HU190877B - Process for preparing triazole derivatives with antifungal acitity and compositions containing such compounds - Google Patents

Process for preparing triazole derivatives with antifungal acitity and compositions containing such compounds Download PDF

Info

Publication number
HU190877B
HU190877B HU843049A HU304984A HU190877B HU 190877 B HU190877 B HU 190877B HU 843049 A HU843049 A HU 843049A HU 304984 A HU304984 A HU 304984A HU 190877 B HU190877 B HU 190877B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
priority
preparation
group
Prior art date
Application number
HU843049A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT34735A (en
Inventor
Kenneth Richardson
Peter J Wittle
Original Assignee
Pfizer Co,Pa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB838321527A external-priority patent/GB8321527D0/en
Priority claimed from GB848403279A external-priority patent/GB8403279D0/en
Application filed by Pfizer Co,Pa filed Critical Pfizer Co,Pa
Publication of HUT34735A publication Critical patent/HUT34735A/hu
Publication of HU190877B publication Critical patent/HU190877B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/64—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/647—Triazoles; Hydrogenated triazoles
    • A01N43/653—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány új, antifungális hatású triazol-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik.
Felismertük, hogy az új (I) általános képletű triazol-származékok - a képletben R jelentése 1 vagy 2 fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal szubsztituált fenilcsoport, és R1 jelentése (III) vagy (IV) általános képletű csoport, és ezekben a képletekben n értéke 0,1,2 vagy 3 és R2 jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportállatoknál és embernél gombafertőzések kezelésére hasznosíthatók.
Az (I) általános képletű vegyületek hasznosíthatók olyan gyógyászati készítmények formájában, amelyek hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak, a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal együtt. Ezekkel a készítményekkel tehát állatoknál és embereknél gombafertőzések kezelhetők.
Közelebbről R jelenthet 4-fluor-fenil-, 4-klór-fenil-, 2-fluor-fenil-, 2,4-dikIór-fenil-, 2,4-difluor-fenil-, 2-fluor-4-klór-fenil- vagy 2,5-difluor-fenil-csoportot.
R jelentése különösen előnyösen 2,4-difluor-fenil-,
2,4-diklór-fenil-, 4-klór-fenil- vagy 4-fluor-fenil-csoport.
„n értéke előnyösen 1 vagy 2. R2 jelentése előnyösen hidrogénatom vagy metil- vagy etilcsoport.
A leginkább előnyös (I) általános képletű vegyületnél R jelentése 2,4-difluor-fenilcsoport és R1 jelentése -C(OH)(CH,)C2F, csoport.
Az (I) általános képletű hidroxi-ketonok, azaz az (IA) általános képletű vegyületek a találmány értelmében az A reakcióvázlatban - ahol R és n jelentése az (I) általános képletnél megadott, míg Q 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxiesoportot jelent - bemutatott módon állíthatók elő.
A CF,(CF2)n - általános képletű aniont a CF,(CF,)nMgI vagy CF,(CF2)nMgBr általános képletű Grignard-reagens, különösen előnyösen ezeknek a CF,(CF2)nI általános képletű perfluor-alkil-jodid és metil-magnézium-bromid reagáltatása útján előállítható elegye alkalmazásával biztosítjuk. így egy tipikus reagáltatás során valamely CF3(CF2)nI általános képletű perfluor-alkil-jodidot metil-magnézium-bromiddal reagáltatunk, alkalmas oldószerben, például vízmentes dietil-éterben, előnyösen -65 °C és -70 °C közötti hőmérsékleten, majd ezen a hőmérsékleten 0,5 órán át végzett keverést követően a reakcióelegyhez lassan hozzáadjuk valamely (II) általános képletű vegyület például dietil-éterrel készült oldatát úgy, hogy a hőmérséklet -65 °C, vagy ennél alacsonyabb legyen. E hőmérsékleten 1 órán át végzett keverés után a reakcióelegyet lassan -25 °C-ra hagyjuk melegedni. Ezután vizes ammónium-kloridoldatot adagolunk, majd az elválasztott éteres fázist vízzel mossuk. A vizes fázist dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat magnéziumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk, a maradékot pedig szilikagélen szokásos módon kromatográfiásan tisztítjuk, a kívánt (IA) általános képletű vegyületet kapva.
