EA002142B1 - Триазольные соединения, обладающие противогрибковой активностью, предназначенные для применения в области медицины и ветеринарии - Google Patents

Триазольные соединения, обладающие противогрибковой активностью, предназначенные для применения в области медицины и ветеринарии Download PDF

Info

Publication number
EA002142B1
EA002142B1 EA199700299A EA199700299A EA002142B1 EA 002142 B1 EA002142 B1 EA 002142B1 EA 199700299 A EA199700299 A EA 199700299A EA 199700299 A EA199700299 A EA 199700299A EA 002142 B1 EA002142 B1 EA 002142B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
hydrogen
triazolyl
hydroxy
chlorine
Prior art date
Application number
EA199700299A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199700299A1 (ru
Inventor
Энрико Альбини
Джованна Скьоппакасси
Original Assignee
Замбон Груп С.П.А.
Исагро С.П.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Замбон Груп С.П.А., Исагро С.П.А. filed Critical Замбон Груп С.П.А.
Publication of EA199700299A1 publication Critical patent/EA199700299A1/ru
Publication of EA002142B1 publication Critical patent/EA002142B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

В заявке описаны соединения формулы (II)где Rобозначает хлор, фтор или трифторметил; Rобозначает водород, хлор, фтор или трифторметил; Z обозначает N; R, Rи Rимеют одинаковые или различные значения и обозначают водород или (С-С)алкил, при условии, что Rимеет значение, отличное от R, когда Rобозначает водород; Х обозначает О или S; Rобозначает (С-С)полифторалкил, содержащий, по крайней мере, два атома фтора и необязательно атомы другого галогена, выбранного из хлора и брома, и их соли с фармацевтически приемлемыми кислотами. Соединения формулы II обладают противогрибковой активностью и применяются в медицине и ветеринарии.

Description

Настоящее изобретение относится к обладающим противогрибковой активностью соединениям, которые предназначены для применения в области медицины и ветеринарии, в частности, изобретение относится к триазольным соединениям, обладающим противогрибковой активностью и пригодным для лечения и профилактики инфекционных заболеваний людей и животных, вызванных грибками и дрожжами.
Среди известных из литературы соединений с противогрибковой активностью следует отметить так называемые азольные производные, из которых некоторые соединения, такие как флуконазол (ТБе Мегск 1пбех, XI изд., № 4054, стр. 645), итраконазол (ТБе Мегск 1пбех, XI изд., № 5131, стр. 825) и кетоконазол (ТБе Мегск 1пбех, XI изд., № 5181, стр. 835) нашли применение в терапии.
Однако по сведениям авторов изобретения ни одно из этих соединений не обладает достаточной противогрибковой активностью по отношению к некоторым оппортунистическим (условно-патогенным) штаммам грибков, которые вызывают инфекционные заболевания, иногда приводящие к летальному исходу, у пациентов, страдающих иммунодепрессией.
Среди азольных производных, которые, как известно, нашли применение в качестве противогрибковых соединений в медицине и ветеринарии, было описано несколько соединений, которые отличаются наличием третичной спиртовой функциональной группы формулы
где Αζ обозначает триазольную или имидазольную группу, Х предпочтительно обозначает хлор, фтор или трифторметил, К предпочтительно обозначает водород, хлор или фтор, К' и К имеют одинаковые или различные значения и обозначают водород или алкил, Υ обозначает 8, 80, 8О2 или О и А обозначает алкил, и которые в контексте настоящего описания обозначены понятием третичные азольные спирты.
Среди этих третичных азольных спиртов следует упомянуть, например, соединения, описанные в европейских заявках 54974 (8ишйошо Сйеш1са1 Сотрапу Ытйеб), 61835 (1шрепа1 Сйет1са1 1пби81г1е8 РЬС), 107392 (Р1^ег Ытйеб), № 140154 (8итйото СБет1са1 Сотрапу Ытйеб), 178533 (8итИото РйагтасеиИса1 Сотрапу Ытйеб), 435081 (88 РйагтасеиИса1 Со. Ыб.) и 473387 (8апкуо Сотрапу ЫтНеб).
В известной литературе говорится, что некоторые из этих соединений обладают выраженной противогрибковой активностью, в некоторых случаях видоспецифичной, как при местном, так и при системном применении. Однако по сведениям авторов изобретения было изучено только одно соединение, известное под на званием генаконазол, т.е. (2Κ,3Κ)-α-(2,4дифторфенил)-а-[1 -(метилсульфонил)этил]- 1Н1,2,4-триазол-1-этанол, описанное в европейской заявке 178533.
В последнее время был описан класс обладающих противогрибковой активностью третичных азольных спиртов (I), в которых К' и К обозначают атомы фтора, Υ обозначает простую связь и А обозначает дифторметильную группу [заявка на японский патент 07/70087 на имя Та1зйо РБагта Со. Ыб., цитировано по СБет1са1 АЬз1гас18, том 123, № 228190 (1995)].
Было установлено, что класс азольных
К1 обозначает хлор, фтор или трифторметил;
К2 обозначает водород, хлор, фтор или трифторметил;
Ζ обозначает Ν;
К3, К4 и К5 имеют одинаковые или различные значения и обозначают водород или (Сг С4)алкил, при условии, что К4 имеет значение, отличное от К5, когда К3 обозначает водород;
Х обозначает О или 8;
К6 обозначает (СгС5)полифторалкил, содержащий, по крайней мере, два атома фтора и необязательно атомы другого галогена, выбранного из хлора и брома;
описанных в европейской заявке 315946 (Рге81бе^а бе1 Сопзщйо бе1 М1Ш81гу -Шйсю бе1 М1Ш81его рег 11 Соогбшатеп1о бе11е Iп^ζ^аΐ^νе рег 1а Кюегса 8с1епИйса е ТесБпо1од1са) в качестве соединений для применения в сельском хозяйстве, обладающих иммунизирующим действием по отношению к патогенезу, вызванному грибками, и активностью, регулирующей рост культурных растений, проявляют выраженную противогрибковую активность по отношению к широкому спектру патогенных для человека и животных грибков, а также по отношению к штаммам грибков, устойчивым к применяемым в терапии противогрибковым препаратам, и по отношению к оппортунистическим патогенным штаммам грибков, вызывающим инфекционные заболевания у пациентов, страдающих иммунодепрессией, причем этот класс соединений проявляет активность как при местном, так и при системном применении.
Таким образом, предметом настоящего изобретения являются соединения формулы
где
Κι обозначает хлор, фтор или трифторметил;
К2 обозначает водород, хлор, фтор или трифторметил;
Ζ обозначает Ν;
К3, Κ4 и К5 имеют одинаковые или различные значения и обозначают водород или (С/ С4)алкил, при условии, что К4 имеет значение, отличное от К5, когда К3 обозначает водород;
Х обозначает О или 8;
Кб обозначает (С1-С5)полифторалкил, содержащий, по крайней мере, два атома фтора и необязательно атомы другого галогена, выбранного из хлора и брома;
и их соли с фармацевтически приемлемыми кислотами;
за исключением соединений, выбранных из группы, включающей 1-(1Н-1,2,4-триазолил)2-гидрокси-2-(2,4-дихлорфенил)-3-метил-4(1,1,2,2-тетрафторэтокси)бутан, 1 -(1Н-1,2,4-триазолил)-2-гидрокси-2-(2,4-дихлорфенил)-3метил-4-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)гексан, 1 -(1Н-
1.2.4- триазолил)-2-гидрокси-2-(4-хлорфенил)-
3,3-диметил-4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)бутан и 1-(1Н-1,2,4-триазолил)-2-гидрокси-2-(4хлорфенил)-3 -метил-4-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)бутан.
