JP2987339B2 - トリアゾール抗真菌性薬 - Google Patents
トリアゾール抗真菌性薬Info
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- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
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- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
Description
【０００１】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、抗真菌活性
を有し且つヒトを含めた哺乳動物における真菌感染の処
置において有用なトリアゾール誘導体に関する。
を有し且つヒトを含めた哺乳動物における真菌感染の処
置において有用なトリアゾール誘導体に関する。
【０００２】
【課題を解決するための手段】したがって、本発明は、
式（Ｉ）
式（Ｉ）
【化４】 （式中、ＸはＣＨまたはＮであり；Ｒ1は、ハロおよび
ＣＦ3からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換
基によって置換されたフェニルであり；Ｒ2は、（ヒド
ロキシ）Ｃ1−Ｃ4アルキル、ＣＯＮＨ2、Ｓ（Ｏ）m（Ｃ
1−Ｃ4アルキル）、ＡｒまたはＨｅｔであり；ｍは１ま
たは２であり；Ａｒはフェニルであり、場合により、ハ
ロまたはＣＦ3によって一置換され；そしてＨｅｔは、
１個若しくは２個の窒素原子を有するＣ結合した６員窒
素含有芳香族複素環式基または、２〜４個の窒素原子を
有するＣ−若しくはＮ結合した５員窒素含有芳香族複素
環式基であり、ここにおいて、該複素環式基はどちら
も、場合により、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ4ア
ルコキシ）メチルによって置換されている）を有する化
合物、その薬学的に許容しうる塩およびそれらの薬学的
に許容しうる溶媒和化合物を提供する。
ＣＦ3からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換
基によって置換されたフェニルであり；Ｒ2は、（ヒド
ロキシ）Ｃ1−Ｃ4アルキル、ＣＯＮＨ2、Ｓ（Ｏ）m（Ｃ
1−Ｃ4アルキル）、ＡｒまたはＨｅｔであり；ｍは１ま
たは２であり；Ａｒはフェニルであり、場合により、ハ
ロまたはＣＦ3によって一置換され；そしてＨｅｔは、
１個若しくは２個の窒素原子を有するＣ結合した６員窒
素含有芳香族複素環式基または、２〜４個の窒素原子を
有するＣ−若しくはＮ結合した５員窒素含有芳香族複素
環式基であり、ここにおいて、該複素環式基はどちら
も、場合により、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ4ア
ルコキシ）メチルによって置換されている）を有する化
合物、その薬学的に許容しうる塩およびそれらの薬学的
に許容しうる溶媒和化合物を提供する。
【０００３】上の定義において、特に断らない限り、３
個またはそれ以上の炭素原子を有するアルキル基および
アルコキシ基は、直鎖であってよいしまたは分岐状鎖で
あってよく；ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたは
ヨードを意味する。更に、Ｈｅｔは、ピリジル、ピリダ
ジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミ
ダゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリルから選択さ
れる。
個またはそれ以上の炭素原子を有するアルキル基および
アルコキシ基は、直鎖であってよいしまたは分岐状鎖で
あってよく；ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたは
ヨードを意味する。更に、Ｈｅｔは、ピリジル、ピリダ
ジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミ
ダゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリルから選択さ
れる。
【０００４】式（Ｉ）を有する化合物は、少なくとも２
個のキラル中心を有し、したがって、立体異性体とし
て、すなわち、鏡像異性体またはジアステレオマー並び
にそれらの混合物として存在しうる。本発明は、式
（Ｉ）を有する化合物の個々の立体異性体およびそれら
の混合物の両方を包含する。ジアステレオマーの分離
は、慣用的な技法によって、例えば、式（Ｉ）を有する
化合物のジアステレオマー混合物またはその適当な塩若
しくは誘導体の分別結晶またはクロマトグラフィー（高
速液体クロマトグラフィーを含む）によって達成されう
る。式（Ｉ）を有する化合物の個々の鏡像異性体はま
た、対応する光学的に純粋な中間体から、または適当な
キラル保持体を用いるラセミ体の高速液体クロマトグラ
フィーによるか若しくはラセミ体と適当な光学活性酸と
の反応によって生成されたジアステレオマー塩の分別結
晶による分割によって製造することができる。
個のキラル中心を有し、したがって、立体異性体とし
て、すなわち、鏡像異性体またはジアステレオマー並び
にそれらの混合物として存在しうる。本発明は、式
（Ｉ）を有する化合物の個々の立体異性体およびそれら
の混合物の両方を包含する。ジアステレオマーの分離
は、慣用的な技法によって、例えば、式（Ｉ）を有する
化合物のジアステレオマー混合物またはその適当な塩若
しくは誘導体の分別結晶またはクロマトグラフィー（高
速液体クロマトグラフィーを含む）によって達成されう
る。式（Ｉ）を有する化合物の個々の鏡像異性体はま
た、対応する光学的に純粋な中間体から、または適当な
キラル保持体を用いるラセミ体の高速液体クロマトグラ
フィーによるか若しくはラセミ体と適当な光学活性酸と
の反応によって生成されたジアステレオマー塩の分別結
晶による分割によって製造することができる。
【０００５】式（Ｉ）を有する好ましい立体異性体は、
式（１Ａ）
式（１Ａ）
【化５】 を有する（２Ｒ，３Ｓ）−立体配置を有する。
【０００６】更に、式（Ｉ）を有する化合物は、シス−
またはトランス−アルケン異性体として存在することが
でき、本発明は、分離した個々の異性体およびそれらの
混合物の両方を包含する。好ましい異性体はトランス異
性体である。
またはトランス−アルケン異性体として存在することが
でき、本発明は、分離した個々の異性体およびそれらの
混合物の両方を包含する。好ましい異性体はトランス異
性体である。
【０００７】式（Ｉ）を有するある種の化合物はまた、
互変異性体の形で存在することができ、本発明は、分離
した個々の互変異性体およびそれらの混合物の両方を包
含する。
互変異性体の形で存在することができ、本発明は、分離
した個々の互変異性体およびそれらの混合物の両方を包
含する。
【０００８】本発明に更に包含されるのは、式（Ｉ）を
有する化合物の放射性標識誘導体であり、これは生物学
研究に適している。
有する化合物の放射性標識誘導体であり、これは生物学
研究に適している。
【０００９】式（Ｉ）を有する化合物の薬学的に許容し
うる塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン
酸のような無機酸によって、有機カルボン酸によってま
たは有機スルホン酸によって生成された無毒性酸付加塩
である。式（Ｉ）を有するある種の化合物はまた、塩基
によって薬学的に許容しうる金属塩、特に、無毒性アル
カリ金属塩を提供することができる。例としては、ナト
リウム塩およびカリウム塩がある。適当な薬学的に許容
しうる塩の論及については、J.Pharm.Sci.，1977年，6
6,1を参照されたい。
うる塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン
酸のような無機酸によって、有機カルボン酸によってま
たは有機スルホン酸によって生成された無毒性酸付加塩
である。式（Ｉ）を有するある種の化合物はまた、塩基
によって薬学的に許容しうる金属塩、特に、無毒性アル
カリ金属塩を提供することができる。例としては、ナト
リウム塩およびカリウム塩がある。適当な薬学的に許容
しうる塩の論及については、J.Pharm.Sci.，1977年，6
6,1を参照されたい。
【００１０】式（Ｉ）を有する化合物の好ましい群は、
Ｒ1が、ＦおよびＣｌからそれぞれ独立して選択される
１個または２個の置換基によって置換されたフェニルで
あり；Ｒ2が、ヒドロキシプロピル、ＣＯＮＨ2、ＳＯ2
ＣＨ3、ＡｒまたはＨｅｔであり；Ａｒがフルオロフェ
ニルであり；Ｈｅｔが、ピリジル基、ピラゾリル基、イ
ミダゾリル基またはトリアゾリル基であり、ここにおい
て、該ピラゾリル基はメチルによって置換され、そして
該トリアゾリル基は、場合により、エトキシメチルによ
って置換され；そしてＸが式（Ｉ）について前に定義さ
れた通りであるものである。
Ｒ1が、ＦおよびＣｌからそれぞれ独立して選択される
１個または２個の置換基によって置換されたフェニルで
あり；Ｒ2が、ヒドロキシプロピル、ＣＯＮＨ2、ＳＯ2
ＣＨ3、ＡｒまたはＨｅｔであり；Ａｒがフルオロフェ
ニルであり；Ｈｅｔが、ピリジル基、ピラゾリル基、イ
ミダゾリル基またはトリアゾリル基であり、ここにおい
て、該ピラゾリル基はメチルによって置換され、そして
該トリアゾリル基は、場合により、エトキシメチルによ
って置換され；そしてＸが式（Ｉ）について前に定義さ
れた通りであるものである。
【００１１】式（Ｉ）を有する化合物の更に好ましい群
は、Ｒ1が２，４−ジフルオロフェニルであり；Ｒ2が、
Ｃ（ＣＨ3）2ＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＳＯ2ＣＨ3、４−フル
オロフェニル、２−ピリジル、１−メチルピラゾール−
５−イル、イミダゾール−１−イル、１，２，３ −ト
リアゾール−４−イルまたは１−エトキシメチル−１，
２，３−トリアゾール−５−イルであり；そしてＸが式
（Ｉ）について前に定義された通りであるものである。
は、Ｒ1が２，４−ジフルオロフェニルであり；Ｒ2が、
Ｃ（ＣＨ3）2ＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＳＯ2ＣＨ3、４−フル
オロフェニル、２−ピリジル、１−メチルピラゾール−
５−イル、イミダゾール−１−イル、１，２，３ −ト
リアゾール−４−イルまたは１−エトキシメチル−１，
２，３−トリアゾール−５−イルであり；そしてＸが式
（Ｉ）について前に定義された通りであるものである。
【００１２】本発明の特に好ましい化合物としては、ト
ランス−（２Ｒ，３Ｓ）−１−（１，２，４−トリアゾ
ール−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−３−｛４−［２−（１−メチルピラゾール−５−
イル）エテニル］フェニル｝ブタン−２−オール；トラ
ンス−（２Ｒ，３Ｓ／２Ｓ，３Ｒ）−１−（１，２，４
−トリアゾール−１−イル）−２−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）−３−｛４−［２−（イミダゾール−１−
イル）エテニル］フェニル｝ブタン−２−オール；およ
びトランス−（２Ｒ，３Ｓ／２Ｓ，３Ｒ）−１−（１，
２，４−トリアゾール−１−イル）−２−（２，４−ジ
フルオロフェニル）−３−［５−（２−カルバモイルエ
テニル）ピリド−２−イル］ブタン−２−オール；並び
にそれらの薬学的に許容しうる塩およびそれらの薬学的
に許容しうる溶媒和化合物がある。
ランス−（２Ｒ，３Ｓ）−１−（１，２，４−トリアゾ
ール−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−３−｛４−［２−（１−メチルピラゾール−５−
イル）エテニル］フェニル｝ブタン−２−オール；トラ
ンス−（２Ｒ，３Ｓ／２Ｓ，３Ｒ）−１−（１，２，４
−トリアゾール−１−イル）−２−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）−３−｛４−［２−（イミダゾール−１−
イル）エテニル］フェニル｝ブタン−２−オール；およ
びトランス−（２Ｒ，３Ｓ／２Ｓ，３Ｒ）−１−（１，
２，４−トリアゾール−１−イル）−２−（２，４−ジ
フルオロフェニル）−３−［５−（２−カルバモイルエ
テニル）ピリド−２−イル］ブタン−２−オール；並び
にそれらの薬学的に許容しうる塩およびそれらの薬学的
に許容しうる溶媒和化合物がある。
【００１３】もう一つの態様において、本発明は、式
（Ｉ）を有する化合物、それらの薬学的に許容しうる
塩、およびそれらの薬学的に許容しうる溶媒和化合物の
製造法を提供する。
（Ｉ）を有する化合物、それらの薬学的に許容しうる
塩、およびそれらの薬学的に許容しうる溶媒和化合物の
製造法を提供する。
【００１４】式（Ｉ）を有する化合物は、式（II）
【化６】 （式中、Ｚはブロモまたはヨードであり、そしてＸおよ
びＲ1は、式（Ｉ）について前に定義されたとおりであ
る）を有する化合物から、典型的なヘック（Heck）反応
条件下において式（III） ＣＨ2＝ＣＨＲ2 （III） （式中、Ｒ2は式（Ｉ）について前に定義された通りで
ある）を有する化合物による処理によって製造すること
ができる。反応は、概して、約２０〜約１００％過剰の
必要なアルケンおよび約５０〜約１００％過剰の第三ア
ミンを用いて、約０．０５〜約０．６０当量のパラジウ
ム塩および約０．１０〜約１．１０当量の第三アリール
ホスフィンの存在下、アセトニトリルまたはジメチルホ
ルムアミドのような適当な溶媒中において約８０〜約１
６０℃で行われる。好ましくは、第三アミンはトリエチ
ルアミンであり、パラジウム塩は酢酸パラジウムであ
り、ホスフィンはトリ−ｏ−トリルホスフィンかまたは
１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンで
あり、そして反応は還流アセトニトリル中で行われる。
びＲ1は、式（Ｉ）について前に定義されたとおりであ
る）を有する化合物から、典型的なヘック（Heck）反応
条件下において式（III） ＣＨ2＝ＣＨＲ2 （III） （式中、Ｒ2は式（Ｉ）について前に定義された通りで
ある）を有する化合物による処理によって製造すること
ができる。反応は、概して、約２０〜約１００％過剰の
必要なアルケンおよび約５０〜約１００％過剰の第三ア
ミンを用いて、約０．０５〜約０．６０当量のパラジウ
ム塩および約０．１０〜約１．１０当量の第三アリール
ホスフィンの存在下、アセトニトリルまたはジメチルホ
ルムアミドのような適当な溶媒中において約８０〜約１
６０℃で行われる。好ましくは、第三アミンはトリエチ
ルアミンであり、パラジウム塩は酢酸パラジウムであ
り、ホスフィンはトリ−ｏ−トリルホスフィンかまたは
１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンで
あり、そして反応は還流アセトニトリル中で行われる。
【００１５】式（II）を有する化合物は、種々の合成法
によって製造することができる。例えば、ＸがＮである
場合に好ましい一つのこのような方法は、式（IV）
によって製造することができる。例えば、ＸがＮである
場合に好ましい一つのこのような方法は、式（IV）
【化７】 （式中、Ｒ1は、式（II）について前に定義された通り
である）を有する化合物と、式（Ｖ）
である）を有する化合物と、式（Ｖ）
【化８】 ［式中、Ｍは適当な金属（例えば、リチウム、ナトリウ
ムまたはカリウム）または金属ハロゲン化物（例えば、
ハロゲン化マグネシウムまたはハロゲン化亜鉛）であ
り、ＸおよびＺは、式（II）について前に定義された通
りである］を有する有機金属化合物との反応を必要とす
る。
ムまたはカリウム）または金属ハロゲン化物（例えば、
ハロゲン化マグネシウムまたはハロゲン化亜鉛）であ
り、ＸおよびＺは、式（II）について前に定義された通
りである］を有する有機金属化合物との反応を必要とす
る。
【００１６】Ｍが適当な金属である式（Ｖ）を有する有
機金属化合物は、好ましくは、適当な塩基、例えば、リ
チウム若しくはカリウムジイソプロピルアミドまたはリ
チウム、ナトリウム若しくはカリウムビス（トリメチル
シリル）アミドを用いて、対応するアルカン前駆物質
（すなわち、Ｍが水素である式（Ｖ）を有する化合物）
の脱プロトン化によって現場で生成される。
機金属化合物は、好ましくは、適当な塩基、例えば、リ
チウム若しくはカリウムジイソプロピルアミドまたはリ
チウム、ナトリウム若しくはカリウムビス（トリメチル
シリル）アミドを用いて、対応するアルカン前駆物質
（すなわち、Ｍが水素である式（Ｖ）を有する化合物）
の脱プロトン化によって現場で生成される。
【００１７】Ｍが適当な金属ハロゲン化物である式
（Ｖ）を有する有機金属化合物、例えば、グリニャール
試薬または有機亜鉛酸塩は、Ｍがリチウムである式
（Ｖ）の対応する有機金属化合物を適当な金属ハロゲン
化物、例えば、臭化マグネシウム若しくはヨウ化亜鉛に
よって現場で処理することによってかまたは、対応する
アルキルハライド前駆物質（すなわち、Ｍがクロロ、ブ
ロモまたはヨードである式（Ｖ）を有する化合物）をそ
れぞれマグネシウム若しくは亜鉛によって、場合によ
り、反応を促進するようにヨウ素を用いて処理すること
によって製造することができる。
