég-víz elegybe öntjük, és három alkalommal, 30-30 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat háromszor, 40-40 ml vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfát fölött megszárítjuk. Bepárlással olajszerű anyagot kapunk, amelynek súlya 4,7 g. Ezt 0,060 -0,037 mm részecskeméretü kovasavgél oszlopon (Merck Kieselgel 60) tisztítjuk, alacsony nyomáson (0,15.105 Pa). Az eluálást éterrel végezzük. A megfelelő frakciókat egyesítjük, 50 ml térfogatra bepároljuk, majd hidrogén-klorid gázzal kezeljük. A keletkező hidrogén-klorid sót leszűrjük és izopropanolból átkristályositjuk. Ily módon 1,66 g, címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek az olvadáspontja 147-150 °C. Kitermelés: 33,9 %.
Elemzési eredmények C11H9F2N3O.HCI összegképletre.
számított: C 48,3 %, H 3,7 %, N 15,4 %; talált: C 48,1 %, H 3,5 %, N 15,7 %
A termék NMR, IR-és tömegspektrum-adatai összhangban vannak a megadott szerkezettel (B) 2 (2,4 Difluor-fenil)-2-[1-(1H 1,2,4-triazol-1 -il)-etil]-oxirán
1,36 g (5,0 mmól) 2’,4’-difluor 2-(1H-1,2,4-triazol-1 - il) propiofenon-hidroklorid, 1,32 g (6,0 mmól) trimetil-szulfoxónium-jodid és 0 15 g cetrimid elegyéhez hozzáadunk 25 ml
1,1,1 - triklór-etánt és 25 ml 20 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot. A reakcióelegyet erőteljes keverés közben 1,5 órán át forraljuk viszszafolyató hűtő alkalmazásával Ezután a fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist három alkalommal, 10-10 ml vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfát fölött megszárítjuk. Bepárlás után gumiszerü anyagot kapunk, amelynek lömege 1,6 g. A tisztítást 0,060-0,037 mm részecskeméretű kovasavgél oszlopon (Merck Kieselgel 60) végezzük, alacsony nyomáson (0,15.105 Pa). Az eluáláshoz fokozatosan emelkedő mennyiségű (1-5 %) etanolt tartalmazó étert használunk A megfelelő frakciók bepárlásakor kapott szilárd maradékot ciklohexánból átkristályositjuk. Ily módon 0,6 g, címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek az olvadáspontja 85-87 C. Kitermelés: 39,5 %
Elemzési eredmények C12H11F2N3O őszszegképletre számított: C 57 4 %, H 4,4 %, N 16,7 %, talált: C 57,3 %, H 4,4 %, N 16,8 %
A termék NMR-, IR- és tömegpsektrum-adatai összhangban vannak a megadott szerkezettel.
13. példa (A) 2-(2-( 1H-1,2,4-Triazol-1 - il)-acetil] -5-klór-piridin
Ezt a kiindulási anyagot a F) reakciosorozat szerint állítjuk elő.
(B) 2-[2-(1H 1,2,4 Triazol 1 il) propionilj-5-klór-piridin
Ezt a vegyületet a G, reakcióegyenlet értelmében állítjuk elő.
g (4,5 mmól) 2-(2-(1 H-1,2,4-triazol-1 -il) -acetilj-5-klór-piridin 60 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát keverés közben 5 “C-ra lethűtjük, majd hozzáadunk 0,32 g 50 %-os, ásványolajjal készített nátrium-hidrid diszperziót (amely 6,7 mmól nátrium-hidridet tartalmaz) 40 perc múlva 5 perc alatt beadagolunk 0,7 g (4,9 mmól) metil-jodidot. A keverést 20 órán át folytatjuk szobahőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet 100 ml jég-víz elegybe öntjük és három alkalommal, 30-30 etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített fázisokat háromszor, 30-30 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött megszárítjuk és bepároljuk. így
1,2 g olajszerű anyagot kapunk.