Настоящее изобретение далее относится к применению в качестве лекарственного средства азольных производных формулы II, в частности, следующих соединений: 1-(1Н-1,2,4триазолил)-2-гидрокси-2-(2,4-дихлорфенил)-3метил-4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)бутан, 1-(1Н-
1.2.4- триазолил)-2-гидрокси-2-(2,4-дихлорфенил)-3 -метил-4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)гексан, 1-(1Н-1,2,4-триазолил)-2-гидрокси-2-(4-хлорфенил)-3,3-диметил-4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)бутан и 1-(1Н-1,2,4-триазолил)-2-гидрокси-2(4-хлорфенил)-3-метил-4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)бутан, описанных в европейской заявке 351946.
Для упрощения описания все соединения, являющиеся объектом настоящего изобретения, включая соединения, предназначенные только для применения в качестве лекарственного средства, в контексте настоящего описания обозначаются как соединения формулы II.
Соединения формулы II обладают выраженной противогрибковой активностью по отношению к широкому спектру патогенных грибков, в частности по отношению к штаммам Сапб1ба зрр. и Стур!ососси8 пеоГоттапз, устойчивым к флуконазолу и итраконазолу, и по отношению к Сапб1ба д1аЬта1а, Сапб1ба кпьст ЛзрегдШиз зрр. и Ризалит зрр., устойчивым к итраконазолу, и, как указано ранее, по отношению к патогенным штаммам, ответственным за грибковые инфекции у пациентов, страдающих иммунодепрессией, и могут использоваться для лечения и профилактики инфекционных заболе ваний, вызываемых грибками и дрожжами у человека и животных.
Соединения формулы II содержат, по крайней мере, один хиральный центр, и, следовательно, они могут находиться в форме стереоизомеров.
Индивидуальные стереоизомеры соединений формулы II, а также их смеси включены в объем настоящего изобретения.
Под понятием (С1-С4)алкил в обозначениях К3, К4 и К5 понимают метил, этил, нпропил, изопропил, н-бутил, изобутил, вторбутил и трет-бутил, предпочтительными являются метил и этил.
Под понятием (С1-С5)полифторалкил, содержащий, по крайней мере, два атома фтора, предпочтительно понимают дифторметил, трифторметил, 1,1,2-трифтор-2-хлорэтил, 1,1дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, 1,1,2-трифторэтил, 1,1,2,3,3,3-гексафторпропил, 2,2,3,3-тетрафторпропил, 1,1,2,2-тетрафторэтил и их изомеры; наиболее предпочтительным является 1,1,2,2-тетрафторэтил.
Соли соединения формулы II представляют собой соли с фармацевтически приемлемыми органическими или неорганическими кислотами, такими как соляная, бромистоводородная, йодисто-водородная, серная, азотная, фосфорная, уксусная, щавелевая, малеиновая, бензойная, бензосульфоновая, 4метилбензолсульфоновая, фумаровая, молочная, винная, лимонная и глюконовая кислота.
Предпочтительными соединениями формулы II являются соединения, в которых К1 обозначает хлор или фтор, К2 обозначает водород, хлор или фтор, К3 обозначает метил, К4 и К5 имеют одинаковые или различные значения и обозначают водород, метил или этил, Ζ обозначает N и К6 обозначает 1,1,2,2-тетрафторэтил.
Еще более предпочтительными соединениями формулы II являются соединения, в которых К1 обозначает хлор или фтор, К2 обозначает водород, хлор или фтор, К3 обозначает метил, К4 и К5 имеют одинаковые или различные значения и обозначают водород, метил или этил, Ζ обозначает Ν, К6 обозначает 1,1,2,2-тетрафторэтил и Х обозначает О.
Конкретными примерами предпочтительных соединений формулы II являются следующие:
1-(1Н-1,2,4-триазолил)-2-гидрокси-2-(2,4дихлорфенил)-3 -метил-4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)бутан,
1-(1Н-1,2,4-триазолил)-2-гидрокси-2-(2,4дихлорфенил)-3-метил-4-(1,1,2,2-тетрафторэтилтио)бутан,
1-(1Н-1,2,4-триазолил)-2-гидрокси-2-(2,4дифторфенил)-3-метил-4-(1,1,2,2тетрафторэтокси)бутан,
1-(1Н-1,2,4-триазолил)-2-гидрокси-2-(2,4дифторфенил)-3-метил-4-(1,1,2,2-тетрафторэтилтио)бутан,
-(1Н-1,2,4-триазолил)-2-гидрокси-2-(4хлорфенил)-3-метил-4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)бутан,
-(1Н-1,2,4-триазолил)-2-гидрокси-2-(4хлорфенил)-3-метил-4-(1,1,2,2-тетрафторэтилтио)бутан,
-(1Н-1,2,4-триазолил)-2-гидрокси-2-(2,4дифторфенил)-3,3-диметил-4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)бутан,
1-( 1Н-1,2,4-триазолил)-2-гидрокси-2-(2,4дифторфенил)-3,3-диметил-4-(1,1,2,2-тетрафторэтилтио)бутан,
-(1Н-1,2,4-триазолил)-2-гидрокси-2-(4фторфенил)-3-метил-4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)бутан,
-(1Н-1,2,4-триазолил)-2-гидрокси-2-(4фторфенил)-3-метил-4-(1,1,2,2-тетрафторэтилтио)бутан,
-(1Н-1,2,4-триазолил)-2-гидрокси-2-(4хлорфенил)-3,3-диметил-4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)бутан,
-(1Н-1,2,4-триазолил)-2-гидрокси-2-(4хлорфенил)-3,3-диметил-4-(1,1,2,2-тетрафторэтилтио)бутан,
-(1Н-1,2,4-триазолил)-2-гидрокси-2-(4фторфенил)-3,3-диметил-4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)бутан,
-(1Н-1,2,4-триазолил)-2-гидрокси-2-(4фторфенил)-3,3-диметил-4-(1,1,2,2-тетрафторэтилтио)бутан,
-(1Н-1,2,4-триазолил)-2-гидрокси-2-(2,4дихлорфенил)-3-метил-4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)гексан,
1-( 1Н-1,2,4-триазолил)-2-гидрокси-2-(2,4дихлорфенил)-3-метил-4-(1,1,2,2-тетрафторэтилтио)гексан,
1-( 1Н-1,2,4-триазолил)-2-гидрокси-2-(2,4дифторфенил)-3-метил-4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)гексан,
1-( 1Н-1,2,4-триазолил)-2-гидрокси-2-(2,4дифторфенил)-3-метил-4-(1,1,2,2-тетрафторэтилтио)гексан,
1-( 1Н-1,2,4-триазолил)-2-гидрокси-2-(2,4дихлорфенил)-3,3-диметил-4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)бутан,
1-( 1Н-1,2,4-триазолил)-2-гидрокси-2-(2,4дихлорфенил)-3,3-диметил-4-(1,1,2,2-тетрафторэтилтио)бутан.
Соединения формулы II могут быть получены по способам синтеза, описанным в уже указанной выше европейской заявке 315946.
Альтернативный способ получения соединений формулы II, в которых Х обозначает О и К6 обозначает трифторметильную группу, состоит в обработке спиртового промежуточного продукта формулы
где
К1, К2, К3, К4, К5 и Ζ имеют указанные выше значения и Х обозначает О, сероуглеродом и метилйодидом в щелочной среде и в последующем фторировании образовавшегося метилдитиокарбоната.
Разделение стереоизомеров формулы II можно осуществлять с помощью общепринятых методов, таких как фракционированная кристаллизация и хроматография.
Соли соединений формулы II могут быть получены в соответствии с общепринятыми методами, например, путем смешения в растворе эквимолярных количеств соединения формулы II и соответствующей кислоты и выделения соли осаждением и фильтрацией или путем выпаривания растворителя.
Соединения формулы II и их соли представляют собой противогрибковые соединения, полезные для лечения и профилактики инфекционных заболеваний, вызываемых у человека и животных грибками и дрожжами.
