FI83777B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-aryl-1-(fluorhydroxialkyl eller perfluoralkanoyl)-2-(1h-1,2,4-triazol-1-yl) etanoler. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-aryl-1-(fluorhydroxialkyl eller perfluoralkanoyl)-2-(1h-1,2,4-triazol-1-yl) etanoler. Download PDFInfo
- Publication number
- FI83777B FI83777B FI843126A FI843126A FI83777B FI 83777 B FI83777 B FI 83777B FI 843126 A FI843126 A FI 843126A FI 843126 A FI843126 A FI 843126A FI 83777 B FI83777 B FI 83777B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- triazol
- aryl
- diastereomer
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/64—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- A01N43/647—Triazoles; Hydrogenated triazoles
- A01N43/653—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Zoology (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-aryyli-l- (fluorihydroksialkyyli tai perfluorialkanoyyli)-2-(1H- 1,2,4-triatsol-l-yyli)etanolien valmistamiseksi 1 83 111 5 Tämä keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyttökelpoisten l-aryyli-l-(fluorihydroksialkyyli tai perfluorialkanoyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli )etanolien valmistamiseksi, joilla on kaava
OH
10 ^ I 1 N N-CH0-C-R m \_ ' 2 I lI) vm m
R
tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen val-15 mistamiseksi, jossa kaavassa R on fenyyli, joka on substi-tuoitu 1-2 substituentilla, jotka on riippumattomasti valittu seuraavista: F ja Cl;
Q OH
1 » I
20 ja R on -C-(CF2)nCF3 tai -C-(CF2)nCF3 R 1 joissa n on 1 tai 2 ja R on H tai C1~C4 -alkyyli. Yhdisteillä on sientenvastaista aktiviteettia ja ne ovat käyt-25 tökelpoisia hoidettaessa sienitartuntoja eläimissä ihminen mukaanlukien.
FI-patenttihakemus 832 904 (EP-0104734-B1) koskee 1-aryyli-l-perfluorialkyyli-2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-etanoleja sientenvastaisina aineina. Nyt on yllättäen ha-; 30 vaittu, että pefluorialkyylisubstituentin korvaaminen joko fluorihydroksialkyyli- tai perfluorialkanoyyli-ryhmällä johtaa hyvän sientenvastaisen terapeuttisen hyödyn säilyttämiseen.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, 35 että yhdiste jolla on kaava 2 83777
OH
N N-CH..-C-CO. Q
\=Ä ' (I1»
R
5 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä on määritelty ja 0 on poistuva ryhmä, kuten C..-C.-alkoksi, saatetaan reagoimaan 1 4 (T) anionin kanssa, jolla on kaava CF~(CF0) jossa n tarkoit-taa samaa kuin edellä on määritelty, jolloin muodostuu 10 yhdiste, jolla on kaava (I), jossa R1 on 0 -C-(CF2)nCF3, minkä jälkeen suoritetaan mahdollisesti yksi tai useampi seuraavista vaiheista: 15 (a) pelkistetään mainittu kaavan (I) mukainen yh- 0 1 11 diste, jossa R on -C-(CF2)nCFg, kaavan (I) mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa R1 on -CH(0H)(CF_) CF„, £ n o > (b) mainittu kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R1
20 0 II
on -C-(CF„) CF~ saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, z n ö 2 2 jolla on kaava R . X, jossa R on C^-C^-alkyyli ja X on
MgBr, MgJ tai Li kaavan (I) mukaisen yhdisteen muodostami-1 2 seksi, jossa R on -C(0H)(R HCF2) CF^, ja 25 (c) muutetaan kaavan (I) mukainen yhdiste farma seuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
R on edullisesti 4-fluorifenyyli, 4-kloorifenyyli, 2-fluorifenyyli, 2,4-dikloorifenyyli, 2,4-difluorifenyyli, 2-fluori-4-kloorifenyyli tai 2,5-difluorifenyyli. R on ... 30 edullisimmin 2,4-difluorifenyyli, 2,4-dikloorifenyyli, 4- kloorifenyyli tai 4-fluorifenyyli.
R1 on edullisesti H, CH^ tai C2Hg.
Edullisessa yksittäisessä yhdisteessä R on 2,4-difluorifenyyli ja R^ on -C(OH)(CH^)C2F5· 35 Kaavan (I) mukaisia hydroksi-ketoneja voidaan val mistaa seuraavan yleisen reaktiokaavion avulla: 3r\ “7 n n rf C vJ i i /
OH
N NCH_-C-CO,Q CF·) (CFn) © n' I ---
R
(II)
5 OHO
N-CH2-C-C-(CF2)nCF3 '-=.N R
10 (IA) joissa kaavoissa R ja n tarkoittavat samaa kuin kaavan (I) yhteydessä on esitetty ja Q on poistuva ryhmä, edullisesti C--C. alkoksi.