（Ｖ）を有する有機金属化合物、例えば、グリニャール
試薬または有機亜鉛酸塩は、Ｍがリチウムである式
（Ｖ）の対応する有機金属化合物を適当な金属ハロゲン
化物、例えば、臭化マグネシウム若しくはヨウ化亜鉛に
よって現場で処理することによってかまたは、対応する
アルキルハライド前駆物質（すなわち、Ｍがクロロ、ブ
ロモまたはヨードである式（Ｖ）を有する化合物）をそ
れぞれマグネシウム若しくは亜鉛によって、場合によ
り、反応を促進するようにヨウ素を用いて処理すること
によって製造することができる。
【００１８】好ましくは、Ｍがクロロ、ブロモまたはヨ
ードである（Ｖ）は、（IV）の存在下の適当な溶媒中に
おいて不活性雰囲気中のほぼ室温で、それをヨウ素の存
在下において亜鉛によって処理することにより、対応す
る亜鉛酸塩に変換される。これは、溶媒としてのテトラ
ヒドロフラン中において、約２．６当量の亜鉛粉末に続
いて０．２当量のヨウ素を用いて達成することができ、
これは発熱反応をもたらす。
ードである（Ｖ）は、（IV）の存在下の適当な溶媒中に
おいて不活性雰囲気中のほぼ室温で、それをヨウ素の存
在下において亜鉛によって処理することにより、対応す
る亜鉛酸塩に変換される。これは、溶媒としてのテトラ
ヒドロフラン中において、約２．６当量の亜鉛粉末に続
いて０．２当量のヨウ素を用いて達成することができ、
これは発熱反応をもたらす。
【００１９】式（IV）を有する化合物は知られ、例え
ば、EP-A-044605号明細書、EP-A-069442号明細書若しく
はGB-A-1464224号明細書を参照されたい、またはそこに
記載されたのと同様の方法によって製造することができ
る。
ば、EP-A-044605号明細書、EP-A-069442号明細書若しく
はGB-A-1464224号明細書を参照されたい、またはそこに
記載されたのと同様の方法によって製造することができ
る。
【００２０】ＸがＣＨである場合に好ましい式（II）を
有する化合物を製造する別の合成法は、式（VI）
有する化合物を製造する別の合成法は、式（VI）
【化９】 （式中、Ｚ、ＸおよびＲ1は、式（II）について前に定
義された通りである）を有する化合物の還元を必要とす
る。
義された通りである）を有する化合物の還元を必要とす
る。
【００２１】還元は、現場で生成されるジイミドを用い
て好都合に行われる。したがって、ｐ−トルエンスルホ
ニルヒドラジドのようなジイミド前駆物質および（VI）
を適当な溶媒、例えば、トルエン中で混合し、そして反
応は反応基剤の還流温度で行われる。
て好都合に行われる。したがって、ｐ−トルエンスルホ
ニルヒドラジドのようなジイミド前駆物質および（VI）
を適当な溶媒、例えば、トルエン中で混合し、そして反
応は反応基剤の還流温度で行われる。
【００２２】還元はまた、適当な溶媒、例えば、Ｃ1−
Ｃ3アルカノール中において炭上パラジウムのような適
当な触媒を用いる接触水素添加によって行うことができ
る。
Ｃ3アルカノール中において炭上パラジウムのような適
当な触媒を用いる接触水素添加によって行うことができ
る。
【００２３】式（VI）を有する化合物は、式（VII）
【化１０】 （式中、Ｚ、ＸおよびＲ1は、式（VI）について前に定
義された通りである）を有するエポキシドと、塩基の存
在下の１，２，４−トリアゾールとの反応によって、ま
たはジメチルホルムアミド、メタノール若しくは水性ア
セトンのような適当な溶媒中の１，２，４−トリアゾー
ルのテトラアルキルアンモニウム若しくはアルカリ金属
塩（好ましくは、ナトリウム塩）との反応によって製造
することができる。反応は、乾燥ジメチルホルムアミド
中において約７０℃で約５０％過剰の前記ナトリウム塩
を用いて好都合に行われる。
義された通りである）を有するエポキシドと、塩基の存
在下の１，２，４−トリアゾールとの反応によって、ま
たはジメチルホルムアミド、メタノール若しくは水性ア
セトンのような適当な溶媒中の１，２，４−トリアゾー
ルのテトラアルキルアンモニウム若しくはアルカリ金属
塩（好ましくは、ナトリウム塩）との反応によって製造
することができる。反応は、乾燥ジメチルホルムアミド
中において約７０℃で約５０％過剰の前記ナトリウム塩
を用いて好都合に行われる。
【００２４】得られた２Ｒおよび２Ｓ鏡像異性体のラセ
ミ混合物は、この段階において、例えば、キラル固定相
を用いるクロマトグラフィーによって好都合に分割する
ことができるし、そして２Ｒ鏡像異性体を上記のように
還元し、更にクロマトグラフィー分割した後に、式（I
I）を有する好ましい２Ｒ，３Ｓ鏡像異性体を与える。
ミ混合物は、この段階において、例えば、キラル固定相
を用いるクロマトグラフィーによって好都合に分割する
ことができるし、そして２Ｒ鏡像異性体を上記のように
還元し、更にクロマトグラフィー分割した後に、式（I
I）を有する好ましい２Ｒ，３Ｓ鏡像異性体を与える。
【００２５】式（VII）を有する化合物は、標準的なウ
ィッティヒ（Wittig）またはウィッティヒ・ホーナー
（Horner）反応条件下において式（VIII）
ィッティヒ（Wittig）またはウィッティヒ・ホーナー
（Horner）反応条件下において式（VIII）
【化１１】 （式中、Ｚ、ＸおよびＲ1は、式（VII）について前に定
義された通りである）を有するケトンのメチル化によっ
て製造することができる。例えば、（VIII）は、乾燥テ
トラヒドロフランのような適当な溶媒中において不活性
雰囲気中の約−２０℃〜ほぼ室温で、臭化メチルトリフ
ェニルホスホニウムおよび強塩基、例えば、ヘキサン溶
液中のｎ−ブチルリチウムから現場で生成される約３０
％過剰のイリドによって処理される。
義された通りである）を有するケトンのメチル化によっ
て製造することができる。例えば、（VIII）は、乾燥テ
トラヒドロフランのような適当な溶媒中において不活性
雰囲気中の約−２０℃〜ほぼ室温で、臭化メチルトリフ
ェニルホスホニウムおよび強塩基、例えば、ヘキサン溶
液中のｎ−ブチルリチウムから現場で生成される約３０
％過剰のイリドによって処理される。
【００２６】式（VIII）を有する化合物は、式（IX）
【化１２】 （式中、Ｚ、ＸおよびＲ1は、式（VIII）について前に
定義された通りである）を有するアルケンのエポキシ化
によって製造することができる。
定義された通りである）を有するアルケンのエポキシ化
によって製造することができる。
【００２７】利用可能な極めて多数の酸化試薬および反
応の内で、好都合な技法は、例えば、第四アンモニウム
塩を触媒として用いる相間移動触媒の使用である。典型
的な条件は、水溶液中においてほぼ室温で、約０．１当
量の水酸化ベンジルトリメチルアンモニウムの存在下に
おいて適当な溶媒、例えば、トルエン中のｔ−ブチルヒ
ドロペルオキシドのような約１０％過剰のオキシダント
を用いることである。
応の内で、好都合な技法は、例えば、第四アンモニウム
塩を触媒として用いる相間移動触媒の使用である。典型
的な条件は、水溶液中においてほぼ室温で、約０．１当
量の水酸化ベンジルトリメチルアンモニウムの存在下に
おいて適当な溶媒、例えば、トルエン中のｔ−ブチルヒ
ドロペルオキシドのような約１０％過剰のオキシダント
を用いることである。
【００２８】式（IX）を有する化合物は、マンニッヒ型
反応を用いて、式（Ｘ）
反応を用いて、式（Ｘ）
【化１３】 （式中、Ｚ、ＸおよびＲ1は、式（IX）について前に定
義された通りである）を有する化合物のメチレン化によ
って製造することができる。これは、約５倍過剰の無水
酢酸の存在下においてほぼ室温で５０％過剰のビス（ジ
メチルアミノ）メタンを用いて（Ｘ）を処理することに
よって好都合に達成されうる。
義された通りである）を有する化合物のメチレン化によ
って製造することができる。これは、約５倍過剰の無水
酢酸の存在下においてほぼ室温で５０％過剰のビス（ジ
メチルアミノ）メタンを用いて（Ｘ）を処理することに
よって好都合に達成されうる。
【００２９】式（Ｘ）を有する化合物は、極めて多数の
標準的なα−メチレンケトン合成法のいずれによっても
製造することができる。例えば、式（XI） Ｒ1ＣＨ2Ｙ （XI） （式中、Ｙは、クロロ、ブロモまたはヨードであり且つ
Ｒ1は、式（Ｘ）について前に定義された通りである）
を有する置換ベンジルハライドを、対応するグリニャー
ル試薬に変換した後、それを、乾燥エーテルのような適
当な溶媒中において不活性雰囲気中、約−７０℃〜ほぼ
室温で、式（XII）
標準的なα−メチレンケトン合成法のいずれによっても
製造することができる。例えば、式（XI） Ｒ1ＣＨ2Ｙ （XI） （式中、Ｙは、クロロ、ブロモまたはヨードであり且つ
Ｒ1は、式（Ｘ）について前に定義された通りである）
を有する置換ベンジルハライドを、対応するグリニャー
ル試薬に変換した後、それを、乾燥エーテルのような適
当な溶媒中において不活性雰囲気中、約−７０℃〜ほぼ
室温で、式（XII）
【化１４】 （式中、ＺおよびＸは、式（Ｘ）について前に定義され
た通りである）を有する約４０％過剰のヒドロキサム酸
誘導体と反応させる。
た通りである）を有する約４０％過剰のヒドロキサム酸
誘導体と反応させる。
【００３０】Ｒ2が、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ
4アルコキシ）メチルによって窒素原子上に置換され
た、２〜４個の窒素原子を有するＣ結合した５員窒素含
有芳香族複素環式基である式（Ｉ）を有するいくつかの
化合物は、対応する非置換化合物のＮ−アルキル化によ
って、例えば、適当な溶媒中において典型的には酸受容
体の存在下で適当なＣ1−Ｃ4アルキルハライドまたは
（Ｃ1−Ｃ4アルコキシ）メチルハライド（例えば、クロ
リドまたはブロミド）を用いることによって製造するこ
とができる。環の互変異性がありうる場合、１個または
それ以上の窒素原子上でアルキル化が起こりうるが、得
られた生成物の混合物はクロマトグラフィーによって分
離することができる。
4アルコキシ）メチルによって窒素原子上に置換され
た、２〜４個の窒素原子を有するＣ結合した５員窒素含
有芳香族複素環式基である式（Ｉ）を有するいくつかの
化合物は、対応する非置換化合物のＮ−アルキル化によ
って、例えば、適当な溶媒中において典型的には酸受容
体の存在下で適当なＣ1−Ｃ4アルキルハライドまたは
（Ｃ1−Ｃ4アルコキシ）メチルハライド（例えば、クロ
リドまたはブロミド）を用いることによって製造するこ
とができる。環の互変異性がありうる場合、１個または
それ以上の窒素原子上でアルキル化が起こりうるが、得
られた生成物の混合物はクロマトグラフィーによって分
離することができる。
【００３１】或いは、逆転位を利用することができる。
例えば、Ｒ2中にＮ−（Ｃ1−Ｃ4アルコキシ）メチル置
換基を有する式（Ｉ）の化合物は、適当な溶媒中での酸
加水分解によって対応する非置換誘導体に変換すること
ができる。反応は、溶媒として水性エタノール中 の希
塩酸を用いて反応基剤の還流温度で好都合に行うことが
できる。
例えば、Ｒ2中にＮ−（Ｃ1−Ｃ4アルコキシ）メチル置
換基を有する式（Ｉ）の化合物は、適当な溶媒中での酸
加水分解によって対応する非置換誘導体に変換すること
ができる。反応は、溶媒として水性エタノール中 の希
塩酸を用いて反応基剤の還流温度で好都合に行うことが
できる。
【００３２】式（III）の化合物は、（VIII）の（VII）
への変換について記載のウィッティヒまたはウィッティ
ヒ・ホーナー法により、対応するアルデヒド（Ｒ2ＣＨ
＝Ｏ）のメチレン化によって製造することができる。必
要な場合、必要なアルデヒドは、標準的な条件下におけ
る対応する（ヘテロ）アリールリチウムのホルミル化に
よって、例えば、ジメチルホルムアミドを用いて得られ
る。
への変換について記載のウィッティヒまたはウィッティ
ヒ・ホーナー法により、対応するアルデヒド（Ｒ2ＣＨ
＝Ｏ）のメチレン化によって製造することができる。必
要な場合、必要なアルデヒドは、標準的な条件下におけ
る対応する（ヘテロ）アリールリチウムのホルミル化に
よって、例えば、ジメチルホルムアミドを用いて得られ
る。
【００３３】（Ｖ）の中間体アルカンおよびアルキルハ
ライド前駆物質並びに式（III）、（XI）および（XII）
の中間体は、商業的に入手できないし引き続き記載され
てもいない場合、製造例の部分で記載された方法からの
類推によるかまたは慣用的な合成法により、有機化学の
標準的な教本または文献前例にしたがって、適当な試薬
および反応条件を用いて容易に入手可能な出発物質から
得ることができる。
ライド前駆物質並びに式（III）、（XI）および（XII）
の中間体は、商業的に入手できないし引き続き記載され
てもいない場合、製造例の部分で記載された方法からの
類推によるかまたは慣用的な合成法により、有機化学の
標準的な教本または文献前例にしたがって、適当な試薬
および反応条件を用いて容易に入手可能な出発物質から
得ることができる。
【００３４】更に、当業者は、式（Ｉ）によって定義さ
れた化合物を得ることを可能にする実施例および製造例
部分で以下に記載された方法の変法および代替法を承知
しているであろう。
れた化合物を得ることを可能にする実施例および製造例
部分で以下に記載された方法の変法および代替法を承知
しているであろう。
【００３５】式（Ｉ）を有する化合物の薬学的に許容し
うる酸付加塩もまた、慣用法で製造することができる。
例えば、遊離塩基溶液を、適当な酸によってそのままか
または適当な溶媒中で処理し、そして得られた塩を、反
応溶媒の濾過によってかまたは減圧下の蒸発によって単
離する。薬学的に許容しうる塩基付加塩は、同様の方法
において、式（Ｉ）の化合物の溶液を適当な塩基によっ
て処理することにより得ることができる。両方の種類の
塩は、イオン交換樹脂技術を用いて生成されうるしまた
は相互変換されうる。
うる酸付加塩もまた、慣用法で製造することができる。
例えば、遊離塩基溶液を、適当な酸によってそのままか
または適当な溶媒中で処理し、そして得られた塩を、反
応溶媒の濾過によってかまたは減圧下の蒸発によって単
離する。薬学的に許容しうる塩基付加塩は、同様の方法
において、式（Ｉ）の化合物の溶液を適当な塩基によっ
て処理することにより得ることができる。両方の種類の
塩は、イオン交換樹脂技術を用いて生成されうるしまた
は相互変換されうる。
【００３６】式（Ｉ）を有する化合物、それらの薬学的
に許容しうる塩、およびそれらの薬学的に許容しうる溶
媒和化合物は、ヒトを含めた哺乳動物における真菌感染
の治療的または予防的処置において有用な抗真菌性薬で
ある。例えば、それらは、微生物の中でも、カンジダ属
（Candida）、白癬菌属（Trichophyton）、小胞子菌属
（Microsporum）若しくは表皮糸状菌属（Epidermophyto
n）の種によって引き起こされたヒトの表在性真菌感染
の治療において、またはカンジダアルビカンス（Candid
a albicans）によって引き起こされた粘膜感染（例え
ば、鵞口瘡および腟カンジダ症）において有用であり、
そして更に、例えば、カンジダ属（例えば、カンジダア
ルビカンス）、クリプトコックス・ネオフォルマンス
（Cryptococcus neoformans）、黄色アスペル ギルス
（Aspergillus flavus）、アスペルギルス・フミガツス
（Aspergillus fumigatus）、コクシジオイデス属（Coc
cidioides）、パラコクシジオイデス（Paracoccidioide
s）、ヒストプラスマ（Histoplasma）またはブラストミ
セス（Blastomyces）の種によ って引き起こされた全身
性真菌感染の治療において用いることができる。実際
に、それらは、in vitro および in vivo 両方で強力な
広範囲の抗真菌活性を有する。
に許容しうる塩、およびそれらの薬学的に許容しうる溶
媒和化合物は、ヒトを含めた哺乳動物における真菌感染
の治療的または予防的処置において有用な抗真菌性薬で
ある。例えば、それらは、微生物の中でも、カンジダ属
（Candida）、白癬菌属（Trichophyton）、小胞子菌属
（Microsporum）若しくは表皮糸状菌属（Epidermophyto
n）の種によって引き起こされたヒトの表在性真菌感染
の治療において、またはカンジダアルビカンス（Candid
a albicans）によって引き起こされた粘膜感染（例え
ば、鵞口瘡および腟カンジダ症）において有用であり、
そして更に、例えば、カンジダ属（例えば、カンジダア
ルビカンス）、クリプトコックス・ネオフォルマンス
（Cryptococcus neoformans）、黄色アスペル ギルス
（Aspergillus flavus）、アスペルギルス・フミガツス
（Aspergillus fumigatus）、コクシジオイデス属（Coc
cidioides）、パラコクシジオイデス（Paracoccidioide
s）、ヒストプラスマ（Histoplasma）またはブラストミ
セス（Blastomyces）の種によ って引き起こされた全身
性真菌感染の治療において用いることができる。実際
に、それらは、in vitro および in vivo 両方で強力な
広範囲の抗真菌活性を有する。
【００３７】本発明のいくつかの化合物は、臨床的に重
要なアスペルギルス種真菌に対する優れた活性を含め
た、予想外に十分な広範囲の活性を有することが分かっ
た。
要なアスペルギルス種真菌に対する優れた活性を含め
た、予想外に十分な広範囲の活性を有することが分かっ
た。
【００３８】該化合物の抗真菌活性についての in vitr
o 評価は、特定の微生物の増殖が起こらない時点の適当
な培地中の試験化合物の濃度である最小阻害濃度（m.i.
