PL186247B1 - Związki azolowe do zastosowania jako leki - Google Patents

Związki azolowe do zastosowania jako leki

Info

Publication number
PL186247B1
PL186247B1 PL96322612A PL32261296A PL186247B1 PL 186247 B1 PL186247 B1 PL 186247B1 PL 96322612 A PL96322612 A PL 96322612A PL 32261296 A PL32261296 A PL 32261296A PL 186247 B1 PL186247 B1 PL 186247B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compounds
methyl
formula
hydrogen
hydroxy
Prior art date
Application number
PL96322612A
Other languages
English (en)
Other versions
PL322612A1 (en
Inventor
Enrico Albini
Giovanna Schioppacassi
Original Assignee
Isagro Spa
Zambon Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Isagro Spa, Zambon Spa filed Critical Isagro Spa
Publication of PL322612A1 publication Critical patent/PL322612A1/xx
Publication of PL186247B1 publication Critical patent/PL186247B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Abstract

1. Zwiazki azolowe do zastosowania jako leki, o wzorze: w którym: R 1 oznacza chlor lub fluor; R2 oznacza wodór, chlor lub fluor; R3 , R4 i R5 , które sa takie same lub rózne, oznaczaja, wodór albo C 1 -C4 alkil, pod wa- runkiem ze R4 jest inny niz R5 gdy R3 oznacza wodór; R6 oznacza grupe C1 -C5 polifluoroalkilowa zawierajaca co najmniej dwa atomy flu- oru i ewentualnie inne atomy chlorowca wybrane z chloru i bromu; oraz ich sole z dopuszczalnymi farmaceutycznie kwasami. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są związki azolowe do zastosowania jako leki w medycynie ludzkiej i weterynarii, w szczególności posiadające czynność przeciwgrzybiczą, użyteczne do leczenia i profilaktyki infekcji spowodowanych przez grzyby i drożdże u ludzi i zwierząt.
Spośród związków azolowych znanych w literaturze istotną część stanowią tak zwane pochodne azolowe, wśród których niektóre ze związków są stosowane w terapii, tak jak flukonazol (The Merck Index, wyd. XI, nr 4054, str. 645), itrdkoniazol (The Merck Index, wyd. XI, nr 5131, str. 825) i ketokonazol (The Merck Index, wyd. XI, nr 5181, str. 835).
186 247
Jednakże, o ile wiadomo, żaden z tych związków nie wykazuje znaczącej czynności przeciwgrzybiczej przeciwko niektórym patogennym oportunistycznym szczepom grzybów, które powodują zakażenia, niekiedy śmiertelne, u pacjentów o obniżonej odporności immunologicznej.
Wśród pochodnych azolowych znanych jako środki przeciwgrzybicze do stosowania w medycynie ludzkiej lub weterynarii, opisano szereg związków, charakteryzujących się obecnością funkcji alkoholu trzeciorzędowego, o wzorze:
w którym Az oznacza grupę triazolową lub imidazolową, X korzystnie oznacza chlor, fluor lub trifluorometyl, R korzystnie oznacza wodór, chlor lub fluor, R' i R są takie same lub różne i oznaczają wodory lub alkile, Y oznacza S, SO, SO2 lub O, a A oznacza alkil, które dalej będą określane jako trzeciorzędowe alkohole azolowe.
Spośród tych alkoholi trzeciorzędowych można wymienić, na przykład, związki opisane w europejskich zgłoszeniach patent owych nr 54974 (Sumitomo Chemical Company Limited), nr 61835 (Imperiał Chemical Industries PLC), nr 107392 (Pfizer Limited), nr 140154 (Sumitomo Chemical Company Limited), nr 178533 (Sumitomo Pharmaceutical Company Limited), nr 435081 (SS Pharmaceutical Co. Ltd) i nr 473387 (Sankyo Company Limited).
Takie alkohole trzeciorzędowe ujawniono również w opisie patentowym EP 272679, gdzie wykazano ich czynność jako fungicydów dla grzybów atakujących rośliny.