A tisztítást 0,060-0,037 mm részecskeméretű kovasavgél oszlopon (Merck Kieselgel 60) végezzük, alacsony nyomáson (0,15.105 Pa). Az eluáláshoz étert használunk. A megfelelő frakciókat bepárolva, 0,22 g címben szereplő vegyületet kapunk kristályos anyag alakjában, amelynek az olvadáspontja 99 101 C Kitermelés: 20,7 %.
Elemzési eredmények C10H9CIN4O összegképletre számított: C 50,8 % H 3,8 %, N 23,7 %, talált: C 50,7 %, H 3,8 %, N 23,8 %
A termék NMR- és tömegspektrum-adatai összhangban vannak a megadott szerkezettel.
(C) 2-(5-K lór-pir id- 2-il)-2-[1 -(1H -1,2,4 -triazol-1 -il) -et il]-ox irán
0,17 g (0,71 mmól) 2-(2-(1 H-1,2,4-tri azol-1-il)-propionil]-5-klór-piridin, 0,19 g (0,85 mmól) trimetil-szulfoxónium-jodid és 0,02 g cetrimid elegyéhez hozzáadunk 10 ml
1,1,1 -triklór—etánt és 10 ml 20 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot. A reakcióelegyet erőteljes keverés közben 1,5 órán át forraljuk viszszafolyató hűtő alkalmazásával, majd a fázisokat elválasztjuk A szerves fázist 3 alkalommal,
5-5 ml vízzel mossuk, és vízmentes magnézium-szulfát fölött megszárítjuk. Bepárlással 0,13 g gumiszerű anyagot kapunk.
A tisztítást 0,060-0,037 mm részecskeméretű kovasavgél oszlopon (Merck Kieselgel 60) végezzük, alacsony nyomáson(0,15.105 Pa). Az eluáláshoz fokozatosan emelkedő mennyiségű etanolt (1-5 %) tartalmazó étert használunk A megfelelő frakciók bepáriásával 0,07 g címben szereplő vegyületet kapunk finom kristályos 7
-713 anyag alakjában, amelynek olvadáspontja 101 -104 C. Kitermelés: 39,5 %
A termék NMR- és IR-adatai összhangban vannak a megadott szerkezettel.
14. példa (A) 4'-Fluor-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-aceto fenon g 1,2,4 -triazolt 20 g kálium-karbonát jelenlétében, 150 ml vízmentes acetonban 8,6 g 2 klór-4’ fluor acetofenonnalalkilezünk.igya címben szereplő vegyületet kapjuk, amelyet vízből kristályosítunk. Olvadáspont: 134 C, hozam: 5,4 g
Elemzési eredmények C10H0FN3O összegképletre:
számított: C 58,5 %, H 3,9 °/o, N 20,5 %; talált: C 58,4 %, H 3,9 %, N 20,5 %.
(B) 4’ Fluor 2-(1H-1,2,4-triazol-1 -il)-propio fenon hidroklorid
2.05 g (10 mmól) 4’-fluor—2-{1H 1,2,4-triazol “1-il)-acetofenon 40 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 5 C hőmérsékleten, keverés közben hozzáadunk 0,53 g 50 %-os, ásványolajjal készített nátrium-hidrid diszperziót (amely 11 mmól nátrium-hidridet tartalmaz).
perc múlva 5 perc alatt beadagolunk 1,56 g (11 mmól) metil jodidot. A keverést 19 órán át folytatjuk szobahőmérsékleten. Ezután az elegyet 100 ml telített vizes nátrium klorid oldatba ontjuk, és három alkalommal, 40 40 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, háromszor, 30-30 ml vízzel mossuk es vízmentes magnézium-szulfát fölött megszaritjuk Bepárlással 2,2 g szennyezett, olajszerü anyagot kapunk Az olaj tisztítását 0,0600 037 mm részecskeméretü kovasavgél oszlopon (Merck Kieselgel 60) végezzük, alacsony nyomáson (0,l5 10TPa). Az eluáláshoz étert használunk. A megfelelő frakciók bepárlásával gumiszerü anyagot kapunk, ezt 35 ml éterben feloldjuk és hidrogén klorid gázzal kezeljük. A keletkező hidrokloridot leszűrjük és izopropanolból átkristályosítjuk. így 1,38 g. címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 141 145 C. Kitermelés: 53,9 %.