* ^ ©
Arnoni CF2(CF2)n tuodaan yhdisteeseen edullisesti 15 käyttämällä Grignard’in reagenssia CFg(CF2)nMgI tai CFg(CF2)nMgBr, tyypillisesti näiden seoksena, joka on valmistettavissa yhdisteestä CF2(CF2)nI ja metyylimagnesium-bromidista. Tällöin tyypillisessä reaktiossa reagoitetaan jodidi, CF2(CF2)nI sopivassa liuottimessa, esim. vedettö-20 mässä eetterissä, metyylimagnesiumbromidin kanssa, sanottakoon välillä -65 - - 70°C. Sen jälkeen kun seosta on hämmennetty tässä lämpötilassa noin 1/2 tuntia, lisätään yhdiste (II) esim. vedettömässä eetterissä hitaasti, pysyttämällä lämpötila -65°C:ssa tai sitä alempana. Sen jäl-: 25 keen kun seosta on hämmennetty tässä lämpötilassa noin tunnin ajan, seoksen annetaan hitaasti lämmetä noin -25°C:seen. Sen jälkeen lisätään ammoniumkloridin vesi-liuosta ja erotettu eetterikerros pestään vedellä. Vesi-kerros uutetaan eetterillä. Yhdistetyt eetteriuutokset 30 kuivataan sen jälkeen (MgSO^), haihdutetaan ja jäännös kromatografoidaan piihappoa käyttäen tavanomaiseen tapaan, jolloin saadaan otsikkoyhdistettä.
Kaavan (II) mukaisia lähtöaineita voidaan valmistaa tavanomaisesti, esim. seuraavalla tavalla: .·;·. 35 4 83777 o oh Ί I! .1 t^RLi* ^^20000^1-0^1^11)^ Br-CH2-C -000(0^ alkyylj)
5 ^ L R
1,2,4-triatsoli, k2co3, emf, Ί'50-60° 10
OH
„<Fn 1 N N- CH2-C-000(C^-C^ alkyvli) W i 15
On edullista käyttää etyyliesteriä.
2
Kaavan (I) mukaisia dioleja, joissa R on H, voidaan valmistaa pelkistämällä kaavan (IA) mukaisia ketoneja tavanomaiseen tapaan. On edullista käyttää natriumboori-20 hydridiä pelkistysaineena.
2
Kaavan (I) mukaisia dioleja, joissa R on C^-C^ alkyyli, voidaan valmistaa saattamalla ketoneja (IA) reagoimaan reagenssin kanssa, jolla on kaava (C^-C^ alkyyli )·Χ, jossa X on MgBr, Mgl tai Li, tavanomaiseen tapaan. 25 Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet sisältä vät joko yhden tai kaksi optista keskusta. Yhdisteissä, jotka sisältävät yhden optisen keskuksen, keksintö käsittää sekä osiinsa hajotettuja että osiinsa hajottamattomia muotoja. Yhdisteissä, jotka sisältävät kaksi optista kes-30 kusta, keksintö käsittää kummankin diastereomeerin sekä osiinsa hajotettuja että osiinsa hajottamattomia muotoja.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happo-additiosuolat ovat sellaisia, jotka on muodostettu voimakkaista hapoista, jotka muodostavat ei-35 myrkyllisiä happoadditiosuoloja, kuten kloorivety-, bromi-vety-, rikki-, oksaali- ja metaanisulfonihapoista.
li 5 83777
Suoloja voidaan saada tavanomaisten menetelmien avulla, esim. sekoittamalla liuokset, jotka sisältävät ekvimolaariset määrät vapaata emästä ja toivottua happoa, ja tarvittu suola kootaan suodattamalla, jos se on liuke-5 nematon, tai haihduttamalla liuotin.
Keksintöön sisältyvät myös alkalimetallisuolat, jotka ovat valmistettavissa tavanomaiseen tapaan.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat sieniä ehkäiseviä ainei-10 ta, jotka ovat käyttökelpoisia parannettaessa sieni-infektioita eläimissä, ihminen mukaanluettuna. Ne ovat esimerkiksi käyttökelpoisia hoidettaessa ihmisessä paikallisia sieni-infektioita, joita ovat aiheuttaneet muiden organismien joukkossa, Candida, Trichophyton, Microsporum tai 15 Epidermophyton lajit, tai limakalvossa esiintyviä infektioita, joita on aiheuttanut Candida albicans (esim. sam-mastauti ja vaginaalinen sammassienitauti). Niitä voidaan myös käyttää hoidettaessa systeemisiä sienitartuntoja, joita ovat aiheuttaneet esimerkiksi Candida albicans, 20 Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus, Cocci-dioides, Paracoccidioides, Histoplasma tai Blastomyces.
In vitro suoritettu yhdisteiden sientenvastaisen aktiviteetin arvostelu voidaan suorittaa määrittämällä minimiehkäisykonsentraatio (m.i.c.), joka on se koeyhdis-25 teiden konsentraatio sopivassa alustassa, jolla konsent-raatiolla tietyn mikro-organismin kasvu estyy. Käytännössä siirrostetaan sarja agarmaljoja, joihin jokaiseen on sisällytetty koeyhdistettä määrätyssä konsentraatiossa, standardiviljelmällä, esimerkiksi Candida albicans-lajilla 30 ja jokaista maljaa inkuboidaan sen jälkeen 48 tuntia 37°C:ssa. Maljasta tutkitaan sen jälkeen onko tapahtunut sienen kasvua vai ei ole ja todettu m.i.c.-arvo merkitään muistiin. Muita näissä kokeissa käytettyjä mikro-organismeja voivat olla Cryptococcus neformans, Aspergillus fu-35 migatus, Trichophyton spp; Microsporum spp: Epidermophy- 6 83777 ton floccosum, Coccidioides immitis ja Torulonsis glabra-ta.