A kiindulási (II) általános képletű vegyületek a B reakcióvázlatban bemutatott módon állíthatók elő.
A leginkább előnyös a (IIB) általános képletű etilészterek használata.
Az R1 helyén (IV) általános képletű csoportot és abban R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű diolok az (IA) általános képletű ketonok szokásos módon végzett redukálásával állíthatók elő. Előnyös e célra redukálószerként nátrium-bór10 hidridet alkalmazni.
Az R' helyén (IV) általános képletű csoportot és abban R2 helyén 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot hordozó (I) általános képletű diolokat az (IA) általános képletű ketonok és R2 -X általános képletű vegyületek - a képletben R2' 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent és X jelentése MgBr, Mgl vagy Li - reagáltatása útján állíthatjuk elő.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek egy vagy két optikai centrumot tartalmaznak. Egy optikai centrumot tartalmazó vegyületeknél a találmány kiterjed mind a rezolvált, mind a rezolválatlan vegyületekre. Két optikai centrumot tartalmazó vegyületeknél a találmány kiterjed mindegyik diasztereomer rezolvált és rezolválatlan formáira.
Az (I) általános képletű vegyületek - miként említettük - állatoknál és az embernél gombafertőzések kezelésére hasznosíthatók. így például felhasználhatók többek között a Candida, Trichophyton, Microsporum vagy Epidermophyton mikroorganizmusok által embereknél okozott helyi gombafertőzések vagy a Candida albicans által nyálkahártyán okozott fertőzések, például afta vagy vaginális candidiasis kezelésére. Felhasználhatók továbbá például a Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Aspergillus fu35 migatus, Coccidioides, Paracoccidioides, Histoplasma vagy Blastomyces mikroorganizmusok által okozott szisztémikus gombás fertőzések kezelésére.
A találmány szerinti vegyületek antifungális hatásának in vitro vizsgálatát úgy hajtjuk végre, hogy meghatározzuk a kísérleti vegyületek minimális gátlási koncentrációját (MIC-értékét) egy alkalmas közegben. Ennél a koncentrációnál az adott mikroorganizmus már nem növekszik. A gyakorlatban úgy járunk el, hogy egy adott koncentrációban a kísérleti vegyületet tartalmazó agar-agar lemezek sorozatát beoltjuk például a Candida albicans standardizált tenyészetével, majd mindegyik lemezt 48 órán át 37 “’Con inkubáljuk. A lemezeket ezután megvizsgáljuk olyan szempontból, hogy a gomba növekszik-e vagy sem, és a megfelelő MIC-értéket feljegyezzük. Az ilyen típusú kísérleteknél felhasználható más mikroorganizmusra példaképpen a Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus, Trichophyton spp. Microsporum spp, Epidermophyton floccosum, Coc55 cidioides immitis és Torulopsis glabrata mikroorganizmusokat említhetjük.
A találmány szerinti vegyületek antifungális hatásának in vivő kiértékelését úgy végezhetj ük, hogy különböző dózisaik sorozatát intraperitoneális vagy int60 ravénás injektálással vagy orálisan olyan egereknek adjuk be, amelyek egy Candida albicans törzzsel vannak beoltva. Az aktivitást úgy állapítjuk meg, hogy egy kezeletlen egércsoport elpusztulását követő 48 órán át megfigyeljük egy kezelt egércsoport túlélé-23
190.877 sét. A fertőzés letális, azaz pusztító hatásával szemben 50%-os védelmet biztosító dózisszintet, azaz a PDjo-értéket megállapítjuk.
Á humán gyógyászatban való felhasználásukkor az antifungális hatású (I) általános képletű vegyületeket beadhatjuk ugyan önmagukban, rendszerint azonban a beadás tervezett módja és a szokásos gyógyszergyártást gyakorlat alapján megválasztott gyógyszergyártási hordozó- és/vagy segédanyagokkal kombinációban adjuk be őket. így például beadhatók orálisan, például keményítőt vagy laktózt tartalmazó tabletták formájában, vagy csak hatóanyagot, vagy segédanyagot is tartalmazó kapszulák vagy ovulumok formájában, vagy pedig ízesítő- vagy színezőszereket tartalmazó elixírek vagy szuszpenziók formájában. Injektálhatok továbbá parenterálisan, így például intravénásán, intramuszkulárisan vagy szubkután. Parenterális beadás céljából a találmány szerinti vegyületek a legcélszerűbben olyan steril vizes oldatok formájában hasznosíthatók, amelyek egyéb anyagokat, például az oldatot a vérrel izotóniássá tevő mennyiségben sót vagy glükózt tartalmaznak.
