JPH11503141A - ヒト用及び獣医用抗真菌活性アゾール化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式IIの化合物［式中、Ｒ₁は塩素、フッ素又はトリフルオロメチルを、Ｒ₂は水素、塩素、フッ素またはトリフルオロメチルを、ＺはＣＨ又はＮを、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅は同一でも異なっていてもよくそれぞれ水素又はＣ₁〜Ｃ₄アルキル（但し、Ｒ₃が水素の場合Ｒ₄はＲ₅と異なる）を、ＸはＯ又はＳを、Ｒ₆は２個以上のフッ素原子を有し、更に塩素及び臭素より選択される他のハロゲンを有していてもよいＣ₁〜Ｃ₅ポリフルオロアルキル基を示す］及びこれらの薬学的に許容される酸との塩。式IIの化合物はヒト用及び獣医用に有用な抗真菌活性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】 ヒト用及び獣医用抗真菌活性アゾール化合物 本発明はヒト用及び獣医用の抗真菌活性を有する化合物に関し、より詳細には ヒト及び動物における真菌及び酵母に起因する感染症の治療及び予防に有用な抗 真菌活性を有するアゾール化合物に関する。 文献既知の抗真菌化合物としては、治療に用いられるフルコナゾール（メルク インデックス、１１版、No.４０５４、６４５ページ）、イトラコナゾール（メ ルクインデックス、１１版、No.５１３１、８２５ページ）及びケトコナゾール （メルクインデックス、１１版、No.５１８１、８３５ページ）等の所謂アゾー ル化合物が挙げられる。しかしながら本発明者らの知る限りにおいて、これらの 化合物はいずれも、免疫力の低下した患者に時として致命的な感染症を引き起こ し得るある種の病原性日和見真菌株に対して顕著な抗真菌活性を有していない。 ヒト用及び獣医用として抗真菌性を有することが知られているアゾール誘導体 のうちで次式で表される三級アルコールの構造を有する化合物（本明細書におい て、以下アゾール三級アルコールと称する）が文献に記載されている。 ［式中、Ａｚはトリアゾール又はイミダゾール基を、Ｘは好ましくは塩素、フッ 素またはトリフルオロメチルを、Ｒは好ましくは水素、塩素またはフッ素を、Ｒ ’及びＲ”は同一でも異なってもよく、それぞれ水素またはアルキルを、ＹはＳ 、ＳＯ、ＳＯ₂またはＯを、Ａはアルキルを示す］。 これらアゾール三級アルコールの例としては、欧州特許出願第５４９７４号（ 住友化学工業）、同第６１８３５号（インペリアル ケミカル インダストリー ＰＬＣ）、同第１０７３９２号（ファイザー）、同第１４０１５４号（住友製薬 ）、同第１７８５３３号（住友化学工業）、同第４３５０８１号（エスエス製薬 ）及び同第４７３３８７号（三共）等に記載の化合物が挙げられる。 これらのうち数種については、局所のみならず全身系への顕著な抗真菌活性が （時として一般的に）報告されている。 しかしながら、本発明者らの知るかぎりにおいて目下研究されている唯一の化 合物は欧州特許出願第１７８５３３号記載のゲナコナゾール、即ち（２Ｒ，３Ｒ ）α−（２，４−ジフルオロフェニル）−α−［１−（メチルスルフォニル）エ チル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−エタノールのみである。 ごく最近、抗真菌性アゾール三級アルコール類（Ｉ）［式中、Ｒ’及びＲ”は フッ素原子を、Ｙは単結合を、Ａはジフルオロメチル基を示す］が報告された［ 日本特許出願第０７／７００８７号、大正製薬−ケミカルアブストラクツ、ｖｏ ｌ．１２３、No．２２８１９０（１９９５）］。 本発明者らは、欧州特許出願第３１５９４６号（プレジデンツァ デル コン シーリョ デイ ミニストリ − ウッフィーチョ デル ミニステロ ペル イル コオルディナメント デッレ イニツィアティーヴァ ペル ラ リチェ ルカ シエンティフィカ エ テクノロジカ）中、真菌病原性に対する免疫活性 及び有益な植物成長調節活性を有することから農業用途に有用であることが記載 されている次式で表されるアゾール誘導体類 ［式中、Ｒ₁は塩素、フッ素又はトリフルオロメチルを、Ｒ₂は水素、塩素、フッ 素またはトリフルオロメチルを、ＺはＣＨ又はＮを、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅は同一で も異なっていてもよくそれぞれ水素又はＣ₁〜Ｃ₄アルキル（但しＲ₃が水素の場 合Ｒ₄はＲ₅と異なる）を、ＸはＯ又はＳを、Ｒ₆は２個以上のフッ素原子を有し 、更に塩素及び臭素より選択される他のハロゲン原子を有していてもよいＣ₁〜 Ｃ₅ポリフルオロアルキル基を示す］が、ヒト及び動物における広範な病原性真 菌に対する強力な抗真菌活性、特に治療の際用いられる抗真菌剤に対して耐性を 有する真菌株及び免疫力の低下した患者における感染の原因となる病原性日和見 真菌株に対する強力な抗真菌活性を有し、且つ局所のみならず全身系へ有効であ ることを見出した。 従って、本発明の目的は次式で表される化合物、 ［式中、Ｒ₁は塩素、フッ素又はトリフルオロメチルを、Ｒ₂は水素、塩素、フッ 素またはトリフルオロメチルを、ＺはＣＨ又はＮを、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅は同一で も異なっていてもよくそれぞれ水素又はＣ₁〜Ｃ₄アルキル（但し、Ｒ₃が 水素の場合Ｒ₄はＲ₅と異なる）を、ＸはＯ又はＳを、Ｒ₆は２個以上のフッ素原 子を有し、更に塩素及び臭素より選択される他のハロゲンを有していてもよいＣ₁ 〜Ｃ₅ポリフルオロアルキル基を示す］及びこれらの薬学的に許容される酸との 塩を提供することにある。