Yhdisteiden arvostelua in vivo voidaan suorittaa sarjalla annossuuruuksia ruiskuttamalla intraperitoneaali-5 sesti tai laskimonsisäisesti tai antamalla oraalisesti hiirille, joihin on istutettu Candida albicans-kantaa. Aktiviteetti perustuu käsitellyn hiiriryhmän elonjäämiseen sen jälkeen kun käsittelemättömien hiirien ryhmä on kuollut 48 tunnin tarkkailuajan kuluessa. Annosmäärä, jota 10 käyttäen yhdistys aikaansaa 50 %:n suojan tartunnan kuol-lettavaa vaikutusta vastaan, merkitään muistiin.
Ihmisille käytettäessä voidaan kaavan (I) mukaisia, sieniä ehkäiseviä yhdisteitä antaa sellaisenaan, mutta yleensä niitä annetaan seoksena farmaseuttisen kantaja-15 aineen kanssa, joka on valittu ottaen huomioon tarkoitetun antotavan sekä farmaseuttisen vakiokäytännön. Niitä voidaan esimerkiksi antaa oraalisesti tablettien muodossa, jotka sisältävät sellaisia eksipienttejä, kuten tärkkelystä tai laktoosia, tai kapseleissa tai pienissä munissa 20 joko yksinään tai seoksena eksipienttien kanssa, tai eliksiirien tai suspensioiden muodossa, jotka sisältävät maku-tai väriaineita. Niitä voidaan ruiskuttaa parenteraali-sesti, esimerkiksi laskimonsisäisesti, lihakseen tai ihon alle. Lääkkeen parenteraalista antamista silmälläoitäen : 25 niitä käytetään parhaiten steriilin vesiliuoksen muodossa, joka voi sisältää muita aineita, esimerkiksi kylliksi suoloja tai glukoosia liuoksen tekemiseksi isotoniseksi veren kanssa.
Lääkkeen oraalista ja parenteraalista antamista 30 silmälläpitäen ihmispotilaille, kaavan (I) mukaisten sieniä ehkäisevien yhdisteiden päivittäinen annossuuruus on välillä 0,1-5 mg/kg (jaettuina annoksina) annettaessa lääkettä joko oraalisesti tai parenteraalisesti. Tällöin yhdisteiden tabletit tai kapselit sisältävät 5 mg - 0,5 g 35 aktiivista yhdistettä annettavaksi yhdellä, kahdella tai
II
7 83777 useammalla kerralla aina sen mukaan mikä katsotaan sopivaksi. Lääkäri määrää joka tapauksessa varsinaisen annoksen, joka on sopivin yksittäiselle potilaalle ja se vaih-telee iän, painon ja kyseisen potilaan reaktion mukaan.
5 Edellä mainitut annokset ovat esimerkkejä keskimääräisestä tapauksesta. Luonnollisestikin voi olla yksittäisiä tapauksia, joissa tarvitaan suurempia tai pienempiä annostuksia.
Kaavan (I) mukaisia sieniä hävittäviä yhdisteitä 10 voidaan vaihtoehtoisesti antaa peräpuikon tai pessaarin muodossa, tai niitä voidaan käyttää ulkonaisesti pesunesteen, liuoksen, voiteen salvan tai ihojauheen muodossa. Niitä voidaan esimerkiksi sisällyttää voiteeseen, joka käsittää polyetyleeniglykolien tai nestemäisen parafiinin 15 vesiliuoksen; tai niitä voidaan sisällyttää, konsentraa-tion ollessa välillä 1-10 %, salvaan, joka sisältää valkoista vahaa tai valkoista pehmeää parafiinipohjaa yhdessä mahdollisesti tarvittavien stabilisaattorien tai säilyttävien aineiden kanssa.
20 Seuraavat esimerkit valaisevat keskintöä, kaikki lämpötilat on ilmoitettu °C:na: 8 83777
Esimerkki 1 (A)l-(etoksikarbonyyli)-1-(4-fluorifenyyli)-2-(1H- 1,2,4-triatsol-l-yyli)etanolin valmistus 5
Oi? 0H
gBr + BrCH2CCOOEt -^ Br.CH -C-COOEt — (A) o 10 L T _ 1,2,4- triatsoli 15
OH
N N-CH--C-COOEt o
20 F
50 g (0,29 moolia) p-fluoribromibentseeniä käsiteltiin magnesiumlastujen kanssa (10 g, 0,42 moolia) vedettömässä eetterissä (200 ml) Grignard'in johdannaisen muo-25 dostamiseksi. Saatu Grignard'in reagenssin liuos lisättiin liuokseen, joka sisälsi 46,4 g (0,24 moolia) bromipyru-vaattia vedettömässä eetterissä (300 ml) ja liuos pidettiin välillä -70° - 65° noin 2 tuntia. Sen jälkeen seosta hämmennettiin -70°:ssa 1/2 tuntia ja sen jälkeen sen an-30 nettiin lämmetä -30°:seen 1/2 tunnin kuluessa. Samalla kun lämpötila pidettiin 0°:n alapuolella, lisättiin siihen 100 g ammoniumkloridia 300 ml:ssa vettä ja liuoksen annettiin sen jälkeen lämmetä huoneen lämpötilaan (20°). Eetteriker-ros erotettiin ja vesikerros uutettiin eetterillä (2 x 500 : 35 ml). Yhdistetyt eetteriuutokset kuivattiin (MgS02) ja il 9 83 111 haihdutettiin. Saatu raaka välituote (A) saatettiin reagoimaan 50 g:n (0,72 moolia) kanssa 1,2,4-triatsolia ja 100 g:n (0,72 moolia) kanssa kidevedetöntä kaliumkarbonaattia 300 ml:ssa vedetöntä dimetyyliformamidia välillä 5 50-60° noin 4 tuntia. Seoksen annettiin sen jälkeen jääh tyä huoneen lämpötilaan (20°) ja siihen lisättiin 500 ml eetteriä. Eetterikerros pestiin vedellä (500 ml) ja vesi-kerros uutettiin etterillä 2 x 500 ml). Yhdistetyt eette-riuutokset pestiin vedellä (3 x 200 ml) kuivattiin (MgS04) 10 ja haihdutettiin, jolloin saatiin epäpuhdasta otsikkoyh-distettä. Kromatografia piihappoa (230-400 mesh'iä) käyttäen ja eluointi etyyliasetaatilla sekä sen jälkeen tritu-rointi petroolin (60-80°) kanssa antoi ostsikkoyhdistettä (20 g, 30 %:n saanto). Pieni näyte tunnistettiin metaani-15 sulfonaattisuolana, s.p. 142-144°, joka valmistettiin saattamalla reagoimaan metaanisulfonihapon kanssa vedettömässä eetterissä ja kiteyttämällä sen jälkeen uudelleen etyyliasetaatista.
Analyysi %: 20 Saadut arvot: C 45,1; H 4,9; N 11,1;
Lasketut arvot kaavalle c13H14FN303*CH3S03H: C 44,8; H 4,8; N 11,2, (B) 2-hydroksi-2-(4-fluorifenyyli)-4,4,5,5,5-pen-tafluori-l-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)pentan-3-oninvalmis-: 25 tus OH OH 0
I I II
N-CH.-C-COOEc C_F,I/CH-MgBr, N-CK0-C —C-CF.CF.,
.30 \=i X ~7t— > W X
V V
F F
'35 5 g (0,02 moolia) kaasumaista pentafluorietyylijo- didia johdettiin pulloon, joka sisälsi 40 ml vedetöntä 10 83777 eetteriä -70°C:ssa ja joka oli varustettu kuiva-jäälauh-duttimella. 3-molaarinen liuos metyylimagnesiumbromidia (5,8 ml, 0,017 moolia) lisättiin sen jälkeen 5 minuutin kuluessa pitäen samalla lämpötila välillä -70 - 65°. Seos-5 ta hämmennettiin sen jälkeen -70°:ssa 1/2 tuntia. 1,3 g (0,0047 moolia) l-etoksikarbonyyli-l-(4-fluorifenyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol-yyli)etanolia 10 ml:ssa vedetöntä eetteriä lisättiin sen jälkeen 10 minuutin kuluessa pysyttämällä lämpötila samalla -65°:ssa tai sen alapuolella. 10 Seosta hämmennettiin -70°:ssa tunnin ajan ja sen jälkeen sen annettiin lämmetä -25°:seen 1 1/2 tunnin kuluessa. Sen jälkeen lisättiin liuos, joka sisälsi 5 g ammoniumkloridia 30 mlrssa vettä. Eetterikerros erotettiin ja vesikerros uutettiin edelleen eetterillä (2 x 40 ml). Eetterikerrok-15 set yhdistettiin, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin, jolloin saatiin epäpuhdasta otsikkoyhdistettä öljynä. Öljy puhdistettiin kromatografiän avulla piihappoa (230-400 mesh'iä) käyttäen ja eluoimalla etyyliasetaatti: 60-80° petroli-seoksella (4:1, tilavuussuhteessa), jolloin saa-20 tiin 1,2 g otsikkoyhdistettä (55 %:n saanto). Yhdiste kiteytettiin uudelleen sykloheksaanista, s.p. (mainitun uudelleenkiteytyksen jälkeen) 128-132°.
Analyysi %:
Saadut arvot: C 44,3; H 2,6; N 11,7; 25 Lasketut arvot kaavalle C2.3HgF6N3°2: C H 2,6; N 11,9
Esimerkit 2-5
Seuraavia yhdisteitä valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkissä 1 osissa (A) ja (B) sopivista lähtöaineista: li 11 83777 OH 1 1
N ^ N-CH -C-R
\ / I
1=N R
Esinrerk- R r1 s.p. Analyysi % (teoreettiset , (°c) arvot sulkeissa)
ki nro C H N
2 IT'S -?(CF,),CF 130-133 41,6 2,2 10,4 II, T C«l,7 2,25 10,4) __F____ 3 | -CCF^CF3 147-150 42,0 2,2 11,1 (42,1 2,2 11,3) 4 || Il -tcF?CF3 151-3 38,9 2,1 10,5 ' ’i (38,6 2,0 10,4) _Cl__ : Js. 0 5 | ' j-<iCF2CF3 100-1 42,0 2,4 11,4 (42,2 2'45 H.4) _ä_i_L__l_ i2 83777
Ensimmäisessä vaiheessa (osa A) valmistettuja esteri-lähtöaineita luonnehdittiin seuraavasti:
^ ?H
N ^I-CH^-C-COOEt
V=rN R
Analyysi % R H.p.(°C) (teoreettiset arvot sulkeissa) C h n <Jr' T 117~9 *2,45 4,3 10,6
F
(42,75 4,4 10,7) (tunnistettu metaanisulfonaattisuolana) I ci * 126-128 : L I] 4M 4,0 12,3 : (47,3 4,0 12,7) ci 50-52 53,8 5,2 14,0 ... (52f8 4,8 14,2)
Cl “/I * valmistettu käyttämällä 2,4-dikloorijodibentseeniä
II
Esimerkki 6 2-( 4-fluorifenyyli)-4,4,5,5,5-pentafluori-l-( 1H- 1,2,4-triatsol-l-yyli)pentaani-2,3-diolin valmistus 13 83777 5
OH 0 OH OH
Ml I i N N-CH--C— C-CF-CF- NaBH, N N-CH--C—CH-CF-CF, \ / 2 i 23 / 2 χ 23 W 0 -'W 0 10 J l 0,2 g (0,00057 moolia) 2-hydroksi-2-(4-fluorife-15 nyyli )-4,4,5,5, 5-pentafluori-l - (1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)- pentan-3-onia liuotettiin 10 ml:an isopropyylialkoholia ja saatu liuos jäähdytettiin jäissä. Sen jälkeen lisättiin 0,2 g (0,005 moolia) natriumboorihydridiä ja seosta hämen-nettiin tunnin ajan samalla kun sitä jäähdytettiin jäähau-20 teessä. Sen jälkeen lisättiin 10 ml 2-n kloorivetyhappoa. Isopropyylialkoholi haihdutettiin, jäljelle jäänyttä liuosta käsiteltiin laimealla natriumbikarbonaatin vesi-liuoksella neutralipisteeseen asti ja seos uutettiin mety-leenikloridilla ( 3 x 10 ml). Yhdistetyt metyleenikloridi-25 uutokset kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin. Jäännöksen kromatografia piihappoa (230-400 mesh'iä) käyttäen ja eluointi etyyliasetaatilla antoi 0,09 g puhdasta otsikko-yhdistettä, joka sen jälkeen kiteytettiin uudelleen etyy-liasetaatti/60-80° petroli-seoksesta, s.p. (mainitun 30 uudelleenkoteytyksen jälkeen) 165-168°.
Analyysi %:
Saadut arvot: C 44,2; H 3,1; N 11,9;
Lasketut arvot kaavalle C13H11F6N3°2: C 43,95; H 3,1; N 11,8 i4 83777
Esimerkit 7-9
Seuraavia yhdisteitä valmistettiin esimerkissä 6 kuvatulla tavalla pelkistämällä natriumboorihydridin avulla vastaavaa ketonia: 5
OH
fi^NNN-CH_-C—R1 W 1
10 —N R
Esi~ R R1 s.p. (Analyysi % (teoreetti- merkki set arvot sulkeissa)
15 nro 1 U
I OH
7 1 7 IjJ -CHCF2CF3 197-199 41,9 2,5 11,2 20 1 (11,8 2·7 H,3) ’v Γ 5 (Tj -CH(CF2)2CF3 145-148 41,4 2,7 10,3 X (41,5 2,7 10,4) 25 —___:______
OH
lC! | 9 (f J -CHCF2CF3 200-203 38,4 2,5 10,2
Ci (28,4 2,5 10,35) 30 ------1—- % * » » m · 15 83777
Esimerkki 10 2-( 2,4-difluorlfenyyli )-3-metyyli-4, f luori-l-( 1H-1,2,4-triatsol-l-yyli )pentaanj^-2< ?~dlolln valmistus 5
/"= N OH 0 ,_N OH OH
/ \ i » f=\ I | X%^llCa2C—CCF2CT3 _Me.MgBr . NCH2C ~ |CF2CF3 F F CH.
p Ό
F F
15 0,5 g (0,00135 moolia) 2-(2,4-difluorifenyyli)-2- hydroksi-4,4, 5,5,5-pentafluori-1-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli )pentan-3-onia liuotettiin natriumilla kuivattuun di-etyylieetteriin (50 cm^) ja liuokseen lisättiin metyyli- 3 magnesiumbromidia (1,35 cm 3-m liuosta eetterissä; 3 20 0,00405 moolia). Sen jälkeen lisättiin 15 cm vedetöntä tetrahydrofuraania. Seosta kuumennettiin palautusjäähdyt- täjää käyttäen 2 tuntia, jäähdytettiin ja siihen lisättiin 3 5 %:ista ammoniumkloridin vesiliuosta (50 cm ) ja sen jäl- 3 keen etyyliasetaattia (100 cm ). Faasit erotettiin ja or-25 gaaninen faasi kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin nopean pylväskromatografiän avulla käyttäen 230-400 mesh'in piihappoa ja eluoimalla etyyliase- q taattia: dietyyliamiiniseoksella (95:5, 500 cm ). Kaksi diastereomeeriä saatiin talteen kokoamalla ja haihdutta-30 maila sopivat fraktiot. Ensiksi eluoitunutta diastereomeeriä nimitettiin diastereomeeriksi I.
Diastereomeeri I:
Saanto: 123 mg
Sulamispiste: 148°-150°.
ie 83777
Analyysi %:
Saadut arvot: C 43,7; H 3,15; N, 10,7
Lasketut arvot kaavalle ci4Hi2F7N3°2: C 43,4; H 3,1; N 10,8.
5 Diastereomeeri II:
Saanto: 60 mg Sulamispiste: 127°-129°.
Analyysi %:
Saadut arvot: C 43,5; H 3,1; N 10,8 10 Lasketut arvot kaavalle ^i4Hi2F7N3°2: C 43,4; H 3,1; N 10,8
Kokonaissaanto oli 183 mg (35 %).
Esimerkit 11-13
Seuraavia yhdisteitä valmistettiin esimerkissä 10 15 kuvatulla tavalla sopivasta ketonista ja joko yhdisteestä
EtMgBr:
OH OH
20 I ' N-CH -C -C — C.F, \_ / 2 I 1, 25 ^==-n R R2 25 li I’ 83777 ------r-----—--
Esimerk- R R2 s.p. Analyysi % (teoreet- ki (°cj tiset arvot sulkeissa)
03:0 C H N
11 CH3 Diastereomeeri 45,5 3,65 11,4' iT 207-9 (45;5 3,55 11,4)
F
Diastereomeeri 45,7 3,55 11,4 II: 173- 4 (45,5 3,55 11,4) 12 CH3 Dias ter eemeeri 43,6 3,4 10,9 184-5 (43,8 3,5 11,0)
Cl
Diastereomeeri 43, 5 3,4 10,9 II: 174- 6 (43,8 3,5 11,0) ' ' 13 Af Diastereomeeri 45,35 3,6 10,2 “ I: I 110-112 (44,9 3,5 10,5) .:. f
Diastereomeeri 43,1 3,3 9,9 II: 174-6 (42,9 3,3 10,0) · monohydraattina) 18 83777 Käytettäessä edellä selostettua koestusmenetelmää ovat PDgg-arvot (suun kautta; 48 tuntia) esimerkkien mukaisille yhdisteille Candida albicans-lalla vastaan hiirillä seuraavat; 5 Esimerkkinumeron tuote No. pp (p.o., mg/kg) 1(B) 0,7 2 1,4 3 < 1,0 4 < 1,0 10 5 < 1,0 6 <1,0 7 < 1,0 8 3,1 9 < 1,0 15 10 diastereomeeri I <1,0 diastereomeeri II <1,0 11 diastereomeeri I <1,0 diastereomeeri II <1,0 12 diastereomeeri I <1,0 20 diastereomeeri II <1,0 13 diastereomeeri I 1,3 diastereomeeri II <1,0 li
Claims (3)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-aryyli-l-(fluorihydroksialkyyli tai perfluorialkanoyyli)-5 2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)etanolien valmistamiseksi, joilla on kaava OH I ^ N N-CH„-C-R (I) \— Λ 1 10 N-N R tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa R on fenyyli, joka on substi-tuoitu 1-2 substituentilla, jotka on riippumattomasti 15 valittu seuraavista: F ja Cl; O OH 1 *1 1 ja R on -C-(CF2)nCF3 tai -C-(CF2)nCF3 R2 2 joissa n on 1 tai 2 ja R on H tai C-^-C^ -alkyyli, tunnettu siitä, että yhdiste jolla on kaava OH
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Q on C^-C^-alkoksi ja että anioni tuodaan käyttämällä CF^iCF2)nMgBr, CF2(CF2)nMgJ tai näiden seosta.