Elemzési eredmények CiiHtoFNsO.HCI összegképletre számított: C 51,5 %, H 4,3 %, N 16,3 %, talált. C 51,7 %, H 4,3 %, N 16,4 %
A termék NMR és tömegspektrum adatai összhangban vannak a megadott szerkezettel.
(C) 2-(4- Fluor-feni!)-2-[ 1 -(1H-1,2.4-triazol 1 il) etil] oxirán g (4,3 mmól) 4’ fluor 2 (1H 1,2,4triazol 1 il)-propiofenon-hidroklorid, 1,6 g (7 7 mmól) — trimetil-szulfoxónium jodid és 150 mg cetrimid elegyéhez hozzáadunk 25 ml
1.1,1 triklór elánt és 25 ml 20 %-os vizes nátrium hidroxid oldatot. A reakcióelegyet erőteljes keverés közben 2 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A fázisokat el194836
I4 választjuk, a szerves fázist három alkalommal, 10—10 ml vízzel mossuk és vízmentes magnézium szulfát fölött megszárítjuk. Bepárlással 1,0 g címben szereplő vegyületet kapunk; kitermelés. 99 %.
A termék NMR és IR-adatai összhangban vannak a megadott szerkezettel.
15. példa
4’—Fluor—1 -metil—1 -(1H—1,2,4—triazol— 1 -il)-propiofenon
2,05 g (10 mmól) 4'-fluor-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-acetofenon 40 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 5 C hőmérsékleten, keverés közben hozzáadunk 1,06 g 50 %-os, ásványolajjal készített nárium-hidrid diszerpziót (amely 22 mmól nátrium-hidridet tartalmaz). 15 perc múlva 3 perc alatt beadagolunk 2,84 g (20 mmól) metil-jodidot. A keverést 19 órán át folytatjuk szobahőmérsékleten. Ezután az elegyet 100 ml telített vizes nátrlum-klorid-oldatba öntjük, és három alkalommal 40-40 ml etll-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, háromszor 30-30 ml vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfát fölött megszárítjuk. Bepárlással 2,0 g szennyezett, szilárd anyagot kapunk. Ezt 0,060-0,037 mm részecskeméretű kovasavgél oszlopon (Merck Kieselgel 60) kromatografálva tisztítjuk, alacsony nyomáson (0,15.10 Pa). Az eluálást éterrel végezzük. A megfelelő frakciók bepárlásával kapott szilárd maradékot ciklohexánból átkristályosítjuk. Ily módon 0,76 g címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek az olvadáspontja 111-112 “C. Kitermelés: 30,6 %.
Elemzési eredmények C12H12FN3O összegképletre:
számított: C 61,8 %. H 5,2 %, N 17,8 %; talált: C 61,8 %, H 5,2 %, N 18,0 %.
A termék NMR és tömegspektrum-adatai összhangban vannak a megadott szerkezettel (B) 2-(4-Fluor-fenil)-2- [2-(1H-1.2,4-triazol -1 -il)-prop-2-il] -oxirán
0,75 g (3,2 mmól) 4’-fluor-2-metíl-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-propiofenon, 1,16 g (5,3 mmól) trimetil-szulfoxónium-jodid és 100 mg cetrimid elegyéhez hozzáadunk 30 ml
1,1,1 -triklór-etánt és 30 ml 20 %-os vizes nátrium-hidroxid oldatot. A reakcióelegyet erőteljes keverés közben 5 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután a szerves fázist elválasztjuk, három alkalommal, 20-20 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött megszárítjuk és bepároljuk. Ily módon 0,7 y címben szereplő vegyületet kapunk Kitermelés: 88,3 %
A termék NMR es IR-adatai összhangban vannak a megadott szerkezettel
A fenti (A) lépésben megadott módon eljárva állítjuk elő megfelelő kiindulási anyagokból az alábbi (VII) általános képletű ketonokat.
