SK282902B6 - Azolové zlúčeniny s antimykotickou aktivitou na použitie v humánnej medicíne, vo veterinárnej medicíne a farmaceutický prostriedok s ich obsahom - Google Patents

Azolové zlúčeniny s antimykotickou aktivitou na použitie v humánnej medicíne, vo veterinárnej medicíne a farmaceutický prostriedok s ich obsahom Download PDF

Info

Publication number
SK282902B6
SK282902B6 SK1351-97A SK135197A SK282902B6 SK 282902 B6 SK282902 B6 SK 282902B6 SK 135197 A SK135197 A SK 135197A SK 282902 B6 SK282902 B6 SK 282902B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
methyl
triazolyl
hydroxy
hydrogen
compounds
Prior art date
Application number
SK1351-97A
Other languages
English (en)
Other versions
SK135197A3 (en
Inventor
Enrico Albini
Giovanna Schioppacassi
Original Assignee
Zambon Group S. P. A.
Isagro S.P.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zambon Group S. P. A., Isagro S.P.A. filed Critical Zambon Group S. P. A.
Publication of SK135197A3 publication Critical patent/SK135197A3/sk
Publication of SK282902B6 publication Critical patent/SK282902B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

Azolové zlúčeniny všeobecného vzorca (II), kde R1 je chlór, fluór alebo trifluórmetyl; R2 je vodík, chlór, fluór alebo trifluórmetyl; Z je CH alebo N; R3, R4 a R5, rovnaké alebo rôzne, sú vodík alebo C1-C4alkyl s podmienkou, že R4 je iné ako R5, keď R3 je vodík; X je O alebo S; R6 je C1-C5polyfluóralkylová skupina obsahujúca najmenej dva atómy fluóru a voliteľne ďalšie atómy halogénu vybrané z chlóru a brómu; a ich soli s farmaceuticky akceptovateľnými kyselinami na použitie ako liečivá; farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje. Zlúčeniny všeobecného vzorca (II) majú antimykotickú aktivitu na použitie v humánnej medicíne a vo veterinárnej medicíne.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka zlúčenín s antimykotickou aktivitou na použitie v humánnej medicíne a veterinárnej medicíne a presnejšie sa týka azolových zlúčenín s antimykotickou aktivitou užitočných na liečenie a profylaxiu infekcií spôsobených hubami a kvasinkami u ľudí a zvierat.
Doterajší stav techniky
Medzi antimykotickými zlúčeninami známymi v literatúre, tzv. azolové deriváty, medzi ktorými sú niektoré látky používané v terapii, ako sú napríklad Fluconazole (Merck Index, XI ed., č. 4054, str. 645), Itraconazole (Merck Index, XI ed., č. 5131, str. 825) a Kctoconazole (Merck Index, XI ed., č. 5181, str. 835) predstavujú značný podiel.
Pokiaľ vieme, žiadna z týchto látok však nemá podstatnú antimykotickú aktivitu proti niektorým patogénnym oportúnnym hubovým kmeňom, ktoré vyvolávajú infekcie, niekedy smrteľné, pre pacientov s potlačenou imunitou.
Medzi azolovými derivátmi, ktoré sú známe ako antimykotiká na použitie u ľudí alebo vo veterinárstve, bolo opísaných niekoľko zlúčenín, ktoré sa vyznačujú prítomnosťou terciámej alkoholovej skupiny so vzorcom (I)
R OH R' x I
Az kde Az je triazolová alebo imidazolová skupina, X je výhodne chlór, fluór alebo trifluórmetyl, R je výhodne vodík, chlór alebo fluór, R' a R, rovnaké alebo rozdielne, sú vodíky alebo alkyly, Y je S, SO, SO2 alebo O a A je alkyl;
ktoré budú ďalej označované pojmom azolové terciáme alkoholy.
Medzi týmito azolovými terciárnymi alkoholmi, ktoré sme spomenuli, ako sú napríklad zlúčeniny opísané v Európskych patentových prihláškach č. 54974 (Sumitomo Chemical Company Limited), č. 61835 (Imperiál Chemical Industries PLC), Č. 107392 (Pfizer Limited), č. 140154 (Sumitomo Chemical Company Limited), č. 178533 (Sumitomo Pharmaceutical Company Limited) č. 435081 (SS Pharmaceutical Co. Ltd.) a č. 473387 (Sankyo Company Limited).
Pre niektoré tieto látky bola uvedená mimoriadna antimykotická aktivita na lokálne ako aj systematické použitie, niekedy druhove. Hoci ako vieme, jediná preštudovaná látka je látka známa ako Genaconazole, (2R,3R)-a-(2,4-difluórfenyl)-a-[ 1 -(metylsulfon yljetyl] -1 H-1,2,4-triazol-1 -etanol, opísaný v Európskej patentovej prihláške č. 178533.
Len nedávno bola opísaná trieda azolových terciámych alkoholov vzorca (I) s antimykotickou aktivitou, kde R' a R sú atómy fluóru, Y je jednoduchá väzba a A je difluórmetylová skupina [Japonská patentová prihláška č. 07/70087 v mene Taisho Pharma Co. Ltd. - Chemical Abstracts, vol. 123, č. 228190 (1995)].
Teraz sa zistilo, že trieda azolových derivátov so vzorcom (II)
B2 OH R3 r; c—CH-X-R6 Ol)
O kde
R1 je chlór, fluór alebo trifluórmetyl;
R2 je vodík, chlór, fluór alebo trifluórmetyl;
Z je CH alebo N;
R3, R4 a R5, rovnaké alebo rôzne, sú vodík alebo CrC4alkyl, s výhradou, že R4 je iné ako R5, keď R3 je vodík;
X je O alebo S;
R6 je Ci-C5polyfluóralkylová skupina obsahujúca najmenej dva atómy fluóru a voliteľne ďalšie atómy halogénu vybrané z chlóru a brómu;
opísaná v Európskej patentovej prihláške č. 315946 (Presidenza del Consiglio dei Ministri - Ufficio del Ministero per ii Coordinamento delle Iniziative per la Ricerca Scicntiflca e Tecnologica) ako látka na použitie v poľnohospodárstve s imunizačnou aktivitou proti patogénnym hubám a s fytoregulačnou aktivitou na úžitkové rastliny, ktorá sa vyznačuje silnou antimykotickou aktivitou proti širokej škále patogenných húb u ľudí a zvierat, zvlášť tiež proti kmeňom húb rezistentným proti antimykotikám používaným v terapii a proti patogénnym oportúnnym hubovým kmeňom, ktoré sú zodpovedné za infekcie u pacientov s potlačenou imunitou, a je aktívna pri topikálnom ako aj systemickom spôsobe podávania.
Podstata vynálezu
Predmetom tohto vynálezu sú látky vzorca
R2 OH R3 R5 r/®W-c—c—ch-x- r6
JUT^ <>
R1 I
L) kde
R1 je chlór, fluór alebo trifluórmetyl;
R2 je vodík, chlór, fluór alebo trifluórmetyl;
Z je CH alebo N;
R3, R4 a R5, rovnaké alebo rôzne, sú vodík alebo CrC4alkyl, s výhradou, že R4 je iné ako R5, keď R3 je vodík; X je O alebo S;
R6 je C|-C5polyfluóralkylová skupina obsahujúca najmenej dva atómy fluóru a voliteľne ďalšie atómy halogénu vybrané z chlóru a brómu;
a ich soli s farmaceutický akceptovateľnými kyselinami; na použitie ako liečivá.
Ďalším predmetom tohto vynálezu sú látky 1-(1H-1,2,4-triazoly l)-2-hydroxy-2-(2,4-dichlórfenyl)-3 -mety 1-4-(1,1,2,-2-tetrafluóretoxy)bután, 1 -(1 H-1,2,4-triazolyl)-2-hydroxy-2-(2,4-dichlórfenyl)-3-metyl-4-( 1,1,2,2-tetrafluóretoxyjhexán, 1 -(1 H-1,2,4-tetrazolyl)-2-hydroxy-2-(4-chlórfenyl)-3,3-dimetyl-4-(l,l,2,2-tctrafluóretoxy)bután a 1-(1H-l,2,4-triazolyl)-2-hydroxy-2-(4-chlórfenyl)-3-metyl-4-(l,L2,2-tetrafluóretoxy) bután, špecificky uvedené ako príklady v Európskej patentovej prihláške č. 351946, na použitie ako liečivá.