Было установлено, что соединения формулы II по изобретению обладают противогрибковой активностью по отношению к дрожжам, гифомицетам, дерматофитным и диморфным грибкам.
Противогрибковую активность оценивали ίη νίΐΓΟ по значениям Κα0 и МИК (минимальная ингибирующая концентрация) по отношению к многочисленным штаммам, таким как, например, Сапб1ба а1Ыеап8, СгурШсоссиз пеоГогшапз, Тг1сйорйу1оп шеп1а§горйу1;е8, АзрегдШиз 1иш1§а1и8, Сапб1ба рагарзйоыз, Сапб1ба 1и8Йашае, Сапб1ба кеГиг, Сапб1ба 1горюа118, Сапб1ба кги8е1, Сапб1ба §1аЬга!а, АзрегдШиз пщег и Бизагшш зрр.
Следует подчеркнуть, что соединения формулы II проявили активность по отношению ко всем изученным штаммам Сапб1ба 8рр. и Сгур1ососси8 пеоГогшапз, включая таковые, устойчивые к флуконазолу, итраконазолу и генаконазолу.
Особенно значительная противогрибковая активность также обнаружена по отношению к штаммам Сапб1ба §1аЬга!а и Бизагшш 8рр., устойчивым к итраконазолу и генаконазолу, и по отношению к устойчивым к флуконазолу и генаконазолу штаммам Сапб1ба кги8е1 и Азрегдй1и8 1ишща1и8, причем все эти патогенные штаммы ответственны за инфекционные заболевания у пациентов, страдающих иммунодепрессией.
Противогрибковую активность т νΐ\Ό оценивали при внутрибрюшинном и оральном введении на модели инфекции, экспериментально вызванной у мыши возбудителем из рода Сапб1ба, по отношению к штаммам Сапб1ба а1Ь1сапз, чувствительным к флуконазолу и итраконазолу.
На основе экспериментов т νΐνΌ также была определена средняя защищающая доза (РИ50) соединений формулы II и было установ002142 лено, что она, по крайней мере, сопоставима с таковой для соединений-эталонов.
Таким образом, соединения формулы II по изобретению обладают активностью по отношению к широкому спектру возбудителей глубоких микозов, в частности по отношению к оппортунистическим патогенам, ответственным за инфекционные заболевания у пациентов, страдающих иммунодепрессией, при местном, оральном и парентеральном применении и обладают хорошим терапевтическим индексом.
Кроме того, соединения формулы II могут использоваться в терапии человека и животных для лечения и профилактики системных инфекций и заболеваний слизистых оболочек, вызываемых грибками и дрожжами.
Значительная фармакологическая активность соединений формулы II, которая, как уже было указано, также проявляется по отношению к штаммам, устойчивым к противогрибковым лекарствам, применяемым в терапии, и по отношению к недавно выделенным штаммам, ответственным за инфекционные заболевания у пациентов, страдающих иммунодепрессией, является особенно неожиданной для тех соединений, которые описаны в европейской заявке 315946 в качестве соединений, пригодных только для применения в области сельского хозяйства и обладающих иммунизирующим действием по отношению к патогенезу, вызванному грибками, и активностью, регулирующей рост полезных растений.
Фармакологическая активность соединений формулы II является еще более неожиданной, если принять во внимание, что такие соединения, обладая определенными структурными характеристиками, общими с таковыми третичных азольных спиртов, описанных в литературе, отличаются наличием цепи с двумя атомами углерода между атомом углерода, несущим гидроксильную группу, и атомом кислорода или серы и наличием полифторированного алкила в эфирной или тиоэфирной функции.
По данным авторов изобретения эти структурные особенности в сочетании друг с другом никогда не были описаны в литературе среди соединений из класса третичных азольных спиртов, обладающих противогрибковой активностью.
В этой связи особенность структурных характеристик соединений формулы II по изобретению представляется особенно неожиданной, принимая во внимание, что соединения, имеющие очень близкие структурные характеристики, например, соединения, обозначенные как К.1 и К2, а именно, 1-(1Н-1,2,4-триазолил)-2гидрокси-2-(2,4-дифторфенил)-3,3-диметил-4этоксибутан и 1-(1Н-1,2,4-триазолил)-2гидрокси-2-(2,4-дифторфенил)-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бутан, практически не активны по сравнению с соединениями формулы II.
При использовании в области медицины или ветеринарии соединения формулы II могут применяться в сочетании с пригодным носителем в зависимости от способа введения.
Следовательно, фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы II и фармацевтически приемлемый носитель, являются еще одним объектом настоящего изобретения.
Соединения формулы II или их соли могут вводиться орально в форме таблеток, капсул, растворов или суспензий.
Для парентерального введения, например, при внутривенном, внутримышечном или подкожном введении, соединения формулы II или их соли могут применяться в форме стерильных водных растворов.
Альтернативно этому соединения формулы II или их соли могут применяться в форме суппозиториев или пессариев.
Для местного применения препаративные формы соединений формулы II или их солей предпочтительно следует изготавливать в виде кремов или порошков.
Для орального или парентерального введения суточная доза соединения формулы II обычно может составлять от 0,1 до 50 мг/кг, предпочтительно от 1 до 20 мг/кг, и может применяться в виде одной общей дозы или может быть разделена на несколько отдельных доз.
Ниже изобретение более подробно проиллюстрировано на примерах.
Пример 1.
Следующие соединения получали в соответствии со способом, описанным в европейской заявке 315946:
(±)-1-(1Н-1,2,4-триазолил)-2-гидрокси-2(2,4-дихлорфенил)-3 -метил-4-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)бутан (соединение 1);
(±)-1-(1Н-1,2,4-триазолил)-2-гидрокси-2(2,4-дихлорфенил)-3 -метил-4-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)гексан (соединение 2);
(±)-1 -(1Н-1,2.4-триазолил)-2-гидрокси-2(4-хлорфенил)-3,3-диметил-4-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)бутан (соединение 3);
(±)-1-(1Н-1,2,4-триазолил)-2-гидрокси-2(4-хлорфенил)-3-метил-4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)бутан (соединение 4).
Пример 2. Получение (±)-1-(1Н-1,2,4триазолил)-2-гидрокси-2-(2,4-дифторфенил)-3,3диметил-4-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)бутана (соединение 5).
Порошок гидроксида калия (5,33 мг; 9,50 ммоля) добавляли при перемешивании при -5°С к раствору, содержащему (±)-3-(2,4дифторфенил)-2,2-диметил-4 -(1Н -1,2,4-триазолил)-1,3-бутандиол (5 г; 16,8 ммоля) и диметилсульфоксид (8 мл) в толуоле (60 мл). Реакционную атмосферу насыщали тетрафторэтиленом и смесь выдерживали при перемешивании при -5°С в течение 90 мин. После добавления воды (120 мл) органическую фазу промывали
5%-ной соляной кислотой (80 мл) и обрабатывали при перемешивании в течение 30 мин безводным бикарбонатом натрия (6,5 г). Жидкую фазу фильтровали и растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая маслянистый остаток, который очищали быстрой хроматографией (элюент гексан:этилацетат=6:4). Таким путем получали соединение 5 (5,7 г; выход 85%) в виде белого твердого вещества.
I 81-82,5°С
Ή-ЯМР (СБС13): 8,01 (4, 1Н, СН-трет.);
7,69 (8, 1Н, СН-кат.); 7,63-6,56 (т, 3Н, Аг); 5,70 (й, 1Н, 1НР=53,4 Гц, СНР2); 5,33 (Ь8, 1Н, ОН); 5,29-4,41 (т, 2Н, СН2-триазол), АВ-система: УА=4,19, УВ=3,75, 1АВ=9,8 Гц, СН2О; 1,06 (4, 3Н, 1НР=2,4 Гц, СН3); 0,98 (8, 3Н, СН3)
По аналогичной методике получали следующие соединения.