c.）を決定することによって行うことができる。実際に
は、特定の濃度で混入された試験化合物がそれぞれ入っ
ている一連の寒天プレートまたは微量滴定プレート中の
液体培地に、例えば、クリプトコックス・ネオフォルマ
ンスの標準培養物を接種した後、それぞれのプレートを
３７℃で４８時間インキュベートする。次に、プレート
を、該真菌の増殖の存在または不存在について調べ、そ
して適当な m.i.c. 値に注目する。このような試験で用
いられる他の微生物としては、カンジダアルビカンス、
黄色アスペルギルス、白癬菌種、小胞子菌種、エピダー
モフィトン・フロコッスム（Epidermophyton floccosu
m）、コクシジオイデス・イミティス（Coccidioides im
mitis）およびトルロプシス・グラブラタ（Torulopsis
glabrata）を挙げることができる。
o 評価は、特定の微生物の増殖が起こらない時点の適当
な培地中の試験化合物の濃度である最小阻害濃度（m.i.
c.）を決定することによって行うことができる。実際に
は、特定の濃度で混入された試験化合物がそれぞれ入っ
ている一連の寒天プレートまたは微量滴定プレート中の
液体培地に、例えば、クリプトコックス・ネオフォルマ
ンスの標準培養物を接種した後、それぞれのプレートを
３７℃で４８時間インキュベートする。次に、プレート
を、該真菌の増殖の存在または不存在について調べ、そ
して適当な m.i.c. 値に注目する。このような試験で用
いられる他の微生物としては、カンジダアルビカンス、
黄色アスペルギルス、白癬菌種、小胞子菌種、エピダー
モフィトン・フロコッスム（Epidermophyton floccosu
m）、コクシジオイデス・イミティス（Coccidioides im
mitis）およびトルロプシス・グラブラタ（Torulopsis
glabrata）を挙げることができる。
【００３９】化合物の in vivo 評価は、例えば、カン
ジダアルビカンス、黄色アスペルギルスまたはクリプト
コックス・ネオフォルマンスの菌株を接種されているマ
ウスまたはラットに対する腹腔内若しくは静脈内注射に
よるまたは経口投与による一連の投与量で行うことがで
きる。活性は、未処置群マウスの死後の被処置群マウス
の生存数に基くことができる。
ジダアルビカンス、黄色アスペルギルスまたはクリプト
コックス・ネオフォルマンスの菌株を接種されているマ
ウスまたはラットに対する腹腔内若しくは静脈内注射に
よるまたは経口投与による一連の投与量で行うことがで
きる。活性は、未処置群マウスの死後の被処置群マウス
の生存数に基くことができる。
【００４０】カンジダ種感染モデルに対しては、化合物
が感染の致死作用に対して５０％防御を与える投与量
（ＰＤ50）も評価される。
が感染の致死作用に対して５０％防御を与える投与量
（ＰＤ50）も評価される。
【００４１】アスペルギルス種感染モデルに対しては、
ある一定用量後に感染から治癒したマウス数が、活性に
ついての更に別の評価を与える。
ある一定用量後に感染から治癒したマウス数が、活性に
ついての更に別の評価を与える。
【００４２】クリプトコックス種感染モデルに対して
は、ある一定用量後に存在するコロニー形成単位数を評
価し且つ対照と比較して、化合物効力を決定する。潜在
的肝毒性の予備評価もまた、対照に相対する肝重量の増
加に基いて行うことができる。
は、ある一定用量後に存在するコロニー形成単位数を評
価し且つ対照と比較して、化合物効力を決定する。潜在
的肝毒性の予備評価もまた、対照に相対する肝重量の増
加に基いて行うことができる。
【００４３】ヒト用途に対して、本発明の抗真菌性化合
物は単独で投与することができるが、概して、目的の投
与経路および標準的な薬学的慣例に関して選択された薬
剤担体との混合物で投与されるであろう。例えば、それ
らは、デンプン若しくはラクトースのような賦形剤を含
有する錠剤の形で、または単独でか若しくは賦形剤と一
緒のカプセル剤若しくは小卵剤で、或いは、着香剤若し
くは着色剤を含有するエリキシル剤、液剤若しくは懸濁
剤の形で経口投与することができる。それらは非経口に
よって、例えば、静脈内、筋肉内または皮下に注射する
ことができる。非経口投与に対して、それらは、他の物
質、例えば、溶液を血液と等張にするのに十分な塩また
はグルコースを含むことができる滅菌水溶液の形で最も
よく用いられる。
物は単独で投与することができるが、概して、目的の投
与経路および標準的な薬学的慣例に関して選択された薬
剤担体との混合物で投与されるであろう。例えば、それ
らは、デンプン若しくはラクトースのような賦形剤を含
有する錠剤の形で、または単独でか若しくは賦形剤と一
緒のカプセル剤若しくは小卵剤で、或いは、着香剤若し
くは着色剤を含有するエリキシル剤、液剤若しくは懸濁
剤の形で経口投与することができる。それらは非経口に
よって、例えば、静脈内、筋肉内または皮下に注射する
ことができる。非経口投与に対して、それらは、他の物
質、例えば、溶液を血液と等張にするのに十分な塩また
はグルコースを含むことができる滅菌水溶液の形で最も
よく用いられる。
【００４４】水性基剤中の式（Ｉ）の化合物の溶解性
は、適当な薬剤組成物の製造において、シクロデキスト
リンのヒドロキシアルキル（EP-A-0149197号明細書を参
照されたい）またはスルホアルキル（WO91/11172号明細
書を参照されたい）誘導体との複合体の形成によって向
上させることができる。好ましくは、用いられるシクロ
デキストリンは、α−、β−またはγ−シクロデキトリ
ンである。
は、適当な薬剤組成物の製造において、シクロデキスト
リンのヒドロキシアルキル（EP-A-0149197号明細書を参
照されたい）またはスルホアルキル（WO91/11172号明細
書を参照されたい）誘導体との複合体の形成によって向
上させることができる。好ましくは、用いられるシクロ
デキストリンは、α−、β−またはγ−シクロデキトリ
ンである。
【００４５】ヒト患者に対する経口および非経口投与に
対して、本発明の抗真菌性化合物の１日投与量は、０．
０１〜２０ｍｇ／ｋｇであろう（１回または分割用量
で）。したがって、該化合物の錠剤またはカプセル剤
は、１回だけ、または適当に一度に２回若しくはそれ以
上投与するための活性化合物５ｍｇ〜０．５ｇを含むで
あろう。いずれにせよ、医師は、個々の患者に最も適し
ている実際の用量を決定するであろうし、そしてそれは
特定の患者の年令、体重および反応によって変化するで
あろう。上記用量は、平均的な場合を例示するものであ
り；当然ながら、更に高いまたは更に低い用量範囲が当
てはまる場合がありうるし、そしてそれらは本発明の範
囲内である。
対して、本発明の抗真菌性化合物の１日投与量は、０．
０１〜２０ｍｇ／ｋｇであろう（１回または分割用量
で）。したがって、該化合物の錠剤またはカプセル剤
は、１回だけ、または適当に一度に２回若しくはそれ以
上投与するための活性化合物５ｍｇ〜０．５ｇを含むで
あろう。いずれにせよ、医師は、個々の患者に最も適し
ている実際の用量を決定するであろうし、そしてそれは
特定の患者の年令、体重および反応によって変化するで
あろう。上記用量は、平均的な場合を例示するものであ
り；当然ながら、更に高いまたは更に低い用量範囲が当
てはまる場合がありうるし、そしてそれらは本発明の範
囲内である。
【００４６】或いは、本発明の抗真菌性化合物は、坐剤
または腟坐剤の形で投与することができるし、またはそ
れらを、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏または
散布剤の形で局所に適用することができる。例えば、そ
れらは、ポリエチレングリコールまたは流動パラフィン
の水性エマルジョンから成るクリーム剤中に包含させる
ことができるし、またはそれらを、必要とされることが
ある安定剤および保存剤と一緒に、白色ろうまたは白色
ワセリン基材から成る軟膏中に１〜１０％の濃度で包含
させることができる。
または腟坐剤の形で投与することができるし、またはそ
れらを、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏または
散布剤の形で局所に適用することができる。例えば、そ
れらは、ポリエチレングリコールまたは流動パラフィン
の水性エマルジョンから成るクリーム剤中に包含させる
ことができるし、またはそれらを、必要とされることが
ある安定剤および保存剤と一緒に、白色ろうまたは白色
ワセリン基材から成る軟膏中に１〜１０％の濃度で包含
させることができる。
【００４７】したがって、本発明は、式（Ｉ）を有する
化合物若しくはその薬学的に許容しうる塩またはそれら
の薬学的に許容しうる溶媒和化合物と、薬学的に許容し
うる希釈剤または担体とを一緒に含む薬剤組成物を提供
する。
化合物若しくはその薬学的に許容しうる塩またはそれら
の薬学的に許容しうる溶媒和化合物と、薬学的に許容し
うる希釈剤または担体とを一緒に含む薬剤組成物を提供
する。
【００４８】本発明は、更に、医薬品として用いるため
の、式（Ｉ）を有する化合物若しくはその薬学的に許容
しうる塩またはそれらの薬学的に許容しうる溶媒和化合
物、或いは、前述のいずれかを含有する薬剤組成物を提
供する。
の、式（Ｉ）を有する化合物若しくはその薬学的に許容
しうる塩またはそれらの薬学的に許容しうる溶媒和化合
物、或いは、前述のいずれかを含有する薬剤組成物を提
供する。
【００４９】本発明は、更に、真菌感染の治療的または
予防的処置用の医薬品の製造のための、式（Ｉ）を有す
る化合物若しくはその薬学的に許容しうる塩またはそれ
らの薬学的に許容しうる溶媒和化合物、或いは、前述の
いずれかを含有する薬剤組成物の使用を包含する。
予防的処置用の医薬品の製造のための、式（Ｉ）を有す
る化合物若しくはその薬学的に許容しうる塩またはそれ
らの薬学的に許容しうる溶媒和化合物、或いは、前述の
いずれかを含有する薬剤組成物の使用を包含する。
【００５０】もう一つの態様において、本発明は、真菌
感染を治療するまたは予防するための（ヒトを含めた）
哺乳動物の処置方法であって、該哺乳動物を、有効量の
式（Ｉ）を有する化合物若しくはその薬学的に許容しう
る塩またはそれらの薬学的に許容しうる溶媒和化合物、
或いは、前述のいずれかを含有する薬剤組成物によって
処置することを含む上記方法を提供する。
感染を治療するまたは予防するための（ヒトを含めた）
哺乳動物の処置方法であって、該哺乳動物を、有効量の
式（Ｉ）を有する化合物若しくはその薬学的に許容しう
る塩またはそれらの薬学的に許容しうる溶媒和化合物、
或いは、前述のいずれかを含有する薬剤組成物によって
処置することを含む上記方法を提供する。
【００５１】本発明は、更に、本明細書中で記載の新規
の中間体、例えば、式（II）を有する化合物をいずれも
包含する。
の中間体、例えば、式（II）を有する化合物をいずれも
包含する。
【００５２】本発明の化合物の合成およびそこで用いる
ための中間体を、以下の実施例および製造例によって例
証する。
ための中間体を、以下の実施例および製造例によって例
証する。
【００５３】1Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、
ニコレット（Nicolet ）ＱＥ−３００かまたはブルカー
（Bruker）ＡＣ−３００スペクトロメーターを用いて記
録され、そして全ての場合に、提案された構造と一致し
た。特徴的化学シフト（δ）は、有意のピークの呼称に
対する慣用略語、例えば、ｓ，一重線；ｄ，二重線；
ｔ，三重線；ｑ，四重線；ｍ，多重線を用いて、テトラ
メチルシランからｐｐｍダウンフィールドで与えられ
る。
ニコレット（Nicolet ）ＱＥ−３００かまたはブルカー
（Bruker）ＡＣ−３００スペクトロメーターを用いて記
録され、そして全ての場合に、提案された構造と一致し
た。特徴的化学シフト（δ）は、有意のピークの呼称に
対する慣用略語、例えば、ｓ，一重線；ｄ，二重線；
ｔ，三重線；ｑ，四重線；ｍ，多重線を用いて、テトラ
メチルシランからｐｐｍダウンフィールドで与えられ
る。
【００５４】質量スペクトル（ｍ／ｚ）は、サーモスプ
レーイオン化を用いてフィソンズ・インスツルメンツ
トリオ（Fisons Instruments Trio ）１０００スペクト
ロメーターによって得られた。
レーイオン化を用いてフィソンズ・インスツルメンツ
トリオ（Fisons Instruments Trio ）１０００スペクト
ロメーターによって得られた。
【００５５】室温とは、２０〜２５℃である。
【００５６】
【実施例】実施例１ トランス−（２Ｒ，３Ｓ）−１−（１，２，４−トリア
ゾール−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−３−｛４−［２−（１−メチルピラゾール−５−
イル）エテニル］フェニル｝ブタン−２−オール （２Ｒ，３Ｓ）−１−（１，２，４−トリアゾール−１
−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−
（４−ヨードフェニル）ブタン−２−オール（製造例１
２；０．５ｇ，１．１ミリモル）、１−メチル−５−ビ
ニルピラゾール（製造例１７；０．１４ｇ，１．３ミリ
モル）、トリエチルアミン（０．２５ｍｌ，２ミリモ
ル）、酢酸パラジウム（１３０ｍｇ，０．６ミリモル）
およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（３４０ｍｇ，１．
２ミリモル）のアセトニトリル（２５ｍｌ）中撹拌溶液
を、還流下で１時間加熱した後、減圧下で蒸発させた。
残留物を酢酸エチル（１００ｍｌ）と飽和重炭酸ナトリ
ウム水溶液（５０ｍｌ）とに分配した後、有機相を分離
し、飽和ブライン（３０ｍｌ）によって洗浄し、乾燥さ
せ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして減圧下で蒸発させた。粗生成
物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによっ
て、ヘキサン：プロパン−２−オール（９０：１０〜７
５：２５）の溶離勾配を用いて精製して、水性エタノー
ルからの結晶化後、標題化合物（０．３１ｇ）を白色固
体、ｍ．ｐ．８１〜８３℃として生成した。［α］25 D
−５５°（ｃ＝０．１，ＣＨ3ＯＨ）。δ（ＣＤＣ
ｌ3）：１．１０（３Ｈ，ｄ），３．３０（１Ｈ，
ｑ），３．９０および４．８０（２Ｈ，ＡＢ系），３．
９５（３Ｈ，ｓ），４．７５（１Ｈ，ｓ），６．４５
（１Ｈ，ｄ），６．８０（２Ｈ，ｍ），７．００（２
Ｈ，ＡＢ系），７．５０（６Ｈ，ｍ ），７．７０（２
Ｈ，ｍ）。実測値：Ｃ，６４．７７；Ｈ，５．１９；
Ｎ，１５．６５。Ｃ24Ｈ23Ｆ2Ｎ5Ｏ；０．５０Ｈ2Ｏ計
算値：Ｃ，６４．８５；Ｈ，５．４４；Ｎ，１５．７６
％。ｍ／ｚ ４３６（Ｍ＋１）+。