-8194838
Op. (*C) Elemzési eredmények (a számított értékek zárójelben)
C% H% N%
| 5 klór-2-piridil | 91-93 | 52,5 | 4,3 | 22,6 |
| (52,7 | 4,4 | 22,35) | ||
| (2,4-diklór-fenil) HCI | 117-120 | 45,0 | 3,8 | 13,1 |
| (45,0 | 3,7 | 13,3) | ||
| A fenti (B) lépésben leírt módon eljárva ál- | Vegyület |
PDso (mg/kg) ránokat, amelyeknek á képletében R 5 -klór—2-piridil-csoportot és 2,4-diklór-fenil csoportot jelent.
16. példa (A) 4—Klór-2—(1 H-1,2.4-trlazol-1-il)-propiofenon
3g4' Klór 2-2(1 H-1,2,4-triazol 1 il)-acetofenont (lásd 2 431 407 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali Irat) 550 mg 60 %-os. ásványolajjal készített nátrium hidrid diszperzió jelenlétében, 50 ml tetrahidrofuránban 2,05 g metil-jodiddal alkilezünk. így 2.4 g címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 85 ’C
Tömegspektrum C11H10CIN3O összegképletre számított m/e 234 (M+), talált m/e 234 (M ), 139 111 (B) 2—(4-Klór—fenil)-2—[ 1 —(1 Η-1,2,4-triazol- 1 -il)-etil]-oxirán-metánszulfonát
2,35 g 4' klór-2-(1H-1,2,4-triazol-1-II)-propiofenonból, 2,72 g trimetil-szulfoxónium-jodidból, 150 mg cetrimidböl, 30 ml 1,1,1-triklór-etánból ós 25 ml 20 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldatból indulunk ki, és a 15 (B) példában leírt módon járunk el. A szerves fázis bepárlásakor kapott maradókot 25 ml acetonban feloldjuk és 0,8 g metán-szulfonsavval reagáltatjuk. így 2,05 g címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek az olvadáspontja 154155 Ό.'
Tömegspektrum: C12H12CIN3O összegképletre számított M+ 249, talált m/e 249 (M*), 233, 180, 153, 125, 96,82.
Az (I) általános képletű vegyületek orális PD50-értékei egéren, C. albicans-szal szemben a fentiekben ismertetett módon mérve az alábbiak.
1. példa terméke 0,4
2. példa terméke 0,1
3. példa terméke 0 2
4. példa terméke 0,2
5. példa terméke (1. diasztereomer pár) 0,1
5. példa terméke (2. diasztereomer pár) 0,3
6. példa terméke (2. diasztereomer pár) 0,5
7. példa terméke 0,1
8. példa terméke 0,3
9. példa terméke 0.5
10. példa terméke 1,6
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek szisztemikus aspergillosis-ra gya25 korolt hatását egereken határoztuk meg. Az egereket a farok verőerén át, Intravénás injektálással megfertőztük a Pfizercég által fenntartott Aspergillus f lavus törzzsel. A kezeletlen egerek a fertőzés után általában 5-10 nappal el pusztultak. A megfertőzött egerek egy- egy csoportjának 1 és 4 órával a fertőzés után, majd a következő 4 napon naponta kétszer orálisan beadtuk a vizsgálandó vegyületek 20 20 mg/kg adagját. A kezelt egerek átlagos túlélési idejét (MST) összehasonlítottuk az ugyanazon törzzsel megfertőzött kontroll (kezeletíen) egércsoport átlagos túlélési idejével.