(±)-1-(1Н-1,2,4-триазолил)-2-гидрокси-2(2,4-дифторфенил)-3-метил-4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)бутан (соединение 6) (выход 88%)
I 112-114°С
Ή-ЯМР (СБС13): 7,81 и 7,74 (28, 2Н, трет.); 7,36-6,64 (т, 3Н, Аг); 5,73 (й, 1Н, 1НР=52,9 Гц, СНР2); 4,99 (Ь8, 1Н, ОН); 4,95-4,53 (т, 2Н, СН2триазол), АВ-часть в АВХ-системе: УА=4,46, УВ=3,94, 1АВ=10,2 Гц, 1АХ=7,3 Гц, ДВХ=4,9 Гц, СН2О; 2,63-2,45 (т, 1Н, СНСН3); 0,75 (4, 3Н, СН3СН)
Нитрат (±)-1-(1Н-1,2,4-триазолил) -2 -гидро кси-2-(2,4-дифторфенил)-3-этил-4-( 1,1,2,2тетрафторэтокси)бутана (соединение 7) (выход 80%)
1пл 144-145°С (ацетонитрил-изопропиловый эфир)
Ή-ЯМР (СБС13): 9,58 (8, 1Н, СН-триазол); 8,05 (8, 1Н, СН-триазол); 7,37-6,67 (т, 3Н, Аг); 6,08 (Ь8, Н4); 5,80 (й, 1Н, 1НР=52,6 Гц, СНР2), АВ-система: УА=5,11, УВ=4,87, 1АВ =14,2 Гц, СН2-триазол; АВ-часть в АВ-системе: УА=4,42, УВ=4,21, 1АВ=11,1 Гц, 1АХ=7,7 Гц, ДВХ=2,6 Гц, СН2О; 2,41-2,30 (т, 1Н, СНСН2); 1,32-1,18 (т, 2Н, СН-СН2); 0,83 (1, 3Н, 1НН=7,1 Гц, СН3) (±)-1-(1Н-1,2,4-триазолил)-2-гидрокси-2(2,4-дихлорфенил)-3,3-диметил-4-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)бутан (соединение 8) (выход 67%)
1пл 102,5-104,5°С (гексан-изопропиловый эфир)
Ή-ЯМР (СБС12): 8,23 и 7,71 (28, 2Н, триазол); 7,86-7,12 (т, 3Н, Аг); 5,57 (й, 1Н, 1НР=53 Гц, СНР2); 5,86 (8, 1Н, ОН); АВ-система: УА=5,86, УВ=4,45, 1АВ =14,3 Гц, СН2-триазол; АВ-система: УА=4,23, УВ=3,80, ЗАВ =9,8 Гц, СН2О; 1,13 и 1,02 (28, 6Н, 2СН3) (±)-1-(1Н-1,2,4-триазолил)-2-гидрокси-2(2,4-дифторфенил)-3,3-диметил-4-(1,1,2,3,3,3гексафтор-1-пропил)бутан (соединение 9) (выход 18%) путем замены тетрафторэтилена на 1,1,2,3,3,3-гексафторпропен.
1пл 84-85°С (гексан)
Ή-ЯМР (СБС13): 8,00 (4, 1Н, СН-трет.);
7,69 (8, 1Н, СН-кат.); 7,63-6,56 (т, 3Н, Аг); 5,84 (Ь8, 1Н, ОН); 5,78-4,38 (т, 2Н, СН2-триазол); 5,00-4,60 (т, 1Н, СНР); 4,35-3,73 (т, 2Н, ОСН2); 1,07-1,00 (т, 6Н, 2СН3)
Пример 3. Получение этилового эфира 3(2,4-дифторфенил)-3,4-эпокси-2,2-диметилмасляной кислоты.
Раствор этилового эфира изомасляной кислоты (1,88 г; 16 ммолей) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли по каплям при -78°С к раствору диизопропиламида лития (полученного из 6,8 мл, 2,5М раствора н-бутиллития в гексане и диизопропиламине, 2,38 мл, 1,72 г, 17 ммолей) в тетрагидрофуране (10 мл). Через 30 мин, поддерживая температуру ниже -70°С, по каплям добавляли раствор 1-(2,4-дифторфенил)-2бромэтанона (4,0 г; 17 ммолей) в тетрагидрофуране (10 мл). Реакционную смесь выдерживали при перемешивании в течение 90 мин и давали температуре подняться до -30°С. Добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, фазы разделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом (2х25 мл). Собранные органические фазы промывали 5%-ным водным раствором бикарбоната натрия (25 мл) и водой (25 мл), сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении, получая этиловый эфир 3-(2,4-дифторфенил)-3,4-эпокси-2,2-диметилмасляной кислоты (4,2 г; выход 96%) в виде светло-желтого масла.
Ή-ЯМР (СБС13): 7,41-6,67 (т, 3Н, Аг); 4,11 (ф 2Н, СООСН2); 3,26-2,71 (т, 2Н, СН2О); 1,22 (1, 3Н, СН3СН2); 1,20 (8, 6Н, 2СН3)
Пример 4. Получение 3-(2,4-дифторфенил)3,4-эпокси-2,2-диметил-1-бутанола.
Борогидрид лития (120 мг; 5,5 ммоля) добавляли к раствору этилового эфира 3-(2,4дифторфенил)-3,4-эпокси-2,2-диметилмасляной кислоты (1 г; 3,7 ммоля), полученного согласно примеру 3, в этиловом эфире (10 мл). После охлаждения до +10°С по каплям при перемешивании добавляли метанол (0,22 мл; 3,5 ммоля) и реакционную смесь выдерживали при перемешивании при +10°С в течение 2 ч. Затем по каплям добавляли 5%-ный раствор соляной кислоты (15 мл), фазы разделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом (2х15 мл). Собранные органические фазы промывали 5%-ным водным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и соляным раствором (20 мл), сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении, получая маслянистый остаток (0,8 г), который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент гексан: этилацетат = 8:2), получая 3-(2,4-дифторфенил)-3,4-эпокси2,2-диметил-1-бутанол (823 мг; выход 65%) в виде светло-желтого масла.
Ή-ЯМР (СБС13): 7,47-6,70 (т, 3Н, Аг); 3,50-3,29 (т, 2Н, СН2ОН); 3,31-2,72 (т, 2Н, СН2О); 1,00 (8, 3Н, СН3С); 0,93 (8, 3Н, СН3С)
Пример 5. Получение трифторметилсульфонилового эфира 3-(2,4-дифторфенил)-3,4эпокси-2,2-диметил-1-бутанола.
Трифторметансульфоновый ангидрид (22 мл; 131 ммоль) добавляли по каплям к раствору 3-(2,4-дифторфенил)-3,4-эпокси-2,2-диметил-1бутанола (10 г; 44 ммоля), полученного согласно примеру 4, и пиридина (20,1 г; 263 ммоля) в метиленхлориде (70 мл) при -20°С, поддерживая температуру ниже -10°С. Реакционную смесь выдерживали при перемешивании и при 0°С в течение 30 мин, а затем добавляли 10%-ный водный раствор лимонной кислоты (50 мл). Фазы разделяли, водную фазу экстрагировали метиленхлоридом (50 мл) и собранную органическую фазу промывали водой (50 мл), сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении при 15°С. Таким путем получали трифторметилсульфониловый эфир 3-(2,4дифторфенил)-3,4-эпокси-2,2-диметил-1 бутанола (13 г; выход 81%) в виде красноватого масла, который непосредственно использовали на последующих стадиях.