A humán gyógyászatban orális és parenterális beadás esetén az (I) általános képletű, antifungális hatású vegyületek napi dózisa 0,1 mg/kg és 5 mg/kg (többszöri beadással) között változhat. Az ilyen vegyületeket tartalmazó tabletták vagy kapszulák 5 mg és 0,5 mg közötti mennyiségben tartalmazhatnak hatóanyagot, és belőlük egyszerre egy, vagy kettő, vagy több vehető be. Az orvosnak kell minden egyes esetben azt az aktuális dózist meghatároznia, amely az egyes betegek számára a leginkább megfelelő. Ez a dózis függni fog többek között olyan tényezőktől, mint az adott beteg kora, súlya és a nála jelentkező hatás. A fentiekben megadott dózisértékek példaszerű értékek egy átlagos esetben, természetesen lehetnek olyan egyedi esetek, amikor magasabb, vagy alacsonyabb dózisokat alkalmazhatunk.
Alternatív módon az (I) általános képletű, antifungális hatású vegyületek beadhatók kúp, vagy pesszárium formájában, vagy pedig helyileg, lotion (borofatóvíz), oldat, krém, kenőcs vagy por formájában, gy például olyan krémmé dolgozhatók fel, amely polietilén-glikolok vagy folyékony paraffin vizes emulziója, vagy pedig 1% és 10% közötti koncentrációban olyan kenőcsbe dolgozhatók be, amely fehérviasz- vagy fehér lágyparaffin bázisú és a szokásos stabilizáló és konzerváló komponenseket tartalmazza.
A találmányt a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani.
1. példa
A) lépés; l-(etoxi-karbonil)-l-(4-fluor-fenil)-2(lH-l,2,4-triazol-l-il)-etanol előállítása (C reakcióvázlat)
200 ml vízmentes dietil-éterben 50 g (0,29 mól) 4fluor-brómbenzolhoz 10 g (0,42 mól) magnéziumforgácsot adagolunk, majd a képződött Grignard-reagens oldatát hozzáadjuk 46,4 g (0,24 mól) etil-brómpiruvát 300 ml vízmentes dietil-éterrel készült oldatához. Az így kapott reakcíóelegyet -70 °C és -65 °C közötti hőmérsékleten tartjuk 2 órán át, majd-70°Con 0,5 órán át keverjük és ezután 0,5 óra leforgása alatt -30 °C-ra melegedni hagyjuk. A hőmérsékletet 0 °C alatt tartva a reakcióelegyhez hozzáadjuk 100 g ammónium-klorid 300 ml vízzel készült oldatát, ezután pedig a reakcíóelegyet szobahőmérsékletre (20 °C) hagyjuk melegedni. Az éteres fázist elválasztjuk, majd a vizes fázist 500-500 ml dietil-éterrel kétszer extraháljuk. Az egyesített éteres frakciókat magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott nyers (A) képletű köztiterméket ezután 50 g (0,72 mól) 1,2,4-triazollal reagáltatjuk, 100 g (0,72 mól) kálium-karbonát jelenlétében, 300 ml vízmentes dimetil-formamidban, 50-60 °C-on 4 órán át. A reakcíóelegyet ezután szobahőmérsékletre (20 °C) hagyjuk lehűlni, majd 500 ml dietil-étert adunk hozzá. A fázisokat szétválasztjuk, az éteres fázist 500 ml vízzel mossuk és a vizes fázist 500-500 ml dietil-éterrel kétszer extraháljuk. Az egyesített éteres fázisokat 200-200 ml vízzel háromszor mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk, a lépés címadó vegyületét kapva nyers formában. 230-400 mesh szemcseméretű szilikagélen etil-acetát mint eluálószer használatával végzett kromatografálás, majd 60-80 °C forráspontú petroléterrel végzett eldörzsölés eredményeképpen 20 g (30%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk. Kis mintát azonosítunk 142-144 °C olvadáspontú metánszulfonátsó formájában, amelyet vízmentes dietil-éterben metánszulfonsavval végzett reagáltatás, majd etilacetátból végzett átkristályosítás útján állítunk elő. Elemzési eredmények a C,,HI4FN,O, · CH,SO,H képlet alapján:
számított: C % = 44,8, H % = 4,8, N % = 11,2; talált: C %= 45,1, H %= 4,9, N % = 11,1.