Pre jednoduchosť všetky látky, ktoré sú predmetom tohto vynálezu, zahrnujú látky na použitie ako liečivá, len ak budú označené v tomto texte ako látky vzorca (II).
Látky vzorca (II) majú silnú širokospektrálnu antimykotickú aktivitu, zvlášť proti kmeňom Candida spp a Cryptococcus neoformans, ktoré sú rezistentné na Fluconazole a Intraconazole, a proti Candida glabrata, Candida krusei, Aspergillus spp a Fusarium spp, ktoré sú rezistentné na Itraconazole a ako v predchádzajúcom prípade, patogenické kmene zodpovedné za mykotické infekcie u pacien tov s potlačenou imunitou, a sú užitočné na liečenie a profylaxiu infekcií spôsobených hubami a kvasinkami u ľudí a pri zvieratách.
Látky so vzorcom (II) obsahujú najmenej jedno chirálne centrum a potom môžu byť vo forme stereoizomérov.
Jednotlivé stereoizoméry látok vzorca (II), ako aj ich zmesi patria tiež do rozsahu tohto vynálezu.
Pod pojmom CrC4alkyl medzi výrazmi R3, R4 a R5 rozumieme skupiny metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sek.butyl a terc.butyl, výhodne metyl a etyl.
Pod pojmom C|-C5-polyfluóralkylová skupina, ktorá obsahuje najmenej dva atómy fluóru, výhodne rozumieme skupiny difluórmetyl, trifluórmetyl, 1,1,2-trifluór-2-chlóretyl, 1,1-difluóretyl, 2,2,2-trifluóretyl, 1,1,2-trifluóretyl,
1,1,2,3,3,3-hexafluórpropyl, 2,2,3,3-tetrafluórpropyl, 1,1,2,2-tetrafluóretyl a ich izoméry; najvýhodnejšia je 1,1,2,2-tetrafluóretylová skupina.
Soli látok so vzorcom (11) sú soli s farmaceutický prijateľnými organickými alebo anorganickými kyselinami, ako sú napríklad kyseliny chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, sírová, dusičná, fosforečná, octová, šťaveľová, maleínová, benzoová, benzénsulfónová, 4-metylbenzénsulfónová, fumárová, mliečna, vínna, citrónová a glukónová.
Výhodné látky so vzorcom (II) sú látky, kde R1 je chlór alebo fluór, R2 je vodík, chlór alebo fluór, R3 je metyl, R4 a R5, rovnaké alebo rôzne, sú vodík, metyl alebo etyl, Z je N a R6 je 1,1,2,2-tetrafluóretylová skupina.
Najvýhodnejšie látky so vzorcom (II) sú látky, kde R1 je chlór alebo fluór, R2 je vodík, chlór alebo fluór, R3 je metyl, R4 a R5, rovnaké alebo rôzne, sú vodík, metyl alebo etyl, Z je N a R6 je 1,1,2,2-tetrafluóretylová skupina a X je O.
Špecifické príklady výhodných látok so vzorcom (II) sú nasledujúce:
-(1 H-1,2,4-triazolyl)-2-hydroxy-2-(2,4-dichlórfenyl)-3-metyl-4-( 1,1,2,2-tetrafluóretoxy) bután,
-(1 H-1,2,4-triazolyl)-2-hydroxy-2-(2,4-dichlórfenyl)-3-metyl-4-( 1,1,2,2-tetrafluóretyltio)bután,
-(1 H-1,2,4-triazolyl)-2-hydroxy-2-(2,4-difluórfenyl)-3-metyl-4-( 1,1,2,2-tetrafluóretoxy) bután,
-(1 H-1,2,4-triazolyl)-2-hydroxy-2-(2,4-difluórfenyl)-3-metyl-4-( 1,1,2,2-tetrafluóretyltio) bután,
-(1 H-1,2,4-triazolyl)-2-hydroxy-2-(4-chlórfenyl)-3-metyl-4-( 1,1,2,2-tetrafluóretoxy) bután,
-(1 H-1,2,4-triazolyl)-2-hydroxy-2-(4-chlórfenyl)-3-metyl-4-( 1,1,2,2-tetrafluóretyltio) bután,
-(1 H-1,2,4-triazolyl)-2-hydroxy-2-(2,4-difluórfenyl)-3,3-dimetyl-4-( 1,1,2,2-tetrafluóretoxy)bután,
-(1 H-1,2,4-triazoiyl)-2-hydroxy-2-(2,4-difluórfenyl)-3,3-dimetyl-4-( 1,1,2,2-tetrafluóretyltio)bután,
-(1 H-1,2,4-triazolyl)-2-hydroxy-2-(4-fluórfenyl)-3-metyl-4-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy) bután,
-(1 H-1,2,4-triazolyl)-2-hydroxy-2-(4-fluórfenyl)-3-metyl-4-( 1,1,2,2-tetrafluóretyltio) bután,
-(1 H-1,2,4-triazolyl)-2-hydroxy-2-(4-chlórfenyl)-3,3-dimetyl-4-(l, 1,2,2-tetrafluóretoxy) bután,
-(1 H-1,2,4-triazolyl)-2-hydroxy-2-(4-chlórfenyl)-3,3-dimetyl-4-(l, 1,2,2-tetrafluóretyltio)bután,
-(1 H-1,2,4-triazolyl)-2-hydroxy-2-(4-fluórfenyl)-3,3-dimetyl-4-( 1,1,2,2-tetrafluóretoxy) bután,
-(1 H-1,2,4-triazolyl)-2-hydroxy-2-(4-fluórfenyl)-3,3-dimetyl-4-( 1,1,2,2-tetrafluóretyltio) bután, l-(lH-l,2,4-triazolyl)-2-hydroxy-2-(2,4-dichlórfenyl)-3-metyl-4-( 1,1,2,2-tetrafluóretoxy) hexán,
-(1 H-l ,2,4-triazolyl)-2-hydroxy-2-(2,4-dichlórfenyl)-3-metyI-4-( 1,1,2,2-tetrafluóretyltio)hexán, l-(lH-l,2,4-triazolyl)-2-hydroxy-2-(2,4-difluórfenyl)-3-metyl-4-( 1,1,2,2-tetrafluóretoxy) hexán, l-(lH-l,2,4-triazolyl)-2-hydroxy-2-(2,4-difluórfenyl)-3-mety 1-4-( 1,1,2,2-tetrafluóretyltio) hexán, l-(lH-l,2,4-triazolyl)-2-hydroxy-2-(2,4-dichlórfenyl)-3,3-dimety 1-4-( 1,1,2,2-tetrafluóretoxy)bután,
-(1 H-1,2,4-triazoly l)-2-hydroxy-2-(2,4-dichlórfenyl)-3,3 -dimetyl-4-( 1,1,2,2-tetrafluóretyltio)bután.
Príprava látok so vzorcom (II) sa môže uskutočňovať podľa syntetického postupu, ktorý je opísaný v už citovanej Európskej patentovej prihláške č. 315946.
Alternatívny spôsob na prípravu látok so vzorcom (II), kde X je O a R6 je trifluórmetylová skupina spočíva v opracovaní alkoholového medziproduktu so vzorcom
R2 OH r3 rS
kde R1, R2, R3, R4, R5 a Z majú už opísaný význam a X je O, so sírouhlíkom a metyljodidom za alkalických podmienok a s následnou fluorizáciou výsledného metylditiokarbonátu.
Separácia stereoizomérov látok so vzorcom (II) sa môže uskutočňovať konvenčnými technikami, ako sú napríklad frakčná kryštalizácia a chromatografia.