’Н-ЯМР (СБС13): 7,41-6,75 (т, 3Н, Аг); 4,25 (8, 2Н, СН2О8О2); 3,19-2,71 (т, 2Н, СН2О); 1,07 (8, 6Н, 2СН3С)
Пример 6. Получение 2-(2,4-дифторфенил)-2[2-(2,2,3,3 -тетрафторпропокси)-1,1 -диметилэтил]оксирана.
2,2,3,3-тетрафторпропанол (2,25 мл; 25 ммолей) добавляли по каплям при 0°С к суспензии гидрида натрия (625 мг; 80%, 21 ммоль) в диметилформамиде (5 мл). Смесь выдерживали при перемешивании и при комнатной температуре в течение 1 ч. После охлаждения до -8°С добавляли раствор трифторметилсульфонилового эфира 3-(2,4-дифторфенил)-3,4-эпокси2,2-диметил-1-бутанола (3 г; 8,3 ммоля), полученного согласно примеру 5, в диметилформамиде (5 мл). Реакционную смесь выдерживали при перемешивании в течение 6 ч при 0°С, а затем сливали на воду (200 мл) и экстрагировали этиловым эфиром (4х25 мл). Органические фазы сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении, получая маслянистый остаток (1,58 г), который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент гексан:этилацетат = 99:1), получая 2-(2,4-дифторфенил)-2-[2-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)-1,1-диметилэтил]оксиран (1,2 г; выход 42%) в виде бесцветного масла.
!Н-ЯМР (СБС13): 7,42-6,70 (т, 3Н, Аг); 5,88 (т, 2Н, ОСНЕ); 3,72 (т, 2Н, ОСН2СЕ2); 3,32-3,20 (т, 2Н, СН2ОСН2СЕ2); 3,12-2,64 (т, 2Н, СН2О); 0,98 и 0,97 (28, 6Н, 2СН3С).
По аналогичной методике получали следующее соединение:
2-(2,4-дифторфенил)-2-[2-(2,2,2-трифторэтокси)-1,1-диметилэтил]оксиран в виде бесцветного масла (выход 44%).
!Н-ЯМР (СОС13): 7,42-6,70 (т, 3Н, Аг);
3,82-3,69 (т, 2Н, ОСН2СЕ3); 3,41-3,25 (т, 2Н,
СН2ОСН2СЕ3); 3,19-2,64 (т, 2Н, СН2О); 0,98 и
0,97 (28, 6Н, 2СН3С)
Пример 7. Получение (±)-1-(1Н-1,2,4триазолил)-2-гидрокси-2-(2,4-дифторфенил)-3,3диметил-4-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бутана (соединение 10).
Смесь, содержащую 2-(2,4-дифторфенил)2-[2-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)-1,1диметилэтил]оксиран (1,2 г; 3,5 ммоля), 1,2,4триазол (480 мг; 7 ммолей) и карбонат калия (970 мг; 7 ммолей) в диметилформамиде (12 мл), выдерживали при перемешивании и при 105°С в течение 8 ч. Смесь охлаждали, осадок фильтровали и раствор концентрировали при пониженном давлении. Маслянистый остаток (1,5 г) очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент гексан:этилацетат=8:2), получая соединение 10 (1,1 г; выход 76%) в виде белого твердого вещества.
I 84-86°С !Н-ЯМР (СБС13): 8,01 (Ь8, 1Н, триазол);
7,69 (8, 1Н, триазол); 7,62-7,65 (т, 3Н, Аг); 5,87 (ΐΐ, 1Н, 1НЕ=53,5 Гц, СНЕ2); 5,38-4,42 (т, 2Н, СН2-триазол); 5,22 (8, 1Н, ОН); 3,88-3,75 (т, 2Н, СН2СЕ2); АВ-система: УА=3,63, УВ=3,28, 1АВ=9,3 Гц, СН2-О; 1,01-0,96 (т, 6Н, СН3ССН3)
По аналогичной методике получали следующее соединение:
(±)-1-(1Н-1,2,4-триазолил)-2-гидрокси-2(2,4-дифторфенил)-3,3-диметил-4-(2,2,2-трифторэтокси)бутан (соединение 11) (выход 55%)
I 71-72°С !Н-ЯМР (СБС13): 8,01-8,00 (т, 1Н, СНтриазол); 7,68 (8, 1Н, СН-триазол); 7,62-6,55 (т, 3Н, Аг); 5,39-4,45 (т, 2Н, СН2-триазол); 5,23 (8, 1Н, ОН); АВ-система: УА=3,84, УВ=3,77, 1АВ=8,7 Гц, ССН2О; АВ-система: УА=3,70, УВ=3,30, 1АВ =8,8 Гц, СН2СЕ3; 1,00-0,96 (т, 6Н, СН3ССН3)
Пример 8. Получение О-[3-(2,4-дифторфенил)-3-гидрокси-2,2-диметил-4-(1Н-1,2,4триазолил)]бутил-8-метилдитиокарбоната.
К раствору (±)-3-(2,4-дифторфенил)-2,2диметил-4-(1Н-1,2,4-триазолил)-1,3-бутандиола (818 мг; 2,75 ммоля) в сероуглероде (10 мл) и метиленхлориде (15 мл) добавляли 50%-ный водный раствор гидроксида натрия (25 мл) и бисульфата тетрабутиламмония (8 мг). При перемешивании и при 10°С добавляли метилйодид (430 мг; 3,02 ммоля) и выдерживали при перемешивании и при 10°С в течение 1 ч. Фазы разделяли, водную фазу экстрагировали метиленхлоридом (25 мл), собранные органические фазы промывали водой (25 мл), сушили над сульфатом натрия и упаривали, получая твердый остаток желтого цвета (1,35 г), который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент этилацетат:гексан=7:3), получая О-[3-(2,4-дифторфенил)-3-гидрокси-2,2диметил-4-( 1Н-1,2,4-триазолил)]бутил-8-метилдитиокарбонат (950 мг; выход 89%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
I 113-115°С 'Н-ЯМР (СИС13): 8,01 (б, 1Н, СН-трет.);
7,70 (8, 1Н, СН-трет.); 7,66-6,52 (т, 3Н, Аг); 5,25-4,41 (т, 2Н, СН2-триазол); 4,71-4,40 (т, 2Н, СН2О); 2,55 (8, 3Н, СН38); 1,11 и 1,09 (28, 6Н, 2СНзС)
Пример 9. Получение (±)-1-(1Н-1,2,4триазолил)-2-гидрокси-2-(2,4-дифторфенил)-3,3диметил-4-трифторметоксибутана (соединение 12).
К раствору 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоина (1,14 г; 4,02 ммоля) в метиленхлориде (10 мл) при -70°С добавляли комплекс фтористоводородная кислота-пиридин [(НР)с/пиридин; 2,67 мл; 11,79 ммоля], а затем О-[3-(2,4-дифторфенил)3-гидрокси-2,2-диметил-4-(1Н-1,2,4-триазолил)]бутил-8-метилдитиокарбонат (520 мг; 1,34 ммоля), полученный согласно примеру 8 и растворенный в метиленхлориде (2 мл). Температуре давали подняться до -20°С и реакционную смесь выдерживали при перемешивании в течение 2 ч. Смесь сливали в 5%-ный водный раствор бисульфита натрия (25 мл) и значение рН смеси доводили до 14 с помощью 33%-ного гидроксида натрия. Фазы разделяли, водную фазу экстрагировали метиленхлоридом (25 мл) и органические фазы сушили над сульфатом натрия, упаривали при пониженном давлении и маслянистый остаток (480 мл) очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент этилацетат:гексан=6:4), получая соединение 12 (120 мг; выход 25%) в виде белого твердого вещества.