ただし、次の４種の化合物、即ち１−（１Ｈ−１，２ ，４−トリアゾリル）−２−ヒドロキシ−２−（２，４−ジクロロフェニル）− ３−メチル−４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）ブタン、１−（ １Ｈ−１，２，４−トリアゾリル）−２−ヒドロキシ−２−（２，４−ジクロロ フェニル）−３−メチル−４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）ヘ キサン、１−（１Ｈ−１，２，４−テトラゾリル）−２−ヒドロキシ−２−（４ −クロロフェニル）−３，３−ジメチル−４−（１，１，２，２−テトラフルオ ロエトキシ）ブタン及び１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル）−２−ヒドロ キシ−２−（４−クロロフェニル）−３−メチル−４−（１，１，２，２−テト ラフルオロエトキシ）ブタンは除外される。 本発明の更なる目的は、欧州特許出願第３１５９４６号に具体的に例示された ４種の化合物、即ち１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル）−２−ヒドロキシ −２−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−４−（１，１，２，２−テ トラフルオロエトキシ）ブタン、１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル）−２ −ヒドロキシ−２−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−４−（１，１ ，２，２−テトラフルオロエトキシ）ヘキサン、１−（１Ｈ−１，２，４−テト ラゾリル）−２−ヒドロキシ−２−（４−クロロフェニル）−３，３−ジメチル −４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）ブタン及び１−（１Ｈ−１ ，２，４−トリアゾリル）−２−ヒドロキシ−２−（４−クロロフェニル）−３ −メチル−４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）ブタンの医薬とし ての使用を提供することにある。 単純化のために、医薬用途としてのみ用いられる該化合物を含む本発明の目的 物である化合物全体を、以下式IIの化合物としてのみ示す。 式IIの化合物は強力で広範な抗真菌活性を有し、特にカンジダ ｓｐｐ及びク リプトコッカス ネオフォルマンス株（フルコナゾール及びイトラコナゾール耐 性）、並びにカンジダ グラブラータ、カンジダ クルゼイ、アスペルギルス ｓｐｐ及びフザリウム ｓｐｐ（イトラコナゾール耐性）に対し高活性を有し、 前記のものと同様、免疫力の低下した患者の真菌感染症の原因となる病因株に対 する活性を有することに加え、ヒト及び動物における真菌及び酵母に起因する感 染症の治療及び予防に有用である。 式IIの化合物は少なくとも１個のキラル中心を有し、立体異性体の形態をとり 得る。 式IIの化合物の異性体は、単一種であっても異性体混合物であっても本発明に 含まれる。 Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅の定義におけるＣ₁〜Ｃ₄アルキルとは、メチル、エチル、ｎ −プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔ− ブチル基を意図し、好ましくはメチル及びエチルである。 ２個以上のフッ素原子を有するＣ₁〜Ｃ₅ポリフルオロアルキル基としては、好 ましくはジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１，１，２−トリフルオロ− ２−クロロエチル基、１，１−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエ チル、１，１，２−トリフルオロエチル、１，１，２，３，３，３−ヘキサフル オロプロピル、２，２，３，３−テトラフルオロプロピル、１，１，２，２−テ トラフルオロエチル及びこれらの異性体が挙げられ、より好ましくは１，１，２ ，２−テトラフルオロエチル基である。 式IIの化合物の塩は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸、 酢酸、シュウ酸、マレイン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベン ゼンスルホン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、クエン酸及びグルコン酸等の薬学的 に許容される有機酸または無機酸との塩である。 式IIの化合物の好ましいものは、Ｒ₁が塩素又はフッ素、Ｒ₂が水素、塩素、 又はフッ素、Ｒ₃がメチル、Ｒ₄及びＲ₅が同一でも異なっていてもよくそれぞれ 水素、メチル又はエチル、ＺがＮ、及びＲ₆が１，１，２，２−テトラフルオロ エチル基の化合物である。 より好ましい式IIの化合物は、Ｒ₁が塩素又はフッ素、Ｒ₂が水素、塩素、又は フッ素、Ｒ₃がメチル、Ｒ₄及びＲ₅が同一又は異なっていてもよくそれぞれ水素 、メチル又はエチル、ＺがＮ、及びＲ₆が１，１，２，２−テトラフルオロエチ ル基で、更にＸがＯの化合物である。 式IIで表される好ましい化合物の具体例としては、以下のものが挙げられる。 １−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル）−２−ヒドロキシ−２−（２，４− ジクロロフェニル）−３−メチル−４−（１，１，２，２−テトラフルオロエト キシ）ブタン １−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル）−２−ヒドロキシ−２−（２，４− ジクロロフェニル）−３−メチル−４−（１，１，２，２−テトラフルオロエチ ルチオ）ブタン １−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル）−２−ヒドロキシ−２−（２，４− ジフルオロフェニル）−３−メチル−４−（１，１，２，２−テトラフルオロエ トキシ）ブタン １−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル）−２−ヒドロキシ−２−（２，４− ジフルオロフェニル）−３−メチル−４−（１，１，２，２−テトラフルオロエ チルチオ）ブタン １−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル）−２−ヒドロキシ−２−（４−クロ ロフェニル）−３−メチル−４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ） ブタン １−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル）−２−ヒドロキシ−２−（４−クロ ロフェニル）−３−メチル−４−（１，１，２，２−テトラフルオロエチルチオ ）ブタン １−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル）−２−ヒドロキシ−２−（２，４− ジフルオロフェニル）−３，３−ジメチル−４−（１，１，２，２−テトラフル オロエトキシ）ブタン １−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル）−２−ヒドロキシ−２−（２，４− ジフルオロフェニル）−３，３−ジメチル−４−（１，１，２，２−テトラフル オロエチルチオ）ブタン １−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル）−２−ヒドロキシ−２−（４−フル オロフェニル）−３−メチル−４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ ）ブタン １−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル）−２−ヒドロキシ−２−（４−フル オロフェニル）−３−メチル−４−（１，１，２，２−テトラフルオロエチルチ オ）ブタン １−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル）−２−ヒドロキシ−２−（４−クロ ロフェニル）−３，３−ジメチル−４−（１，１，２，２−テトラフルオロエト キシ）ブタン １−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル）−２−ヒドロキシ−２−（４−クロ ロフェニル）−３，３−ジメチル−４−（１，１，２，２−テトラフルオロエチ ルチオ）ブタン １−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル）−２−ヒドロキシ−２−（４−フル オロフェニル）−３，３−ジメチル−４−（１，１，２，２−テトラフルオロエ トキシ）ブタン １−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル）−２−ヒドロキシ−２−（４−フル オロフェニル）−３，３−ジメチル−４−（１，１，２，２−テトラフルオロエ チルチオ）ブタン １−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル）−２−ヒドロキシ−２−（２，４− ジクロロフェニル）−３−メチル−４−（１，１，２，２−テトラフルオロエト キシ）ヘキサン １−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル）−２−ヒドロキシ−２−（２，４− ジクロロフェニル）−３−メチル−４−（１，１，２，２−テトラフルオロエチ ルチオ）ヘキサン １−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル）−２−ヒドロキシ−２−（２，４− ジフルオロフェニル）−３−メチル−４−（１，１，２，２−テトラフルオロエ トキシ）ヘキサン １−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル）−２−ヒドロキシ−２−（２，４− ジフルオロフェニル）−３−メチル−４−（１，１，２，２−テトラフルオロエ チルチオ）ヘキサン １−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル）−２−ヒドロキシ−２−（２，４− ジクロロフェニル）−３，３−ジメチル−４−（１，１，２，２−テトラフルオ ロエトキシ）ブタン １−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル）−２−ヒドロキシ−２−（２，４− ジクロロフェニル）−３，３−ジメチル−４−（１，１，２，２−テトラフルオ ロエチルチオ）ブタン 式IIの化合物は、上に引用した欧州特許出願第３１５９４６号に記載の合成法 に準じて調製可能である。 あるいは、ＸがＯ及びＲ₆がトリフルオロメチル基である式IIの化合物は、次 式［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅及びＺは前述の通り、ＸはＯを表す］で表 されるアルコール中間体と二硫化炭素及び沃化メチルとを塩基性条件下で処理し 、次いで生成したメチルジチオカルボネートをフッ素化することによっても調製 できる。 式IIの化合物の立体異性体は、分別結晶およびクロマトグラフィー等の公知の 技術を用いて分離可能である。 式IIの化合物の塩は公知の技術を用いて調製可能であり、例えば、等モル量の 式IIの化合物と選択された酸とを溶液中で混合し、塩を沈殿濾過又は溶媒蒸発に よる分離によって得ることができる。 式IIの化合物及びこれらの塩は、ヒト及び動物における真菌及び酵母に起因す る感染症の治療及び予防に有用な抗真菌性化合物である。 実際、本発明の目的物である式IIの化合物は、酵母、糸状真菌、皮膚糸状菌及 び二形態真菌に対する抗真菌活性を有する。 カンジダ アルビカンス、クリプトコッカス ネオフォルマンス、トリコフィ トン メンタグロフィテス、アスペルギルス フミガトゥス、カンジダ パラシ ロシス、カンジダ ルシタニエ、カンジダ ケフィル、カンジダ トロピカリス 、カンジダ クルゼイ、カンジダ グラブラータ、アスペルギルス ニガー及び フザリウム ｓｐｐ．等の種々の菌に対する抗真菌活性がｉｎ ｖｉｔｒｏでＩ Ｃ₅₀及びＭＩＣ（最小阻止濃度）によって評価されてきた。 本発明の目的物である式IIの化合物が、フルコナゾール、イトラコナゾール及 びゲナコゾール耐性株を含む全被試験カンジダ ｓｐｐ．