Príprava solí látok so vzorcom (II) sa môže uskutočňovať konvenčnými technikami, napríklad miešaním ekvimolárnych množstiev látky so vzorcom (II) a vybranej kyseliny v roztoku a separáciou soli vyzrážaním a filtráciou alebo odparením rozpúšťadla.
Látky so vzorcom (II) a ich soli sú antimykotické látky užitočné pri liečení a profylaxii infekcií spôsobených hubami a kvasinkami u ľudí a zvierat.
V skutočnosti látky so vzorcom (II), predmet tohto vynálezu, majú antimykotickú aktivitu proti kvasinkám, vláknitým hubám, dermatofytným a dimorfným hubám.
Antimykotická aktivita sa vyhodnocovala in vitro ako IC5o a MIC (Minimálna inhibičná koncentrácia) proti mnohým kmeňom, ako sú napríklad Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Trychophyton mentagrophytes, Aspergillus fumigatus, Candida parapsilosis, Candida lusitaniae, Candida kefyr, Candida tropicalis, Candida krusei, Candida glabrata, Aspergillus niger a Fusarium spp.
Je možné zvýrazniť, že látky so vzorcom (II), predmet tohto vynálezu, sa ukázali ako aktívne proti všetkým testovaným kmeňom Candida spp. a Cryptococcus neoformans, vrátane kmeňov rezistentných na Fluconazol, Itraconazol a Genaconazol.
Zvlášť významná antimykotická aktivita sa tiež ukázala proti kmeňom Candida glabrata a Fusarium spp. rezistentným na Itraconazole a Genaconazole a proti Candida krusei a Aspergillus fumigatus rezistentným na Fluconazole a Genaconazole, čo sú všetko patogénne kmene, zodpovedné za infekcie pacientov s potlačenou imunitou.
Antimykotická aktivita in vivo sa vyhodnocovala intraperitoneálnym a orálnym podávaním v modeli Candida experimentálne zavedenom pri myšiach, proti kmeňu Candida albicans, citlivému na Fluconazole a Itraconazole.
Z experimentov in vivo sa tiež určili 50 % ochranné dávky (PD50) látok so vzorcom (II) a ukázalo sa, že sú najmenej porovnateľné s dávkami referenčných látok.
Látky so vzorcom (II), predmet tohto vynálezu, sú teda aktívne pri širokom rozsahu mykóz, ale zvlášť proti opor tunným patogénom zodpovedným za infekcie u pacientov s potlačenou imunitou, podávateľné topikálnym, orálnym a parenterálnym spôsobom a majú dobrý terapeutický index.
Látky so vzorcom (II) sú potom užitočné v humánnej a veterinárnej terapii na liečenie a profylaxiu systemických a sliznicových infekcii spôsobených hubami a kvasinkami.
Významná farmakologická aktivita látok so vzorcom (II), ktoré ako už bolo zvýraznené, pôsobia tiež proti kmeňom odolným na antimykotické látky používaným v terapii a proti nedávno izolovaným kmeňom zodpovedným za infekcie pacientov s potlačenou imunitou, je zvlášť prekvapivá, pretože takéto látky sú opísané v Európskej patentovej prihláške č. 315946 ako látky len na poľnohospodárske použitie, ktoré majú imunizačnú aktivitu proti patogénnym hubám a fytoregulačnú aktivitu na úžitkové rastliny.
Farmakologická aktivita látok so vzorcom (II) je ešte prekvapivejšia, ak sa uvažuje, že takéto látky, ktoré majú isté štrukturálne požiadavky bežné pre azolové terciáme alkoholy opísané v literatúre, sú charakterizované prítomnosťou reťazca s dvoma uhlíkovými atómami medzi uhlíkmi nesúcimi hydroxylovú skupinu a kyslíkovým alebo sírovým atómom a prítomnosťou polyfluórovaného alkylu v éterovej alebo tioéterovej funkčnej skupine. Tieto štrukturálne požiadavky neboli v literatúre doteraz opísané vo vzájomnom spojení, pokiaľ vieme, v oblasti látok z triedy azolových terciámych alkoholov s fungicídnou aktivitou.
V tomto spojení zvláštnosť štrukturálnych požiadaviek na látky so vzorcom (II), predmet tohto vynálezu, je extrémne prekvapivá, ak sa berie do úvahy, že látky, ktoré majú veľmi podobné štrukturálne požiadavky, ako látky označené ako R1 a R2, teda l-(lH-l,2,4-triazolyl-2-hydroxy-2-(2,4-difluórfenyl)-3,3-dimetyl-4-etoxybután a 1-(1H-l,2,4-triazolyl-2-hydroxy-2-(2,4-difluórfenyl)-3-(2,2,3,3-tctrafluórpropoxy)-bután, sú v podstate neaktívne v porovnaní s látkami so vzorcom (II).
Na humánne a veterinárne použitie sa môžu látky so vzorcom (II) podávať v zmesi s vhodným nosičom v závislosti od spôsobu podávania.
Preto farmaceutické zmesi, obsahujúce látku so vzorcom (II) s farmaceutický prijateľným nosičom sú ďalším predmetom tohto vynálezu.
Zlúčeniny so vzorcom (II) a ich soli sa môžu podávať orálne vo forme tabliet, kapsúl, roztokov alebo suspenzií.
Na parenterálne podávanie, napríklad intravenózne, intramuskuláme alebo subkutánne látky so vzorcom (II) alebo ich soli budú vo forme sterilných vodných roztokov.
Alternatívne môžu byť látky so vzorcom (II) a ich soli podávané vo forme čapíkov a pesarov.
Na topikálne podávanie budú látky so vzorcom (II) a ich soli výhodne upravené ako krémy alebo prášky.
Na orálne alebo parenterálne podávanie bude denná dávka látky so vzorcom (II) všeobecne od 0,1 do 50 mg/kg, výhodne od 1 do 20 mg/kg, rozdelená do jednej alebo viacerých dávok podávaných s časovým odstupom.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Na lepšiu ilustráciu tohto vynálezu sú uvedené nasledujúce príklady.
Príklad 1
Látky, ktoré nasledujú, sa pripravili postupom, ktorý je opísaný v Európskej patentovej prihláške č. 315946. (±)-1 -(1 H-1,2,4-triazolyl)-2-hydroxy-2-(2,4-dichlórfenyl)-3-metyl-4-(l,l,2,2-tetrafluóretoxy)bután (látka 1) (±)-1 -(1 H-1,2,4-triazolyl)-2-hydroxy-2-(2,4-dichlórfenyl)-3-metyl-4-(l,l,2,2-tetrafluóretoxy)hexán (látka 2) (±)-1 -(1 H-1,2,4-tri azoly l)-2-hydroxy-2-(4-chlórfenv l)-3,3 -dimetyl-4-(l,l,2,2-tetrafluóretoxy)bután (látka 3) (±)-1 -(I H-1,2,4-triazolyl)-2-hydroxy-2-(4-chlórfenyl)-3-metyl-4-(l,l,2,2-tetrafluóretoxy)bután (látka 4)
Príklad 2
Príprava (±)-1 -(1 H-1,2,4-triazolyl)-2-hydroxy-2-(2,4-difluórfenyl)-3,3-dimetyl-4-( 1,1,2,2-tetrafluóretoxy)bután (látka 5)
Práškový hydroxid draselný (5,33 mg; 9,50 mmol) sa pridal k roztoku (±)-3-(2,4-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-4-(lH-l,2,4-triazolyl)-l,3-butándiolu (5 g; 16,8 mmol) a dimetylsulfoxidu (8 ml) v toluéne (60 ml), za miešania pri -5°Ó.
Reakčná atmosféra sa nahradila tetrafluóretylénom a zmes sa miešala pri -5 °C počas 90 minút.
Po pridaní vody (120 ml) sa organická fáza premyla s roztokom 5 % hmotnostných kyseliny chlorovodíkovej (80 ml) a opracovala sa bezvodým hydrogenuhličitanom sodným (6,5 g) za miešania počas 30 minút. Kvapalná fáza sa prefiltrovala a rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku, čím poskytlo olejový zvyšok, ktorý sa čistil rýchlou chromatografiou (eluent hexán : etylacetát = 6:4). Látka 5 (5,7 g; 85 % výťažok) sa získala ako biela tuhá látka.