1пл 96-98°С 'Н-ЯМР (СОС13): 8,02 (б, 1Н, 1НН=2,9 Гц, СН-триазол); 7,70 (8, 1Н, СН-триазол); 7,63-7,57 (т, 3Н, Аг); 5,37 (8, 1Н, ОН); АВ-часть АВХсистемы: УА=5,26, УВ=4,46, 1АВ=13,96 Гц, 1АХ=3,0 Гц, 1ВХ=2,2 Гц, СН2-триазол; АВсистема: УА=4,20, УВ=3,71, 1АВ=9,5 Гц,
СН2ОСР3; 1,09 (б, 3Н, 1НР=2,4 Гц, СН3); 0,98 (8, 3Н, СН3)
Сравнительный пример А.
Получение (±) -1 -(1Н -1,2,4-триазолил)-2гидрокси-2-(2,4-дифторфенил)-3,3-диметил-4этоксибутана (соединение К1)
Аналогично примеру 6, но используя этанол вместо 2,2,3,3-тетрафторпропанола, получали следующее соединение:
2-(2,4-дифторфенил)-2-(2-этокси-1,1диметил)этилоксиран (выход 20%) в виде бесцветного масла.
'Н-ЯМР (СИС13): 7,45-6,70 (т, 3Н, Аг); 3,38 (ф 2Н, СН2СН3); 3,20-2,60 (т, 2Н, СН2 эпоксид); 3,17-3,02 (т, 2Н, СН2ОСН2СН3); 0,98 (8, 3Н, СН3С); 0,97 (8, 3Н, СН3С).
Аналогично примеру 7, обрабатывая 2(2,4-дифторфенил)-2-(2-этокси-1,1 -диметил)этилоксиран 1,2,4-триазолом, получали соединение К1 в виде твердого вещества белого цвета. Выход 35%.
1пл 57-58°С 'Н-ЯМР (СОС13): 8,07 (Ь8, 1Н, СНтриазол); 7,68 (8, 1Н, СН-триазол); 7,60-6,57 (т, 3Н, Аг); 5,47 (Ь8, 1Н, ОН); 5,32-4,48 (т, 2Н, СН2 триазол); 3,45 (¾ 2Н, ТНН=6,9 Гц, СН2СН3); АВсистема: УА=3,30, УВ=3,22, 1АВ=9,5 Гц, СН2ОСН2СН3); 1,21 (ΐ, 3Н, СН3СН2); 1,02 (б, 3Н, 1=2,3 Гц, СН3С); 0,94 (б, 3Н, 1=1,5 Гц, СН3С)
Сравнительный пример Б.
Получение (±)-1 -(1Н-1,2,4-триазолил)-2-гидрокси-2-(2,4-дифторфенил)-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бутана (соединение К2)
К суспензии гидрида натрия (625 мг; 80%; 21 ммоль) в диметилформамиде (5 мл) по каплям при 0°С добавляли 2,2,3,3-тетрафторпропанол (2,25 мл; 25 ммолей). Смесь выдерживали при перемешивании при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем добавляли 3-(2,4-дифторфенил)-4-(1Н-1,2,4триазолил)-2,3-эпоксибутан (1,25 г; 5 ммолей), полученный согласно Ви11. Сйет. 8ос. 1ар., 67 (1994), 1427-1433, и растворенный в диметилформамиде (1 мл), и реакционную смесь выдерживали при 105°С в течение 3 ч. Смесь сливали в воду (50 мл) и экстрагировали этиловым эфиром (4х15 мл). Органические фазы сушили над сульфатом натрия, упаривали при пониженном давлении с получением остатка в виде масла (1,40 г), который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент этилацетат:гексан = 6:4), получая соединение К2 (385 мг; выход 20%) в виде твердого вещества белого цвета.
1пл 77,0-78,55°С 'Н-ЯМР (СОС13): 7,85 и 7,72 (28, 2Н, 2СНтриазол); 7,48-6,66 (т, 3Н, Аг); 5,91 («, 1Н, 1НР=54,0 Гц, СНР2); 4,93-4,63 (т, 2Н, СН2-триазол); 4,31 (Ь8, 1Н, ОН); 4,17-3,75 (т, 3Н, СНОСН2); 1,05 (б, 3Н, 1НН=8,2 Гц, СН3СН)
Пример 10. Анализ противогрибковой активности ίη νίΐτο.
Определение активности ингибирования роста грибов осуществляли с помощью макрометода ступенчатых разбавлений питательной среды в геометрической прогрессии (М.К. МсСшп18 и М.С. Кша1бт ΛηΙίΓιίβαΙ бгид8: тесйап18т8 οί асйои, бгид Гс8181апсе. 8И8серйЬййу 1е8(1пц апб а88ау οί асйейу ίη Ью1ощса1 Г1шб8, в АпйЬюйс ίη ЬаЬога1огу Мебтапе, ред. V. Ьопап, ВаЙппога 1991).
В качестве питательной среды для дрожжей и плесеней использовали соответственно бульон Уеа81 Шгодеп Ва8е (ΥΝΡ) и бульон 8аЬоигаиб Эехйо8е (8ЭВ).
Результаты, полученные с использованием 8ЭВ (после инкубации при 28°С в течение 7 дней), выражали в виде минимальных концентраций, ингибирующих рост грибов (МИК), а результаты, полученные с использованием ΥNВ (после инкубации при 35°С в течение 48 ч), выражали в виде концентраций, способных на 50% ингибировать рост дрожжей (1С50).
В качестве эталонов использовали такие соединения как флуконазол, итраконазол и генаконазол.
В следующих таблицах представлены данные о противогрибковой активности ш νίΐΐΌ некоторых репрезентативных соединений формулы II по отношению к различным штаммам Сапб1ба 8рр., АрегЦ111и8 8рр., Ршагшш 8рр., Сгур1ососси8 пеоГогтап8 и
ТпсйорйуЮп шеηΐад^οрйуΐе8.
Таблица 1. Противогрибковая активность ίη νίίτο соединений 1-10, 12 и эталонного соединения флуконазола по отношению к С. а1Ысап§, С. пеоГогтап8, Т. шеп1адгорйу1е8 и А. Гиш1§аГи8
Соединение Ю50 (мкг/мл) МИК (мкг/мл)
С. а1Ь1сап8 1040 С. пеоГттагв Т. теп- 1аагор11У1е8 А Гилида1и8
1 0,0156 0,004 0,125 8
2 0,0312 0,125 2 4
3 0,0625 0,0625 1 >128
4 0,0312 0,5 4 >128
5 0,0156 0,0156 0,25 8
6 0,0312 0,0625 0,5 16
7 0,0312 0,125 0,5 16
8 0,0312 0,0156 0,25 >4
9 0,0156 0,125 2 >128
10 0,0156 0,0156 0,5 8
12 0,0156 0,0156 0,125 4
флуконазол 0,5 2 16 >128
Таблица 2
Противогрибковая активность ίη νίίτο соединений 1, 3, 5 и эталонных соединений флуконазола, итраконазола и генаконазола по отношению к Сап4к1а 8рр., Сгср1ососси8 пео1огшап8 и другим недавно выделенным штаммам (Тпс1ю8рогоп 8рр., В. сарИаИь, Ги8апиш 8рр.)