ゾール−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−３−｛４−［２−（１−メチルピラゾール−５−
イル）エテニル］フェニル｝ブタン−２−オール （２Ｒ，３Ｓ）−１−（１，２，４−トリアゾール−１
−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−
（４−ヨードフェニル）ブタン−２−オール（製造例１
２；０．５ｇ，１．１ミリモル）、１−メチル−５−ビ
ニルピラゾール（製造例１７；０．１４ｇ，１．３ミリ
モル）、トリエチルアミン（０．２５ｍｌ，２ミリモ
ル）、酢酸パラジウム（１３０ｍｇ，０．６ミリモル）
およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（３４０ｍｇ，１．
２ミリモル）のアセトニトリル（２５ｍｌ）中撹拌溶液
を、還流下で１時間加熱した後、減圧下で蒸発させた。
残留物を酢酸エチル（１００ｍｌ）と飽和重炭酸ナトリ
ウム水溶液（５０ｍｌ）とに分配した後、有機相を分離
し、飽和ブライン（３０ｍｌ）によって洗浄し、乾燥さ
せ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして減圧下で蒸発させた。粗生成
物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによっ
て、ヘキサン：プロパン−２−オール（９０：１０〜７
５：２５）の溶離勾配を用いて精製して、水性エタノー
ルからの結晶化後、標題化合物（０．３１ｇ）を白色固
体、ｍ．ｐ．８１〜８３℃として生成した。［α］25 D
−５５°（ｃ＝０．１，ＣＨ3ＯＨ）。δ（ＣＤＣ
ｌ3）：１．１０（３Ｈ，ｄ），３．３０（１Ｈ，
ｑ），３．９０および４．８０（２Ｈ，ＡＢ系），３．
９５（３Ｈ，ｓ），４．７５（１Ｈ，ｓ），６．４５
（１Ｈ，ｄ），６．８０（２Ｈ，ｍ），７．００（２
Ｈ，ＡＢ系），７．５０（６Ｈ，ｍ ），７．７０（２
Ｈ，ｍ）。実測値：Ｃ，６４．７７；Ｈ，５．１９；
Ｎ，１５．６５。Ｃ24Ｈ23Ｆ2Ｎ5Ｏ；０．５０Ｈ2Ｏ計
算値：Ｃ，６４．８５；Ｈ，５．４４；Ｎ，１５．７６
％。ｍ／ｚ ４３６（Ｍ＋１）+。
【００５７】実施例２ トランス−（２Ｒ，３Ｓ／２Ｓ，３Ｒ）−１−（１，
２，４−トリアゾール−１−イル）−２−（２，４−ジ
フルオロフェニル）−３−｛５−［２−（４−フルオロ
フェニル）エテニル］ピリド−２−イル｝ブタン−２−
オール （２Ｒ，３Ｓ／２Ｓ，３Ｒ）−１−（１，２，４−トリ
アゾール−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−３−（５−ブロモピリド−２−イル）ブタン−
２−オール（製造例３；０．５ｇ，１．２２ミリモ
ル）、４−フルオロスチレン（０．２８ｍｌ，２．４ミ
リモル）、トリエチルアミン（０．２８ｍｌ，２ミリモ
ル）、酢酸パラジウム（１５ｍｇ，０．０７ミリモル）
およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（４０ｍｇ，０．１
４ミリモル）のアセトニトリル（２０ｍｌ）中撹拌溶液
を、還流下で１６時間加熱した後、減圧下で蒸発させ
た。残留物をジクロロメタン（５０ｍｌ）と飽和炭酸ナ
トリウム水溶液（５０ｍｌ）とに分配した後、有機相を
分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、そして減圧下で蒸発
させた。粗生成物をエーテルから結晶化させて、標題化
合物（ １４５ｍｇ）、ｍ．ｐ．１５７〜１５８℃を与
えた。実測値：Ｃ，６６．２４；Ｈ，４．８７；Ｎ，１
２．２０。Ｃ25Ｈ21Ｆ3Ｎ4Ｏ計算値：Ｃ，６６．６６；
Ｈ，４．７０；Ｎ，１２．４４％。
２，４−トリアゾール−１−イル）−２−（２，４−ジ
フルオロフェニル）−３−｛５−［２−（４−フルオロ
フェニル）エテニル］ピリド−２−イル｝ブタン−２−
オール （２Ｒ，３Ｓ／２Ｓ，３Ｒ）−１−（１，２，４−トリ
アゾール−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−３−（５−ブロモピリド−２−イル）ブタン−
２−オール（製造例３；０．５ｇ，１．２２ミリモ
ル）、４−フルオロスチレン（０．２８ｍｌ，２．４ミ
リモル）、トリエチルアミン（０．２８ｍｌ，２ミリモ
ル）、酢酸パラジウム（１５ｍｇ，０．０７ミリモル）
およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（４０ｍｇ，０．１
４ミリモル）のアセトニトリル（２０ｍｌ）中撹拌溶液
を、還流下で１６時間加熱した後、減圧下で蒸発させ
た。残留物をジクロロメタン（５０ｍｌ）と飽和炭酸ナ
トリウム水溶液（５０ｍｌ）とに分配した後、有機相を
分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、そして減圧下で蒸発
させた。粗生成物をエーテルから結晶化させて、標題化
合物（ １４５ｍｇ）、ｍ．ｐ．１５７〜１５８℃を与
えた。実測値：Ｃ，６６．２４；Ｈ，４．８７；Ｎ，１
２．２０。Ｃ25Ｈ21Ｆ3Ｎ4Ｏ計算値：Ｃ，６６．６６；
Ｈ，４．７０；Ｎ，１２．４４％。
【００５８】実施例３ トランス−（２Ｒ，３Ｓ／２Ｓ，３Ｒ）−１−（１，
２，４−トリアゾール−１−イル）−２−（２，４−ジ
フルオロフェニル）−３−［４−（２−メチルスルホニ
ルエテニル）フェニル］ブタン−２−オール 実施例２で記載されたのと同様の手順により、（２Ｒ，
３Ｓ／２Ｓ，３Ｒ）−１−（１，２，４−トリアゾール
−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−
３−（４−ヨードフェニル）ブタン−２−オール（製造
例１１）およびメチルビニルスルホンから得られた。
Ｍ．ｐ．１６９〜１７１℃。実測値：Ｃ，５８．７０；
Ｈ，５．００；Ｎ，９．２９。Ｃ21Ｈ21Ｆ2Ｎ3Ｏ3Ｓ；
０．２５（Ｃ2Ｈ5）2Ｏ計算値：Ｃ，５８．４６；Ｈ，
５．２４；Ｎ，９．３０％。
２，４−トリアゾール−１−イル）−２−（２，４−ジ
フルオロフェニル）−３−［４−（２−メチルスルホニ
ルエテニル）フェニル］ブタン−２−オール 実施例２で記載されたのと同様の手順により、（２Ｒ，
３Ｓ／２Ｓ，３Ｒ）−１−（１，２，４−トリアゾール
−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−
３−（４−ヨードフェニル）ブタン−２−オール（製造
例１１）およびメチルビニルスルホンから得られた。
Ｍ．ｐ．１６９〜１７１℃。実測値：Ｃ，５８．７０；
Ｈ，５．００；Ｎ，９．２９。Ｃ21Ｈ21Ｆ2Ｎ3Ｏ3Ｓ；
０．２５（Ｃ2Ｈ5）2Ｏ計算値：Ｃ，５８．４６；Ｈ，
５．２４；Ｎ，９．３０％。
【００５９】実施例４ トランス−（２Ｒ，３Ｓ／２Ｓ，３Ｒ）−１−（１，
２，４−トリアゾール−１−イル）−２−（２，４−ジ
フルオロフェニル）−３−［４−（２−カルバモイルエ
テニル）フェニル］ブタン−２−オール 実施例２で記載されたのと同様の手順により、製造例１
１の標題化合物およびアクリルアミドから得られた。
Ｍ．ｐ．１２２〜１２４℃。実測値：Ｃ，６１．８２；
Ｈ，５．５５；Ｎ，１２．５３。Ｃ21Ｈ20Ｆ2Ｎ4Ｏ2；
０．５０Ｈ2Ｏ；０．３３ＣＨ3ＣＯ2Ｃ2Ｈ5計算値：
Ｃ，６１．４２；Ｈ，５．４６；Ｎ，１２．８４％。
２，４−トリアゾール−１−イル）−２−（２，４−ジ
フルオロフェニル）−３−［４−（２−カルバモイルエ
テニル）フェニル］ブタン−２−オール 実施例２で記載されたのと同様の手順により、製造例１
１の標題化合物およびアクリルアミドから得られた。
Ｍ．ｐ．１２２〜１２４℃。実測値：Ｃ，６１．８２；
Ｈ，５．５５；Ｎ，１２．５３。Ｃ21Ｈ20Ｆ2Ｎ4Ｏ2；
０．５０Ｈ2Ｏ；０．３３ＣＨ3ＣＯ2Ｃ2Ｈ5計算値：
Ｃ，６１．４２；Ｈ，５．４６；Ｎ，１２．８４％。
【００６０】実施例５ トランス−（２Ｒ，３Ｓ／２Ｓ，３Ｒ）−１−（１，
２，４−トリアゾール−１−イル）−２−（２，４−ジ
フルオロフェニル）−３−｛４−［２−（イミダゾール
−１−イル）エテニル］フェニル｝ブタン−２−オール 実施例２で記載されたのと同様の手順により、製造例１
１の標題化合物および１−ビニルイミダゾールから得ら
れた。Ｍ．ｐ．２２５〜２２７℃。実測値：Ｃ，６５．
３４；Ｈ，５．２４；Ｎ，１６．３９。Ｃ23Ｈ21Ｆ2Ｎ5
Ｏ計算値：Ｃ，６５．５５；Ｈ，５．０２；Ｎ，１６．
６２％。
２，４−トリアゾール−１−イル）−２−（２，４−ジ
フルオロフェニル）−３−｛４−［２−（イミダゾール
−１−イル）エテニル］フェニル｝ブタン−２−オール 実施例２で記載されたのと同様の手順により、製造例１
１の標題化合物および１−ビニルイミダゾールから得ら
れた。Ｍ．ｐ．２２５〜２２７℃。実測値：Ｃ，６５．
３４；Ｈ，５．２４；Ｎ，１６．３９。Ｃ23Ｈ21Ｆ2Ｎ5
Ｏ計算値：Ｃ，６５．５５；Ｈ，５．０２；Ｎ，１６．
６２％。
【００６１】実施例６ トランス−（２Ｒ，３Ｓ／２Ｓ，３Ｒ）−１−（１，
２，４−トリアゾール−１−イル）−２−（２，４−ジ
フルオロフェニル）−３−｛５−［２−（ピリド−２−
イル）エテニル］ピリド−２−イル｝ブタン−２−オー
ル 実施例２で記載されたのと同様の手順により、製造例３
の標題化合物および２−ビニルピリジンから得られた。
Ｍ．ｐ．１３９〜１４１℃。実測値：Ｃ，６６．５１；
Ｈ，４．９４；Ｎ，１５．９８。Ｃ24Ｈ21Ｆ2Ｎ5Ｏ計算
値：Ｃ，６６．５０；Ｈ，４．８８；Ｎ，１６．１６
％。
２，４−トリアゾール−１−イル）−２−（２，４−ジ
フルオロフェニル）−３−｛５−［２−（ピリド−２−
イル）エテニル］ピリド−２−イル｝ブタン−２−オー
ル 実施例２で記載されたのと同様の手順により、製造例３
の標題化合物および２−ビニルピリジンから得られた。
Ｍ．ｐ．１３９〜１４１℃。実測値：Ｃ，６６．５１；
Ｈ，４．９４；Ｎ，１５．９８。Ｃ24Ｈ21Ｆ2Ｎ5Ｏ計算
値：Ｃ，６６．５０；Ｈ，４．８８；Ｎ，１６．１６
％。
【００６２】実施例７ トランス−（２Ｒ，３Ｓ／２Ｓ，３Ｒ）−１−（１，
２，４−トリアゾール−１−イル）−２−（２，４−ジ
フルオロフェニル）−３−［５−（２−カルバモイルエ
テニル）ピリド−２−イル］ブタン−２−オール 実施例２で記載されたのと同様の手順により、製造例３
の標題化合物およびアクリルアミドから得られた。Ｍ．
ｐ．１７０〜１７２℃。実測値：Ｃ，５９．７４；Ｈ，
４．６３；Ｎ，１７．９１。Ｃ20Ｈ19Ｆ2Ｎ5Ｏ2計算
値：Ｃ，６０．１４；Ｈ，４．７９；Ｎ，１７．５４
％。
２，４−トリアゾール−１−イル）−２−（２，４−ジ
フルオロフェニル）−３−［５−（２−カルバモイルエ
テニル）ピリド−２−イル］ブタン−２−オール 実施例２で記載されたのと同様の手順により、製造例３
の標題化合物およびアクリルアミドから得られた。Ｍ．
ｐ．１７０〜１７２℃。実測値：Ｃ，５９．７４；Ｈ，
４．６３；Ｎ，１７．９１。Ｃ20Ｈ19Ｆ2Ｎ5Ｏ2計算
値：Ｃ，６０．１４；Ｈ，４．７９；Ｎ，１７．５４
％。
【００６３】実施例８ トランス−（２Ｒ，３Ｓ／２Ｓ，３Ｒ）−１−（１，
２，４−トリアゾール−１−イル）−２−（２，４−ジ
フルオロフェニル）−３−｛５−［２−（１−エトキシ
メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル）エテニ
ル］ピリド−２−イル｝ブタン−２−オール ０．３モル当量の酢酸パラジウムを用いたこと、そして
更に、トリ−ｏ−トリルホスフィンの代わりに１，１′
−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．３モ
ル当量）を用いたこと以外は実施例２で記載されたのと
同様の手順により、製造例３の標題化合物および１−エ
トキシメチル−５−ビニル−１，２，３−トリアゾール
（製造例１５）から得られた。Ｍ．ｐ．１６１〜１６３
℃。実測値：Ｃ，５９．７３；Ｈ，５．３１；Ｎ，１
９．７７。Ｃ24Ｈ25Ｆ2Ｎ7Ｏ2；０．１０ＣＨ3ＣＯ2Ｃ2
Ｈ5計算値：Ｃ，５９．７７；Ｈ，５．３０；Ｎ，２
０．００％。
２，４−トリアゾール−１−イル）−２−（２，４−ジ
フルオロフェニル）−３−｛５−［２−（１−エトキシ
メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル）エテニ
ル］ピリド−２−イル｝ブタン−２−オール ０．３モル当量の酢酸パラジウムを用いたこと、そして
更に、トリ−ｏ−トリルホスフィンの代わりに１，１′
−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．３モ
ル当量）を用いたこと以外は実施例２で記載されたのと
同様の手順により、製造例３の標題化合物および１−エ
トキシメチル−５−ビニル−１，２，３−トリアゾール
（製造例１５）から得られた。Ｍ．ｐ．１６１〜１６３
℃。実測値：Ｃ，５９．７３；Ｈ，５．３１；Ｎ，１
９．７７。Ｃ24Ｈ25Ｆ2Ｎ7Ｏ2；０．１０ＣＨ3ＣＯ2Ｃ2
Ｈ5計算値：Ｃ，５９．７７；Ｈ，５．３０；Ｎ，２
０．００％。
【００６４】実施例９ トランス−（２Ｒ，３Ｓ／２Ｓ，３Ｒ）−１−（１，
２，４−トリアゾール−１−イル）−２−（２，４−ジ
フルオロフェニル）−３−［５−（３−ヒドロキシ−３
−メチルブト−１−エン−１−イル）ピリド−２−イ
ル］ブタン−２−オール 実施例２で記載されたのと同様の手順により、製造例３
の標題化合物および２−メチルブト−３−エン−２−オ
ールから得られた。Ｍ．ｐ．１５９〜１６１℃。実測
値：Ｃ，６３．６７；Ｈ，６．２２；Ｎ，１３．１６。
Ｃ22Ｈ24Ｆ2Ｎ4Ｏ2計算値：Ｃ，６３．７６；Ｈ，５．
８４；Ｎ，１３．５２％。
２，４−トリアゾール−１−イル）−２−（２，４−ジ
フルオロフェニル）−３−［５−（３−ヒドロキシ−３
−メチルブト−１−エン−１−イル）ピリド−２−イ
ル］ブタン−２−オール 実施例２で記載されたのと同様の手順により、製造例３
の標題化合物および２−メチルブト−３−エン−２−オ
ールから得られた。Ｍ．ｐ．１５９〜１６１℃。実測
値：Ｃ，６３．６７；Ｈ，６．２２；Ｎ，１３．１６。
Ｃ22Ｈ24Ｆ2Ｎ4Ｏ2計算値：Ｃ，６３．７６；Ｈ，５．
８４；Ｎ，１３．５２％。
【００６５】実施例１０ トランス−（２Ｒ，３Ｓ／２Ｓ，３Ｒ）−１−（１，
２，４−トリアゾール−１−イル）−２−（２，４−ジ
フルオロフェニル）−３−｛５−［２−（１，２，３−
トリアゾール−４−イル）エテニル］ピリド−２−イ
ル｝ブタン−２−オール 塩酸（２Ｍ；２ｍｌ）、水（２ｍｌ）およびエタノール
（４ｍｌ）の混合物中の（２Ｒ，３Ｓ／２Ｓ，３Ｒ）−
１−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−
（２，４−ジフルオロフェニル）−３−｛５−［２−