T.t. 81 až 82,5 “C.
'H-NMR (CDC13): 8,01 (d, 1H, CH-tetr.); 7,69 (s, 1H, CH-cat); 7,63 - 6,56 (m, 3H, Ar); 5,70 (tt, 1H, JHF = 53,4 Hz, CHF2); 5,33 (bs, 1H, OH); 5,29-4,41 (m, 2H, CH2-triazol), AB systém: VA = 4,19, VB - 3,75, JAB = 9,8 Hz, CH2O; 1,06 (d, 3H, JHF = 2,4 Hz, CH3); 0,98 (s, 3H, CHj).
Podobným spôsobom sa pripravili nasledujúce látky. (±)-1 -(1 H-1,2,4-triazolyl)-2-hydroxy-2-(2,4-difluórfenyl)-3-metyl-4-(l,l,2,2-tetrafluóretoxy)bután (látka 6) - 88 % výťažok
T.t. 112 až 114 °C.
'H-NMR (CDClj): 7,81 a 7,74 (2s, 2H,tetr.); 7,36 - 6,64 (m, 3H, Ar); 5,73 (tt, 1H, JHF - 52,9 Hz, CHF2); 4,99 (bs, 1H, OH); 4,95 - 4,53 (m, 2H, CH2-triazol), AB časť ABX systému: VA = 4,46, VB = 3,94, JAB = 10,2 Hz, JAX = = 7,3 Hz, JBX = 4,9 Hz, CH2O; 2,63 - 2,45 (m, 1H, CHCH3); 0,75 (d, 3H, CHjCH).
Dusičnan (±)-1 -(1 H-1,2,4-triazolyl)-2-hydroxy-2-(2,4-difluórfeny 1 )-3 -etyí-4-( 1,1,2,2-tetrafluóretoxy)butánu (látka 7) - 80 % výťažok
T.t. 144 až 145 °C (acetonitril - izopropyléter).
'H-NMR (CDClj): 9,58 (s, IH, CH-triazol); 8,05 (s, IH, CH-triazol); 7,37 - 6,67 (m, 3H, Ar); 6,08 (bs, H+); 5,80 (tt, IH, JHF = 52,6 Hz, CHF2), AB systém: VA = 5,11, VB = = 4,87, JAB = 14,2 Hz, CH2-triazol; AB časť ABX systému: VA = 4,42, VB = 4,21, JAB = 11,1 Hz, JAX = 7,7 Hz, JBX = 2,6 Hz, CH2O; 2,41 - 2,30 (m, IH, CHCH2); 1,32 -
- 1,18 (m, 2H, CH-CH2); 0,83 (t, 3H, JHH = 7,1 Hz, CHj). (±)-1 -(1 H-1,2,4-triazolyl)-2-hydroxy-2-(2,4-dichlórfenyl)-3,3-dimetyl-4-(l,l,2,2-tetrafluóretoxy)butánu (látka 8) -
- 67 % výťažok
T.t. 102,5 až 104,5 °C (hexán-izopropyléter).
'H-NMR (CDC13): 8,23 a 7,71 (2s, 2H, triazol); 7,86 - 7,12 (m, 3H, Ar); 5,57 (tt, IH, JHF = 53 Hz, CHF2); 5,86 (s, IH, OH); AB systém: VA=5,80 (tt, IH, JHF = 52,6 Hz, CHF2), AB systém: VA = 5,86, VB - 4,45, JAB = 14,3 Hz, CH?-triazol; AB VA = 4,23, VB = 3,80, JAB = 9,8 Hz, CH2O; 1,13 -1,02 (2s, 6H, 2CH3).
(±)-l-(lH-l,2,4-triazolyl)-2-hydroxy-2-(2,4-difluórfenyl)-3,3-dimetyl-4-(l,l,2,3,3,3-hexafluór-l-propyl)butánu (látka 9) -18 % výťažok substitúciou tetrafluóretylénu s 1,1,2,3,3,3-hexafluórpropénom
T.t. 84 až 85 °C (hexán).
'H-NMR (CDClj): 8,00 (d, 1H, CH-tetr.); 7,69 (s, 1H, CH-kat.); 7,63 - 6,56 (m, 3H, Ar); 5,84 (bs, 1H, OH); 5,78 - 4,38 (m, 2H, CH2-triazol); 5,00 - 4,60 (m, 1H, CHF); 4,35 - 3,73 (m, 2H, OCH2); 1,07 - 1,00 (m, 6H, 2CH3).
Príklad 3
Príprava etylesteru kyseliny 3-(2,4-difluórfenyl)-3,4-epoxy-2,2-dimctylbutánovej
Roztok etylesteru kyseliny izobutánovej (1,88 g; 16 mmol) v tetrahydrofuráne (10 ml) sa po kvapkách pridal k roztoku diizopropylamidu lítia (pripraveného z n.butyl lítia, 6,8 ml, 2,5 mol/1 v hexáne a z diizopropylamínu, 2,38 ml, 1,72 g, 17 mmol) v tetrahydrofuráne (10 ml) pri -78 °C.
Po 30 minútach sa po kvapkách pridal roztok 1-(2,4-difluórfenyl)-2-brómetanónu (4,0 g; 17 mmol) v tetrahydrofuráne (10 ml) pri udržiavaní teploty pod -70 °C. Reakčná zmes sa miešala počas 90 minút a teplota sa nechala vzrásť na -30 °C.
Pridal sa nasýtený vodný roztok chloridu amónneho, fázy sa oddelili a vodná fáza sa extrahovala s etylacetátom (2 x 25 ml).
Oddelené organické fázy sa premyli vodným roztokom 5 % hmotnostných hydrogenuhličitanu sodného (25 ml) a vodou (25 ml), vysušili nad síranom sodným a odparením za zníženého tlaku poskytli etylester kyseliny 3-(2,4-difluórfenyl)-3,4-epoxy-2,2-dimetylbutánovej (4,2 g; 96 % výťažok) ako svetložltý olej.
'H-NMR (CDClj): 7,41 - 6,67 (m, 3H, Ar); 4,11 (q, 2H, COOCH2); 3,26 - 2,71 (m, 2H, CH2O); 1,22 (t, 3H, CHjCHj); 1,20 (s, 6H, 2CH3).
Príklad 4
Príprava 3-(2,4-difluórfcnyl)-3,4-cpoxy-2,2-dimctyl-l-butanolu
K roztoku etylesteru kyseliny 3-(2,4-difluórfenyl)-3,4-cpoxy-2,2-dinietylbutánovcj (1 g; 3,7 mmol), ktorý sa pripravil spôsobom opísaným v príklade 3, v etyléteri (10 ml) sa pridal hydrid bórhlinitý (120 mg; 5,5 mmol). Po ochladení na +10 °C sa po kvapkách za miešania pridal metanol (0,22 ml; 3,5 mmol) a reakčná zmes sa udržiavala pri +10 °C za miešania počas 2 hodín. Potom sa po kvapkách pridal roztok 5 % hmotnostných kyseliny chlorovodíkovej (15 ml), fázy sa oddelili a vodná fáza sa extrahovala s etylacetátom (2x15 ml).
Oddelené organické fázy sa premyli s roztokom 5 % hmotnostných hydrogenuhličitanu sodného (20 ml) a so soľankou (20 ml), vysušili sa nad síranom sodným a odparením za zníženého tlaku poskytli výsledný olejový zvyšok (0,8 g), ktorý sa čistil kolónovou chromatografiou na silikagéli (eluent hexán : etylacetát = 8 : 2) a získal sa 3-(2,4-difluórfenyl)-3,4-epoxy-2,2-dimetyl-l-butanol (823 mg; 65 % výťažok) ako svetložltý olej.
‘H-NMR (CDCH): 7,47 - 6,70 (m, 3H, Ar); 3,50 - 3,29 (m, 2H, CH2OH); 3,31 - 2,72 (m, 2H, CH2O); 1,00 (s, 3H, CHjC); 0,93 (s, 3H, CH3C).