Azt tapasztaltuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek meglepően hatásosak az A fia vus törzzsel szemben. Az alábbi táblázatban megadjuk néhány (IX) általános képletű vegyület esetében meghatározott átlagos túlélési idő növekedést, összehasonlító anyagként a 2 078 719A számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban szereplő, hasonló szerkezetű vegyuletek szolgálnak, amelyek a láncban 50 C helyett -CH2 - csoportot tartalmaznak
P2 (R1 és R2 hidrogénatom)
MST növekedése (nap)
| 2,4-difluor fenil | H | -CH3 | + 20 |
| (2 példa terméke) | |||
| 2,4-difluor fenil | ch3 | -ch3 | + 13 |
| (1. példa terméke) | |||
| 2,4-difluor fenil | H | H | + 4*5 |
| 5 -klór-2 -piridil | H | -CH3 | + 7 |
| (3 példa terméke) | |||
| 5-klór-2-piridil | H | -H | + 3 |
| 4-fluor-fenil | H | -CH3 | + 5,4 |
(7rpélda terméke)
-917 lö táblázat folytatása
I fluor fenil CH3 (8 példa terméke) fluor fenil H klór fenil H (5 példa I diasztereoizomerje) klór tenil CH3 (4 példa terméke) klór tenil H
MST növekedései nap)
-CH3 + 9,6
-H + 1
-CH3 +18,6
-CH3 + 15
-H +2,4
Claims (7)
1 Eljárás az (I) általános képletű 1,3bisz(1,2,4 triazol-1 -il)-2-aril bután 2-ol-származékok előállítására — a képletben
R 5 klór 2 piridil-, halogén-fenil-vagy dihalogén fenil csoport és 20
R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — a képletben R és R a fenti jelentésű — bázis, előnyösen kálium-karbo- 25 nát jelenlétében 1,2,4-triazollal vagy az 1,2,4triazol bázikus sójával, előnyösen alkálifémsójával reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1983.
03 16 )
2 Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jel- 30 lemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amely nek a képletében RT metilcsoportot és R 4-klór tenil csoportot jelent. (Elsőbbsége: 1983.
11 25.) 35
3. Eljárás az (I) általános képletű 1,3bisz(1,2,4-triazol-1 -il)-2-aril-bután-2-ol-származékok előállítására — a képletben
R az 1. igénypontban megadott jelentésű és
R1 hidrogénatomot jelent —, 40 azzal jellemezve, hogy egy (V) általános képletű vegyületet — a képletben
X és X valamilyen kilépő csoportot, előnyösen halogénatomot jelent és
R az 1. igénypontban megadott jelen- 45 tésű bázis, előnyösen kálium karbonát jelenlétében
1.2.4- triazollal vagy az 1,2,4-triazol bázikus sójával, előnyösen alkálifém-sójával reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1983.05.07.)
4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (V) általános képletű vegyülete^ alkalmazunk, amelynek a képletében X és X1 brómatomot jelent. (Elsőbbsége: 1983.05.07.)
5. Bármelyik megelőző igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan kiindulási anyagot alkalmazunk, amelynek a képletében R 4-fluor-fenil-, 4-klór-fenil-, 4-bróm-fenil-,
4-jód-fenil-, 2-klór-fenil-, 2,4-diklór-fenil-,
2.4- difluor-fenil-, 2-klór-4-fluor-fenil-, 2-flu or-4-klór-fenil-, 2,5-difluor-fenil vagy 5-klór-pirid-2-il-csoportot jelent. (Elsőbbsége: 1983 03. 16.)
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás 1,3bisz( 1H-1,2,4-triazol-1-il) -2 -(4—klór—fenil)-3-metil-bután-2-ol előállítására, azzal jellemezve, hogy 2-(4-klór fenil)-2-|2-(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)-prop-2-ilj-oxiránt kálium-karbonát jelenlétében 1,2,4 -triazollal reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1983. 03.16.)
7. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a bármelyik megelőző igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket — a képletben R és R1 az 1. igénypontban megadott jelentésű — a gyógyszerkészítósben szokásos módon, egy vagy több ismert segédanyaggal gyógyászati készítménnyé elkészítjük. (Elsőbbsége: 1983. 03. 16.)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB838307232A GB8307232D0 (en) | 1983-03-16 | 1983-03-16 | Antifungal agents |
| GB838312623A GB8312623D0 (en) | 1983-05-07 | 1983-05-07 | Antifungal agents |
| GB838331475A GB8331475D0 (en) | 1983-11-25 | 1983-11-25 | Triazole antifungal agents |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU194838B true HU194838B (en) | 1988-03-28 |
Family
ID=27262010
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU841027A HU194838B (en) | 1983-03-16 | 1984-03-15 | Process for producing 1,3-bis/1,2,4-triazol-1-yl/-2-aryl-butan-2-ol derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0122056B1 (hu) |
| KR (1) | KR880002275B1 (hu) |
| AU (1) | AU575557B2 (hu) |
| DD (1) | DD224850A5 (hu) |
| DE (1) | DE3463269D1 (hu) |
| DK (1) | DK159205C (hu) |
| ES (1) | ES8603243A1 (hu) |
| FI (1) | FI78693C (hu) |
| GR (1) | GR81884B (hu) |
| HU (1) | HU194838B (hu) |
| IE (1) | IE57100B1 (hu) |
| IL (1) | IL71247A0 (hu) |
| NO (1) | NO841017L (hu) |
| NZ (1) | NZ207509A (hu) |
| PH (1) | PH21437A (hu) |
| PL (1) | PL143223B1 (hu) |
| PT (1) | PT78243B (hu) |
| YU (1) | YU45684A (hu) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8306351D0 (en) * | 1983-03-08 | 1983-04-13 | Ici Plc | Azole fungicides |
| DE3325313A1 (de) * | 1983-07-13 | 1985-01-31 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Fungizide mittel, deren herstellung und verwendung |
| IE58738B1 (en) * | 1984-09-05 | 1993-11-03 | Ici Plc | Antifungal azole compounds |
| DE3440117A1 (de) * | 1984-11-02 | 1986-05-15 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Substituierte azolylcyclopropyl-azolylmethyl-carbinol-derivate |
| JPS62201872A (ja) * | 1986-02-28 | 1987-09-05 | Shionogi & Co Ltd | アゾリルプロパノ−ル誘導体および抗真菌剤 |
| DE3606947A1 (de) * | 1986-03-04 | 1987-09-10 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von phenoxyalkanoltriazolverbindungen und zwischenprodukte hierfuer |
| GB8716651D0 (en) * | 1987-07-15 | 1987-08-19 | Ici Plc | 2-propanol derivatives |
| GB8819308D0 (en) * | 1988-08-13 | 1988-09-14 | Pfizer Ltd | Triazole antifungal agents |
| EP0548553A1 (en) * | 1991-11-25 | 1993-06-30 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Optically active azole compounds, their production and use |
| TW218017B (hu) * | 1992-04-28 | 1993-12-21 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| TW297813B (hu) * | 1993-09-24 | 1997-02-11 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| NZ270418A (en) * | 1994-02-07 | 1997-09-22 | Eisai Co Ltd | Polycyclic triazole & imidazole derivatives, antifungal compositions |
| TW318841B (hu) * | 1995-02-17 | 1997-11-01 | Takeda Pharm Industry Co Ltd |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2078719B (en) * | 1980-06-02 | 1984-04-26 | Ici Ltd | Heterocyclic compounds |
| DE3262386D1 (en) * | 1981-06-06 | 1985-03-28 | Pfizer Ltd | Antifungal agents, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them |
| US4510148A (en) * | 1982-06-12 | 1985-04-09 | Pfizer Inc. | 2-Heterocyclic-1,3-bis(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-propan-2-ols as antifungal agents |
| DE3307218A1 (de) * | 1983-03-02 | 1984-09-06 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Substituierte diazolylalkyl-carbinole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antimykotische mittel |
| GB8306351D0 (en) * | 1983-03-08 | 1983-04-13 | Ici Plc | Azole fungicides |
| DE3325313A1 (de) * | 1983-07-13 | 1985-01-31 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Fungizide mittel, deren herstellung und verwendung |
-
1984
- 1984-02-29 DK DK135084A patent/DK159205C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-03-13 EP EP84301670A patent/EP0122056B1/en not_active Expired