（１−エトキシメチル−１，２，３−トリアゾール−５
−イル）エテニル］ピリド−２−イル｝ブタン−２−オ
ール（実施例８；０．１ｇ，０．２１ミリモル）の撹拌
溶液を、還流下で３０分間加熱した。エタノールの大部
分を減圧下で蒸発させ、濃縮された反応溶液を飽和炭酸
ナトリウム水溶液によって塩基性にし且つジクロロメタ
ン（４ｘ３０ｍｌ）によって抽出した後、合わせた抽出
液を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして減圧下で蒸発させ
て褐色油状物を与えた。該油状物のエーテルによる研和
は、オフホワイト固体を生じ、それは、ヘキサン：酢酸
エチルからの結晶化によって標題化合物（３０ｍｇ）、
ｍ．ｐ．１９２〜１９３℃を与えた。実測値：Ｃ，５
９．４４；Ｈ，４．５４；Ｎ，２２．９３。Ｃ21Ｈ19Ｆ
2Ｎ7Ｏ計算値：Ｃ，５９．５７；Ｈ，４．５２；Ｎ，２
３．１６％。
２，４−トリアゾール−１−イル）−２−（２，４−ジ
フルオロフェニル）−３−｛５−［２−（１，２，３−
トリアゾール−４−イル）エテニル］ピリド−２−イ
ル｝ブタン−２−オール 塩酸（２Ｍ；２ｍｌ）、水（２ｍｌ）およびエタノール
（４ｍｌ）の混合物中の（２Ｒ，３Ｓ／２Ｓ，３Ｒ）−
１−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−
（２，４−ジフルオロフェニル）−３−｛５−［２−
（１−エトキシメチル−１，２，３−トリアゾール−５
−イル）エテニル］ピリド−２−イル｝ブタン−２−オ
ール（実施例８；０．１ｇ，０．２１ミリモル）の撹拌
溶液を、還流下で３０分間加熱した。エタノールの大部
分を減圧下で蒸発させ、濃縮された反応溶液を飽和炭酸
ナトリウム水溶液によって塩基性にし且つジクロロメタ
ン（４ｘ３０ｍｌ）によって抽出した後、合わせた抽出
液を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして減圧下で蒸発させ
て褐色油状物を与えた。該油状物のエーテルによる研和
は、オフホワイト固体を生じ、それは、ヘキサン：酢酸
エチルからの結晶化によって標題化合物（３０ｍｇ）、
ｍ．ｐ．１９２〜１９３℃を与えた。実測値：Ｃ，５
９．４４；Ｈ，４．５４；Ｎ，２２．９３。Ｃ21Ｈ19Ｆ
2Ｎ7Ｏ計算値：Ｃ，５９．５７；Ｈ，４．５２；Ｎ，２
３．１６％。
【００６６】製造例１ ２−エチル−５−ブロモピリジン 臭化エチルマグネシウムの乾燥エーテル中溶液（３Ｍ；
１００ｍｌ，０．３０モル）を、無水塩化亜鉛（４０．
９ｇ，０．３０モル）の乾燥テトラヒドロフラン（５０
０ｍｌ）中撹拌氷冷溶液に対して窒素下において滴加
し、そして得られた溶液を更に１時間撹拌した後、テト
ラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
（１．０ｇ，０．８７ミリモル）と、２，５−ジブロモ
ピリジン（５０ｇ，０．２１モル）の乾燥テトラヒドロ
フラン（２００ｍｌ）中溶液を逐次的に加えた。得られ
た黄色懸濁液を室温で１８時間撹拌し、水（２００ｍ
ｌ）の添加によって急冷し、そして減圧下で蒸発させ
た。残留物をジクロロメタン（５００ｍｌ）と、エチレ
ンジアミン四酢酸（２００ｇ）の水（１ｌ）中懸濁液と
に分配した。有機相を分離し、水性相のジクロロメタン
抽出液（５００ｍｌ）と混合し、乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ4）、そして減圧下で蒸発させた。残留物の減圧下で
の蒸留は、標題化合物（２８．８ｇ）を無色油状物、
ｂ．ｐ．１２３〜１２４℃／８ｋＰａ（６０ｍｍＨｇ）
として与えた。δ（ＣＤＣｌ3）：１．３０（３Ｈ，
ｔ），２．８０（２Ｈ，ｑ），７．１０（１Ｈ，ｄ），
７．７０（１Ｈ，ｄｄ），８．６０（１Ｈ，ｄ）。
１００ｍｌ，０．３０モル）を、無水塩化亜鉛（４０．
９ｇ，０．３０モル）の乾燥テトラヒドロフラン（５０
０ｍｌ）中撹拌氷冷溶液に対して窒素下において滴加
し、そして得られた溶液を更に１時間撹拌した後、テト
ラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
（１．０ｇ，０．８７ミリモル）と、２，５−ジブロモ
ピリジン（５０ｇ，０．２１モル）の乾燥テトラヒドロ
フラン（２００ｍｌ）中溶液を逐次的に加えた。得られ
た黄色懸濁液を室温で１８時間撹拌し、水（２００ｍ
ｌ）の添加によって急冷し、そして減圧下で蒸発させ
た。残留物をジクロロメタン（５００ｍｌ）と、エチレ
ンジアミン四酢酸（２００ｇ）の水（１ｌ）中懸濁液と
に分配した。有機相を分離し、水性相のジクロロメタン
抽出液（５００ｍｌ）と混合し、乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ4）、そして減圧下で蒸発させた。残留物の減圧下で
の蒸留は、標題化合物（２８．８ｇ）を無色油状物、
ｂ．ｐ．１２３〜１２４℃／８ｋＰａ（６０ｍｍＨｇ）
として与えた。δ（ＣＤＣｌ3）：１．３０（３Ｈ，
ｔ），２．８０（２Ｈ，ｑ），７．１０（１Ｈ，ｄ），
７．７０（１Ｈ，ｄｄ），８．６０（１Ｈ，ｄ）。
【００６７】製造例２ ２−（１−ブロモエチル）−５−ブロモピリジン 製造例１の標題化合物（１．８６ｇ，１０ミリモル）お
よびＮ−ブロモスクシンイミド（１．７８ｇ，１０ミリ
モル）の１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）中撹拌溶
液を還流するまで加熱し、α，α′−アゾビス（イソブ
チロニトリル）（２０ｍｇ）を加え、そして反応溶液を
還流下で２時間撹拌した。得られた冷懸濁液を濾過し、
濾液を減圧下で蒸発させ、そして残留物を、シリカゲル
上のカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン：ジ
クロロメタン（１：１）を溶離剤として用いて精製し
て、標題化合物（２．１２ｇ）を淡黄色油状物として与
えた。δ（ＣＤＣｌ3）：２．０５（３Ｈ，ｄ），５．
２０（１Ｈ，ｑ），７．３５（１Ｈ，ｄ），７．８０
（１Ｈ，ｄ），８．６０（１Ｈ，ｄ）。
よびＮ−ブロモスクシンイミド（１．７８ｇ，１０ミリ
モル）の１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）中撹拌溶
液を還流するまで加熱し、α，α′−アゾビス（イソブ
チロニトリル）（２０ｍｇ）を加え、そして反応溶液を
還流下で２時間撹拌した。得られた冷懸濁液を濾過し、
濾液を減圧下で蒸発させ、そして残留物を、シリカゲル
上のカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン：ジ
クロロメタン（１：１）を溶離剤として用いて精製し
て、標題化合物（２．１２ｇ）を淡黄色油状物として与
えた。δ（ＣＤＣｌ3）：２．０５（３Ｈ，ｄ），５．
２０（１Ｈ，ｑ），７．３５（１Ｈ，ｄ），７．８０
（１Ｈ，ｄ），８．６０（１Ｈ，ｄ）。
【００６８】製造例３ （２Ｒ，３Ｓ／２Ｓ，３Ｒ）−１−（１，２，４−トリ
アゾール−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−３−（５−ブロモピリド−２−イル）ブタン−
２−オール 製造例２の標題化合物（１．３２ｇ，５ミリモル）およ
び１−（２，４−ジフルオロフェナシル）−１，２，４
−トリアゾール（１．１１ｇ，５ミリモル）の乾燥テト
ラヒドロフラン（１２ｍｌ）中溶液を、亜鉛粉末（０．
８５ｇ，１３ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（８
ｍｌ）中撹拌懸濁液に対して窒素下の室温で滴加した。
ヨウ素（０．２５，１ミリモル）の逐次的添加は発熱反
応を引き起こし、その後、反応混合物を、氷酢酸（１ｍ
ｌ）および水（１０ｍｌ）の逐次的添加によって急冷し
た後、酢酸エチル（３０ｍｌ）およびエチレンジアミン
四酢酸二ナトリウム塩二水和物（３．７２ｇ，１０ミリ
モル）を加えた。有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ
4）、そして減圧下で蒸発させた後、残留物を、シリカ
ゲル上のカラムクロマトグラフィーによってヘキサン：
酢酸エチル（１：１）を溶離剤として用いて精製し、
続いてエーテルによって研和して、標題化合物（０．６
２ｇ）、ｍ．ｐ．１５８〜１６１℃を与えた。δ（ＣＤ
Ｃｌ3）：１．０８（３Ｈ，ｄ），４．０５および４．
７８（２Ｈ，ＡＢ系）。実測値：Ｃ，４９．８１；Ｈ，
３．５５；Ｎ，１３．４５。Ｃ17Ｈ15ＢｒＦ2Ｎ4Ｏ計算
値：Ｃ，４９．９０；Ｈ，３．６９；Ｎ，１３．６９
％。ヘキサン：酢酸エチル（１：２）を用いて上記カラ
ムを更に溶離すると、望ましくない、鏡像異性体の少な
い方の（２Ｒ，３Ｒ／２Ｓ，３Ｓ）ジアステレオマー対
が油状物（０．２２ｇ）として得られ、それは、室温で
放置することによって結晶化した（ｍ．ｐ．８２〜８３
℃）。δ（ＣＤＣｌ3）：１．５０（３Ｈ，ｄ），４．
６６および４．８０（２Ｈ，ＡＢ系）。実測値：Ｃ，４
９．９６；Ｈ，３．５４；Ｎ，１３．７０。Ｃ17Ｈ15Ｂ
ｒＦ2Ｎ4Ｏ計算値：Ｃ，４９．９０；Ｈ，３．６９；
Ｎ，１３．６９％。
アゾール−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−３−（５−ブロモピリド−２−イル）ブタン−
２−オール 製造例２の標題化合物（１．３２ｇ，５ミリモル）およ
び１−（２，４−ジフルオロフェナシル）−１，２，４
−トリアゾール（１．１１ｇ，５ミリモル）の乾燥テト
ラヒドロフラン（１２ｍｌ）中溶液を、亜鉛粉末（０．
８５ｇ，１３ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（８
ｍｌ）中撹拌懸濁液に対して窒素下の室温で滴加した。
ヨウ素（０．２５，１ミリモル）の逐次的添加は発熱反
応を引き起こし、その後、反応混合物を、氷酢酸（１ｍ
ｌ）および水（１０ｍｌ）の逐次的添加によって急冷し
た後、酢酸エチル（３０ｍｌ）およびエチレンジアミン
四酢酸二ナトリウム塩二水和物（３．７２ｇ，１０ミリ
モル）を加えた。有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ
4）、そして減圧下で蒸発させた後、残留物を、シリカ
ゲル上のカラムクロマトグラフィーによってヘキサン：
酢酸エチル（１：１）を溶離剤として用いて精製し、
続いてエーテルによって研和して、標題化合物（０．６
２ｇ）、ｍ．ｐ．１５８〜１６１℃を与えた。δ（ＣＤ
Ｃｌ3）：１．０８（３Ｈ，ｄ），４．０５および４．
７８（２Ｈ，ＡＢ系）。実測値：Ｃ，４９．８１；Ｈ，
３．５５；Ｎ，１３．４５。Ｃ17Ｈ15ＢｒＦ2Ｎ4Ｏ計算
値：Ｃ，４９．９０；Ｈ，３．６９；Ｎ，１３．６９
％。ヘキサン：酢酸エチル（１：２）を用いて上記カラ
ムを更に溶離すると、望ましくない、鏡像異性体の少な
い方の（２Ｒ，３Ｒ／２Ｓ，３Ｓ）ジアステレオマー対
が油状物（０．２２ｇ）として得られ、それは、室温で
放置することによって結晶化した（ｍ．ｐ．８２〜８３
℃）。δ（ＣＤＣｌ3）：１．５０（３Ｈ，ｄ），４．
６６および４．８０（２Ｈ，ＡＢ系）。実測値：Ｃ，４
９．９６；Ｈ，３．５４；Ｎ，１３．７０。Ｃ17Ｈ15Ｂ
ｒＦ2Ｎ4Ｏ計算値：Ｃ，４９．９０；Ｈ，３．６９；
Ｎ，１３．６９％。
【００６９】製造例４ Ｎ，Ｏ−ジメチル−４−ヨードベンゼンヒドロキサム酸 ピリジン（１０４ｇ，１．３２モル）のジクロロメタン
（１５０ｍｌ）中溶液を、塩化４−ヨードベンゾイル
（２５１ｇ，０．９４モル）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒ
ドロキシルアミン塩酸塩（９７ｇ，０．９４モル）のジ
クロロメタン（８５０ｍｌ）中氷冷撹拌懸濁液に対して
滴加した。混合物を室温まで加温した後、更に１８時間
撹拌した。得られた溶液を減圧下で蒸発させ、残留物を
酢酸エチル（１ｌ）中に溶解させ後、この溶液を、塩酸
（２Ｍ，３ｘ４００ｍｌ）および飽和重炭酸ナトリウム
水溶液（３００ｍｌ）によって逐次的に洗浄し、乾燥さ
せ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして減圧下で蒸発させた。残留物
を減圧下の蒸留によって精製して、標題化合物（２４１
ｇ）を黄色油状物、ｂ．ｐ．１３０℃／１３．３Ｐａ
（０．１ｍｍＨｇ）として与えた。δ（ＣＤＣｌ3）：
３．３２（３Ｈ，ｓ），３．５０（３Ｈ，ｓ），７．４
０（２Ｈ，ｄ），７．７２（２Ｈ，ｄ）。
（１５０ｍｌ）中溶液を、塩化４−ヨードベンゾイル
（２５１ｇ，０．９４モル）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒ
ドロキシルアミン塩酸塩（９７ｇ，０．９４モル）のジ
クロロメタン（８５０ｍｌ）中氷冷撹拌懸濁液に対して
滴加した。混合物を室温まで加温した後、更に１８時間
撹拌した。得られた溶液を減圧下で蒸発させ、残留物を
酢酸エチル（１ｌ）中に溶解させ後、この溶液を、塩酸
（２Ｍ，３ｘ４００ｍｌ）および飽和重炭酸ナトリウム
水溶液（３００ｍｌ）によって逐次的に洗浄し、乾燥さ
せ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして減圧下で蒸発させた。残留物
を減圧下の蒸留によって精製して、標題化合物（２４１
ｇ）を黄色油状物、ｂ．ｐ．１３０℃／１３．３Ｐａ
（０．１ｍｍＨｇ）として与えた。δ（ＣＤＣｌ3）：
３．３２（３Ｈ，ｓ），３．５０（３Ｈ，ｓ），７．４
０（２Ｈ，ｄ），７．７２（２Ｈ，ｄ）。
【００７０】製造例５ １−（４−ヨードフェニル）−２−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）エタノン 臭化２，４−ジフルオロベンジル（２３．７ｍｌ，０．
１１４モル）を、マグネシウム削り屑（８．１ｇ，０．
１８３モル）の乾燥エーテル（３００ｍｌ）中撹拌混合
物に対して窒素下において滴加した。最初に、混合物
を、反応の開始が起こるまで加温し、次に、前記臭化物
を、穏やかに還流を維持するような速度で加えた。１時
間後、得られたグリニャール試薬の溶液を、製造例４の
標題化合物（４５．７１ｇ，０．１５７モル）の乾燥エ
ーテル（３００ｍｌ）中溶液に対して約−７０℃で滴加
し、そして混合物を室温まで一晩中（１８時間）加温し
た。得られた混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液と
酢酸エチルとに分配した後、有機相を分離し、乾燥させ
（ＭｇＳＯ4）、そして減圧下で蒸発させて、標題化合
物（３８．７１ｇ）を白色固体として与えた。δ（ＣＤ
Ｃｌ3）：４．２３（２Ｈ，ｓ），６．８３（２Ｈ，
ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．０および８．５