Príklad 5
Príprava trifluórmetylsulfonylesteru 3-(2,4-difluórfenyl)-3,4-epoxy-2,2-dimetyl-1 -butanol u
K roztoku 3-(2,4-difluórfenyl)-3,4-epoxy-2,2-dimetyl-1-butanolu (10 g; 44 mmol), ktorý sa pripravil spôsobom opísaným v príklade 4, a pyridínu (20,1 g; 263 mmol) v dichlórmetáne (70 ml) pri -20 °C sa po kvapkách pridal anhydrid kyseliny trifluórmetánsulfónovej (22 ml; 131 mmol) pri udržiavaní teploty pod -10 °C.
Reakčná zmes sa udržiavala za miešania pri 0 °C počas 30 minút, potom sa pridal vodný roztok 10 % hmotnostných kyseliny citrónovej (50 ml).
Fázy sa oddelili, vodná fáza sa extrahovala s dichlórmetánom (50 ml) a oddelené organické fázy sa premyli vodou (50 ml), vysušili nad síranom sodným a odparili sa za zníženého tlaku pri 15 °C.
Trifluórmetylsulfonylester 3-(2,4-difluórfenyl)-3,4-epoxy-2,2-dimetyl-l-butanolu (13 g; 81 % výťažok) sa získal ako načervenalý olej a takýto sa použil v nasledujúcich krokoch.
‘H-NMR (CDClj): 7,41 - 6,75 (m, 3H, Ar); 4,25 (s, 2H, CH2OSO2); 3,19 - 2,71 (m, 2H, CH2O); 1,07 (s, 3H, 2CHjC).
Príklad 6 Príprava 2-(2,4-difluórfényl)-2-[2-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy)J -1,1 -dimetyletyloxiránu
K suspenzii hydridu sodného (625 mg, 80 %, 21 mmol) v dimetylformamide (5 ml) sa pri 0 °C po kvapkách pridal
2,2,3,3-tetrafluórpropanol (2,25 ml; 25 mmol). Zmes sa udržiavala pri laboratórnej teplote počas 1 hodiny. Po ochladení na -8 °C sa pridal roztok trifluórmetylsulfonylesteru 3-(2,4-difluórfenyl)-3,4-epoxy-2,2-dimetyl-l-butanolu (3 g; 8,3 mmol), pripraveného ako je opísané v príklade 5, v dimetylformamide (5 ml).
Reakčná zmes sa za premiešavania udržiavala pri 0 “C počas 6 hodín, potom sa vyliala do vody (200 ml) a extrahovala sa etyléterom (4 x 25 ml).
Organické fázy sa vysušili síranom sodným, odparili sa za zníženého tlaku, čím poskytli olejový zvyšok (1,58 g), ktorý sa čistil kolónovou chromatografiou na silikagéli (elucnt hexán : etylacetát = 99 : 1), čím sa získal 2-(2,4-difluórfenyl-2-[2-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy-l,l-dimetyletyl]oxirán (1,2 g; 42 % výťažok) ako bezfarebný olej. ‘H-NMR (CDClj): 7,42 - 6,70 (m, 3H, Ar); 5,88 (m, 2H, OCHF); 3,72 (m, 2H, OCH2CF2); 3,32 - 3,20 (m, 2H, CH2OCH2CF2); 3,12 - 2,64 (m, 2H, CH2O); 0,98 a 0,97 (2s, 6H, 2CHjC).
Podobným postupom bola pripravená nasledujúca látka: 2-(2,4-difluórfenyl-2-[2-(2,2,2-trifluóroetoxy)-1,1 -dimetyletyljoxirán ako bezfarebný olej - 44 % výťažok 'H-NMR (CDClj): 7,42 - 6,70 (m, 3H, Ar); 3,82 - 3,69 (m, 2H, OCH2CFj); 3,41 - 3,25 (m, 2H, CH2OCH2CF3); 3,19 - 2,64 (m, 2H, CH2O); 0,98 a 0,97 (2s, 6H, 2CH3C).
Príklad 7
Príprava (±)-1 -(1 H-1,2,4-triazolyl-2-hydroxy-2-(2,4-difluórfenyl)-3,3-dimetyl-4-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy)butánu (látka 10)
Zmes 2-(2,4-difluórfenyl-2-[2-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy-l,l-dimetyletyl]-oxiránu (1,2 g; 3,5 mmol), 1,2,4-triazolu (480 mg; 7 mmol) a uhličitanu draselného (970 mg; 7 mmol) v dimetylformamide (12 ml) sa za premiešavania udržiavala pri 105 °C počas 8 hodín. Zmes sa ochladila, zrazenina sa odfiltrovala a roztok sa skoncentroval za zníženého tlaku.
Olejový zvyšok (1,5 g) sa čistil kolónovou chromatografiou na silikagéli (eluent hexán : etylacetát = 8:2), čím poskytol látku 10(1,1 g; 76 % výťažok) ako bielu tuhú látku.
T.t. 84 až 86 °C.
’H-NMR (CDClj): 8,01 (bs, 1H; triazol); 7,69 (s, 1H; triazol); 7,62 - 7,65 (m, 3H; Ar); 5,87 (tt, 1H; JHF=53,5 Hz, CHF2); 5,38 - 4,42 (m, 2H; CH2-triazol); 5,22 (s, 1H; OH); 3,88 - 3,75 (m, 2H; CH2CF2); AB systém: VA=3,63, VB=3,28, JAB=9,3 Hz, CH2-O; 1,01 - 0,96 (m, 6H; CH3CCH3).
Podobným postupom bola pripravená nasledujúca látka: (±)-l -(1H-1,2,4-triazolyl-2-hydroxy-2-(2,4-difluórfenyl)-3,3-dimetyl-4-(2,2,2-trifluóretoxy)bután (látka 11)-55 % výťažok
t.t. 71 až 72 °C ‘H-NMR (CDClj): 8,01 - 8,00 (m, 1H; CH-triazol); 7,68 (s, 1H, CH-triazol); 7,62 - 6,55 (m, 3H, Ar); 5,39 - 4,45 (m, 2H; CH2-triazol); 5,23 (s, 1H, OH); AB systém: VA=3,84, VB=3,77, JAB=8,7 Hz, CCH2O; AB systém: VA=3,70, VB=3,30, JAB=8,8 Hz, CH2CF3; 1,00 - 0,96 (m, 6H, CHjCCHj).
Príklad 8 Príprava 0-(3-(2,4-difluórfenyl-3-hydroxy-2,2-dimetyl-4-(lH-l,2,4-triazolyl)-butyl-S-metylditiokarbonátu
K roztoku (±)-3-(2,4-difluórfenyl-2,2-dimetyl-4-(lH-l,2,4-triazolyl)-l,3-butándiolu (818 mg; 2,75 mmol) v sírouhlíku (10 ml) a dichlórmetáne (15 ml) sa pridal vodný roztok 50 % hmotnostných hydroxidu sodného (25 ml) a hydrogensulfát tetrabutylamónia (8 mg). Za premiešavania pri 10 °C sa pridal metyljodid (430 mg; 3,02 mmol) a premiešavame trvalo počas 1 hodiny pri 10 “C.
Fázy sa oddelili, vodná fáza sa extrahovala s dichlórmetánom (25 ml), oddelené organické fázy sa premyli vodou (25 ml), vysušili nad síranom sodným a odparením poskytli žltý tuhý zvyšok (1,35 g), ktorý sa čistil kolónovou chromatografiou na silikagéli (eluent etylacetát : hexán = = 7:3), čím sa získal 0-(3-(2,4-difluórfenyl-3-hydroxy-2,2-dimetyl-4-( 1 H-1,2,4-triazolyl)-butyl-S-metylditiokarbonát (950 mg; 89 % výťažok) ako svetložltá tuhá látka. T.t. 113 až 115 °C.
'H-NMR (CDClj): 8,01 (d, 1H; CH-tetr.); 7,70 (s, 1H; CH-tetr.); 7,66 - 6,52 (m, 3H, Ar); 5,25 - 4,41 (m, 2H; CH2-triazol); 4,71 - 4,40 (m, 2H; CH2O); 2,55 (s, 3H; CH3S); 1,11 al,09(2s,6H; 2CH3C).