B) lépés: 2-hidroxi-2-(4-fluor-fenil)-4,4,5,5,5-pentafluor-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-pentán-3-on előállítása (D reakcióvázlat).
-70 °C-on 40 ml vízmentes dietil-étert tartalmazó, szárazjeges kondenzálóegységgel felszerelt lombikba 5 g (0,02 mól) gázalakú pentafluor-etil-jodidot vezetünk, majd -70 °C és -65 °C közötti hőmérsékletet tartva 5 perc leforgása alatt beadagolunk 5,8 ml 3 mólos metil-magnézium-bromid-oldatot (0,017 mól). Az így kapott reakcíóelegyet ezután -70 °C-on 0,5 órán át keverjük, majd a hőmérsékletet -65 °C-on vagy ennél alacsonyabb értéken tartva 10 perc leforgása alatt beadagoljuk 1,3 g (0,0047 mól) l-(etoxikarbonil)-l-(4-fluor-fenil)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-il)etanol 10 ml vízmentes dietil-éterrel készült oldatát. Az így kapott reakcíóelegyet ezután-70 °C-on 1 órán át keverjük, majd 0,5 óra leforgása alatt -25 °C-ra hagyjuk melegedni. Ezt követően hozzáadjuk 5 g ammónium-klorid 30 ml vízzel készült oldatát, majd az éteres fázist elválasztjuk és a vizes fázist 40-40 ml dietil-éterrel kétszer extraháljuk. Az egyesített éteres fázisokat magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk, olaj formájában a nyers cím szerinti vegyületet kapva. Ezt az olajat azután 230-400 mesh szemcseméretű szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és 60-80 °C forráspontú petroléter 4:1 térfogatarányú elegyét használva. így 1,2 g (55%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. Ciklohexánból végzett átkristályosítás után az olvadáspont 128-132 °C.
Elemzési eredmények a C13H9F6N,O2 képlet alapján: számított: C % = 44,2, H % = 2^6, N % = 11,9; talált: C %= 44,3, H % = 2,6, N % = 11,7.
190.877
2-5. példák
A következőkben ismertetett (I) általános képletű vegyületek megfelelő kiindulási anyagokból az 1.
példa A. és B. lépéseiben ismertetett módon állíthatók elő.
A példa sorszáma R R1 O.p. °c Elemzési eredmények % (elméleti értékek)
C H N
2 4-fluor-fenil O -C(CF2)2CF, 130-133 41,6 2,2 10,4
3 2,4-difluor-fcnil o -CCF,CF, 147-150 (41,7 42,0 2,25 2,2 10,4) 11,1
4 2,4-diklór-fenil O -CCF.CF, 151-3 (42,1 38,9 2,2 2,1 11,3) 10,5
5 4-klór-fenil O -CCF,CF, 100-1 (38,6 42,0 2,0 2,4 10,4) 11,4
(42,2 2,45 11,4)
Az A. lépésben használt (ΙΙΒ) általános képletű kiindulási anyagok (a 2. példában használt azonos az 1. példában használttal) a következőképpen jellemezhetők:
Elemzési eredmények
R O. p. (°C) (elméleti értekek zárójelben)
C H N
2.4-difluor-l'cnil- 117-9 42,45 4.3 10,6
(metánszulfo- (42,75 4,4 10,7)
nátsó)
2,4-diklór-fenil-l) 126-128 47,1 4,0 12,8
(47,3 4.0 12,7)
4-klór-fcnil- 50-52 53,8 5,2 14,0
(52,8 4,8 14,2)
1) 2.4-diklór-jód-benzol használatával állítható elő
6. példa
2-(4-Fluor-fenil)-4,4,5,5,5-pentafluor-l-(lHl,2,4-triazol-l-il)-pentán-2,3-diol előállítása (E reakcióvázlat)
0,2 g (0,00057 mól) 2-hidroxi-2-(4-fluor-fenil)4,4,5,5,5-pentafluor-1 -(1 H-l ,2,4-triazol-l-il)-pentán3-on 10 ml izopropanollal készült oldatát jeges fürdőben lehűtjük, majd 0,2 g (0,005 mól) nátrium-bórhidridet adunk az oldathoz, és az így kapott reakcióelegyet jeges fürdőben végzett hűtés közben 1 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez 10 ml 2 n sósavoldatot adunk, majd az izopropanolt elpárologtatjuk és a visszamaradt oldatot híg vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal semlegesítjük. Ezután 10-10 ml metilén-kloriddal háromszor extrahálást végzünk, majd az egyesített extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 230-400 mesh szemcseméretű szilikagélen, eluálószerként etil-acetátot használva kromatográfiásan tisztítjuk, 0,09 mennyiségben a tiszta, cím szerinti vegyületet kapva. Ezt azután etil-acetát és 60-80 °C forráspontú petroléter elegyéből átkristályosítjuk . Olvadáspont az átkristályosítás után 165-168°C.