Ｈｚ），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．
８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）。
ロフェニル）エタノン 臭化２，４−ジフルオロベンジル（２３．７ｍｌ，０．
１１４モル）を、マグネシウム削り屑（８．１ｇ，０．
１８３モル）の乾燥エーテル（３００ｍｌ）中撹拌混合
物に対して窒素下において滴加した。最初に、混合物
を、反応の開始が起こるまで加温し、次に、前記臭化物
を、穏やかに還流を維持するような速度で加えた。１時
間後、得られたグリニャール試薬の溶液を、製造例４の
標題化合物（４５．７１ｇ，０．１５７モル）の乾燥エ
ーテル（３００ｍｌ）中溶液に対して約−７０℃で滴加
し、そして混合物を室温まで一晩中（１８時間）加温し
た。得られた混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液と
酢酸エチルとに分配した後、有機相を分離し、乾燥させ
（ＭｇＳＯ4）、そして減圧下で蒸発させて、標題化合
物（３８．７１ｇ）を白色固体として与えた。δ（ＣＤ
Ｃｌ3）：４．２３（２Ｈ，ｓ），６．８３（２Ｈ，
ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．０および８．５
Ｈｚ），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．
８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）。
【００７１】製造例６ １−（４−ヨードフェニル）−２−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）プロプ−２−エノン ビス（ジメチルアミノ）メタン（８．７８ｍｌ，０．０
７５モル）を、製造例５の標題化合物（１７．７３ｇ，
０．０４９５モル）の無水酢酸（２３．１ｍｌ，０．２
４８モル）中撹拌懸濁液に対して室温で滴加した。発熱
反応が起こり、混合物の温度は約６０℃まで上昇した。
添加終了後、混合物を室温で３５分間撹拌した後、氷水
を加えて過剰の無水酢酸を加水分解した。更に３０分
後、有機物質を酢酸エチル中に抽出し、そして合わせた
抽出液を、希塩酸および飽和重炭酸ナトリウム水溶液に
よって逐次的に洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、そし
て減圧下で蒸発させて、標題化合物（１７．０３ｇ）を
白色固体として与えた。δ（ＣＤＣｌ3）：５．９０
（１Ｈ，ｓ），６．１４（１Ｈ，ｓ），６．８４（１
Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．８および１２Ｈｚ），６．９５
（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２および８Ｈｚ），７．３９（１
Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７および９Ｈｚ），７．５９（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ，７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ）。
ロフェニル）プロプ−２−エノン ビス（ジメチルアミノ）メタン（８．７８ｍｌ，０．０
７５モル）を、製造例５の標題化合物（１７．７３ｇ，
０．０４９５モル）の無水酢酸（２３．１ｍｌ，０．２
４８モル）中撹拌懸濁液に対して室温で滴加した。発熱
反応が起こり、混合物の温度は約６０℃まで上昇した。
添加終了後、混合物を室温で３５分間撹拌した後、氷水
を加えて過剰の無水酢酸を加水分解した。更に３０分
後、有機物質を酢酸エチル中に抽出し、そして合わせた
抽出液を、希塩酸および飽和重炭酸ナトリウム水溶液に
よって逐次的に洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、そし
て減圧下で蒸発させて、標題化合物（１７．０３ｇ）を
白色固体として与えた。δ（ＣＤＣｌ3）：５．９０
（１Ｈ，ｓ），６．１４（１Ｈ，ｓ），６．８４（１
Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．８および１２Ｈｚ），６．９５
（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２および８Ｈｚ），７．３９（１
Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７および９Ｈｚ），７．５９（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ，７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ）。
【００７２】製造例７ （２Ｒ，２Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）
−２−（４−ヨードベンゾイル）オキシラン 水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム（４０％水溶
液；３．４４ｍｌ，８．２ミリモル）を、製造例６の標
題化合物（３７．３ｇ，１００．８ミリモル）およびｔ
−ブチルヒドロペルオキシド（トリメチルペンタン中３
Ｍ；３６．６ｍｌ，１０９ミリモル）のトルエン（５５
０ｍｌ）中溶液に対して室温で一度に加えた。２時間
後、混合物を水（２ｘ５００ｍｌ）によって洗浄し、乾
燥させ（ＭｇＳＯ4）、そして減圧下で蒸発させて、標
題化合物（３７．４６ｇ）を白色固体として与えた。δ
（ＣＤＣｌ3）：３．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），
３．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，
ｄｄｄ，Ｊ＝２．８および１２Ｈｚ），６．９３（１
Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２および８Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ
ｔ，Ｊ＝７および９Ｈｚ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
９Ｈｚ），７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）。
−２−（４−ヨードベンゾイル）オキシラン 水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム（４０％水溶
液；３．４４ｍｌ，８．２ミリモル）を、製造例６の標
題化合物（３７．３ｇ，１００．８ミリモル）およびｔ
−ブチルヒドロペルオキシド（トリメチルペンタン中３
Ｍ；３６．６ｍｌ，１０９ミリモル）のトルエン（５５
０ｍｌ）中溶液に対して室温で一度に加えた。２時間
後、混合物を水（２ｘ５００ｍｌ）によって洗浄し、乾
燥させ（ＭｇＳＯ4）、そして減圧下で蒸発させて、標
題化合物（３７．４６ｇ）を白色固体として与えた。δ
（ＣＤＣｌ3）：３．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），
３．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，
ｄｄｄ，Ｊ＝２．８および１２Ｈｚ），６．９３（１
Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２および８Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ
ｔ，Ｊ＝７および９Ｈｚ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
９Ｈｚ），７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）。
【００７３】製造例８ （２Ｒ，２Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）
−２−［１−（４−ヨードフェニル）エテニル］オキシ
ラン ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ；５０ｍｌ，
１２５ミリモル）を、臭化メチルトリフェニルホスホニ
ウム（４５．０ｇ，１２６ミリモル）の乾燥テトラヒド
ロフラン（６００ｍｌ）中撹拌懸濁液に対して窒素下の
約−７０℃で１０分間にわたって滴加した。混合物を−
２０℃まで２０分間にわたって加温した後、製造例７の
標題化合物（３７．４６ｇ，９７ミリモル）の乾燥テト
ラヒドロフラン（２００ｍｌ）中溶液を５分間にわたっ
て加えた。この混合物を室温まで加温し、更に８４時間
撹拌し、１０％塩化アンモニウム水溶液（５００ｍｌ）
によって処理し、そして減圧下で濃縮した。有機物質を
酢酸エチル中に抽出し、そして合わせた抽出液を乾燥さ
せ（ＭｇＳＯ4）、そして減圧下で蒸発させた。得られ
た固体残留物を沸騰ヘキサン（３ｘ５００ｍｌ）によっ
て処理し、そして残留する固体を捨てた。合わせたヘ
キサン溶液を、シリカゲルのショートパッドを介して濾
過し、そして減圧下で蒸発させて、標題化合物（３４．
３ｇ）を黄色油状物として与えた。δ（ＣＤＣｌ3）：
３．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．１７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．４５（２Ｈ，ｍ），６．７２
（１Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｍ），７．１４（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７
および９Ｈｚ），７． ６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ）。
−２−［１−（４−ヨードフェニル）エテニル］オキシ
ラン ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ；５０ｍｌ，
１２５ミリモル）を、臭化メチルトリフェニルホスホニ
ウム（４５．０ｇ，１２６ミリモル）の乾燥テトラヒド
ロフラン（６００ｍｌ）中撹拌懸濁液に対して窒素下の
約−７０℃で１０分間にわたって滴加した。混合物を−
２０℃まで２０分間にわたって加温した後、製造例７の
標題化合物（３７．４６ｇ，９７ミリモル）の乾燥テト
ラヒドロフラン（２００ｍｌ）中溶液を５分間にわたっ
て加えた。この混合物を室温まで加温し、更に８４時間
撹拌し、１０％塩化アンモニウム水溶液（５００ｍｌ）
によって処理し、そして減圧下で濃縮した。有機物質を
酢酸エチル中に抽出し、そして合わせた抽出液を乾燥さ
せ（ＭｇＳＯ4）、そして減圧下で蒸発させた。得られ
た固体残留物を沸騰ヘキサン（３ｘ５００ｍｌ）によっ
て処理し、そして残留する固体を捨てた。合わせたヘ
キサン溶液を、シリカゲルのショートパッドを介して濾
過し、そして減圧下で蒸発させて、標題化合物（３４．
３ｇ）を黄色油状物として与えた。δ（ＣＤＣｌ3）：
３．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．１７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．４５（２Ｈ，ｍ），６．７２
（１Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｍ），７．１４（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７
および９Ｈｚ），７． ６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ）。
【００７４】製造例９ （２Ｒ，２Ｓ）−１−（１，２，４−トリアゾール−１
−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−
（４−ヨードフェニル）ブト−３−エン−２−オール １，２，４−トリアゾールナトリウム（１２．１５ｇ，
１３３ミリモル）を、製造例８の標題化合物（３４．３
ｇ，８９ミリモル）の乾燥ジメチルホルムアミド（３５
０ｍｌ）中溶液に対して窒素下の約７０℃で加えた。得
られた混合物を５時間撹拌した後、冷却し、そして溶媒
を減圧下の蒸発によって除去した。残留物をエーテル
（８００ｍｌ）中に溶解させ、そしてその溶液を水（２
ｘ５００ｍｌ）によって洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ4）、そしてシリカゲル（６０〜２００μ；７５ｇ）
によって処理した。エーテルを減圧下で蒸発させ、そし
て残留固体をシリカゲルカラム（４０〜６０μ；３００
ｇ）に適用した。ヘキサン：酢酸エチル（１００：０〜
２５：７５）の溶媒勾配による溶離に続く、必要な溶出
液画分の減圧下の蒸発は、標題化合物（２３．８ｇ）を
白色泡状物として与えた。δ（ＣＤＣｌ3）：４．５５
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），４．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１５Ｈｚ），５．１６（１Ｈ，ｓ），５．２５（２
Ｈ，ｓ），６．７０（２Ｈ，ｍ），７．０３（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７およ
び９Ｈｚ）， ７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．７９（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｓ）。
−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−
（４−ヨードフェニル）ブト−３−エン−２−オール １，２，４−トリアゾールナトリウム（１２．１５ｇ，
１３３ミリモル）を、製造例８の標題化合物（３４．３
ｇ，８９ミリモル）の乾燥ジメチルホルムアミド（３５
０ｍｌ）中溶液に対して窒素下の約７０℃で加えた。得
られた混合物を５時間撹拌した後、冷却し、そして溶媒
を減圧下の蒸発によって除去した。残留物をエーテル
（８００ｍｌ）中に溶解させ、そしてその溶液を水（２