Príklad 9
Príprava (±)-l-(lH-l,2,4-triazolyl-2-hydroxy-2-(2,4-difluórfenyl)-3,3-dimetyl-4-trifluórometoxybutánu (látka 12)
Komplex kyselina fluorovodíková-pyridín [(HFjj/pyridín; 2,67 ml; 11,79 mmol] a potom 0-(3-(2,4-difluórfenyl-3-hydroxy-2,2-dimetyl-4-( 1 H-1,2,4-triazolyl)-butyl-S-metylditiokarbonát (520 mg; 1,34 mmol), pripravený ako je opísané v príklade 8, rozpustený v dichlórmetáne (2 ml) sa pridali po kvapkách k roztoku l,3-dibróm-5,5-dimetylhydantoínu (1,14 g; 4,02 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) pri -70 °C.
Teplota sa nechala zvýšiť na -20 °C a reakčná zmes sa premiešavala počas 2 hodín.
Zmes sa vyliala do vodného roztoku 5 % hmotnostných hydrogensiričitanu sodného (25 ml) a pH zmesi sa upravilo na hodnotu 14 s roztokom 33 % hmotnostných hydroxidu sodného.
Fázy sa oddelili, vodná fáza sa extrahovala s dichlórmetánom (25 ml), organické fázy sa vysušili nad síranom sodným a odparili za zníženého tlaku a olejový zvyšok (480 mg) sa čistil kolónovou chromatografiou na silikagéli (eluent etylacetát : hexán = 6:4), čím poskytol látku 12 (120 mg; 25 % výťažok) ako bielu tuhú látku.
T.t. 96 až 98 °C 'H-NMR (CDClj): 8,02 (d, 1H; JHH=2,9 Hz, CH-triazol); 7,70 (s, 1H; CH-triazol); 7,63 - 7,57 (m, 3H; Ar); 5,37 (s, 1H; OH); AB podiel z ABX systému: VA=5,26, VB=4,46, JAB=13,96 Hz, JAX=3,0 Hz, JBX=2,2 Hz, CH2-triazol; AB systém: VA=4,20, VB=3,71, JAB=9,5 Hz, CH2OCF3; 1,09 (d, 3H; JHF=2,4 Hz, CH3); 0,98 (s, 3H; CH3).
Porovnávací príklad A
Príprava (±)-1 -(1 H-l ,2,4-triazolyl-2-hydroxy-2-(2,4-difluórfenyl)-3,3-dimetyl-4-etoxybutánu (látka Rl)
Podobným postupom ako je opísané v príklade 6, ale použitím etanolu namiesto 2,2,3,3-tetrafluórpropanolu sa získala nasledujúca látka 2-(2,4-difluórfenyl)-2-(2-etoxy-1,1 -dimetyl)etyloxirán (20 % výťažok) ako bezfarebný olej.
'H-NMR (CDClj): 7,45 - 6,70 (m, 3H; Ar); 3,38 (q, 2H, CH2CH3); 3,20 - 2,60 (m, 2H, CH2 cpoxid); 3,17 - 3,02 (m, 2H, CH2OCH2CHj); 0,98 (s, 3H, CH3C); 0,97 (s, 3H,; CH3C).
Podobným postupom ako je opísané v príklade 7 sa 2-(2,4-diíluórfenyl)-2-(2-etoxy-l, 1 -dimetyljetyloxirán opracoval s 1,2,4-triazolom, čím sa získala látka Rl ako biela tuhá látka. 35 % výťažok.
T.t. 57 až 58 °C.
'H-NMR (CDClj): 8,07 (bs, 1H; CH-triazol); 7,68 (s, 1H, CH-triazol); 7,60 - 6,57 (m, 3H, Ar); 5,47 (bs, 1H; OH); 5,32 - 4,48 (m, 2H, CH2-triazol); 3,45 (q, 2H, JHH=6,9 Hz, CH2CHj); AB systém: VA=3,30, VB=3,22, JAB=9,5 Hz, CH2OCH2CHj); 1,21 (t, 3H, CH3CH2); 1,02 (d, 3H; J=2,3 Hz, CHjC); 0,94 (d, 3H; J=l,5 Hz, CH,C).
Porovnávací príklad B
Príprava (±)-l-(lH-l,2,4-triazolyl-2-hydroxy-2-(2,4-difluórfenyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy)butánu (látka R2)
2,2,3,3-tetrafluórpropanol (2,25 ml; 25 mmol) sa po kvapkách pridal k suspenzii hydridu sodného (625 mg; 80 %; 21 mmol) v dimetylformamide (5 ml) pri 0 °C. Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 1 hodiny, potom sa pridal 3 -(2,4-difluórfeny 1)-4-( 1 H-1,2,4-triazolyl)-2,3-epoxybután (1,25 g; 5 mmol), pripravený ako je opísané v Bull. Chem. Soc. Jap., 67 (1994), 1427-1433, rozpustený v dimetylforamide (l ml) a reakčná zmes sa udržiavala pri 105 °C počas 3 hodín. Zmes sa vyliala do vody (50 ml) a extrahovala sa etyléterom (4x15 ml).
Organické fázy sa vysušili nad síranom sodným, odparili za zníženého tlaku, čím poskytli olejový zvyšok (1,40 g), ktorý sa čistil kolónovou chromatografiou na silikagéli (eluent etylacetát: hexán = 6:4), čím poskytol látku R2 (385 mg; 20 % výťažok) ako bielu tuhú látku.
T.t. 77,0 až 78.5 °C.
'H-NMR (CDClj): 7,85 a 7,72 (2s, 2H, 2CH-triazol); 7,48 -
- 6,66 (m, 3H, Ar); 5,91 (tt, 1H, JHF=54,0 Hz, CHF2); 4,93 - 4,63 (m, 2H, CH2-triazol); 4,31 (bs, 1H, OH); 4,17 -
- 3,75 (m, 3H, CHOCH2); 1,05 (d, 3H, JHH=8,2 Hz, CHjCH).
Príklad 10
Antimykotická aktivita in vitro
Stanovenie schopnosti inhibovať rast myciet sa vyhodnocovalo makrometódou skalámych zriedení kultivačného roztoku geometrickým radom (M.R. McGinnis a M.G. Rinaldi, „Antifungal drugs: mechanisms of action, drug re6 sistance, susceptibility testing and assay of activity in biological fluids“, v Antibiotic in Laboratory Medicíne, Ed. V. Lorian, Baltimora 1991).
Ako kultivačné prostredie sa použili Yeast Nitrogen Base kultivačný roztok (YNB) a Sabouraud Dextrose kultivačný roztok (SDB) pre kvasinky a pre plesne.
Výsledky získané v SDB (po inkubácii pri 28 “C počas 7 dní) boli vyjadrené ako minimálne inhibičné koncentrácie (M1C) rastu myciet, a výsledky v YNB (po inkubácii pri 35 “C počas 48 hodín) boli vyjadrené ako koncentrácie schopné inhibovať na 50 % (IC50) rast kvasiniek.
Ako porovnávacie látky sa použili Fluconazole, Itraconazole a Genaconazole.
V nasledujúcich tabuľkách sú uvedené údaje in vitro antimykotickej aktivity proti rôznym kmeňom Candida spp., Aspergillus spp., Fusarium spp., Cryptococcus neoformans a Trychophyton mentagrophytes pre niektoré reprezentatívne látky so vzorcom (II).
Tabuľka 1
In vitro antimykotická aktivita látok 1 až 10, 12 a porovnávacej látky
Fluconazole proti C. albicans, C. neoformans, T. mentagrophytes a A. fumigatus.