- 1984-03-13 PT PT78243A patent/PT78243B/pt active IP Right Revival
- 1984-03-13 DE DE8484301670T patent/DE3463269D1/de not_active Expired
- 1984-03-14 PL PL1984246664A patent/PL143223B1/pl unknown
- 1984-03-14 YU YU00456/84A patent/YU45684A/xx unknown
- 1984-03-14 PH PH30391A patent/PH21437A/en unknown
- 1984-03-14 ES ES530587A patent/ES8603243A1/es not_active Expired
- 1984-03-15 HU HU841027A patent/HU194838B/hu unknown
- 1984-03-15 DD DD84260944A patent/DD224850A5/de unknown
- 1984-03-15 GR GR74120A patent/GR81884B/el unknown
- 1984-03-15 AU AU25636/84A patent/AU575557B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-03-15 NZ NZ207509A patent/NZ207509A/en unknown
- 1984-03-15 FI FI841056A patent/FI78693C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-03-15 NO NO841017A patent/NO841017L/no unknown
- 1984-03-15 IL IL71247A patent/IL71247A0/xx unknown
- 1984-03-15 IE IE652/84A patent/IE57100B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-03-16 KR KR1019840001330A patent/KR880002275B1/ko active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK135084D0 (da) | 1984-02-29 |
| DK159205B (da) | 1990-09-17 |
| DD224850A5 (de) | 1985-07-17 |
| AU2563684A (en) | 1984-09-20 |
| AU575557B2 (en) | 1988-08-04 |
| DE3463269D1 (en) | 1987-05-27 |
| KR840008017A (ko) | 1984-12-12 |
| ES530587A0 (es) | 1985-12-16 |
| PT78243A (en) | 1984-04-01 |
| FI841056A0 (fi) | 1984-03-15 |
| NZ207509A (en) | 1986-07-11 |
| EP0122056A1 (en) | 1984-10-17 |
| PH21437A (en) | 1987-10-20 |
| PT78243B (en) | 1986-08-12 |
| FI78693C (fi) | 1989-09-11 |
| DK159205C (da) | 1991-03-04 |
| IE57100B1 (en) | 1992-04-22 |
| FI841056A (fi) | 1984-09-17 |
| DK135084A (da) | 1984-09-17 |
| YU45684A (en) | 1986-06-30 |
| ES8603243A1 (es) | 1985-12-16 |
| PL143223B1 (en) | 1988-01-30 |
| IE840652L (en) | 1984-09-16 |
| IL71247A0 (en) | 1984-06-29 |
| FI78693B (fi) | 1989-05-31 |
| NO841017L (no) | 1984-09-17 |
| GR81884B (hu) | 1984-12-12 |
| PL246664A1 (en) | 1985-07-16 |
| KR880002275B1 (ko) | 1988-10-21 |
| EP0122056B1 (en) | 1987-04-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5773443A (en) | Triazole antifungal agents | |
| EP0069442B1 (en) | Antifungal agents, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU205348B (en) | Process for producing triazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| HU225416B1 (en) | Azolylamine derivatives and pharmaceutical compositions of antifungal effect | |
| HU194838B (en) | Process for producing 1,3-bis/1,2,4-triazol-1-yl/-2-aryl-butan-2-ol derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5278175A (en) | Triazole antifungal agents | |
| HU188943B (en) | Process for producing trizaole derivatives and o-esters or o-ethers thereof | |
| HU190545B (en) | Process for preparing antifungal triazole-derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds | |
| Ichikawa et al. | Optically active antifungal azoles. XII. Synthesis and antifungal activity of the water-soluble prodrugs of 1-[(1R, 2R)-2-(2, 4-difluorophenyl)-2-hydroxy-1-methyl-3-(1H-1, 2, 4-triazol-1-yl) propyl]-3-[4-(1H-1-tetrazolyl) phenyl]-2-imidazolidinone | |
| HU195647B (en) | Fungicide composition containing triazol derivatives and process for producing the active agents | |
| EP0115400B1 (en) | Triazole antifungal agents | |
| FI75812B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara triazolderivat. | |
| NO161800B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1-(2-aryl-2-halo-1-etenyl)-1h-azoler. | |
| JP2987339B2 (ja) | トリアゾール抗真菌性薬 | |
| US4992454A (en) | Antifungal 1,3-bis (1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-aryl butan-2-ols and derivatives thereof | |
| JPS6346075B2 (hu) | ||
| FI83777C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-aryl-1-(fluorhydroxialkyl eller perfluoralkanoyl)-2-(1h-1,2,4-triazol-1-yl) etanoler. | |
| HU192296B (en) | Process for producing triazol derivatives | |
| HU184845B (en) | Process for producing 1-bracket-1,3-dioxol-2-nyl-methyl-bracket closed-1h-1,2,4-triazole derivatives |