Штаммы (№) Соединение 1 Соединение 3 Соединение 5 Флуконазол Интраконазол Генаконазол
МИК50 МИК90 МИК50 МИК90 МИК50 МИК90 МИК50 МИК90 МИК50 МИК90 МИК50 МИК90
С. а1Ь1сап8 (7) <0,03 0,06 <0,03 2 <0,03 0,5 4 32 0,06 0,12 2 32
С. 8рр* (5) <0,03 <0,03 <0,03 <0,03 <0,03 <0,03 1 2 <0,03 0,06 0,5 1
С. 1гор|са1|8 (2) 0,12 0,5 0,12 4-16 0,1 >64
С. кги8е1 (2) <0,03-0,12 <0,03-0,5 <0,03 0,12 16->64 <0,03-0,12 16-32
С. а!аЬга1а (2) 0,12 0,5-2 0,12 32->64 2->16 32->64
С. пеоГогтап8 (4) <0,03 <0,03 <0,03 0,5 <0,03 <0,03 1 32 <0,03 0,1 8 16
Тпс|1о8роГо|1 8рр. (1) <0,03 0,12 <0,03 32 - 32
В. сар11а1п8 (1) <0,03 0,06 0,06 4 - 16
Ги8апит 8рр. (1) 0,25 16-64 0,25 - 64
* С. рагар811о818, 1и811ашае, ке1уг * Пояснения к таблице: МИК выражена в мкг/ мл. В скобках указаны номера исследованных штаммов
Таблица 3. Противогрибковая активность т νίίΐΌ соединения 1 и эталонных соединений итраконазола и генаконазола по отношению к недавно выделенным штаммам А8рег§111и8 тает и Ги8апиш 8рр.
Виды Штамм Соединение 1 Пгракэназси Геиакоиаш
А. шдег 94-6222 <0,03 <0,03 32
Шалит 8рр. 81-256 0,25 2 64
Шалит 8рр. 86-3369 0,5 2-16 -
Шалит 8рр. 88-2116 0,5 2-8 -
Шалит 8рр. 946301 0,5 2-16 -
Из данных, представленных в таблице, следует, что соединения по изобретению обладают активностью ш сйго по отношению к широкому спектру патогенов. В частности, соединения формулы II проявляют выраженную активность как по отношению к штаммам, устойчивым к флуконазолу и итраконазолу (СапФба 8рр. и Сгур1ососси8 пеоГогтап8). так и по отношению к другим патогенным штаммам, ответственным за инфекции пациентов, страдающих иммунодепрессией (С. д1аЬга1а, С. кги8е1, А8регщ11и8 8рр. и Ешагшт 8рр.).
Пример 11. Противогрибковая активность щ νί\Ό.
Использовали белых мышей линии С1аг1е8 Ктуег (штамм СЭ1) весом от 23 до 25 г, выращенных на стандартной диете. Воду животным давали аб 11Ы1ит. Каждого животного инъецировали внутривенно суспензией (0,2 мл, содержащих 2,5х107 клеток/мл) Сапб1ба а1Ысап§ 1040 в физиологическом растворе. Сразу после инъекции и через 4, 24 и 48 ч животным вводили оральным путем (2% в гуммиарабике) дозы тестируемого соединения, возрастающие в геометрической прогрессии. В качестве контроля использовали инфицированную группу. Наблюде ние за смертностью мышей продолжали до 14го дня. По количеству выживших животных для каждой концентрации методом пробит-анализа вычисляли среднюю защищающую дозу (РЭ50) (Ь. Ь18оп, §1а11811са аррНса1а а11а Ью1ощса 8рептеп1а1е. Ьа ргодгаттахюпе бе11'е8рептеп1о е 1'апа1181 бег п8и.11аН - Са8а ЕбИпсе АтЬго81апа, 1961). Соединения К1 и К2 использовали в качестве сравнительных соединений. Флуконазол и итраконазол использовали в качестве эталонных соединений. Данные о противогрибковой активности ш νί\Ό некоторых репрезентативных соединений формулы II при введении препарата в организм представлены в следующих таблицах.
Таблица 4. Противогрибковая активность т νίνη соединений 1-3 и эталонного соединения итраконазола для мышей, инфицированных С. аМсапь, выраженная в виде процента выживаемости
Соединение Доза мг/кг/рег о8 Процент выживаемости через
3 дня 6 дней
1 25 100 100
2 25 100 100
3 25 100 100
Итраконазол 25 100 100
Контроль - 50 0
Таблица 5. Противогрибковая эффективность при оральном введении соединений 1, 3-7, 9, 12, К1, К2 и эталонных соединений флуконазола и итраконазола, выраженная в виде средней защищающей дозы (РЭ50) через 8 и 14 дней после заражения
Соединение 14 А (мг/кг/рег о8) на 8 день 14 А, (мг/кг/рег о8) на 14 день
1 0,120 0,74
3 0,49 1,3
4 0,31 1,29
5 0,50 1,14
6 0,42 1,20
7 1,5 2,19
9 0,89 1,57
12 1,09 1,39
К1 >4 >4
К2 >4 >4
Итраконазол 2,31 >8
Флуконазол 0,125 0,61
Из представленных данных следует, что соединения формулы II по изобретению обладают активностью при оральном введении со средней защищающей дозой, меньшей, чем таковая для итраконазола, и, по меньшей мере, эквивалентной таковой для флуконазола. Кроме того, данные, представленные в табл. 5, показывают, в частности, что характеристики соединения 1 сходны с таковыми для флуконазола.

Claims (8)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединения формулы обозначает хлор, фтор или трифтормегде
    К1 тил;
    К2 обозначает водород, хлор, фтор или трифторметил;
    Ζ обозначает Ν;
    К3, Кд и К5 имеют одинаковые или различные значения и обозначают водород или (С1С4)алкил, при условии, что Кд имеет значение, отличное от К5, когда К3 обозначает водород;
    Х обозначает О или 8;
    Кз обозначает (С1-С5)полифторалкил, содержащий, по крайней мере, два атома фтора и необязательно атомы другого галогена, выбранного из хлора и брома;
    и их соли с фармацевтически приемлемыми кислотами;
    за исключением соединений, выбранных из грунны, включающей 1-(1Н-1,2,4-триазолил)-2гидрокси-2-(2,4-дихлорфенил)-3-метил-4-(1,1,2,2тетрафторэтокси)бутан, 1 -(1Н-1 ,2,4-триазолил)-2гидрокси-2-(2,4-дихлорфенил)-3-метил-4-(1,1,2,2тетрафторэтокси)гексан, 1 -(1Н-1,2,4-триазолил)-2гидрокси-2-(4-хлорфенил)-3,3-диметил-4-(1,1,2,2тетрафторэтокси)бутан и 1 -(1Н-1 ,2,4-триазолил)-2гидрокси-2-(4-хлорфенил)-3-метил-4-(1,1,2,2тетрафторэтокси)бутан.
  2. 2. Соединение по п.1, где К3, К4 и К5 имеют одинаковые или различные значения и обозначают водород, метил или этил.
  3. 3. Соединение по п.1 или 2, где значения К6 выбраны из группы, включающей дифторметил, трифторметил, 1 ,1 ,2-трифтор-2-хлорэтил, 1,1дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, 1,1,2-трифторэтил,
    1,1,2,3,3,3-гексафторпропил, 2,2,3,3-тетрафторпропил, 1 ,1,2,2-тетрафторэтил и их изомеры.
  4. 4. Соединение по п.3, где Кб обозначает 1 ,1 ,2,2-тетрафторэтил.
  5. 5. Соединение по п.1, где К1 обозначает хлор или фтор, К2 обозначает водород, хлор или фтор, К3 обозначает метил, К4 и К5 имеют одинаковые или различные значения и обозначают водород, метил или этил, Ζ обозначает N и Кб обозначает 1 ,1 ,2,2-тетрафторэтил.
  6. 6. Соединение по п.1, где К1 обозначает хлор или фтор, К2 обозначает водород, хлор или фтор, К3 обозначает метил, К4 и К5 имеют одинаковые или различные значения и обозначают водород, метил или этил, Ζ обозначает Ν, Кб обозначает 1 ,1 ,2,2-тетрафторэтил и Х обозначает О.
  7. 7. Применение азольных производных формулы II по п. 1, где К1 обозначает хлор, фтор или трифторметил;
    К2 обозначает водород, хлор, фтор или трифторметил;
    Ζ обозначает Ν;
    КЗ, К4 и К5 имеют одинаковые или различные значения и обозначают водород или (С1С4)алкил, при условии, что К4 имеет значение, отличное от К5, когда К3 обозначает водород;
    Х обозначает О или 8;
    Кб обозначает (С1-С5)полифторалкил, содержащий, по крайней мере, два атома фтора и необязательно атомы другого галогена, выбранного из хлора и брома;
    и их солей с фармацевтически приемлемыми кислотами в качестве средства для лечения и профилактики инфекционных заболеваний, вызываемых патогенными грибами.