Elemzési eredmények a Ci,HhF6N3O, képlet alapján:
40 számított: C % = 43,95, H % = 3,1, N % = 11,8; talált: C % = 44,2, H % = 3,1, N % = 11,9.
7-9. példák
A következő (I) általános képletű vegyületek a megfelelő ketonoknak a 6. példában ismertetett módszerhez hasonló módon nátrium-bór-hidriddel végzett redukálása útján állíthatók elő.
A példa sorszáma R R1 O.p. ’C Elemzési eredmények % (elméleti értékek)
C H N
7 2,4-difluor-fenil OH -CHCF.CF, 197-199 41,9 2,5 11,2
8 4-fluor-fenil OH -CH(CF,),CF, 145-148 (41,8 41,4 ’ 2,7 2,7 11,3) 10,3
9 2,4-diklór-fenil OH -CHCF2CF, 200-203 (41,5 38,4 2,7 2,5 10,4) 10,2
(38,4 2,5 10,35)
10. példa
2-(2,4-Difluor-fenil)-3-metil-4,4,5.5,5-pentafIuorl-( 1 Η-1,2,4-triazol-l-il)-pcntán-2,3-diol előállítása (F reakcióvázlat)
0.5 g (0.00135 mól) 2-(2.4-difluor-fenil)-2-hidroxi4,4,5,5,5-pentafluor-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-pentán3-ont feloldunk 50 ml, fémnátriummal vízmentesített dietil-éterben, majd a kapott oldathoz 1,35 ml
190.877 mólos dietil-éteres metil-magnézium-bromid-oldatot (0,00405 mól) adunk. Ezután 15 ml vízmentes tetrahidrofuránt adagolunk, majd a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, lehűtjük és először 50 ml 5%-os vizes ammőnium-klo- 5 rid-oldatot, majd ezután 100 ml etil-acetátot adunk hozzá. A fázisokat elválasztjuk, majd a szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk.
A maradékot 230-400 mesh szemcseméretű szilikagélen „flash” oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 500 ml mennyiségben etil-acetát és dietil-amin 95:5 térfogatarányú elegyét használva.
A megfelelő frakciók elkülönítése és bepárlása útján két diasztereomer különíthető el. Az először eluálődott diasztereomert nevezzük I. diasztereomernek. 15
/. diasztereomer: Hozam: 123 mg Olvadáspont: 148-150 °C
Elemzési eredmények a CI4H,,F7N,O2 képlet alapján:
számított: C % = 43,4, H % = 3,1, N % = 10,8; talált: C % = 43,7, H % = 3,15, N % = 10,7.
II. diasztereomer:
Hozam: 60 mg Olvadáspont: 127-129 °C
Elemzési eredmények a CUH|:,F7N,O2 képlet alapján:
számított: C % = 43,4, H % = 3,1, N % = 10,8; talált: C % = 43,5, H % = 3,1, N % = 10,8.
Az összhozam 183 mg (35%).
11-13. példák
A következő (IB) általános képletű vegyületek a
10. példában ismertetett módszerhez hasonló módon, a megfelelő ketonból és metil-magnézium-bromidból vagy etil-magnézium-bromidból állíthatók elő.