Dla niektórych z tych związków deklarowano znaczną czynność przeciwgrzybiczą, zarówno miejscową jak i systemiczną. Jednakże jak dotąd do dalszych badań przeszedł tylko jeden z tych związków, znany pod nazwą gekonazol, (2R,3R)-a-(2,4-difluorofenylo)-cx.-[1-(metylosulfonylo)etylo]-1H-1,2,4-triazolo-1-etanol, opisany w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 178533.
Ostatnio opisano klasę azolowych alkoholi trzeciorzędowych obdarzonych czynnością przeciwgrzybiczą, o wzorze (I), w którym R' i R oznaczają, atomy fluoru, Y oznacza pojedyncze wiązanie, a A oznacza grupę difluorometylową [japońskie zgłoszenie patentowe nr O7/7OOo87, Taisho Pharma Co. Ltd. - Chemical Abstracts, vol. 123, nr 228190 (1995)].
Obecnie stwierdzono, że klasa pochodnych azolowych o wzorze (II):
(Π) w którym:
R, oznacza chlor lub fluor;
R2 oznacza wodór, chlor lub fluor;
R3, R4 i R5, które są takie same lub różne, oznaczają, wodór albo CrC4 alkil, pod warunkiem że R4 jest inny niż R5 gdy R3 oznacza wodór;
R6 oznacza grupę CrCs polifluoroalkilową zawierającą co najmniej dwa atomy fluoru i ewentualnie inne atomy chlorowca wybrane z chloru i bromu; opisana w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 315946 (Presidenza del Consiglio dei Ministri - Uffico del Ministero per il
186 247
Coordinamento delie Initiative per la Ricerca Scientifica e Tecnologica) jako związki do stosowania w rolnictwie mające czynność immunizującą przeciwko patogenezie grzybiczej i czynność regulatorów wzrostu roślin w stosunku do użytecznych upraw, obdarzone są silną czynnością przeciwgrzybiczą przeciwko szerokiemu zakresowi grzybów patogennych u ludzi i zwierząt, zwłaszcza przeciwko szczepom opornym na leki przeciwgrzybicze stosowane terapii oraz przeciwko oportunistycznym szczepom grzybów odpowiedzialnych za infekcje u pacjentów z obniżoną odpornością immunologiczną, a także że są czynne zarówno miejscowo jak i systemicznie.
Zatem przedmiotem wynalazku są związki o wzorze (II):
w którym:
R, oznacza chlor lub fluor;
R2 oznacza wodór, chlor lub fluor;
R3, R4 i R5, które są takie same lub różne, oznaczają wodór albo C,-C 4 alkil, pod warunkiem że R4 jest inny niż R5 gdy R3 oznacza wodór;
R.6 oznacza grupę C,-C5 polifluoroalkilową zawierającą co najmniej dwa atomy fluoru i ewentualnie inne atomy chlorowca wybrane z chloru i bromu;
oraz ich sole z dopuszczalnymi farmaceutycznie kwasami; do stosowania jako leki.
Dla uproszczenia, wszystkie związki będące przedmiotem wynalazku, stanowiące związki do stosowania jedynie jako leki będą określane dalej jako związki o wzorze II.
Związki o wzorze II są obdarzone silną czynnością przeciwgrzybiczą o szerokim spektrum działania, w szczególności przeciwko Candida spp i szczepom Cryptococcus neoformans, które są oporne na flukonazol i itrakonazol, oraz przeciwko Candida glabrata, Candida krusei, Aspergillus spp i Fusarium spp, które są oporne na itrakonazol, i podobnie jak poprzednie, odpowiedzialne za infekcje grzybicze u pacjentów z obniżoną odpornością, i są użyteczne do leczenia i profilaktyki infekcji, powodowanych przez grzyby i drożdże u ludzi i u zwierząt.
Związki o wzorze II zawierają co najmniej jedno centrum chiralne i mogą występować w postaci stereoizomerów.
Pojedyncze stereoizomery związków o wzorze II jak również ich mieszaniny objęte są zakresem wynalazku.
Przez określenie C,-C4 alkil w ramach znaczeń dla podstawników R3, R4 i R5 należy rozumieć metyl, etyl, n-propyl, izo-propyl, n-butyl, izo-butyl, sec-butyl, t-butyl, przy czym korzystne są metyl i etyl.
Przez określenie grupa C,-C 5 perfluoroalkilowa zawierająca co najmniej dwa atomy fluoru korzystnie należy rozumieć difluorometyl, trifluorometyl, l,l,2-trifluoro-2-chloroetyl, 1,1 -difluoroetyl, 2,2,2-trifluoroetyl, 1,1,2-trifluoroetyl, 1,1,2,3,3,3-heksafluoropropyl, 2,2,3,3-tetrafluoropropyl, 1,1,2,2-tetrafluoroetyl i ich izomery, zwłaszcza 1, 1,2,2-tetrafluoroetyl.
Sole związków o wzorze II są solami z dopuszczalnymi farmaceutycznie kwasami organicznymi lub nieorganicznymi, takimi jak kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, jodowodorowy, siarkowy, azotowy, fosforowy, octowy, szczawiowy, maleinowy, benzoesowy, benzenosulfonowy, 4-metylobenzenosulfonowy, fumarowy, mlekowy, winowy, cytrynowy i glukonowy.
186 247
Korzystnymi związkami o wzorze II są związki, w których R3 oznacza metyl, R4 i R5, które są takie same lub różne, oznaczają wodór, metyl lub etyl, aR6 oznacza grupę 1,1,2,2 -tetrafluoroetylową.
Konkretne przykłady korzystnych związków o wzorze II są następujące:
1-(1H-1,2,4-tnazoHlo)-2-hyYiroksy-2-(2,4-dichlorofenylo)-3-metylo-4-( 1,1,2,2-^tetrafluoiOetoksy)butan,
1-(1H-1,2,4-tnazolilo)-2-hy©roksyy2-(2,4-dinuorofenylo)--3--rnetylo-4-( 1,1,2,2-tetrafluoroetoksy)butan,
1-( 1H-1,2,4-triazoli lo)-2-hydroksy-2-(4-chlorofenylo)-3-metylo-4-( 1,1,2,2-tetrafluoroetoksy)butan,
-(1H-1,2,4-triazoliło)-2-hydroksy-2-(2,4-difluorofenylo)-3,3-dimetylo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoksy)butan,
1-(1H-1,2,4-triazolilo)-2-hydroksy-2-(4-fluorofenylo)-3-metylo-4-(1,1,2,2-teha.fluoroetoksy)butan,
-(1H- 1,2,4-tri;&zolilo)-2-hydroksy-2-(4-chlorofenylo)-3,3-dimetylo-4-( 1,1,2,2-tetrafluoroetoksy)butan,
1-(1H-1,2,4-triazolilo)-2-hydroksy-2-(4-fluorofenylo)-3,3-dimetylo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoksy)butan,
-(1H-1,2,4-tnazolilo)-2-hydroksy-2-(2,4-dichlorofeny lo)-3-mctylo-4-( 1,1,2,2-tetrafluoroetoksy)heksan,
-(1H-1,2,4-triazolllo)-2-hydroksy-2-(2,4-dffluorofenylo)-3-metylo-4-( 11 RRątrrafluoroetoksy)heksan,
1-(1H-1,2,4-trii;aZlli lo)-2-hydIΌl<sy-2-)2,4-dic^l1llro.lenylol-3,3--1irne.tylo-4-( 1,1,2,2-tetrailuoiOetoksy)butan.
Związki o wzorze II mogą być wytwarzane sposobami opisanymi w cytowanym już europejskim zgłoszeniu patentowym nr 315946.
Alternatywny sposób wytwarzania związków o wzorze II, w którym R oznacza grupę trifluorometylową polega na działaniu na pośredni alkohol o wzorze (III):
R.
Ro OHRs R5
C-C-CH-OH (ΙΠ) w którym R„ IR,, R3, R4 i R5 mają wyżej podane znaczenia, disiarczkiem węgla i jodkiem metylu w warunkach zasadowych, a następnie fluorowaniu otrzymanego ditiowęglanu metylu.
Rozdział stereoizomerów o wzorze II można przeprowadzić konwencjonalnymi technikami, takimi jak krystalizacja frakcjonowana i chromatografia.
Sole związków o wzorze II mogą być wytwarzane konwencjonalnymi technikami, na przykład przez mieszanie w roztworze równomolowych ilości związku o wzorze II i wybranego kwasu i wydzielenie soli przez strącenie i filtrację lub odparowanie rozpuszczalnika.
Związki o wzorze II i ich sole są związkami o działaniu przeeiwgrzybiczym, użytecznymi do leczenia i profilaktyki infekcji powodowanych przez grzyby i drożdże u ludzi i zwierząt.
Związki o wzorze II według wynalazku są obdarzone czynnością przeciwgrzybiczą przeciwko drożdżom, grzybom nitkowatym, dermatofitom i grzybom dimorficznym.
Czynność przeciwgrzybiczą oznaczano in vitro jako IC5q i jako MIC (minimalne stężenie hamujące) przeciwko różnym szczepom, takim jak na przykład Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Trichophyton mentagrophytes, Aspergillus fumigatus, Candida parapsilosis,
186 247
Candida lusitaniae, Candida kefyr, Candida tropicalis, Candida krusei, Candida glabrata, Aspergillus niger i Fusarium spp.
Należy podkreślić, że związki o wzorze II, będące przedmiotem wynalazku, okazały się skuteczne przeciwko wszystkim testowanym szczepom Candida spp i Cryptococcus neoformans, w tym przeciwko szczepom opornym na flukonazol, itrakonazol i gekonazol.
Szczególnie wysoką czynność przeciwgrzybiczą zaobserwowano w stosunku do opornych na itrakonazol i gekonazol szczepów Candida glabrata i Fusarium spp oraz opornych na flukonazol i gekonazol Candida krusei i Aspergillus fumigatus, odpowiedzialnych za infekcje u pacjentów z obniżoną odpornością.
Czynność przeciwgrzybiczą in vivo badano drogą dootrzewnową i doustną, w modelu Candida wywołanej eksperymentalnie u myszy, w stosunku do szczepów Candida albicans wrażliwych na flukonazol i itrakonazol.
W eksperymentach in vivo oznaczono również 50% dawkę ochronną (PD50) związków według wynalazku. Okazała się ona co najmniej porównywalna ze związkami odniesienia.
Związki o wzorze II, będące przedmiotem wynalazku, są zatem czynne w szerokim zakresie grzybic głębokich, ale zwłaszcza przeciwko oportunistycznym patogenom odpowiedzialnym za infekcje u pacjentów z obniżoną odpornością. Mogą być one podawane miejscowo, doustnie lub drogą pozajelitową i obdarzone są dobrym indeksem terapeutycznym.
Związki o wzorze II są zatem użyteczne w medycynie ludzkiej i weterynaryjnej do leczenia i profilaktyki infekcji systemicznych i błony śluzowej, powodowanych przez grzyby i drożdże.
Znacząca czynność farmakologiczna związków o wzorze II, w tym jak już podkreślano, również przeciwko szczepom opornym na leki przeciwgrzybicze stosowane w terapii i przeciwko ostatnio wyizolowanym szczepom odpowiedzialnym za infekcje u pacjentów z obniżoną odpornością, jest szczególnie nieoczekiwana w świetle tego, że związki te opisane są w europejskim zgłoszeniu patentowym, nr 315946 jako związki tylko do stosowania w rolnictwie, mające czynność immunizującą przeciwko patogenezie grzybowej i czynność fitoregulacyjnąna użyteczne uprawy.