Látka IC50 (úg/ml) MIC (pg/ml)
C. albicans 1040 C. neoformans T. mentagrophytes A. fumigatus
1 0,0156 0,004 0,125 8
2 0,0312 0,125 2 4
3 0,0625 0,0625 1 >128
4 0,0312 0,5 4 >128
5 0,0156 0,0156 0,25 8
6 0,0312 0,0625 0,5 16
7 0,0312 0,125 0,5 16
8 0,0312 0,0156 0,25 >4
9 0,0156 0,125 2 >128
10 0,0156 0,0625 0,5 8
12 0,0156 0,0156 0,125 4
Fluconazole 0,5 2 16 >128
TabuFka 2
Genaconazole o σ> o Σ 32 T— CD Λ 16-32 32->64 CO Τ’ 32 CD 64
K O 2 CM s‘o CO
Φ S O CM 06 CM
o N «5 s O CD O <0 d
CO O
O O 8 90 CO o t CM CO
í? ó o_ o VI o
Σ O <0 d VI
Φ 8 8
O S 32 CM 64 S 32 CM
A A Tf
σ»
8 <D CM
IO CO
□ U- o Σ ττ
CT O to CO o CM .03
m s Σ o d VI CM o CM S CO CO (D
CM O
d 'CO 8 CO O CO O co o VI o
Q o o o O
o ó d ó
.> VI VI VI VI
8 CO
co Č> Σ CM o d VI 0,5 CM 0,5 CM M-
CD *· <0 —1 LO CO O G VI lA O o <? CD
8 O 03 CO o O co O O o
O o o
«2 VI VI VI
8 o 90 CO o CM ,03
CO S <□ d VI CM .03-0,1 CM O VI <0 o 00 O ,25
*C0 o ιο o CO CO O O CO <0 G VI O
-J o o O VI o
<D o G
«2 VI VI VI
»·“>
ÍL UD, CM CN CM Tf V“ ÍL T“
ä
co <0
co e .$0 5 c CO i to 5 §·
>o, >c Φ albica spp* 8 i krusei glabrs e o Φ e ' & o ξ s t .1 § co
E d d ó d d d m 3
* ŕ U.
> o 3C £
Tabuľka 3
In vitro antimykotická aktivita látky 1 a porovnávacích látok Itraconazole a Genaconazole proti nedávno izolovaným Äspergillus niger a Fusarium spp
Druh Kmeň Látka 1 Itraconazole Genaconazole
A. niger 94-6222 0,03 0,03 32
Fusarium sp 81-253 0,25 2 64
Fusarium sp 86-3369 0,5 2-16
Fusarium sp 88-2116 0,5 2-8
Fusarium sp 946301 0,5 2-16
Z údajov uvedených v tabuľke vyplýva, že látky podľa tohto vynálezu majú široký’ rozsah aktivity in vitro. Zvlášť látky so vzorcom (II) majú významnú aktivitu tiež proti kmeňom rezistentným ku Fluconazolu a Itraconazolu (Candida spp. a Cryplococcus neoformans) a proti ďalším patogénnym kmeňom zodpovedným za infekcie pacientov s potlačenou imunitou (C. glabrata, C. krusei, Äspergillus spp. a Fusarium spp ).
Príklad 11
Antimykotická aktivita in vivo
Použili sa biele myši Charles River (kmeň CD1) vážiace od 23 do 25 g, kŕmené štandardnou diétou a vodou ad libitum.
Každému zvieraťu sa injektovala do žily suspenzia (0,2 ml obsahujúca 2,5 x 107 buniek/mľ) Candida albicans 1040 vo fyziologickom roztoku. Ihneď po infekcii a po 4, 24 a 48 hodinách zvieratá prijali orálnou cestou (v 2 % arabskej gume) dávku testovanej látky rastúcu geometrickým radom. Ako kontrolná sa použila infikovaná skupina.
Pozorovanie úmrtností myší trvalo 14 dní. Z počtu prežívajúcich zvierat pri jednotlivých koncentráciách sa vypočítala stredná ochranná dávka (PD50) probitovou analýzou (L.Lison - „Statistica applicata alla biológia sperimentale. La Programazionc delľesperimento e ľanalisi dei risultati“ - Casa Editrice Ambrosiana, 1961).
Látky RI a R2 sa použili ako porovnávacie látky.
Fluconazole a Itraconazole sa použili ako referenčné látky.
Údaje o antimykotickej aktivite niektorých reprezentatívnych látok so vzorcom (II) po in vivo podaní sú uvedené v nasledujúcich tabuľkách.
Tabuľka 4
In vivo antimykotická aktivita látok 1 až 3 a porovnávacej látky Itraconazolu pri myšiach pokusne infikovaných C. albicans, vyjadrená ako percento prežitia.
Látka dávka mg/kg/os % prežitia po dni
3 6
1 25 100 100
2 25 100 100
3 25 100 100
Itraconazole 25 100 100
Kontrola 50 0
Tabuľka 5
Antimykotická účinnosť pri orálnom podávaní látok 1, 3 až 7, 9, 12, Rb R2 a porovnávacích látok Fluconazole a Itraconazole, vyjadrená ako priemerná ochranná dávka (PD50) po 8 a 14 dňoch od infekcie.
Látka PD53 (mg/kg/os) v 8. deň PD5o (mg/kg/os) v 14. deň
1 0,120 0,74
3 0,49 1,3
4 0,31 1,29
5 0,50 1,14
6 0,42 1,10
7 1,5 2,19
9 0,89 1,57
12 1,09 1,39
R> 4 4
r2 4 4
Itraconazole 2,31 8
Fluconazole 0,125 0,61
Z uvedených údajov vyplýva, že látky so vzorcom (II) podľa tohto vynálezu sú aktívne pri orálnom podaní so strednou ochrannou dávkou nižšou ako je dávka Itraconazolu a najmenej ekvivalentnou ako je dávka Fluconazolu.
Ďalej údaje uvedené v tabuľke 5 ukazujú, zvlášť pre látku 1, charakteristiky podobné charakteristikám Fluconazolu.

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Azolové zlúčeniny všeobecného vzorca (II)
    OH R3 R5 111 K
    C—c—CH-X-R“ kde
    R1 je chlór, fluór alebo trifluórmetyl;
    R2 je vodík, chlór, fluór alebo trifluórmetyl;
    Z je CH alebo N;
    R3, R4 a R5, rovnaké alebo rôzne, sú vodík alebo C|-C4alkyl, s výhradou, že R4 je iné ako R5, keď R3 je vodík;
    X je O alebo S;
    R6 je C|-C<polynuóralkylová skupina obsahujúca najmenej dva atómy fluóru a voliteľne ďalšie atómy halogénu vybrané z chlóru a brómu;
    a ich soli s ľarmaceuticky akceptovateľnými kyselinami, na použitie ako liečivá.
  2. 2. Azolová zlúčenina podľa nároku 1, kde R3, R4 a R5 rovnaké alebo rôzne, sú vodík, metyl alebo etyl.
  3. 3. Azolová zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2, kde R6 je vybraná zo skupín: difluórmetyl, trifluórmetyl, 1,1,2-trifluór-2-chlóretyl, 1,1-difluóretyl, 2,2,2-trifluóretyl, 1,1,2-trifluóretyl, 1,1,2,3,3,3-hexafluórpropyl, 2,2,3,3-tetrafluórpropyl, 1,1,2,2-tetrafluóretyl a ich izomérov.
  4. 4. Azolová zlúčenina podľa nároku 3, kde R6 je 1,1,2,2-tetrafluóretylová skupina.
  5. 5. Azolová zlúčenina podľa nároku 1, kde R1 je chlór alebo fluór, R2 je vodík, chlór alebo fluór, R3 je metyl, R4 a R5, rovnaké alebo rôzne, sú vodík, metyl alebo etyl, Z je N a R6 je 1,1,2,2-tetrafluóretylová skupina.
  6. 6. Azolová zlúčenina podľa nároku 1, kde R1 je chlór alebo fluór, R2 je vodík, chlór alebo fluór, R3 je metyl, R4 a R5, rovnaké alebo rôzne, sú vodík, metyl alebo etyl, Z je N a R6 je 1,1,2,2-tetrafluóretylová skupina a X je O.