ｘ５００ｍｌ）によって洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ4）、そしてシリカゲル（６０〜２００μ；７５ｇ）
によって処理した。エーテルを減圧下で蒸発させ、そし
て残留固体をシリカゲルカラム（４０〜６０μ；３００
ｇ）に適用した。ヘキサン：酢酸エチル（１００：０〜
２５：７５）の溶媒勾配による溶離に続く、必要な溶出
液画分の減圧下の蒸発は、標題化合物（２３．８ｇ）を
白色泡状物として与えた。δ（ＣＤＣｌ3）：４．５５
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），４．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１５Ｈｚ），５．１６（１Ｈ，ｓ），５．２５（２
Ｈ，ｓ），６．７０（２Ｈ，ｍ），７．０３（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７およ
び９Ｈｚ）， ７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．７９（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｓ）。
【００７５】製造例１０ （２Ｒ）−および（２Ｓ）−１−（１，２，４−トリア
ゾール−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−３−（４−ヨードフェニル）ブト−３−エン−２
−オール 製造例９の標題化合物を、「キラルパク（Chiralpak）
ＡＤ」（商標）カラムおよび溶離剤としてヘキサン：エ
タノール（９５：５）を用いるキラル高速液体クロマト
グラフィーによって分割した。それぞれの鏡像異性体を
含有する画分を混合し、減圧下で蒸 発させた後、残留
物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによっ
て、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール（９５：
５）を用いて更に精製し、続いてエーテルによって研和
した。分析用高速液体クロマトグラフィーは、それぞれ
の鏡像異性体に対して＞９９％ｅｅを示した。（Ａ）に
対して、必要な（２Ｒ）−鏡像異性体（ピーク２）、
ｍ．ｐ．１１１〜１１２℃および［α］25 D−４９°
（ｃ＝０．１，ＣＨ3ＯＨ）。実測値：Ｃ，４７．５
２；Ｈ，２．９７；Ｎ，９．０９。Ｃ18Ｈ14Ｆ2ＩＮ3Ｏ
計算値：Ｃ，４７．７０；Ｈ，３．１１；Ｎ，９．２７
％。（Ｂ）に対して、（２Ｓ）−鏡像異性体（ピーク
１）、ｍ．ｐ．１１０〜１１１℃および［α］25 D＋４
１°（ｃ＝０．１，ＣＨ3ＯＨ）。実測値：Ｃ，４７．
８８；Ｈ，３．０２；Ｎ，９．２９。Ｃ18Ｈ14Ｆ2ＩＮ3
Ｏ計算値：Ｃ，４７．７０；Ｈ，３．１１；Ｎ，９．２
７％。
ゾール−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−３−（４−ヨードフェニル）ブト−３−エン−２
−オール 製造例９の標題化合物を、「キラルパク（Chiralpak）
ＡＤ」（商標）カラムおよび溶離剤としてヘキサン：エ
タノール（９５：５）を用いるキラル高速液体クロマト
グラフィーによって分割した。それぞれの鏡像異性体を
含有する画分を混合し、減圧下で蒸 発させた後、残留
物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによっ
て、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール（９５：
５）を用いて更に精製し、続いてエーテルによって研和
した。分析用高速液体クロマトグラフィーは、それぞれ
の鏡像異性体に対して＞９９％ｅｅを示した。（Ａ）に
対して、必要な（２Ｒ）−鏡像異性体（ピーク２）、
ｍ．ｐ．１１１〜１１２℃および［α］25 D−４９°
（ｃ＝０．１，ＣＨ3ＯＨ）。実測値：Ｃ，４７．５
２；Ｈ，２．９７；Ｎ，９．０９。Ｃ18Ｈ14Ｆ2ＩＮ3Ｏ
計算値：Ｃ，４７．７０；Ｈ，３．１１；Ｎ，９．２７
％。（Ｂ）に対して、（２Ｓ）−鏡像異性体（ピーク
１）、ｍ．ｐ．１１０〜１１１℃および［α］25 D＋４
１°（ｃ＝０．１，ＣＨ3ＯＨ）。実測値：Ｃ，４７．
８８；Ｈ，３．０２；Ｎ，９．２９。Ｃ18Ｈ14Ｆ2ＩＮ3
Ｏ計算値：Ｃ，４７．７０；Ｈ，３．１１；Ｎ，９．２
７％。
【００７６】製造例１１ （２Ｒ，３Ｓ／２Ｓ，３Ｒ）−１−（１，２，４−トリ
アゾール−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−３−（４−ヨードフェニル）ブタン−２−オー
ル 製造例９の標題化合物（１．０ｇ，２．２ミリモル）お
よびｐ−トルエンスルホニルヒドラジド（４．１ｇ，２
２ミリモル）のトルエン（３０ｍｌ）中撹拌溶液を、還
流下で３時間加熱し、室温まで冷却し、酢酸エチル（３
０ｍｌ）によって希釈し、そして水酸化ナトリウム水溶
液（２Ｍ；２ｘ３０ｍｌ）によって洗浄した。合わせた
水性洗液を酢酸エチルによって洗浄した後、合わせた有
機溶液を飽和ブライン（３０ｍｌ）によって洗浄し、乾
燥させ（ＭｇＳＯ4）、そして減圧下で蒸発させた。残
留物を、シリカゲ ル上のカラムクロマトグラフィーに
よって、ヘキサン：酢酸エチル（３：１〜１：３）の溶
離勾配を用いて精製し、その結果、溶離する鏡像異性体
の最初のジアステレオマー対は、微量の酢酸エチルを含
有するヘキサンによる研和後に白色固体、ｍ．ｐ．１６
９〜１７１℃として得られた標題化合物（０．３０ｇ）
であった。δ（ＣＤＣｌ3）：１．１０（３Ｈ，ｄ），
３．３０（１Ｈ，ｑ），３．８０および４．８０（２
Ｈ，ＡＢ系），４．９０（１Ｈ，ｓ），６．８０（２
Ｈ，ｍ），７．３０（２Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，
ｍ），７．７０（４Ｈ，ｍ）。実測値：Ｃ，４７．６
６；Ｈ，３．５５；Ｎ，９．１９。Ｃ22Ｈ25Ｆ3ＣｌＮ5
Ｏ3計算値：Ｃ，４７．４９；Ｈ，３．５４；Ｎ，９．
２３％。
アゾール−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−３−（４−ヨードフェニル）ブタン−２−オー
ル 製造例９の標題化合物（１．０ｇ，２．２ミリモル）お
よびｐ−トルエンスルホニルヒドラジド（４．１ｇ，２
２ミリモル）のトルエン（３０ｍｌ）中撹拌溶液を、還
流下で３時間加熱し、室温まで冷却し、酢酸エチル（３
０ｍｌ）によって希釈し、そして水酸化ナトリウム水溶
液（２Ｍ；２ｘ３０ｍｌ）によって洗浄した。合わせた
水性洗液を酢酸エチルによって洗浄した後、合わせた有
機溶液を飽和ブライン（３０ｍｌ）によって洗浄し、乾
燥させ（ＭｇＳＯ4）、そして減圧下で蒸発させた。残
留物を、シリカゲ ル上のカラムクロマトグラフィーに
よって、ヘキサン：酢酸エチル（３：１〜１：３）の溶
離勾配を用いて精製し、その結果、溶離する鏡像異性体
の最初のジアステレオマー対は、微量の酢酸エチルを含
有するヘキサンによる研和後に白色固体、ｍ．ｐ．１６
９〜１７１℃として得られた標題化合物（０．３０ｇ）
であった。δ（ＣＤＣｌ3）：１．１０（３Ｈ，ｄ），
３．３０（１Ｈ，ｑ），３．８０および４．８０（２
Ｈ，ＡＢ系），４．９０（１Ｈ，ｓ），６．８０（２
Ｈ，ｍ），７．３０（２Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，
ｍ），７．７０（４Ｈ，ｍ）。実測値：Ｃ，４７．６
６；Ｈ，３．５５；Ｎ，９．１９。Ｃ22Ｈ25Ｆ3ＣｌＮ5
Ｏ3計算値：Ｃ，４７．４９；Ｈ，３．５４；Ｎ，９．
２３％。
【００７７】製造例１２ （２Ｒ，３Ｓ）−１−（１，２，４−トリアゾール−１
−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−
（４−ヨードフェニル）ブタン−２−オール 製造例１１で記載されたのと同様の手順に続いて、水性
エタノールからの結晶により、製造例１０Ａの標題化合
物から得られた。ｍ．ｐ．１０４℃および［α］25 D−
４４°（ｃ＝０．１，ＣＨ3ＯＨ）。実測値：Ｃ，４
７．４２；Ｈ，３．６４；Ｎ，９．１１。Ｃ22Ｈ25Ｆ3
ＣｌＮ5Ｏ3計算値：Ｃ，４７．４９；Ｈ，３．５４；
Ｎ，９．２３％。ｍ／ｚ ４５６（Ｍ＋１）+。
−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−
（４−ヨードフェニル）ブタン−２−オール 製造例１１で記載されたのと同様の手順に続いて、水性
エタノールからの結晶により、製造例１０Ａの標題化合
物から得られた。ｍ．ｐ．１０４℃および［α］25 D−
４４°（ｃ＝０．１，ＣＨ3ＯＨ）。実測値：Ｃ，４
７．４２；Ｈ，３．６４；Ｎ，９．１１。Ｃ22Ｈ25Ｆ3
ＣｌＮ5Ｏ3計算値：Ｃ，４７．４９；Ｈ，３．５４；
Ｎ，９．２３％。ｍ／ｚ ４５６（Ｍ＋１）+。
【００７８】製造例１３ １−エトキシメチル−１，２，３−トリアゾール クロロメチルエチルエーテル（１２５ｇ，１．３２モ
ル）を、１，２，３−トリアゾール（９１．４ｇ，１．
３２モル）および無水炭酸カリウム（１８３ｇ，１．３
２モル）のアセトン（１．５ｌ）中氷冷撹拌懸濁液に対
して１．５時間にわたって滴加した。次に、混合物を室
温まで加温し且つ更に１８時間撹拌した。溶媒を減圧下
で蒸発させ、残留物を水（１ｌ）中に溶解させ、そして
その水溶液をジクロロメタン（３ｘ３００ｍｌ）によっ
て抽出した。合わせた抽出液を飽和ブライン（３ｘ３０
０ｍｌ）によって洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そ
して減圧下で蒸発させて、淡黄色油状物を与えた。油状
物の減圧下の蒸留は、最初に、２−エトキシメチル−
１，２，３−トリアゾール（５７ｇ）、ｂ．ｐ．＜９０
℃／０．４ｋＰａ（３ｍｍＨｇ）を与えた。δ（ＣＤＣ
ｌ3）：１．１７（３Ｈ，ｔ），３．６０（２Ｈ，
ｑ），５．７０（２Ｈ，ｓ），７．７０（２Ｈ，ｓ）。
実測値：Ｃ，４７．３６；Ｈ，７．２３；Ｎ，３２．６
２。Ｃ5Ｈ9Ｎ3Ｏ計算値：Ｃ，４７．１９；Ｈ，７．１
４；Ｎ，３３．０５％。継続した蒸留は、標題化合物
（７３ｇ）、ｂ．ｐ．９２〜９３℃／０．４ｋＰａ（３
ｍｍＨｇ）を生じた。δ（ＣＤＣｌ3）：１．１５（３
Ｈ，ｔ），３．５６（２Ｈ，ｑ），５．７０（２Ｈ，
ｓ），７．７７（１Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｓ）。
実測値：Ｃ，４６．３０；Ｈ，７．５２；Ｎ，３２．２
９。Ｃ5Ｈ9Ｎ3Ｏ計算値：Ｃ，４７．１９；Ｈ，７．１
４；Ｎ，３３．０５％。
ル）を、１，２，３−トリアゾール（９１．４ｇ，１．
３２モル）および無水炭酸カリウム（１８３ｇ，１．３
２モル）のアセトン（１．５ｌ）中氷冷撹拌懸濁液に対
して１．５時間にわたって滴加した。次に、混合物を室
温まで加温し且つ更に１８時間撹拌した。溶媒を減圧下
で蒸発させ、残留物を水（１ｌ）中に溶解させ、そして
その水溶液をジクロロメタン（３ｘ３００ｍｌ）によっ
て抽出した。合わせた抽出液を飽和ブライン（３ｘ３０
０ｍｌ）によって洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そ
して減圧下で蒸発させて、淡黄色油状物を与えた。油状
物の減圧下の蒸留は、最初に、２−エトキシメチル−
１，２，３−トリアゾール（５７ｇ）、ｂ．ｐ．＜９０
℃／０．４ｋＰａ（３ｍｍＨｇ）を与えた。δ（ＣＤＣ
ｌ3）：１．１７（３Ｈ，ｔ），３．６０（２Ｈ，
ｑ），５．７０（２Ｈ，ｓ），７．７０（２Ｈ，ｓ）。
実測値：Ｃ，４７．３６；Ｈ，７．２３；Ｎ，３２．６
２。Ｃ5Ｈ9Ｎ3Ｏ計算値：Ｃ，４７．１９；Ｈ，７．１
４；Ｎ，３３．０５％。継続した蒸留は、標題化合物
（７３ｇ）、ｂ．ｐ．９２〜９３℃／０．４ｋＰａ（３
ｍｍＨｇ）を生じた。δ（ＣＤＣｌ3）：１．１５（３
Ｈ，ｔ），３．５６（２Ｈ，ｑ），５．７０（２Ｈ，
ｓ），７．７７（１Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｓ）。
実測値：Ｃ，４６．３０；Ｈ，７．５２；Ｎ，３２．２
９。Ｃ5Ｈ9Ｎ3Ｏ計算値：Ｃ，４７．１９；Ｈ，７．１
４；Ｎ，３３．０５％。
【００７９】製造例１４ １−エトキシメチル−５−ホルミル−１，２，３−トリ
アゾール ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ；１１．３ｍ
ｌ，２８．３ミリモル）を、製造例１３の標題化合物
（３．０ｇ，２３．６ミリモル）の乾燥テトラヒドロフ
ラン（１００ｍｌ）中撹拌溶液に対して窒素下の約−７
０℃で滴加した。その白色懸濁液を更に３０分間撹拌し
た後、乾燥ジメチルホルムアミド（３．６６ｍｌ，４
７．２ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（３ｍｌ）
中溶液を滴加した。得られた溶液を室温まで加温し、更
に３０分間撹拌し、そして飽和塩化アンモニウム水溶液
（２０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）によって処理した。
有機相を分離し、水性相のジクロロメタン抽出液（２ｘ
５０ｍｌ）と混合し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして
減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル上のカラ
ムクロマトグラフィーによって、ヘキサン：酢酸エチル
（３：１〜２：１）の溶離勾配を用いて精製して、標題
化合物（１．０ｇ）を無色油状物として与えた。δ（Ｃ
ＤＣｌ3）：１．１５（３Ｈ，ｔ），３．６０（２Ｈ，
ｑ），６．００（２Ｈ，ｓ），８．２５（１Ｈ，ｓ），
１０．１０（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ １５６（Ｍ＋
１）+。
アゾール ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ；１１．３ｍ
ｌ，２８．３ミリモル）を、製造例１３の標題化合物
（３．０ｇ，２３．６ミリモル）の乾燥テトラヒドロフ
ラン（１００ｍｌ）中撹拌溶液に対して窒素下の約−７
０℃で滴加した。その白色懸濁液を更に３０分間撹拌し
た後、乾燥ジメチルホルムアミド（３．６６ｍｌ，４
７．２ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（３ｍｌ）
中溶液を滴加した。得られた溶液を室温まで加温し、更
に３０分間撹拌し、そして飽和塩化アンモニウム水溶液
（２０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）によって処理した。