A példa sorszáma R R1 O.p. °C Elemzési eredmények (elméleti értékek zárójelben) N
C Η
11 4-fluor-feniI CHj I. diasztereomer: 45,5 3,65 11,4
207-9 (45,5 3,55 11,4)
II. diasztereomer: 45,7 3,55 11,4
173-4 (45,5 3,55 11,4)
12 4-klór-fenil CHj I. diasztereomer: 43,6 3,4 10,9
184-5 (43,8 3,5 11,0)
II. diasztereomer: 43,5 3,4 10,9
174-6 (43,8 3,5 11,0)
13 2,4-difluor-fenil c2h5 I. diasztereomer: 45,35 3,6 10,2
110-112 (44,9 3,5 10,5)
II. diasztereomer: 43,1 3,3 9,9
174-6 (monohidrát) (42,9 3,3 10,0)
Aktivitási adatok
A C. albicans ellen a korábban ismertetett kísérleti módszerrel egereken orális beadás mellett meghatározott és mg/kg egységekben kifejezett PDsc-értékek a példákban ismertetett vegyületekre a következők:
A példa száma PDj,, mg/kg
1(B) 0,7
2 1,4
3 <1,0
4 < 1,0
5 <1,0
6 <1,0
7 <1,0
8 3,1
9 <1,0
10 I. diasztereomer <1,0
II. diasztereomer < 1,0
11 I. diasztereomer <1,0
II. diasztereomer < 1,0
12 I. diasztereomer <1,0
II. diasztereomer <1,0
13 I. diasztereomer 1,3
II. diasztereomer 1,0
Szabadalmi igénypontok

Claims (10)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az (I) általános képletű triazol-származékok - a képletben
    R jelentése 1 vagy 2 fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal szubsztituált fenilcsoport, és
    R* jelentése (III) vagy (IV) általános képletű csoport, és ezekben a képletekben n értéke 0, 1, 2 vagy 3 és R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportelőállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben R jelentése a fenti és Q 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportot jelent - egy CF3(CF2)n MgBr vagy CF3(CF2)nMgI általános képletű vegyülettel - a képletekben n értéke a fenti - vagy ezek elegyével reagáltatjuk, majd egy így kapott, R' helyén (III) általános képletű csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben
    R1 helyén -CH(OH)(CF2)nCF3 általános képletű csoportot hordozó (I) általános képletű vegyület előállítására redukálunk, vagy
    R1 helyén olyan (IV) általános képletű csoportot 5
    190.877 hordozó (I) általános képletű vegyület előállítására, ahol a képletben R2 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, egy R2 X általános képletű vegyülettel, X jelentése MgBr, Mgl vagy Li és R2 jelentése az utóbb megadott, reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1984. 02.08.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás R1 helyén (III) vagy (IV) általános képletű csoportot, utóbbiban R2 helyén hidrogénatomot vagy metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek - a képletben R és n jelentése az 1. igénypontban megadott - előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű terméket grignardozunk, majd kívánt esetben egy így kapott hidroxiketont redukálunk, vagy újból grignardozunk. (Elsőbbsége: 1983.08. 10.)
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás (III) általános képletű csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol η 1 vagy 2 értékű, azzal jellemezve, hogy η = 1 vagy 2 értékű CF3(CF2)nMgI vagy CFj(CF2)nMgBr általános képletű vegyűletet használunk. (Elsőbbsége: 1983. 08.10.)
  4. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás R, helyén hidrogénatomot tartalmazó (IV) általános képletű csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol η 1 vagy 2 értékű, azzal jellemezve, hogy (II) általános képletű vegyületen végrehajtott grignardozás után redukálószerként nátrium-bór-hidridet használunk. (Elsőbbsége: 1983. 08. 10.)
  5. 5. A 2. igénypont szerinti eljárás R2 helyén metilvagy etilcsoportot tartalmazó, R'-ként (IV) általános képletű csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol η 1, vagy 2 értékű, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyületen végrehajtott grignardozás után R2 helyén metil- vagy etilcsoportot cs X helyen MgBr csoportot tartalmazó R2 X általános kcpletű vegyűletet használunk, (Elsőbbsége: 1984. 02. 08.)
  6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként olyan (II) általános képletű vegyűletet használunk, amelynek képletében R jelentése 4-fIuor-fenil-, 4klór-fenil-, 2-fluor-fenil-, 2,4-diklór-fenil-, 2,4-difluor-fenil-, 2-fluor-4-klór-fenil vagy 2,5-difluor-fenilcsoport. (Elsőbbsége: 1983. 08. 10.)