  7. 7. Azolové zlúčeniny podľa nároku 1, ktorými sú
    1 -(1 H-1,2,4-triazolyl)-2-hydroxy-2-(2,4-dichlórfenyl)-3 -mety 1-4-( 1,1,2,2-tetrafluóretoxy) bután,
    1 -(1 H-1,2,4-triazolyl)-2-hydroxy-2-(2,4-dichlórfenyl)-3 -mety 1-4-( 1,1,2,2-tetrafluóretoxy) hexán,
    1 -(1 H-1,2,4-triazolyl)-2-hydroxy-2-(4-chlórfenyl)-3,3-dimetyl-4-(l,l,2,2-tetrafluóretoxy) bután a
    1 -(1 H-1,2,4-triazolyl)-2-hydroxy-2-(4-chlórfenyl)-3-metyl-4-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy) bután na použitie ako liečivá.
  8. 8. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje azolovú zlúčeninu podľa nároku 1 spolu s farmaceutický prijateľným nosičom.
  9. 9. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje azolovú zlúčeninu podľa nároku 7 spolu s farmaceutický prijateľným nosičom.
SK1351-97A 1995-04-07 1996-04-02 Azolové zlúčeniny s antimykotickou aktivitou na použitie v humánnej medicíne, vo veterinárnej medicíne a farmaceutický prostriedok s ich obsahom SK282902B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI950707A IT1273509B (it) 1995-04-07 1995-04-07 Composti azolici ad attivita' antimicotica per uso umano e veterinario
PCT/EP1996/001443 WO1996031490A1 (en) 1995-04-07 1996-04-02 Azole compounds with antimycotic activity for human and veterinary use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK135197A3 SK135197A3 (en) 1998-02-04
SK282902B6 true SK282902B6 (sk) 2003-01-09

Family

ID=11371242

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1351-97A SK282902B6 (sk) 1995-04-07 1996-04-02 Azolové zlúčeniny s antimykotickou aktivitou na použitie v humánnej medicíne, vo veterinárnej medicíne a farmaceutický prostriedok s ich obsahom

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP0819124B1 (sk)
JP (1) JPH11503141A (sk)
KR (1) KR100418128B1 (sk)
AP (1) AP875A (sk)
AT (1) ATE207909T1 (sk)
AU (1) AU704289B2 (sk)
CA (1) CA2217695A1 (sk)
CZ (1) CZ289586B6 (sk)
DE (1) DE69616531T2 (sk)
DK (1) DK0819124T3 (sk)
EA (1) EA002142B1 (sk)
ES (1) ES2164882T3 (sk)
HU (1) HUP9801596A3 (sk)
IT (1) IT1273509B (sk)
MX (1) MX9707672A (sk)
NO (1) NO974609L (sk)
NZ (1) NZ306439A (sk)
OA (1) OA10522A (sk)
PL (1) PL186247B1 (sk)
PT (1) PT819124E (sk)
SK (1) SK282902B6 (sk)
UA (1) UA49830C2 (sk)
WO (1) WO1996031490A1 (sk)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1283038B1 (it) * 1996-02-28 1998-04-07 Zambon Spa Composti azolici ad attivita' antimicotica per uso umano e veterinario
IT1296925B1 (it) * 1997-12-05 1999-08-03 Zambon Spa Procedimento per la preparazione di composti ad attivita' antimicotica

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5998073A (ja) * 1982-11-02 1984-06-06 フアイザ−・コ−ポレ−シヨン トリアゾ−ル系抗真菌剤
IT1204773B (it) * 1986-01-23 1989-03-10 Montedison Spa Azolilderivati fungicidi
IT1198240B (it) * 1986-12-23 1988-12-21 Agrimont Spa Azolilderivati fungicidi
DE3644615A1 (de) * 1986-12-29 1988-07-07 Lentia Gmbh Imidazol- und triazolderivate zur verwendung als antimykotische mittel
IT1232943B (it) * 1987-11-09 1992-03-10 Mini Ricerca Scient Tecnolog Azolilderivati fungicidi.
JPH0770087A (ja) * 1993-08-26 1995-03-14 Taisho Pharmaceut Co Ltd 新規なトリアゾール誘導体およびその塩

Also Published As

Publication number Publication date
EP0819124B1 (en) 2001-10-31
AU704289B2 (en) 1999-04-15
SK135197A3 (en) 1998-02-04
DE69616531T2 (de) 2002-07-11
ATE207909T1 (de) 2001-11-15
NZ306439A (en) 1999-02-25
ITMI950707A1 (it) 1996-10-07
DK0819124T3 (da) 2002-02-18
EP0819124A1 (en) 1998-01-21
HUP9801596A1 (hu) 1998-11-30
UA49830C2 (uk) 2002-10-15
DE69616531D1 (de) 2001-12-06
CA2217695A1 (en) 1996-10-10
PT819124E (pt) 2002-04-29
MX9707672A (es) 1997-11-29
JPH11503141A (ja) 1999-03-23
KR19980703669A (ko) 1998-12-05
ITMI950707A0 (it) 1995-04-07
AU5499496A (en) 1996-10-23
EA002142B1 (ru) 2001-12-24
AP9701100A0 (en) 1997-10-31
NO974609L (no) 1997-12-04
AP875A (en) 2000-09-27
PL322612A1 (en) 1998-02-02
HUP9801596A3 (en) 2000-07-28
KR100418128B1 (ko) 2004-04-28
EA199700299A1 (ru) 1998-04-30
WO1996031490A1 (en) 1996-10-10
ES2164882T3 (es) 2002-03-01
CZ316997A3 (cs) 1998-03-18
IT1273509B (it) 1997-07-08
PL186247B1 (pl) 2003-12-31
OA10522A (en) 2002-04-29
CZ289586B6 (cs) 2002-02-13
NO974609D0 (no) 1997-10-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100386491B1 (ko) 항진균제,이를위한화합물및이의제조방법
GB2099818A (en) Triazoles
US4505919A (en) Antifungal S-arylmethyl- and S-heterocyclylmethyl ethers of 2-aryl-3-mercapto-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl) propan-2-ols
Ichikawa et al. Optically active antifungal azoles. XII. Synthesis and antifungal activity of the water-soluble prodrugs of 1-[(1R, 2R)-2-(2, 4-difluorophenyl)-2-hydroxy-1-methyl-3-(1H-1, 2, 4-triazol-1-yl) propyl]-3-[4-(1H-1-tetrazolyl) phenyl]-2-imidazolidinone
HU195647B (en) Fungicide composition containing triazol derivatives and process for producing the active agents
HU190545B (en) Process for preparing antifungal triazole-derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds
FI75812C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara triazolderivat.
SK282902B6 (sk) Azolové zlúčeniny s antimykotickou aktivitou na použitie v humánnej medicíne, vo veterinárnej medicíne a farmaceutický prostriedok s ich obsahom
CZ283599A3 (cs) Azolové fungicidy obsahující ester aminokyseliny
EP0140154B1 (en) 1,2,4-triazolylpropanols, and their production and use
EP0877739B1 (en) Azole compounds endowed with antimycotic activity for human and veterinary use
EP0679647A1 (en) Novel antifungal triazole compound and production and use thereof
IE57412B1 (en) Antifungal triazole derivatives
EP0427242B1 (en) Azole derivatives and antifungal drugs containing the same as an active component
US6710049B2 (en) Azole compounds as anti-fungal agents
FI85695B (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara fluorerade 2-(1h-1,2,4-triazol-1-ylmetyl) alkan-2-olderivat.
JPS6346075B2 (sk)
JPS6345676B2 (sk)
JPH08325243A (ja) 新規なトリアゾール誘導体、その製造方法及びこれを有効成分とする抗真菌剤
HU190877B (en) Process for preparing triazole derivatives with antifungal acitity and compositions containing such compounds
JPH0770087A (ja) 新規なトリアゾール誘導体およびその塩
JPH05202005A (ja) トリアゾール誘導体及びこれを有効成分とする抗真菌剤
AU2002217365A1 (en) Azole compounds as anti-fungals agents
GB2161483A (en) New antifungal 1,2,4-triazole derivative, production and use