及びクリプトコッカス ネオフォルマンス株に対して活性を示したことは、注目に値する。 カンジダ グラブラータ及びフザリウム ｓｐｐ．株（イトラコナゾール及び ゲナコナゾール耐性）及びカンジダ クルゼイ及びアスペルギルス フミガトゥ ス（フルコナゾール及びゲナコナゾール耐性）に対しても特に顕著な抗真菌活性 を有することが判明したが、これらはすべて免疫力の低下した患者の真菌感染症 の原因となる病原菌である。 フルコナゾール及びイトラコナゾールに対し感受性を有するカンジダ アルビ カンスに対するｉｎ ｖｉｖｏの抗真菌活性を、実験的カンジダモデルマウスに 腹腔内投与又は経口投与することによって評価した。 この実験から、式IIの化合物の５０％防御用量（ＰＤ₅₀）を決定した結果、比 較化合物と同等以上であった。 従って、本発明の目的物である式IIの化合物は広範な重度の真菌感染症に対す る活性を有するが、特に免疫力の低下した患者において感染の原因となる日和見 感染症原因菌に対して局所、経口及び非経口投与で活性を現し、良好な治療指数 を示す。 よって式IIの化合物は、ヒト及び動物における真菌及び酵母に起因する全身性 及び粘膜感染症の治療及び予防に有用である。 式IIの化合物は、上述のように、治療における抗真菌剤耐性株及び免疫力の低 下した患者の感染症の原因となる最近分離された株に対しても顕著な薬理活性を 示したが、欧州特許出願第３１５９４６号には、これらの化合物が真菌病原性に 対する免疫活性及び有益な植物成長調節活性を有するものとして農業用途のみに 有用であることが記載されている点からすれば、特に驚くべきことである。 式IIの化合物の薬理活性は、このような化合物が文献に記載されたアゾール三 級アルコールと共通の構造的特徴を有しながらも、ヒドロキシル基を有する炭素 原子と酸素原子又は硫黄原子との間の炭素原子２個の鎖及びエーテル基又はチオ エーテル基中のポリフッ素化アルキルを有することを特徴とすることを考慮すれ ばさらに驚くことである。 本発明者らの知るかぎりにおいて、これらの構造的特徴は抗真菌活性アゾール 三級アルコール類化合物の分野と関連しては文献には記載されていない。 これに関し、本発明の目的物である式IIの化合物の構造的特徴の独自性は、非 常に類似の構造的特徴を有するＲ₁及びＲ₂で決定される化合物、即ち１−（１Ｈ −１，２，４−トリアゾリル）−２−ヒドロキシ−２−（２，４−ジフルオロフ ェニル）−３，３−ジメチル−４−エトキシブタン及び１−（１Ｈ−１，２，４ −トリアゾリル）−２−ヒドロキシ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３ −（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ブタン等が、式IIの化合物と 比較して実質的に不活性であることを考慮すれば、非常に驚くべきことである。 式IIの化合物は、投与経路の種類に応じた適切な担体と混合してヒト用及び獣 医用に投与することが出来る。 従って、式IIの化合物と薬学的に許容される担体との混合物を含有する製薬組 成物は本発明の更なる目的物である。 式IIの化合物又はそれらの塩は、錠剤、カプセル、溶液又は懸濁液の形態で経 口投与できる。 非経口投与、例えば静脈、筋肉、または皮下経路による投与には、式IIの化合 物又はそれらの塩は滅菌水溶液の形態をとる。 また、式IIの化合物又はそれらの塩は、坐剤又はペッサリーの形態で投与でき る。 局所投与（外用）用途には、式IIの化合物又はそれらの塩を、クリームまたは 粉体の形態に調製することが好ましい。 経口又は非経口投与について、式IIの化合物の１日用量は通常０．１〜５０ｍ ｇ／ｋｇで、好ましくは１〜２０ｍｇ／ｋｇであり、１回又は数回に分けて投与 される。 本発明をより良く説明するために、以下に実施例を記載する。 実施例１ ヨーロッパ特許出願第３１５９４６号に記載の手段に従って、以下の化合物を 調製した。 （±）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル）−２−ヒドロキシ−２−（ ２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−４−（１，１，２，２−テトラフル オロエトキシ）ブタン （化合物１） （±）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル）−２−ヒドロキシ−２−（ ２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−４−（１，１，２，２−テトラフル オロエトキシ）ヘキサン （化合物２） （±）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル）−２−ヒドロキシ−２−（ ４−クロロフェニル）−３，３−ジメチル−４−（１，１，２，２−テトラフル オロエトキシ）ブタン （化合物３） （±）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル）−２−ヒドロキシ−２−（ ４−クロロフェニル）−３−メチル−４−（１，１，２，２−テトラフルオロエ トキシ）ブタン （化合物４） 実施例２ （±）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル）−２−ヒドロキシ−（２， ４−ジフルオロフェニル）−３，３−ジメチル−４−（１，１，２，２−テトラ フルオロエトキシ）ブタン（化合物５）の調製 （±）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチル−４−（１ Ｈ−１，２，４−トリアゾリル）−１，３−ブタンジオール（５ｇ；１６．８ミ リモル）及びジメチルスルフォキシド（８ｍｌ）のトルエン（６０ｍｌ）溶液に 、−５℃で攪拌しつつ水酸化カリウム粉末（５．３３ｍｇ；９．５０ミリモル） を加えた。 反応雰囲気をテトラフルオロエチレンに置換し、混合液を−５℃で９０分間攪 拌した。 水（１２０ｍｌ）を添加後、有機相を５％塩酸（８０ｍｌ）で洗浄し無水重炭 酸ナトリウム（６．５ｇ）で攪拌しつつ３０分間処理した。 液相を濾過し溶媒を減圧下で蒸発させて、油状残渣を得、これをフラッシュク ロマトグラフィー（溶離液 ヘキサン：酢酸エチル＝６：４）で精製した。 化合物５を白色固体として得た（５．７ｇ；収率８５％）。 融点 ８１−８２．５℃ 同様にして次の化合物を調製した。 （±）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル）−２−ヒドロキシ−２−（ ２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−４−（１，１，２，２−テトラフ ルオロエトキシ）ブタン （化合物６）収率８８％ 融点 １１２−１１４℃ （±）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル）−２−ヒドロキシ−２−（ ２，４−ジフルオロフェニル）−３−エチル−４−（１，１，２，２−テトラフ ルオロエトキシ）ブタン硝酸塩 （化合物７）収率８０％ 融点 １４４−１４５℃（アセトニトリル−イソプロピルエーテル） （±）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル）−２−ヒドロキシ−２−（ ２，４−ジクロロフェニル）−３，３−ジメチル−４−（１，１，２，２−テト ラフルオロエトキシ）ブタン （化合物８）収率６７％ 融点 １０２．５−１０４．５℃（ヘキサン−イソプロピルエーテル） テトラフルオロエチレンを１，１，２，３，３，３，−ヘキサフルオロプロペ ンで置き換えることにより、（±）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル） −２−ヒドロキシ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，３−ジメチル− ４−（１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロ−１−プロピル）ブタン （化合 物９）を得た。収率１８％ 融点 ８４−８５℃（ヘキサン） 実施例３ ３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２，２−ジメチル ブタン酸エチルエステルの調製 イソ酪酸エチルエステル（１．８８ｇ；１６ミリモル）のテトラヒドロフラン （１０ｍｌ）溶液を、リチウムジイソプロピルアミド（ｎ−ブチルリチウムの２ ．５Ｍヘキサン溶液６．８ｍｌ及びジイソプロピルアミン２．３８ｍｌ、１．７ ２ｇ、１７ミリモルから調製）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液へ、 −７８℃で滴下した。 ３０分後、１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ブロモエタノン（４． ０ｇ；１７ミリモル）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を、温度を−７０ ℃以下に維持しつつ滴下した。 反応混合物を９０分攪拌し続け、−３０℃まで昇温した。 塩化アンモニウムの飽和水溶液を加え分相し、水相は酢酸エチルで抽出した（ ２×２５ｍｌ）。 回収した有機相を５％重炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）及び水（２５ｍｌ ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で蒸発させ３−（２，４−ジフル オロフェニル）−３，４−エポキシ−２，２−ジメチルブタン酸エチルエステル を淡黄色油状物として得た（４．２ｇ；収率９６％）。 実施例４ ３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２，２−ジメチル −１−ブタノールの調製 水素化ホウ素リチウム（１２０ｍｇ；５．５ミリモル）を、実施例３の記載に 従って調製した３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２， ２−ジメチルブタン酸エチルエステル（１ｇ；３．７ミリモル）のエチルエーテ ル溶液（１０ｍｌ）に加えた。 ＋１０℃に冷却した後、メタノール（０．２２ｍｌ；３．５ミリモル）を攪拌 しつつ滴下し、反応混合物を２時間攪拌しつつ＋１０℃に維持した。 ５％塩酸溶液（１５ｍｌ）を滴下して分相し、水相は酢酸エチルで抽出した（ ２×１５ｍｌ）。 回収した有機相を５％重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）及び塩水（２０ｍ ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で蒸発させ油状残渣を（０．８ ｇ）得、これをシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（溶離液ヘキサン ：酢酸エチル＝８：２）で精製し、３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３， ４−エポキシ−２，２−ジメチル−１−ブタノールを淡黄色油状物として得た（ ８２３ｍｇ；収率６５％）。 実施例５ ３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２，２−ジメチル −１−ブタノール トリフルオロメチルスルフォニルエステルの調製 無水トリフルオロメタンスルホン酸（２２ｍｌ；１３１ミリモル）を、実施例 ４の記載に従って調製した３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−エポ キシ−２，２−ジメチル−１−ブタノール（１０ｇ；４４ミリモル）とピリジン （２０．１ｇ；２６３ミリモル）との塩化メチレン（７０ｍｌ）溶液中に、温度 を−１０℃以下に維持しながら、−２０℃で滴下した。 反応混合物を０℃で３０分攪拌し続けた後、１０％クエン酸水溶液（５０ｍｌ ）を加えた。 分相後、水相は塩化メチレン（５０ｍｌ）で抽出し、回収した有機相を水（５ ０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下−１５℃で蒸発させた。 ３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２，２−ジメチル −１−ブタノール トリフルオロメチルスフォニルエステルを赤色油状物として 得（１３ｇ；収率８１％）、これをそのまま引き続く反応に使用した。 実施例６ ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［２−（２，２，３，３−テトラ フルオロプロポキシ）−１，１−ジメチルエチルオキシランの調製 ２，２，３，３−テトラフルオロプロパノール（２．２５ｍｌ；２５ミリモル ）を、水素化ナトリウム（６２５ｍｇ，８０％，２１ミリモル）のジメチルホル ムアミド（５ｍｌ）懸濁液に、０℃で滴下した。 反応混合物を室温で１時間攪拌し続けた。 −８℃に冷却後、実施例５の記載に従って調製した３−（２，４−ジフルオロ フェニル）−３，４−エポキシ−２，２−ジメチル−１−ブタノール トリフル オロメチルスフォニルエステル（３ｇ；８．３ミリモル）のジメチルホルムアミ ド（５ｍｌ）溶液を加えた。 反応混合物を０℃で６時間攪拌し続けた後、水（２００ｍｌ）に注ぎ、エチル エーテル（４×２５ｍｌ）で抽出した。 有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で蒸発させ油状残渣（１．５８ｇ） を得、これをシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（溶離液 ヘキサン ：酢酸エチル＝９９：１）で精製し、２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２ −［２−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−１，１−ジメチルエ チル］オキシランを無色油状物として得た（１．２ｇ；収率４２％）。 同様にして次の化合物を調製した。 ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［２−（２，２，２−トリフルオ ロエトキシ）−１，１−ジメチルエチル］オキシラン （無色油状物）。 収率４４％ 実施例７ （±）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル）−２−ヒドロキシ−２−（ ２，４−ジフルオロフェニル）−３，３−ジメチル−４−（２，２，３，３−テ トラフルオロプロポキシ）ブタンの調製 （化合物１０） ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［２−（２，２，３，３−テト ラフルオロプロポキシ）−１，１−ジメチルエチル］オキシラン（１．２ｇ；３ ．５ミリモル）、１，２，４−トリアゾール（４８０ｍｇ；７ミリモル）及び炭 酸カリウム（９７０ｍｇ；７ミリモル）の混合物のジメチルホルムアミド（１２ ｍｌ）溶液を１０５℃で８時間攪拌し続けた。 混合物を冷却後、沈殿を濾過し、減圧下で溶液を濃縮した。 油状残渣（１．５ｇ）を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（溶 離液 ヘキサン：酢酸エチル＝８：２）で精製し、白色固体の化合物１０を得た （１．１ｇ；収率７６％）。 融点 ８４−８６℃ 同様にして次の化合物を調製した。 （±）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル）−２−ヒドロキシ−２−（ ２，４−ジフルオロフェニル）−３，３−ジメチル−４−（２，２，２−トリフ ルオロエトキシ）ブタン （化合物１１）収率５５％ 融点 ７１−７２℃ 実施例８ Ｏ−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメ チル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル）］−ブチル−Ｓ−メチルジチオ カーボネートの調製 ５０％水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）及び硫酸水素テトラブチルアンモ ニウム（８ｍｇ）を、（±）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，２− ジメチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル）−１，３−ブタンジオール （８１８ｍｇ；２．７５ミリモル）の二硫化炭素（１０ｍｌ）−塩化メチレン（ １５ｍｌ）溶液に加えた。１０℃で攪拌しつつ沃化メチル（４３０ｍｇ；３．０ ２ミリモル）を加え、１０℃で１時間攪拌を続けた。 分相後、水相は塩化メチレン（２５ｍｌ）で抽出し、回収した有機相を水（２ ５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させ固体黄色残渣（１．３５ ｇ）を得、これをシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（溶 離液 酢酸エチル：ヘキサン＝７：３）で精製し、Ｏ−［３−（２，４−ジフル オロフェニル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−（１Ｈ−１，２，４ −トリアゾリル）］−ブチル−Ｓ−メチルジチオカーボネートを淡黄色固体とし て得た（９５０ｍｇ；収率８９％）。 融点 １１３−１１５℃ 実施例９ （±）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル）−２−ヒドロキシ−２−（ ２，４−ジフルオロフェニル）−３，３−ジメチル−４−トリフルオロメトキシ −ブタンの調製 （化合物１２） フッ酸−ピリジン錯体［（ＨＦ）₉／ピリジン；２．６７ｍｌ；１１．７９ミ リモル］を１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（１．１４ｇ；４ ．０２ミリモル）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液に−７０℃で滴下し、次いで 実施例８の記載に従って調製したＯ−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）− ３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル） ］ブチル−Ｓ−メチルジチオカーボネート（５２０ｍｇ；１．３４ミリモル）の 塩化メチレン（２ｍｌ）溶液を同溶液に滴下した。 −２０℃まで昇温し、反応混合物を２時間攪拌し続けた。 この混合物を５％重亜硫酸ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）に注ぎ、更に３３％ 水酸化ナトリウムでｐＨを１４にした。 分相後、水相は塩化メチレン（２５ｍｌ）で抽出し、有機相を硫酸ナトリウム で脱水し、減圧下蒸発させ油状残渣（４８０ｍｇ）を得、これをシリカゲルを用 いたカラムクロマトグラフィー（溶離液 酢酸エチル：ヘキサン＝６：４）で精 製し、化合物１２（１２０ｍｇ；収率２５％）を白色固体として得た。 融点 ９６−９８℃ 比較例Ａ （±）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル）−２−ヒドロキシ−２−（ ２，４−ジフルオロフェニル）−３，３−ジメチル−４−エトキシ−ブタンの調 製 （化合物Ｒ１） 実施例６の記載における２，２，３，３−テトラフルオロプロパノールをエタ ノールに代えた他は同様の操作により以下の化合物を調製した。 ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−エトキシ−１，１−ジメチ ル）エチルオキシラン（無色の油状物）。収率２０％。 実施例７の記載と同様の操作で、２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２− （２−エトキシ−１，１−ジメチル）エチルオキシランを１，２，４−トリアゾ ールで処理し、化合物Ｒ１を白色固体として得た（収率３５％）。 融点 ５７−５８℃ 比較例Ｂ （±）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル）−２−ヒドロキシ−２−（ ２，４−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポ キシ）ブタンの調製 （化合物Ｒ２） ２，２，３，３−テトラフルオロプロパノール（２．２５ｍｌ；２５ミリモル ）を、水素化ナトリウム（６２５ｍｇ；８０％，２１ミリモル）のジメチルホル ムアミド（５ｍｌ）懸濁液に０℃で滴下した。 この混合物を室温で１時間攪拌した後、ブレティン オブ ケミカル ソサエ ティ オブ ジャパン、６７（１９９４）の記載に従って調製した３−（２，４ −ジフルオロフェニル）−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル）−２，３− エポキシ−ブタン（１．２５ｇ；５ミリモル）のジメチルホルムアミド（１ｍｌ ）溶液を加えた反応混合物を１０５℃で３時間維持した。この混合物を水（５０ ｍｌ）に注ぎ、エチルエーテルで抽出した（４×１５ｍｌ）。 有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下蒸発させ油状残渣（１．４０ｇ）を 得、これをシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（溶離液 酢酸エチル ：ヘキサン＝６：４）で精製し、白色固体の化合物Ｒ２（３８５ｍｇ；収率２０ ％）を得た。 融点 ７７．０−７８．５℃ 実施例１０ ｉｎ ｖｉｔｒｏ抗真菌活性 真菌増殖の阻害活性を、等比的に段階ブロス希釈したマクロ法（Ｍ．Ｒ．マク ギニス及びＭ．Ｇ．リナルディ、“抗真菌剤：作用機序、薬剤耐性、感受性 試験及び生物学的液体に於ける活性の検定”、Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ ｉｎ Ｌ ａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、第５版、ロリアン、ボルチモア １９ ９１）により評価した。 酵母及びかびに対する培地として、酵母窒素ベースブロス（ＹＮＢ）及びサブ ローデキストロースブロス（ＳＤＢ）をそれぞれ使用した。 ＳＤＢ（２８℃で７日間培養後）で得られた結果を真菌増殖の最小阻止濃度（ ＭＩＣ）で、またＹＮＢ（３５℃で４８時間培養後）で得られた結果を酵母成長 の５０％阻害濃度（ＩＣ₅₀）で示した。 対照化合物として、フルコナゾール、イトラコナゾール及びゲナコナゾールを 使用した。 以下の表に種々の株、カンジダ ｓｐｐ．、アスペルギルス ｓｐｐ．、フザ リウム ｓｐｐ、クリプトコッカス ネオフォルマンス及びトリコフィトン メ ンタグロフィテスに対する式IIの代表的化合物数種のｉｎ ｖｉｔｒｏ抗真菌活 性を示す。 化合物１、３、５及び対照化合物（フルコナゾール、イトラコナゾール及びゲ ナコナゾール）のカンジダ ｓｐｐ．、クリプトコッカス ネオフォルマンス、 及び最近単離された株（トリコスポロン ｓｐ．、Ｂ．カピタツス、フザリウム ｓｐ．）に対するｉｎ ｖｉｔｒｏ抗真菌活性 表に記載のデータは、本発明の目的とする化合物が広範なｉｎ ｖｉｔｒｏ活 性を有することを示している。特に、式IIの化合物はフルコナゾール耐性及びイ トラコナゾール耐性株（カンジダ ｓｐｐ．及びクリプトコッカス ネオフォル マンス）に対しても、免疫力の低下した患者の感染の原因となる他の病原性株（ Ｃ．グラブラータ、Ｃ．クルゼイ、アスペルギルス ｓｐｐ．及びフザリウム ｓｐｐ．）に対しても顕著な活性を有する。 実施例１１ ｉｎ ｖｉｖｏ抗真菌活性 標準餌と水とによる自由給餌で標準飼育された、２３〜２５ｇのマウス（ＣＤ Ｉ株；チャールズ・リバー社）を使用した。 カンジダ アルビカンス １０４０の生理学的溶液の懸濁液（０．２ｍｌ中２ ．５×１０⁷個／ｍｌを含有）を各動物へ静脈注射した。