  7. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként olyan (II) általános
    5 képletű vegyűletet használunk, amelynek képletében R jelentése 4-klór-fenil-, 4-fluor-fenil-, 2,4-diklór-fenil- vagy 2,4-difluor-fenilcsoport. (Elsőbbsége: 1983. 08. 10.)
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-(2,4-difluor10 fenil)-3-metil-4,4,5,5,5-pentafluor-l-(lH-l ,2,4-triazol-l-il)-pentán-2,3-diol előállítására, azzal jellemezve, hogy pentafluor-etil-jodid és metil-magnézium-bromid elegyét l-(etoxi-karbonil)-l-(2,4-difluor-fenil)-2-(lH-l ,2,4-triazol-l-il)-etanollal, majd
    15 az így kapott terméket metil-magnézium-bromiddal reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1984. 02. 08.)
  9. 9. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyülő letet - a képletben
    R jelentése 1 vagy 2 fluor-, klór-, brőm- és jódatommal szubsztituált fenilcsoport, és
    R1 jelentése (III) vagy (IV) általános képletű csoport, és ezekben a képletekben π értéke
    25 0,1,2 vagy 3 és R2 jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporta gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozóés/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati
    30 készítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1984. 02. 08.)
  10. 10. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 2. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - képletben R1 jelentése (IV) általános kép35 letü csoport, ahol
    R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, továbbá
    R és n jelentése az 1. igénypontban megadott a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó40 és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk.
HU843049A 1983-08-10 1984-08-09 Process for preparing triazole derivatives with antifungal acitity and compositions containing such compounds HU190877B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB838321527A GB8321527D0 (en) 1983-08-10 1983-08-10 Triazole antifungal agents
GB848403279A GB8403279D0 (en) 1984-02-08 1984-02-08 Triazole antifungal agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT34735A HUT34735A (en) 1985-04-28
HU190877B true HU190877B (en) 1986-11-28

Family

ID=26286753

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU843049A HU190877B (en) 1983-08-10 1984-08-09 Process for preparing triazole derivatives with antifungal acitity and compositions containing such compounds

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4584307A (hu)
EP (1) EP0133805B1 (hu)
KR (1) KR870001380B1 (hu)
AU (1) AU548109B2 (hu)
CA (1) CA1249828A (hu)
DD (1) DD224589A5 (hu)
DE (1) DE3474141D1 (hu)
DK (1) DK161455C (hu)
ES (2) ES8601158A1 (hu)
FI (1) FI83777C (hu)
GR (1) GR80051B (hu)
HU (1) HU190877B (hu)
IE (1) IE57692B1 (hu)
IL (1) IL72615A (hu)
NO (1) NO843198L (hu)
NZ (1) NZ209144A (hu)
PH (1) PH19555A (hu)
PL (1) PL138491B1 (hu)
PT (1) PT79032A (hu)
YU (1) YU139184A (hu)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1647551B1 (en) * 2003-07-18 2011-05-04 Kaneka Corporation Optically active halohydrin derivative and process for producing optically active epoxy alcohol derivative from the same
CN104557746B (zh) * 2015-01-19 2016-09-07 苏州信恩医药科技有限公司 一种艾氟康唑中间体的合成方法
US11739038B2 (en) 2020-03-10 2023-08-29 Kureha Corporation Method for producing azole derivative, bromohydrin derivative and method for producing same, and method for producing 1-chloro-3-(4-chlorophenoxy)benzene

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2242454A1 (de) * 1972-08-29 1974-03-07 Bayer Ag 1-aethyl-imidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2335020C3 (de) * 1973-07-10 1981-10-08 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-(1,2,4-Triazol-1-yl)-2-phenoxy-4,4-dimethyl-pentan-3-on-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Fungizide
DE2347057A1 (de) * 1973-09-19 1975-04-03 Bayer Ag Antimikrobielle mittel