2. N ^ N-CH--C-CO.Q ' 2 I (11) N_N 1 R jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä on määritelty ja Q on poistuva ryhmä, kuten C1-C,-alkoksi, saatetaan reagoimaan 30 anionin kanssa, jolla on kaava CF3(CF2)n Jossa n tarkoittaa samaa kuin edellä on määritelty, jolloin muodostuu yhdiste, jolla on kaava (I), jossa R* on ? -C-(CF2)nCF3. 20 83777 minkä jälkeen suoritetaan mahdollisesti yksi tai useampi seuraavista vaiheista: (a) pelkistetään mainittu kaavan (I) mukainen yh- 0 5 diste, jossa R1 on -C-(CF2)ncFg, kaavan (I) mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa R^ on -CH(OH)(CF«) CF~, (b) mainittu kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa RA O on -C-(CF~) CF_ saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, 10 jolla on kaava R ·Χ, jossa Rz on C^-C^-alkyyli ja X on MgBr, Mgj tai Li kaavan (I) mukaisen yhdisteen muodostami-1 2 seksi, jossa R on -C(0H)(R )(CF2)nCF2, ja (c) muutetaan kaavan (I) mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 20 tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(2,4-difluori-fenyyli)-3-metyyli-4,4,5,5,5-pentafluori-l-(1H-1,2,4-tri-atsol-l-yyli)pentaani-2,3-diolia saattamalla pentafluori-etyylijodidin ja metyylimagnesiumbromidin seos reagoimaan l-etoksikarbonyyli-l-(2,4-difluorifenyyli)-2-(lH-l, 2,4-25 triatsol-l-yyli )etanolin kanssa, minkä jälkeen tämän reaktion tuote saatetaan reagoimaan metyylimagnesiumbromidin kanssa. Il 21 83 777
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8321527 | 1983-08-10 | ||
| GB838321527A GB8321527D0 (en) | 1983-08-10 | 1983-08-10 | Triazole antifungal agents |
| GB848403279A GB8403279D0 (en) | 1984-02-08 | 1984-02-08 | Triazole antifungal agents |
| GB8403279 | 1984-02-08 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI843126A0 FI843126A0 (fi) | 1984-08-08 |
| FI843126A FI843126A (fi) | 1985-02-11 |
| FI83777B true FI83777B (fi) | 1991-05-15 |
| FI83777C FI83777C (fi) | 1991-08-26 |
Family
ID=26286753
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI843126A FI83777C (fi) | 1983-08-10 | 1984-08-08 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-aryl-1-(fluorhydroxialkyl eller perfluoralkanoyl)-2-(1h-1,2,4-triazol-1-yl) etanoler. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4584307A (fi) |
| EP (1) | EP0133805B1 (fi) |
| KR (1) | KR870001380B1 (fi) |
| AU (1) | AU548109B2 (fi) |
| CA (1) | CA1249828A (fi) |
| DD (1) | DD224589A5 (fi) |
| DE (1) | DE3474141D1 (fi) |
| DK (1) | DK161455C (fi) |
| ES (2) | ES534951A0 (fi) |
| FI (1) | FI83777C (fi) |
| GR (1) | GR80051B (fi) |
| HU (1) | HU190877B (fi) |
| IE (1) | IE57692B1 (fi) |
| IL (1) | IL72615A (fi) |
| NO (1) | NO843198L (fi) |
| NZ (1) | NZ209144A (fi) |
| PH (1) | PH19555A (fi) |
| PL (1) | PL138491B1 (fi) |
| PT (1) | PT79032A (fi) |
| YU (1) | YU139184A (fi) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE508122T1 (de) * | 2003-07-18 | 2011-05-15 | Kaneka Corp | Optisch aktives halogenhydrinderivat und verfahren zur herstellung eines optisch aktiven epoxyalkoholderivats davon |
| CN104557746B (zh) * | 2015-01-19 | 2016-09-07 | 苏州信恩医药科技有限公司 | 一种艾氟康唑中间体的合成方法 |
| US11739038B2 (en) | 2020-03-10 | 2023-08-29 | Kureha Corporation | Method for producing azole derivative, bromohydrin derivative and method for producing same, and method for producing 1-chloro-3-(4-chlorophenoxy)benzene |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2242454A1 (de) * | 1972-08-29 | 1974-03-07 | Bayer Ag | 1-aethyl-imidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DE2335020C3 (de) * | 1973-07-10 | 1981-10-08 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1-(1,2,4-Triazol-1-yl)-2-phenoxy-4,4-dimethyl-pentan-3-on-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Fungizide |
| DE2347057A1 (de) * | 1973-09-19 | 1975-04-03 | Bayer Ag | Antimikrobielle mittel |
| DE2350121A1 (de) * | 1973-10-05 | 1975-04-10 | Bayer Ag | Antimikrobielle mittel |
| GB2104065B (en) * | 1981-06-04 | 1985-11-06 | Ciba Geigy Ag | Heterocyclyl-substituted mandelic acid compounds and mandelonitriles and their use for combating microorganisms |
| EP0099165A1 (en) * | 1982-03-23 | 1984-01-25 | Imperial Chemical Industries Plc | Triazole and imidazole compounds, process for their preparation and their use as fungicides and plant growth regulators, and intermediates for their synthesis |
| US4616027A (en) * | 1982-08-14 | 1986-10-07 | Pfizer Inc. | Antifungal 1-aryl-1-fluoroalkyl-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)ethanols |
| PH19709A (en) * | 1982-11-23 | 1986-06-16 | Ciba Geigy Ag | Microbicidal 1-carbonyl-1-phenoxyphenyl-2-azolylethanol derivatives |
| GB8301678D0 (en) * | 1983-01-21 | 1983-02-23 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
| EP0117578A3 (en) * | 1983-02-23 | 1985-01-30 | Shionogi & Co., Ltd. | Azole-substituted alcohol derivatives |
-
1984
- 1984-07-16 US US06/631,120 patent/US4584307A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-08-06 PT PT79032A patent/PT79032A/pt unknown
- 1984-08-06 DE DE8484305321T patent/DE3474141D1/de not_active Expired
- 1984-08-06 EP EP84305321A patent/EP0133805B1/en not_active Expired
- 1984-08-07 GR GR80051A patent/GR80051B/el unknown
- 1984-08-07 PH PH31080A patent/PH19555A/en unknown
- 1984-08-08 CA CA000460512A patent/CA1249828A/en not_active Expired
- 1984-08-08 FI FI843126A patent/FI83777C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-08-08 ES ES534951A patent/ES534951A0/es active Granted
- 1984-08-08 NZ NZ209144A patent/NZ209144A/en unknown
- 1984-08-08 IL IL72615A patent/IL72615A/xx unknown
- 1984-08-09 NO NO843198A patent/NO843198L/no unknown
- 1984-08-09 PL PL1984249122A patent/PL138491B1/pl unknown
- 1984-08-09 YU YU01391/84A patent/YU139184A/xx unknown
- 1984-08-09 IE IE2046/84A patent/IE57692B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-08-09 HU HU843049A patent/HU190877B/hu unknown
- 1984-08-09 AU AU31746/84A patent/AU548109B2/en not_active Ceased
- 1984-08-09 DK DK383184A patent/DK161455C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-08-09 DD DD84266135A patent/DD224589A5/de unknown
- 1984-08-10 KR KR1019840004798A patent/KR870001380B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-05-14 ES ES543136A patent/ES8700244A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL249122A1 (en) | 1985-04-24 |
| DK383184D0 (da) | 1984-08-09 |
| US4584307A (en) | 1986-04-22 |
| FI843126A0 (fi) | 1984-08-08 |
| DE3474141D1 (en) | 1988-10-27 |
| YU139184A (en) | 1986-06-30 |
| EP0133805A2 (en) | 1985-03-06 |
| NZ209144A (en) | 1986-10-08 |
| DK161455B (da) | 1991-07-08 |
| ES8601158A1 (es) | 1985-11-01 |
| HUT34735A (en) | 1985-04-28 |
| KR870001380B1 (ko) | 1987-07-24 |
| PL138491B1 (en) | 1986-09-30 |
| IE57692B1 (en) | 1993-03-10 |
| FI83777C (fi) | 1991-08-26 |
| ES8700244A1 (es) | 1986-10-16 |
| DK383184A (da) | 1985-02-11 |
| FI843126A (fi) | 1985-02-11 |
| IL72615A (en) | 1988-02-29 |
| EP0133805A3 (en) | 1986-03-12 |
| AU548109B2 (en) | 1985-11-21 |
| PT79032A (en) | 1984-09-01 |
| ES534951A0 (es) | 1985-11-01 |
| IE842046L (en) | 1985-02-10 |
| CA1249828A (en) | 1989-02-07 |
| DK161455C (da) | 1991-12-16 |
| GR80051B (en) | 1984-12-10 |
| DD224589A5 (de) | 1985-07-10 |
| IL72615A0 (en) | 1984-11-30 |
| KR850001734A (ko) | 1985-04-01 |
| AU3174684A (en) | 1985-02-14 |
| HU190877B (en) | 1986-11-28 |
| EP0133805B1 (en) | 1988-09-21 |
| ES543136A0 (es) | 1986-10-16 |
| PH19555A (en) | 1986-05-21 |
| NO843198L (no) | 1985-02-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI71134B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antifungicid 2-(2,4-difluorfenyl)-1,3-bis-(1h-1,2,4-triatsol-1-yl)-propan-2-ol | |
| US4616026A (en) | Antifungal 2-aryl-1,1-difluoro-3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)2-propanols | |
| FI82933B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-aryl-1-fluoralkyl-2-(1h-1,2,4-triazol-1 -yl) etanoler. | |
| US4661507A (en) | Antifungal S-ethers of 2-aryl-3-mercapto-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl) propan-2-ols and corresponding sulfoxides and sulfones | |
| FI78693C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antifungicida bis-triazolderivat. | |
| EP0117100B1 (en) | Triazole antifungal agents | |
| EP0115400B1 (en) | Triazole antifungal agents | |
| HU190545B (en) | Process for preparing antifungal triazole-derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds | |
| US4483863A (en) | Triazole antifungal agents | |
| HU195647B (en) | Fungicide composition containing triazol derivatives and process for producing the active agents | |
| FI75812B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara triazolderivat. | |
| FI83777B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-aryl-1-(fluorhydroxialkyl eller perfluoralkanoyl)-2-(1h-1,2,4-triazol-1-yl) etanoler. | |
| US4554286A (en) | Antifungal 1-triazolyl-2-aryl-3-(5-trifluoromethylimidazol-1-yl)propan-2-ol derivatives | |
| IE56228B1 (en) | Triazole antifungal agents | |
| EP0102727B1 (en) | Chloropyridyl antifungal agents | |
| JPS635390B2 (fi) | ||
| JPS59176266A (ja) | トリアゾ−ル系抗真菌薬 | |
| JPS6330307B2 (fi) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: PFIZER CORPORATION |