感染直後、４、２４及 び２８時間後に、試験化合物を投与量が等比級数的に増加するように動物に経口 投与（アラビアゴム中２％）した。感染群をコントロールとした。 マウスの死亡率の観察を１４日目まで行った。各濃度での生存動物数から、プ ロビット分析（Ｌ．リソン−“実験生物学における応用統計学。実験計画及び結 果分析”−カーザ エディトリーチェ アンブロジアーナ、１９６１）により平 均防御用量（ＰＤ₅₀）を計算した。 化合Ｒ₁及びＲ₂を比較化合物として使用した。 フルコナゾール及びイトラコナゾールを参照化合物として使用した。 式IIの代表的な化合物数種のｉｎ ｖｉｖｏ投与後のｉｎ ｖｉｖｏ抗真菌活 性を下の表に示す。 表のデータから、本発明の目的とする式IIの化合物が、イトラコナゾールの平 均防御用量より低く且つフルコナゾールのそれと少なくとも同等の平均防御用量 による経口投与で活性であることが判る。 更に、表５のデータは、特に化合物１がフルコナゾールに類似した特性を有す ることを示唆している。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＵ，ＣＡ，ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ ，ＪＰ，ＫＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＫ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＲＯ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 次式： ［式中、Ｒ₁は塩素、フッ素又はトリフルオロメチルを、Ｒ₂は水素、塩素、フッ 素またはトリフルオロメチルを、ＺはＣＨ又はＮを、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅は同一で も異なっていてもよくそれぞれ水素又はＣ₁〜Ｃ₄アルキル（但し、Ｒ₃が水素の 場合Ｒ₄はＲ₅と異なる）を、ＸはＯ又はＳを、Ｒ₆は２個以上のフッ素原子を有 し、更に塩素及び臭素より選択される他のハロゲンを有していてもよいＣ₁〜Ｃ₅ ポリフルオロアルキル基を示す］で表される化合物又はこれらの薬学的に許容さ れる酸との塩（ただし、１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル）−２−ヒドロ キシ−２−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−４−（１，１，２，２ −テトラフルオロエトキシ）ブタン、１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル） −２−ヒドロキシ−２−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−４−（１ ，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）ヘキサン、１−（１Ｈ−１，２，４− テトラゾリル）−２−ヒドロキシ−２−（４−クロロフェニル）−３，３−ジメ チル−４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）ブタン及び１−（１Ｈ −１，２，４−トリアゾリル）−２−ヒドロキシ−２−（４−クロロフェニル） −３−メチル−４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）ブタンを除く ）。 ２． Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅が同一でも異なっていてもよくそれぞれ水素、メチル 又はエチルである請求項１に記載の化合物。 ３． Ｒ₆がジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１，１，２−トリフルオ ロ−２−クロロエチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロ エチル、１，１，２−トリフルオロエチル、１，１，２，３，３，３−ヘキサフ ルオロプロピル、２，２，３，３−テトラフルオロプロピル、１，１，２，２− テトラフルオロエチル基から選択されるものである請求項１または２に記載の化 合物又はそれらの異性体。 ４． Ｒ₆が１，１，２，２−テトラフルオロエチル基である請求項３に記載の 化合物。 ５． Ｒ₁が塩素又はフッ素、Ｒ₂が水素、塩素、又はフッ素、Ｒ₃がメチル、Ｒ₄ 及びＲ₅が同一でも異なっていてもよくそれぞれ水素、メチル又はエチル、Ｚが Ｎ及びＲ₆が１，１，２，２−テトラフルオロエチル基である請求項１に記載の 化合物。 ６． Ｒ₁が塩素又はフッ素、Ｒ₂が水素、塩素又はフッ素、Ｒ₃がメチル、Ｒ₄及 びＲ₅が同一でも異なっていてもよくそれぞれ水素、メチル又はエチル、ＺがＮ 、Ｒ₆が１，１，２，２−テトラフルオロエチル基、及びＸがＯである請求項１ に記載の化合物。 ７． １−（Ｈ−１，２，４−トリアゾリル）−２−ヒドロキシ−２−（２，４ −ジクロロフェニル）−３−メチル−４−（１，１，２，２−テトラフルオロエ トキシ）ブタン、１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル）−２−ヒドロキシ− ２−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−４−（１，１，２，２−テト ラフルオロエトキシ）ヘキサン、１−（１Ｈ−１，２，４−テトラゾリル）−２ −ヒドロキシ−２−（４−クロロフェニル）−３，３−ジメチル−４−（１，１ ，２，２−テトラフルオロエトキシ）ブタン又は１−（１Ｈ−１，２，４−トリ アゾリル）−２−ヒドロキシ−２−（４−クロロフェニル）−３−メチル−４− （１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）ブタンの医薬としての使用。 ８． 請求項１記載の化合物と医薬として許容される担体を含有する製薬組成物 。 ９． 請求項７記載の化合物と医薬として許容される担体を含有する製薬組成物 。