有機相を分離し、水性相のジクロロメタン抽出液（２ｘ
５０ｍｌ）と混合し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして
減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル上のカラ
ムクロマトグラフィーによって、ヘキサン：酢酸エチル
（３：１〜２：１）の溶離勾配を用いて精製して、標題
化合物（１．０ｇ）を無色油状物として与えた。δ（Ｃ
ＤＣｌ3）：１．１５（３Ｈ，ｔ），３．６０（２Ｈ，
ｑ），６．００（２Ｈ，ｓ），８．２５（１Ｈ，ｓ），
１０．１０（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ １５６（Ｍ＋
１）+。
【００８０】製造例１５ １−エトキシメチル−５−ビニル−１，２，３−トリア
ゾール 製造例８で記載されたのと同様の手順により、製造例１
４の標題化合物から無色油状物として得られた。δ（Ｃ
ＤＣｌ3）：１．１５（３Ｈ，ｔ），３．５０（２Ｈ，
ｑ），５．５５（１Ｈ，ｄ），５．７０（２Ｈ，ｓ），
５．９０（１Ｈ，ｄ），６．７０（１Ｈ，ｄｄ），７．
８０（１Ｈ，ｓ）。
ゾール 製造例８で記載されたのと同様の手順により、製造例１
４の標題化合物から無色油状物として得られた。δ（Ｃ
ＤＣｌ3）：１．１５（３Ｈ，ｔ），３．５０（２Ｈ，
ｑ），５．５５（１Ｈ，ｄ），５．７０（２Ｈ，ｓ），
５．９０（１Ｈ，ｄ），６．７０（１Ｈ，ｄｄ），７．
８０（１Ｈ，ｓ）。
【００８１】製造例１６ １−メチル−５−ホルミルピラゾール 製造例１４で記載されたのと同様の手順により、１−メ
チルピラゾールから得られた。δ（ＣＤＣｌ3）：４．
２０（３Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｓ），７．５５
（１Ｈ，ｓ），９．８５（１Ｈ，ｓ）。
チルピラゾールから得られた。δ（ＣＤＣｌ3）：４．
２０（３Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｓ），７．５５
（１Ｈ，ｓ），９．８５（１Ｈ，ｓ）。
【００８２】製造例１７ １−メチル−５−ビニルピラゾール 製造例８で記載されたのと同様の手順により、製造例１
６の標題化合物から得られた。δ（ＣＤＣｌ3）：３．
９０（３Ｈ，ｓ），５．３５（１Ｈ，ｄ），５．７０
（１Ｈ，ｄ），６．４０（１Ｈ，ｄ），６．６０（１
Ｈ，ｄｄ），７．４０（１Ｈ，ｄ）。
６の標題化合物から得られた。δ（ＣＤＣｌ3）：３．
９０（３Ｈ，ｓ），５．３５（１Ｈ，ｄ），５．７０
（１Ｈ，ｄ），６．４０（１Ｈ，ｄ），６．６０（１
Ｈ，ｄｄ），７．４０（１Ｈ，ｄ）。
【００８３】生物学的活性 以下の表は、本発明の化合物の選択のための、免疫正常
マウスにおける急性全身性カンジダ症に対する in vivo
活性を例証する。
マウスにおける急性全身性カンジダ症に対する in vivo
活性を例証する。
【００８４】マウスには、全身性感染を確実にするため
に、カンジダアルビカンスを静脈内に感染させた（未処
置対照マウスは全て感染後２日目までに死滅した）。化
合物効力は、経口投薬後（０．１〜５ｍｇ／ｋｇ；感染
後１時間、４時間および２４時間）の生存に基いて評価
され、そして感染後２日目にマウスの５０％を防護した
投薬量として測定された。
に、カンジダアルビカンスを静脈内に感染させた（未処
置対照マウスは全て感染後２日目までに死滅した）。化
合物効力は、経口投薬後（０．１〜５ｍｇ／ｋｇ；感染
後１時間、４時間および２４時間）の生存に基いて評価
され、そして感染後２日目にマウスの５０％を防護した
投薬量として測定された。
【００８５】
【表１】
【００８６】安全性プロフィール 本発明の化合物は、明白な毒性の徴候を全く示さないこ
とが分かった。例えば、ラットでの７日間毒性実験にお
いて（３０ｍｇ／ｋｇ経口、ｏ．ｄ．）、実施例１は有
害な作用を引き起こさなかった。
とが分かった。例えば、ラットでの７日間毒性実験にお
いて（３０ｍｇ／ｋｇ経口、ｏ．ｄ．）、実施例１は有
害な作用を引き起こさなかった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 401/06 ２４９ Ｃ０７Ｄ 401/06 ２４９ 401/14 ２４９ 401/14 ２４９ 403/10 ２３１ 403/10 ２３１ ２３３ ２３３ (72)発明者 ピーター・トーマス・スティーヴンソン イギリス国ケント シーティー13・９エ ヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲー ト・ロード，ファイザー・セントラル・ リサーチ（番地なし) (56)参考文献 特開 昭60−172904（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−183674（ＪＰ，Ａ) 国際公開97／1552（ＷＯ，Ａ１) 国際公開89／5801（ＷＯ，Ａ１) Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉ ｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；ｖｏｌ. 30（Ｎｏ．６）ｐ1054−1068（1987) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 249/08 A61K 31/41 A61K 31/415 A61K 31/44 C07D 401/06 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (13)
- 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 （式中、ＸはＣＨまたはＮであり；Ｒ1は、ハロおよび
ＣＦ3からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換
基によって置換されたフェニルであり；Ｒ2は、（ヒド
ロキシ）Ｃ1−Ｃ4アルキル、ＣＯＮＨ2、Ｓ（Ｏ）m（Ｃ
1−Ｃ4アルキル）、ＡｒまたはＨｅｔであり；ｍは１ま
たは２であり；Ａｒはフェニルであり、場合により、ハ
ロまたはＣＦ3によって一置換され；そしてＨｅｔは、
１個若しくは２個の窒素原子を有するＣ結合した６員窒
素含有芳香族複素環式基または、２〜４個の窒素原子を
有するＣ−若しくはＮ結合した５員窒素含有芳香族複素
環式基であり、ここにおいて、該複素環式基はどちら
も、場合により、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ4ア
ルコキシ）メチルによって置換されている）を有する化
合物若しくはその薬学的に許容しうる塩またはそれらの
薬学的に許容しうる溶媒和化合物。 - 【請求項２】 Ｒ1が、ＦおよびＣｌからそれぞれ独立
して選択される１個または２個の置換基によって置換さ
れたフェニルであり；Ｒ2が、ヒドロキシプロピル、Ｃ
ＯＮＨ2、ＳＯ2ＣＨ3、ＡｒまたはＨｅｔであり；Ａｒ
がフルオロフェニルであり；そして Ｈｅｔが、ピリジ
ル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基またはトリアゾリ
ル基であり、ここにおいて、該ピラゾリル基はメチルに
よって置換され、そして該トリアゾリル基は、場合によ
り、エトキシメチルによって置換されている請求項１に
記載の化合物。 - 【請求項３】 Ｒ1が２，４−ジフルオロフェニルであ
り；そしてＲ2が、Ｃ（ＣＨ3）2ＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＳＯ
2ＣＨ3、４−フルオロフェニル、２−ピリジル、１−メ
チルピラゾール−５−イル、イミダゾール−１−イル、
１，２，３−トリアゾール−４−イルまたは１−エトキ
シメチル−１，２，３−トリアゾール−５−イルである
請求項２に記載の化合物。 - 【請求項４】 式（１Ａ） 【化２】 を有する（２Ｒ，３Ｓ）−鏡像異性体である請求項１〜
３のいずれか１項に記載の化合物。 - 【請求項５】 トランス−アルケン異性体である請求項
１〜４のいずれか１項に記載の化合物。 - 【請求項６】 トランス−（２Ｒ，３Ｓ）−１−（１，
２，４−トリアゾール−１−イル）−２−（２，４−ジ
フルオロフェニル）−３−｛４−［２−（１−メチルピ
ラゾール−５−イル）エテニル］フェニル｝ブタン−２
−オール；トランス−（２Ｒ，３Ｓ／２Ｓ，３Ｒ）−１
−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−
（２，４−ジフルオロフェニル）−３−｛４−［２−
（イミダゾール−１−イル）エテニル］フェニル｝ブタ
ン−２−オール；およびトランス−（２Ｒ，３Ｓ／２
Ｓ，３Ｒ）−１−（１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−［５
−（２−カルバモイルエテニル）ピリド−２−イル］ブ
タン−２−オール；およびその薬学的に許容しうる塩、
並びにそれらの薬学的に許容しうる溶媒和化合物から選
択される請求項５に記載の化合物。 - 【請求項７】 請求項１〜６のいずれか１項に記載の式
（Ｉ）を有する化合物若しくはその薬学的に許容しうる
塩またはそれらの薬学的に許容しうる溶媒和化合物と、
薬学的に許容しうる希釈剤または担体とを一緒に含む薬
剤組成物。 - 【請求項８】 式（Ｉ）を有する化合物が、シクロデキ
ストリンのヒドロキシアルキルまたはスルホアルキル誘
導体と複合体を形成している請求項７に記載の薬剤組成
物。 - 【請求項９】 シクロデキストリンが、α−、β−また
はγ−シクロデキトリンである請求項８に記載の薬剤組
成物。 - 【請求項１０】 医薬品として用いるための、請求項１
〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）を有する化合物若
しくはその薬学的に許容しうる塩またはそれらの薬学的
に許容しうる溶媒和化合物、或いは、前述のいずれかを
含有する薬剤組成物。 - 【請求項１１】 真菌感染の治療的または予防的処置用
の医薬品の製造のための、請求項１〜９のいずれか１項
に記載の式（Ｉ）を有する化合物若しくはその薬学的に
許容しうる塩またはそれらの薬学的に許容しうる溶媒和
化合物、或いは、前述のいずれかを含有する薬剤組成物
の使用。 - 【請求項１２】 式（II） 【化３】 （式中、Ｚはブロモまたはヨードであり、そしてＸおよ
びＲ1は、請求項１において式（Ｉ）について前に定義
されたとおりである）を有する化合物。 - 【請求項１３】 真菌感染を治療するまたは予防するた
めのヒト以外の哺乳動物の処置方法であって、該哺乳動
物を、有効量の請求項１〜９のいずれか１項に記載の式
（Ｉ）を有する化合物若しくはその薬学的に許容しうる
塩またはそれらの薬学的に許容しうる溶媒和化合物、或
いは、前述のいずれかを含有する薬剤組成物によって処
置することを含む上記方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9605705.4 | 1996-03-19 | ||
| GBGB9605705.4A GB9605705D0 (en) | 1996-03-19 | 1996-03-19 | Therapeutic agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH107663A JPH107663A (ja) | 1998-01-13 |
| JP2987339B2 true JP2987339B2 (ja) | 1999-12-06 |
Family
ID=10790616
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9065657A Expired - Fee Related JP2987339B2 (ja) | 1996-03-19 | 1997-03-19 | トリアゾール抗真菌性薬 |
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| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0796858B1 (ja) |
| JP (1) | JP2987339B2 (ja) |
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| CA (1) | CA2200169C (ja) |
| DE (1) | DE69703403T2 (ja) |
| DK (1) | DK0796858T3 (ja) |
| ES (1) | ES2151223T3 (ja) |
| GB (1) | GB9605705D0 (ja) |
| GR (1) | GR3035029T3 (ja) |
| PT (1) | PT796858E (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| JP5266430B2 (ja) * | 2010-04-24 | 2013-08-21 | ヴィアメット ファーマスーティカルズ，インコーポレイテッド | 金属酵素阻害化合物 |
| CN103764646A (zh) * | 2011-06-19 | 2014-04-30 | 威尔金制药有限公司 | 金属酶抑制剂化合物 |
| PL3122732T3 (pl) * | 2014-03-26 | 2018-08-31 | Basf Se | Podstawione związki [1,2,4]triazolowe i imidazolowe jako fungicydy |
| CN107750248A (zh) | 2015-05-18 | 2018-03-02 | 北卡罗来纳维亚梅特制药公司 | 抗真菌化合物 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2431407C2 (de) | 1974-06-29 | 1982-12-02 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1,2,4-Triazol-1-yl-alkanone und -alkanole, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Fungizide |
| GB2078719B (en) | 1980-06-02 | 1984-04-26 | Ici Ltd | Heterocyclic compounds |
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