  8. 8. Применение по п.7, отличающееся тем, что используют соединения, выбранные из группы, включающей 1 -(1Н-1 ,2,4-триазолил)-2-гидрокси-2(2,4-дихлорфенил)-3-метил-4-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)бутан, 1 -(1Н-1 ,2,4-триазолил)-2-гидрокси-2(2,4-дихлорфенил)-3 -метил-4-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)гексан, 1 -(1Н-1 ,2,4-триазолил)-2-гидрокси-2(4-хлорфенил)-3,3 -диметил-4-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)бутан и 1 -(1Н-1 ,2,4-триазолил)-2-гидрокси2-(4-хлорфенил)-3-метил-4-(1,1,2,2тетрафторэтокси)бутан.
EA199700299A 1995-04-07 1996-04-02 Триазольные соединения, обладающие противогрибковой активностью, предназначенные для применения в области медицины и ветеринарии EA002142B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI950707A IT1273509B (it) 1995-04-07 1995-04-07 Composti azolici ad attivita' antimicotica per uso umano e veterinario
PCT/EP1996/001443 WO1996031490A1 (en) 1995-04-07 1996-04-02 Azole compounds with antimycotic activity for human and veterinary use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199700299A1 EA199700299A1 (ru) 1998-04-30
EA002142B1 true EA002142B1 (ru) 2001-12-24

Family

ID=11371242

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199700299A EA002142B1 (ru) 1995-04-07 1996-04-02 Триазольные соединения, обладающие противогрибковой активностью, предназначенные для применения в области медицины и ветеринарии

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP0819124B1 (ru)
JP (1) JPH11503141A (ru)
KR (1) KR100418128B1 (ru)
AP (1) AP875A (ru)
AT (1) ATE207909T1 (ru)
AU (1) AU704289B2 (ru)
CA (1) CA2217695A1 (ru)
CZ (1) CZ289586B6 (ru)
DE (1) DE69616531T2 (ru)
DK (1) DK0819124T3 (ru)
EA (1) EA002142B1 (ru)
ES (1) ES2164882T3 (ru)
HU (1) HUP9801596A3 (ru)
IT (1) IT1273509B (ru)
MX (1) MX9707672A (ru)
NO (1) NO974609L (ru)
NZ (1) NZ306439A (ru)
OA (1) OA10522A (ru)
PL (1) PL186247B1 (ru)
PT (1) PT819124E (ru)
SK (1) SK282902B6 (ru)
UA (1) UA49830C2 (ru)
WO (1) WO1996031490A1 (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1283038B1 (it) * 1996-02-28 1998-04-07 Zambon Spa Composti azolici ad attivita' antimicotica per uso umano e veterinario
IT1296925B1 (it) * 1997-12-05 1999-08-03 Zambon Spa Procedimento per la preparazione di composti ad attivita' antimicotica

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5998073A (ja) * 1982-11-02 1984-06-06 フアイザ−・コ−ポレ−シヨン トリアゾ−ル系抗真菌剤
IT1204773B (it) * 1986-01-23 1989-03-10 Montedison Spa Azolilderivati fungicidi
IT1198240B (it) * 1986-12-23 1988-12-21 Agrimont Spa Azolilderivati fungicidi
DE3644615A1 (de) * 1986-12-29 1988-07-07 Lentia Gmbh Imidazol- und triazolderivate zur verwendung als antimykotische mittel
IT1232943B (it) * 1987-11-09 1992-03-10 Mini Ricerca Scient Tecnolog Azolilderivati fungicidi.
JPH0770087A (ja) * 1993-08-26 1995-03-14 Taisho Pharmaceut Co Ltd 新規なトリアゾール誘導体およびその塩

Also Published As

Publication number Publication date
EP0819124B1 (en) 2001-10-31
AU704289B2 (en) 1999-04-15
SK135197A3 (en) 1998-02-04
DE69616531T2 (de) 2002-07-11
ATE207909T1 (de) 2001-11-15
NZ306439A (en) 1999-02-25
ITMI950707A1 (it) 1996-10-07
DK0819124T3 (da) 2002-02-18
EP0819124A1 (en) 1998-01-21
HUP9801596A1 (hu) 1998-11-30
UA49830C2 (ru) 2002-10-15
DE69616531D1 (de) 2001-12-06
CA2217695A1 (en) 1996-10-10
PT819124E (pt) 2002-04-29
MX9707672A (es) 1997-11-29
JPH11503141A (ja) 1999-03-23
KR19980703669A (ko) 1998-12-05
ITMI950707A0 (it) 1995-04-07
AU5499496A (en) 1996-10-23
AP9701100A0 (en) 1997-10-31
NO974609L (no) 1997-12-04
AP875A (en) 2000-09-27
PL322612A1 (en) 1998-02-02
HUP9801596A3 (en) 2000-07-28
KR100418128B1 (ko) 2004-04-28
EA199700299A1 (ru) 1998-04-30
WO1996031490A1 (en) 1996-10-10
ES2164882T3 (es) 2002-03-01
CZ316997A3 (cs) 1998-03-18
IT1273509B (it) 1997-07-08
PL186247B1 (pl) 2003-12-31
OA10522A (en) 2002-04-29
CZ289586B6 (cs) 2002-02-13
NO974609D0 (no) 1997-10-06
SK282902B6 (sk) 2003-01-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5716969A (en) Azolylamine derivative
JPS59175475A (ja) 新規のアゾール化合物、その製造法、ならびに該化合物を含有する、製薬学的及び獣医学的に抗菌作用を有する組成物
JPH07502022A (ja) トリアゾール抗真菌剤
HU194187B (en) Process for producing triazol compounds and pharmaceutical compositions containing them
JP2007502268A (ja) フルオロビニル基を有する抗真菌性アゾール誘導体及びその製造方法
JP3415865B2 (ja) 光学活性アゾール化合物およびその用途
HU195647B (en) Fungicide composition containing triazol derivatives and process for producing the active agents
US4737508A (en) 1-aryl-1-(1H-azol-1-ylalkyl)-1,3-dihydroisobenzofurans, related derivatives and pharmaceutical compositions thereof useful as antifungals
US5177094A (en) Triazole compounds having antifungal properties
US5629332A (en) Triazole compound and use thereof
EA002142B1 (ru) Триазольные соединения, обладающие противогрибковой активностью, предназначенные для применения в области медицины и ветеринарии
KR19980024429A (ko) 엔-벤질아졸륨 유도체
EP0140154B1 (en) 1,2,4-triazolylpropanols, and their production and use
US6124325A (en) Triazole antifungal agents
AU713049B2 (en) Azole compounds endowed with antimycotic activity for human and veterinary use
JPH01102066A (ja) 抗糸状菌剤
US4877801A (en) 1-Aryl-1-(1H-azol-1-ylalkyl)-1,3-dihydroisobenzofurans, related derivatives and pharmaceutical compositions thereof useful as antifungals
JP3437695B2 (ja) アゾリルアミン誘導体
EP0613890A1 (en) Novel triazole compound, process for preparing the same and antifungal agent containing the same
JPH01149776A (ja) トリアゾリルアルカノール
AU726495B2 (en) N-benzylazolium derivatives
HU190877B (en) Process for preparing triazole derivatives with antifungal acitity and compositions containing such compounds
JPH059183A (ja) 光学活性なトリアゾール誘導体および組成物
JPH01102065A (ja) 抗糸状菌剤
JPH01102069A (ja) 抗糸状菌剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU