FI75812B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara triazolderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara triazolderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI75812B FI75812B FI840353A FI840353A FI75812B FI 75812 B FI75812 B FI 75812B FI 840353 A FI840353 A FI 840353A FI 840353 A FI840353 A FI 840353A FI 75812 B FI75812 B FI 75812B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- mixture
- compounds
- triazole
- triazolderivat
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/64—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- A01N43/647—Triazoles; Hydrogenated triazoles
- A01N43/653—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C31/00—Saturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C31/34—Halogenated alcohols
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
1 75812
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten triatsoli-johdannaisten valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien, terapeut-5 tisesti käyttökelpoisten triatsolijohdannaisten valmis
tamiseksi, joilla on kaava I
OH
N N—CH0-C-CH—N N
10 \_ ' 2 I 'i \ / jossa R on C^-C^-perfluorialkyyliryhmä ja R^ on H tai CH^, tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen 15 valmistamiseksi.
Nämä uudet triatsolijohdannaiset, joilla on sienten vastainen vaikutus, ovat hyödyllisiä hoidettaessa sienten aiheuttamia infektioita eläimillä, ihmiset mukaan lukien, sekä kasvifungisideina. Niillä on myös leis-20 manian vastainen vaikutus.
Yhdisteet, joissa R on CH^, esiintyvät diaste-reomeeripareina, ja keksintö käsittää sekä erotetut että erottamattomat parit. Parien erotus voidaan tehdä kromatografisesti, tyypillisiä menetelmiä on kuvattu 25 esimerkeissä 4 ja 5.
R on edullisesti -CF2CF2, -(CF2>2CF2 tai -(CF2)sCF3· ^ R1 on edullisesti H.
Uudet kaavan I mukaiset triatsolijohdannaiset 30 ovat aktiivisempia kuin FI-patenttihakemuksesta 811686 tunnetut triatsolijohdannaiset.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että annetaan 1,2,4-triatsolin 35
N NH
U·' 2 7581 2
tai sen emäksisen suolan reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava II
OH
5 X-CH--C-CH-X II
1 'l
R R
jossa R ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä ja X on poistuva ryhmä, minkä jälkeen tuote haluttaessa muute-10 taan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
Tällöin X on poistuva ryhmä, kuten Cl, Br, I, CF^S020-, CF2S020- tai p-tolueenisulfonyylioksi; edullisesti X on Cl tai Br.
Reaktio suoritetaan edullisesti käyttäen 1,2,4-15 triatsolia emäksen, kuten kaliumkarbonaatin läsnäolles sa, tai käyttämällä triatsolin alkalimetallisuolaa, jota voidaan valmistaa tavanomaisesti, esim. triatsolis-ta ja natriumhydridistä.
Tyypillisesti reaktio toteutetaan kuumentamal-20 la reagoivia aineita sopivassa orgaanisessa liuottimessa, esim. kuivassa dimetyyliformamidissa 50 - 130°C:ssa kunnes reaktio on täydellinen. Tuote (I) voidaan eristää ja puhdistaa tavanomaisella tavalla.
Lähtöaineet, joilla on kaava II ovat saatavissa 25 tavanomaisesti, esim. antamalla yhdisteen, jolla on kaava
XCHo-C0CHX
il 30 reagoida RMglrn tai RMgBr:n kanssa.
Tyypillistä valmistustapaa valaistaan yksityiskohtaisesti esimerkissä 1.
Lähtöaineina käytettäviä Grignard-yhdisteitä voidaan valmistaa tavanomaisella vaihtoreaktiolla, esim. 35 RI Fenyylimagnesiumbromidi^ RMgl li 3 75812
Tapauksessa, jossa R on CF^, välituote (II) on parempi valmistaa käyttämällä trifluorimetyylijodidin organosinkki- tai organokuparijohdannaista kuin Grig-nard-johdannaista, kuten on esitetty julkaisuissa Chem.
5 Letts., 1981, s. 1679 ja Chem. Letts., 1982, s. 1453, vastaavasti.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ovat sellaisia, jotka on valmistettu myrkyttömiä happoadditiosuoloja muodosta-10 vien happojen kanssa, kuten kloorivety-, bromivety-, rikki-, oksaali- ja metaanisulfonihappojen kanssa.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat sienten vastaisia aineita, hyödyllisiä taisteltaessa sienten aiheuttamia 15 tauteja vastaan eläimillä, ihmiset mukaan lukien. Esi merkiksi ne ovat hyödyllisiä hoidettaessa ihmisillä paikallisia sienten aiheuttamia infektioita, jotka on aiheuttanut, muiden organismien joukossa, Candida-, Trichophyton-, Microsporum- tai Epidermophyton-lajit, tai 20 hiivasieni-infektioita, jotka on aiheuttanut Candida albicans (esim. sammas ja vaginaalinen kandidioosi). Niitä voidaan myös käyttää hoidettaessa systeemisiä sieni-infektioita, jotka on aiheuttanut esimerkiksi Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus, 25 Coccidioides, Paracoccidioides, Histoplasma tai Blasto myces.
Yhdisteiden sienten vastaisen vaikutuksen arvioiminen in vitro voidaan suorittaa määrittämällä testattaville yhdisteille pienin inhibitiokonsentraatio (MIC), 30 jossa testattavan mikro-organismin kasvua ei enää tapah du. Käytännössä sarjaan agar-levyjä, joihin kuhunkin on lisätty testattavaa yhdistettä tiettynä konsentraationa, siirrostetaan standardiviljelmällä, esimerkiksi Candida anbicans1 ia ja kutakin levyä inkuboidaan 48 tuntia 35 37°C:ssa. Sitten levyistä tutkitaan onko niissä havait tavissa sienten kasvua, ja näin saadaan selville MIC-ar-vo. Muita tällaisissa testeissä käytettäviä mikro-organismeja ovat Gryptococcus neoformans, Aspergillus fumi- 4 75812 gatus, Trichophyton spp, Microsporum spp., Epidermophy-ton floccosum, Coccidioides immitis ja Torulopsis glab-rata.
Yhdisteiden arvioiminen in vivo voidaan suorit-5 taa sarjalla annospitoisuuksia annostelemalla intraperi- toneaalisesti tai suonensisäisesti injektoimalla tai oraalisesti hiirille, joihin on siirrostettu Candida al-bicans-kantaa. Aktiivisuus perustuu käsitellyn hiiriryh-män eloonjäämiseen, kun taas käsittelemättömät hiiret 10 kuolevat 48 tunnin havannointijakson aikana. Annos, jol la yhdiste suojaa 50-%:isesti infektion kuolettavalta vaikutukselta (PD^q) merkitään muistiin.
Uudet kaavan I mukaiset perfluorialkyyliyhdis-teet ovat aktiivisempia kuin FI-patenttihakemuksesta 15 811686 (vastaa US-patenttijulkaisua 4 416 682) tunnetut yhdisteet. Tämä käy ilmi mm. koetuloksista, jotka on saatu tutkimalla uusia kaavan I mukaisia yhdisteitä (taulukko I) ja US-patenttijulkaisun 4 416 682 mukaisia yhdisteitä (taulukko II).
20 Saatujen tulosten mukaan uusien kaavan I mukais ten yhdisteiden PD^Q-arvo on vain 0,1 - 3,1 mg/kg, kun taas mainittujen tunnettujen yhdisteiden PD^-arvo on peräti yli 10 mg/kg; PD^Q-arvo kuvaa annostason, joka suojaa puolet eläimistä tappavalta infektiolta.
Taulukko I
5 7581 2 PDj.Q-arvot (oraalisesti, hiiret, mg/kg) kantaa Candida-albicans Y0102 vastaan
N N-CH--C-CH-N N I
\ f 1 >1 \ _ /
Kaavan I mukainen yhdiste PD50 ^^/^g) » kaksi päi- _R_R^_vää injektoinnin jälkeen -(cf2)2cf3 H 0,1 -(CF2)3CF3 H 0,2 -CF2CF3 H 2,2 -irv \ rp ph Y 0,1 (diastereomeeri I) r 2^2^^3 n3 (^<1,0 (diastereomeeri II) -(CF2)3CF3 CH3 3,1 (diastereomeeri I) -(CF„)3CF CH3 0,7 (3:2 seos diastereo- meerejä I ja II)
Taulukko II
PD,-Q-arvot (oraalisesti, hiiret, mg/kg) kantaa Candida albicans Y0102 vastaan OH __ l
N N-CH 0-C-CH 0-N N II
\— 1 I 2 \ _ / ~—— N r N-
Vertailuyhdiste R PD^-arvo (mg/kg); kaksi __päivää injektoinnin jälkeen A "C2H5 >10 B -(CH2)3CH3 >10 C -CH »O- Cl >10 D -sykloheksyyli >10 6 75812
Kaavan II mukaiset yhdisteet ovat myös tehokkaita sekä viseraalista leismaniaa (L. donovani) että myko-kutaania leismaniaa (L. tropica majos kanta L561) vastaan. Hiirillä havaittiin 50 %:n lasku vaurioituneen 5 kohdan koossa (L. tropica majos), kun esimerkin 1 tuotet ta annettiin annoksena 5 x 20 mg/kg oraalisesti.
Ihmiskäytössä kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan annostella sellaisenaan, mutta yleensä niitä annetaan sekoitettuna farmaseuttiseen kantajaan, joka on valo littu ottaen huomioon aiottu antotapa ja vakiintunut farmaseuttinen käytäntö. Esimerkiksi niitä voidaan antaa oraalisesti tabletteina, jotka sisältävätsellaisia kantajia, kuten tärkkelys ja laktoosi, tai kapseleina tai ovaaleina joko sellaisenaan tai sekoitettuna täyteainei-15 siin, tai eliksiireinä tai suspensioina, jotka sisältävät maku- tai väriaineita. Niitä voidaan injektoida pa-renteraalisesti, esimerkiksi suonensisäisesti, lihaksensisäisesti tai ihonalaisesti. Parenteraalista käyttöä varten niistä muodostetaan edullisesti steriilejä vesi-20 liuoksia, jotka voivat sisältää muitakin aineita, esimerkiksi niin paljon glukoosia, että liuos on isotoninen veren kanssa.
Annettaessa oraalisesti tai parenteraalisesti ih-mispotilaille päivittäinen annos kaavan I mukaisia sien-25 tenvastaisia yhdisteitä vaihtelee välillä 9,1 - 10 mg/kg (jaettuina annoksina). Täten tabletit tai kapselit sisältävät 5 mg - 0,5 g aktiivista yhdistettä annettavaksi yksi, kaksi tai useampia kerrallaan. Lääkäri voi kussakin tapauksessa määrittää todellisen annoksen, joka on sopi-30 vin yksittäiselle potilaalle ja voi vaihdella potilaan iän, painon ja vasteen mukaan. Edellä esitetyt annokset ovat esimerkkejä tavanomaisista tapauksista; voi tietysti olla tapauksia, joissa tarvitaan suurempia tai pienempiä annoksia; ja sellaiset kuuluvat tämän keksinnön pii-35 riin.
Il 7 7581 2
Vaihtoehtoisesti kaavan I mukaisia sienten vastaisia yhdisteitä voidaan antaa peräpuikkojen tai pessaarien muodossa, tai niitä voidaan antaa paikallisesti lo-tionien, liuosten, voiteiden tai puuterin muodossa. Esi-5 merkiksi ne voivat olla sekoitettuina voiteeseen, joka sisältää polyetyleeniglykolien tai nestemäisen paraffii-nin vesipitoista emulsiota; tai ne voivat olla sekoitettuina konsentraationa välillä 1 - 10 % voiteeseen, joka sisältää valkoista vahaa tai valkoista paraffiiniperus-10 taa yhdessä tarvittavien stabilisaattorien ja säilytys-aineiden kanssa.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Kaikki lämpötilat on esitetty Celsius-asteina. Esimerkki 1 15 2-(heptafluoripropyyli)-1,3-bis-(1H-1,2,4-triat- sol-l-yyli)propa-2-olin valmistus Tämän reaktion molemmat osat suoritetaan typpi-ilmakehässä.
A) Heptafluoripropyylijodidia (5 g) sekoitettiin
20 -78°C:ssa kuivassa dietyylieetterissä (10 ml, 1,88 M
liuosta) lisättiin 1/2 tunnin aikana. Kun lisäys oli lopussa, reaktioseosta sekoitettiin -20°C:ssa tunti. Tähän liuokseen lisättiin -78°C:ssa 1,3-diklooriasetonia (3,25 g) kuivassa dietyylieetterissä (20 ml) tipoittain 25 pitäen lämpötila alle -65°C:een. Sitten seosta sekoitettiin 4 tuntia lämpötilassa välillä -20...-50°C. Jääetik-kaa (3 ml) dietyylieetterissä (5 ml) lisättiin hitaasti ja sen jälkeen vettä (15 ml). Seoksen annettiin lämmetä 5°C:seen, jonka jälkeen kerrokset erotettiin. Vesipitois-30 ta kerrosta pestiin etterillä (2 x 25 ml). Eetteripitoi-set uutteet yhdistettiin, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin epäpuhdasta 1,3-di-kloori-2-(heptafluoripropyyli)-propan-2-olia, joka käytettiin suoraan seuraavassa vaiheessa.
75812 o B) Epäpuhdas propanoli osasta A), 1,2,4-triatsolia (6 g) ja vedetöntä kaliumkarbonaattia (18 g) yhdistettiin kuivaan dimetyyliformamidiin (60 ml), ja seosta kuumennettiin 80°C:ssa yön yli. Sitten seos jäähdytet-5 tiin, dimetyyliformamidi poistettiin ja jäännös sekoitettiin etyyliasetaattiin (200 ml), pestiin vedellä (3 x 100 ml), kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin. Saatu jäännös kromatografoitiin silikalla (230 - 400 mesh), eluoimalla etyyliasetaatin ja metanolin 10 seoksella (95:5 tilavuus) ja sitten etyyliasetaati ja metanolin seoksella (90:10 tilavuus). Haihduttamalla tuotetta sisältävät fraktiot saatiin uudelleenkiteyttä-mällä metyleenikloridi/heksaanista 226 mg puhdasta otsik-koyhdistettä; sp. 106 - 108°C.
15 Analyysi C^QHgNgOF^:lie (%): laskettu: C 33,1 H 2,5 N 23,2 todettu: C 33,4 H 2,5 N 23,3.
Esimerkit 2 ja 3
Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla taval-20 la kuin esimerkin 1 osien A) ja B) menetelmissä sopivista lähtöaineista: ^ OH _
N N-CH„-C-CH0-N N I
\ / 2 i 2 \ / N R N =-/ 25
Esimerkki R sp. (°C) Analyysi % (teoreet- „ Λ tinen suluissa) °____C_H_N_ 30 2(* -(CF2)3CF3 73 - 74 33,15 2,5 19,3 ____(33,1 2,5 19,7) 3 -CF2CF3 107-108 34,8 2,9 27,1 ___(34,6 2,9 26,9) *) NMR-analyysi osoitti, että tuote on solvaatti, jo-35 ka sisältää 2,1 % etyyliasetaattia ja 1,2 % heksaania.
Esimerkissä 3 A) käytettiin 50-% ammoniumklori-din vesiliuosta jääetikka/dietyylieetteri/veden sijasta.
Il 9 7581 2
Esimerkki 4 2- (heptafluoripropyyli)-l,3-bis(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)butan-2-olin valmistus
Heptafluoripropyylijodidia (15 g) sekoitettiin 5 -78°C:ssa kuivassa dietyylieetterissä (60 ml), ja fenyy-
limagnesiumbromidin liuosta (15 ml 3M liuosta) lisättiin tipoittain 45 minuutin aikana. Seosta sekoitettiin edelleen 30 minuuttia lisäyksen jälkeen ja tämän jälkeen lisättiin 1,3-dibromibutan-2-onia (9,3 g) kuivassa dietyyli-10 eetterissä (40 ml) sellaisella nopeudella ettei reaktio-seoksen lämpötila noussut yli -70°C:een. Seosta sekoitettiin vielä 30 minuuttia lisäyksen jälkeen -70°C:ssa, jonka jälkeen sen annettiin lämmetä -40°C:een 30 minuutin aikana. Reaktioseos pidettiin lämpötilassa välillä 15 -35...-40°C 30 minuuttia ja sitten välillä -35..· -30°C
vielä 30 minuuttia. Sitten seokseen lisättiin ammoniumklo-ridin (15 g) vesiliuosta (170 ml vettä) ja seoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan. Eetterikerros erotettiin ja vesikerrosta pestiin eetterillä (2 x 25 ml). Yhdiste-20 tyt eetteriuutteet kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin, jolloin saatiin vaaleankeltaista nestettä (18 g), joka välittömästi lisättiin sekoitettuun seokseen,joka sisälsi 1,2,4-triatsolia (15 g) ja vedetöntä kaliumkarbonaattia (30 g) kuivassa dimetyyliformamidissa (70 ml). Seosta 25 sekoitettiin 70°C:ssa 3 tuntia ja sitten huoneen lämpötilassa yön yli. Seos kaadettiin veden (300 ml) ja eetterin (300 ml) seokseen ja eetterikerros erotettiin. Vesi-kerrosta pestiin eetterillä (2 x 300 ml) ja yhdistetyt eetteriuutteet pestiin vedellä (3 x 100 ml), kuivattiin 30 (MgSO^) ja haihdutettiin, jolloin saatiin vaaleankeltaista nestettä (12 g), joka kromatografioitiin silikalla (230-400 mesh) eluenttina etyyliasetaattijmetanoli tila- 7581 2 ίο vuussuhteessa 95:5, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä diastereomeerisenä seoksena vaaleankeltaisen kumin muodossa 2,8 g (18 %). Tästä kumista otettu 0,5 g:n näyte kromatografioitiin jälleen, käyttäen asetonitriiliä elu-5 enttina ja näin saatiin puhdasta diastereoisomeeriä 1 dihydrokloridisuolana eetteripitoisella kloorivedyllä käsittelyn jälkeen (0,11 g; hydroskooppinen valkoinen kiinteä aine).
Analyysi %: 10 Saatu: C, 29,5; H, 2,9 N, 18,7; C11H11F7N6°*2HC1 vaatii: c' 29,4; H, 2,9; N, 18,7.
Edelleen eluoimalla saatiin valkoisena kiinteänä aineena diastereoisomeeri l:n ja diastereoisomeeri 2:n 15 seos suhteessa 1:4 dihydrokloridina eetteripitoisella kloorivedyllä käsittelyn jälkeen, 0,09 g, sul. piste 95-98°C.
Analyysi %:
Saatu: C, 29,7; H, 2,9; N, 18,55 20 c11H11F7Ng0.2HCl vaatii C, 29,4; H, 2,9; N, 18,7.
Diastereoisomeeristä 2 valmistettiin puhdas näyte toistamalla kromatografiointi preparatiivisella korkeapainenestekromatografilla silikalla käyttäen eluent-tina kloroformin ja asetonitriilin seosta (1:1).
25 Esimerkki 5 2-nonafluoributyyli-l,3-bis(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)butan-2-oli valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkissä 4 lähtien sopivista lähtöaineista. Viimeisessä vaiheessa reaktioseosta kuitenkin kuumennettiin 50-55°C:ssa 30 1,5 tuntia 3 tunnin kuumentamisen 70°C:ssa sijaan, ja otsikkoyhdiste eristettiin diastereoisomeerien seoksena (2:1 diastereoisomeerien suhde) (23 % saanto). Tästä seoksesta otettu näyte kromatografioitiin silikalla eluoimalla etyyliasetaatti: dietyyliamiinilla (tilavuuk-35 sien suhde 3:2), jolloin saatiin puhdasta diastereoisomeeriä 1 dihydrokloridisuolana, sul. piste 88-94°C, 11 7581 2 käsittelemällä eetteripitoisella kloorivedyllä. Tuote oli hydroskooppinen valkoinen kiinteä aine.
Analyysi ci2HHF9N6°* 2HC1: lie (%) :
Laskettu: C 28,9 H 2,6 N 16,8 5 Todettu: C 28,1 H2,5 N 17,0.
Edelleen eluoimalla saatiin diastereoisomeerin I ja II seos suhteessa 3:2 kumimaisena aineena, josta saatiin etteripitoisella kloorivedyllä käsittelemällä dihydrokloridisuola valkoisena kiinteänä aineena; sp. 10 103 - 108°C.
Analyysi jFgOgO.2HC1:lie (%):
Laskettu: C 28,9 H 2,6 N 16,8
Todettu: C 29,1 H2,3 N 17,0.
Claims (7)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten tri-atsolijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I 5 _ OH i N N-CH--C-CH-N N I \ / i ii \ _ V_=. N R R 10 jossa R on C^-C^-perfluorialkyyliryhmä ja R^ on H tai CH^, tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että anne- 15 taan 1,2,4-triatsolin tai sen emäksisen suolan reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava II OH X-CH2-C-CH-X II 20. i i jossa R ja R^- merkitsevät samaa kuin edellä ja X on pois tuva ryhmä, minkä jälkeen tuote haluttaessa muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että X on Cl, Br, I, CH2SO2O-, CF2SO2O- tai p-tolueenisulfonyylioksi.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että se suoritetaan käyt- 30 tämällä 1,2,4-triatsolia emäksen läsnäollessa.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että emäs on kaliumkarbonaatti.
5. Minkä tahansa yllä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 35 se suoritetaan orgaanisessa liuottimessa lämpötilassa 50 - 130°C. 13 75 81 2
6. Minkä tahansa yllä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R on -CF2CF3, (-CF2)2CF3 tai -(CF2)3CF3.
7. Minkä tahansa yllä olevan patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R on H. 7581 2
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8302500 | 1983-01-29 | ||
| GB838302500A GB8302500D0 (en) | 1983-01-29 | 1983-01-29 | Antifungal agents |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI840353A0 FI840353A0 (fi) | 1984-01-27 |
| FI840353A FI840353A (fi) | 1984-07-30 |
| FI75812B true FI75812B (fi) | 1988-04-29 |
| FI75812C FI75812C (fi) | 1988-08-08 |
Family
ID=10537168
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI840353A FI75812C (fi) | 1983-01-29 | 1984-01-27 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara triazolderivat. |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4560697A (fi) |
| EP (1) | EP0115416B1 (fi) |
| JP (1) | JPS59181266A (fi) |
| KR (1) | KR870001006B1 (fi) |
| AT (1) | ATE35411T1 (fi) |
| AU (1) | AU543535B2 (fi) |
| CA (1) | CA1244038A (fi) |
| CS (1) | CS240992B2 (fi) |
| DD (1) | DD216928A5 (fi) |
| DE (1) | DE3472403D1 (fi) |
| DK (1) | DK157929C (fi) |
| ES (1) | ES8504433A1 (fi) |
| FI (1) | FI75812C (fi) |
| GB (1) | GB8302500D0 (fi) |
| GR (1) | GR81669B (fi) |
| HU (1) | HU193278B (fi) |
| IE (1) | IE56611B1 (fi) |
| IL (1) | IL70797A (fi) |
| NO (1) | NO840336L (fi) |
| NZ (1) | NZ206969A (fi) |
| PH (1) | PH19572A (fi) |
| PL (1) | PL245930A1 (fi) |
| PT (1) | PT78016B (fi) |
| YU (1) | YU13484A (fi) |
| ZA (1) | ZA84633B (fi) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2660673A (en) * | 1945-09-15 | 1953-11-24 | Gen Electric | Magnetic induction accelerator |
| GB8414519D0 (en) * | 1984-06-07 | 1984-07-11 | Pfizer Ltd | Triazole antifungal agents |
| EP0181529B1 (de) * | 1984-11-02 | 1991-03-27 | Bayer Ag | Optisch aktives 2-(4-Chlorphenoxymethyl)-3,3-dimethyl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol, ein Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung als Antimykotikum |
| DE3630129A1 (de) * | 1986-09-04 | 1988-03-17 | Bayer Ag | Mercapto-substituierte hydroxyethyl-(triazol-1-yl)-derivate |
| US5611210A (en) * | 1993-03-05 | 1997-03-18 | Ikon Corporation | Fluoroiodocarbon blends as CFC and halon replacements |
| CA2106032C (en) * | 1993-09-13 | 1995-11-07 | Gamini Weeratunga | Methods for the manufacture of fluconazole and forms thereof, intermediates useful in the manufacture thereof, and combinations comprising fluconazole |
| US6270689B1 (en) | 1998-03-26 | 2001-08-07 | Ikon Corporation | Blend compositions of trifluoroiodomethane, tetrafluoroethane and difluoroethane |
| MX2015014365A (es) * | 2013-04-12 | 2015-12-07 | Bayer Cropscience Ag | Derivados de triazol novedosos. |
| KR20150140381A (ko) * | 2013-04-12 | 2015-12-15 | 바이엘 크롭사이언스 악티엔게젤샤프트 | 신규 트리아졸 유도체 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2918894A1 (de) * | 1979-05-10 | 1980-11-20 | Bayer Ag | Fluorierte 1-triazolyl-butan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide |
| DE2938534A1 (de) * | 1979-09-24 | 1981-04-23 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Acylierte triazolyl-(gamma)-fluorpinakolyl-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide |
| GB2078719B (en) * | 1980-06-02 | 1984-04-26 | Ici Ltd | Heterocyclic compounds |
| DE3033592A1 (de) * | 1980-09-06 | 1982-04-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Fluorierte 1-azolyl-butan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide |
| EP0069442B1 (en) * | 1981-06-06 | 1985-02-20 | Pfizer Limited | Antifungal agents, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them |
-
1983
- 1983-01-29 GB GB838302500A patent/GB8302500D0/en active Pending
-
1984
- 1984-01-16 US US06/571,218 patent/US4560697A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-01-24 DE DE8484300401T patent/DE3472403D1/de not_active Expired
- 1984-01-24 EP EP84300401A patent/EP0115416B1/en not_active Expired
- 1984-01-24 AT AT84300401T patent/ATE35411T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-01-25 CS CS84575A patent/CS240992B2/cs unknown
- 1984-01-26 GR GR73632A patent/GR81669B/el unknown
- 1984-01-26 YU YU00134/84A patent/YU13484A/xx unknown
- 1984-01-26 IE IE176/84A patent/IE56611B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-01-26 KR KR1019840000346A patent/KR870001006B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-01-27 HU HU84376A patent/HU193278B/hu unknown
- 1984-01-27 NO NO840336A patent/NO840336L/no unknown
- 1984-01-27 PT PT78016A patent/PT78016B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-01-27 CA CA000446219A patent/CA1244038A/en not_active Expired
- 1984-01-27 IL IL70797A patent/IL70797A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-01-27 DK DK038484A patent/DK157929C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-01-27 DD DD84259681A patent/DD216928A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-01-27 FI FI840353A patent/FI75812C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-01-27 NZ NZ206969A patent/NZ206969A/en unknown
- 1984-01-27 ZA ZA84633A patent/ZA84633B/xx unknown
- 1984-01-27 PL PL24593084A patent/PL245930A1/xx unknown
- 1984-01-27 ES ES529252A patent/ES8504433A1/es not_active Expired
- 1984-01-27 AU AU23857/84A patent/AU543535B2/en not_active Ceased
- 1984-01-30 PH PH30172A patent/PH19572A/en unknown
- 1984-01-30 JP JP59015001A patent/JPS59181266A/ja active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0069442B1 (en) | Antifungal agents, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them | |
| GB2099818A (en) | Triazoles | |
| FI82933B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-aryl-1-fluoralkyl-2-(1h-1,2,4-triazol-1 -yl) etanoler. | |
| US4661507A (en) | Antifungal S-ethers of 2-aryl-3-mercapto-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl) propan-2-ols and corresponding sulfoxides and sulfones | |
| FI75812B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara triazolderivat. | |
| US4505919A (en) | Antifungal S-arylmethyl- and S-heterocyclylmethyl ethers of 2-aryl-3-mercapto-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl) propan-2-ols | |
| FI78693C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antifungicida bis-triazolderivat. | |
| CA1234116A (en) | N-acyl-3-aryl-4-hydroxy-4 (1h-1,2,4-triazol-1-yl)- butyramide antifungal agents | |
| EP0115400B1 (en) | Triazole antifungal agents | |
| US4483863A (en) | Triazole antifungal agents | |
| HU195647B (en) | Fungicide composition containing triazol derivatives and process for producing the active agents | |
| FI85701B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara triazolderivat. | |
| EP0085842B1 (de) | Antimykotische Mittel | |
| US4554286A (en) | Antifungal 1-triazolyl-2-aryl-3-(5-trifluoromethylimidazol-1-yl)propan-2-ol derivatives | |
| FI85695B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara fluorerade 2-(1h-1,2,4-triazol-1-ylmetyl) alkan-2-olderivat. | |
| EP0140154B1 (en) | 1,2,4-triazolylpropanols, and their production and use | |
| FI83777B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-aryl-1-(fluorhydroxialkyl eller perfluoralkanoyl)-2-(1h-1,2,4-triazol-1-yl) etanoler. | |
| EP0102727B1 (en) | Chloropyridyl antifungal agents | |
| JPS635390B2 (fi) | ||
| JPS6345676B2 (fi) | ||
| CS228949B2 (cs) | Způsob výroby 2-(2,4-difluorfenyl)-l,3-bis(lH-l,2,4-triazol-l-ylJpropan- -2-olu | |
| DD202565A5 (de) | Verfahren zur herstellung einer pilzbefall verhindernden verbindung |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: PFIZER CORPORATION |