DE2350121A1 (de) * 1973-10-05 1975-04-10 Bayer Ag Antimikrobielle mittel
GB2104065B (en) * 1981-06-04 1985-11-06 Ciba Geigy Ag Heterocyclyl-substituted mandelic acid compounds and mandelonitriles and their use for combating microorganisms
EP0099165A1 (en) * 1982-03-23 1984-01-25 Imperial Chemical Industries Plc Triazole and imidazole compounds, process for their preparation and their use as fungicides and plant growth regulators, and intermediates for their synthesis
US4616027A (en) * 1982-08-14 1986-10-07 Pfizer Inc. Antifungal 1-aryl-1-fluoroalkyl-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)ethanols
PH19709A (en) * 1982-11-23 1986-06-16 Ciba Geigy Ag Microbicidal 1-carbonyl-1-phenoxyphenyl-2-azolylethanol derivatives
GB8301678D0 (en) * 1983-01-21 1983-02-23 Ici Plc Heterocyclic compounds
EP0117578A3 (en) * 1983-02-23 1985-01-30 Shionogi & Co., Ltd. Azole-substituted alcohol derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NO843198L (no) 1985-02-11
IE57692B1 (en) 1993-03-10
GR80051B (en) 1984-12-10
YU139184A (en) 1986-06-30
EP0133805A3 (en) 1986-03-12
DD224589A5 (de) 1985-07-10
ES534951A0 (es) 1985-11-01
FI83777C (fi) 1991-08-26
PL249122A1 (en) 1985-04-24
PH19555A (en) 1986-05-21
IL72615A (en) 1988-02-29
DK161455B (da) 1991-07-08
DE3474141D1 (en) 1988-10-27
EP0133805B1 (en) 1988-09-21
KR870001380B1 (ko) 1987-07-24
IE842046L (en) 1985-02-10
IL72615A0 (en) 1984-11-30
NZ209144A (en) 1986-10-08
AU548109B2 (en) 1985-11-21
HUT34735A (en) 1985-04-28
EP0133805A2 (en) 1985-03-06
KR850001734A (ko) 1985-04-01
DK383184D0 (da) 1984-08-09
DK383184A (da) 1985-02-11
PT79032A (en) 1984-09-01
FI843126A (fi) 1985-02-11
US4584307A (en) 1986-04-22
PL138491B1 (en) 1986-09-30
DK161455C (da) 1991-12-16
ES8700244A1 (es) 1986-10-16
ES543136A0 (es) 1986-10-16
ES8601158A1 (es) 1985-11-01
FI843126A0 (fi) 1984-08-08
CA1249828A (en) 1989-02-07
FI83777B (fi) 1991-05-15
AU3174684A (en) 1985-02-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5773443A (en) Triazole antifungal agents
AU602638B2 (en) Triazole antifungal agents
HU189143B (en) Process for preparing 2-/2,4-difluoro-phenyl/-1,3-bis/1h-1,2,4-triazol-1-yl/-propan-2-ol derivatives
US4616026A (en) Antifungal 2-aryl-1,1-difluoro-3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)2-propanols
US5541203A (en) Triazole antifungal agents
HU225416B1 (en) Azolylamine derivatives and pharmaceutical compositions of antifungal effect
HU179415B (en) Process for producing hydroxy-ethyl-asole derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents
HU179414B (en) Process for producing hydroxy-propyl-triasole derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents
KR870001829B1 (ko) 비스-트리아졸 유도체의 제조방법
HU190545B (en) Process for preparing antifungal triazole-derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds
HU194838B (en) Process for producing 1,3-bis/1,2,4-triazol-1-yl/-2-aryl-butan-2-ol derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP0115400B1 (en) Triazole antifungal agents
US4554286A (en) Antifungal 1-triazolyl-2-aryl-3-(5-trifluoromethylimidazol-1-yl)propan-2-ol derivatives
HU193278B (en) Process for production of derivatives of triasole with antifungicide effect and medical preparatives containing thereof
HU190877B (en) Process for preparing triazole derivatives with antifungal acitity and compositions containing such compounds
JP2987339B2 (ja) トリアゾール抗真菌性薬
US4737508A (en) 1-aryl-1-(1H-azol-1-ylalkyl)-1,3-dihydroisobenzofurans, related derivatives and pharmaceutical compositions thereof useful as antifungals
JPS6346070B2 (hu)
US4288448A (en) N-Substituted imidazole derivatives, and their use
JPH02172978A (ja) 置換ビスアゾール、その製造方法およびその医薬としての使用
JPS635390B2 (hu)
US5206364A (en) Triazole antifungal agents
JPS6346075B2 (hu)
JPS6345676B2 (hu)
HU192296B (en) Process for producing triazol derivatives