Czynność farmakologiczna związków o wzorze II jest jeszcze bardziej zaskakująca jeśli weźmie się pod uwagę, że związki takie, mając pewne cechy strukturalne wspólne dla trzeciorzędowych alkoholi azolowych opisanych w literaturze, charakteryzują się obecnością łańcucha z dwoma atomami węgla między atomem węgla noszącym grupę hydroksylową a atomem tlenu, oraz obecnościąpolifluorowanej grupy alkilowej w funkcji eterowej.
Te wymagania strukturalne w dziedzinie przeciwgrzybiczych związków klasy trzeciorzędowych alkoholi azolowych nie zostały nigdy opisane w literaturze w połączeniu ze sobą.
W związku z tym szczególność wymagań strukturalnych związków o wzorze II według wynalazku jest wysoce zaskakująca, biorąc pod uwagę, że związki mające bardzo podobne wymagania strukturalne, tak jak związki oznaczone jako R1 i R2, mianowicie 1-(1H-1,2,4-triazolilo)-2-hydroksy-2-(2,4-difluorofenylo)-3,3-dimetylo-4-etoksybutan i 1-(1H-1,2,4-triazolilo)-2-hydroksy-2-(2,4-dinuorofenylo)-3((2,2,3,3-tetralluoropropoksybutan są zasadniczo nieaktywne w porównaniu ze związkami o wzorze II.
Do użytku ludzkiego lub weterynaryjnego związki o wzorze II mogą być podawane w mieszaninie z odpowiednim nośnikiem, zależnie od drogi podawania.
Zatem kompozycje zawierające związek o wzorze II można tworzyć w mieszaninie z dopuszczalnym farmaceutycznie nośnikiem.
Związki o wzorze II lub ich sole mogą być podawane doustnie w postaci tabletek, kapsułek, roztworów lub zawiesin.
Do podawania pozajelitowo, na przykład drogą dożylną, domięśniową lub podskórną, związki o wzorze II lub ich sole mogą być w postaci jałowych roztworów wodnych.
Alternatywnie, związki o wzorze II lub ich sole, mogą być podawane w postaci czopków lub pesariów.
Do podawania miejscowego związki o wzorze II lub ich sole będą korzystnie formułowane w postaci kremów lub pudrów.
186 247
Ί
Do podawania doustnego lub pozajelitowego dzienna dawka związku o wzorze II będzie generalnie zawarta w zakresie od 0,1 do 50 mg/kg, korzystnie od 1 do 20 mg/kg i może być podzielona na jedną więcej poddawek.
W celu lepszego zilustrowania wynalazku przedstawiono poniższe przykłady.
Przykład 1
Poniższe związki otrzymano sposobami opisanymi w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 315946.
(±)- 1-(1H-1,2,4-triazolilo)-2-hydroksy-2-(2,4-dichlorofenylo)-3-metylo-4-( 1,1,2,2-tefrafluoroetoksy)butan (związek 1), (±)-1-(1H-1,2,4-tnazolilo)-2-hydroksy-2-(2,4-dichlorofenylo)-3-metylo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoksy)heksan (związek 2), (±)-1-(1H-1,2,4-triazoillo)-2-hydroksy-2-(4-chlorofenylo)-3,3-yimetyło-4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoksy)butan (związek 3), (±)- 1-(1H-1,2,4-triazolilo)-2-hydroksy-2-(4-chlorofenylo)-3 -metylo-4-( 1,1,2,2-tetrafluoroetoksy)butan (związek 4).
Przykład 2
Wytwarzanie (±)-1-(1H-1,2,4-triazolilo)-2-hydroksy-2-(2,4-dίfluorofenylo)-3,3-yimetylo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoksy)-butanu (związek 5),
Do roztworu (±)-3-(2,4-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-4-(1H-1,2,4-triazolilo)-1,3-butanodiolu (5 g, 16,8 mmoli) i dimetylosulfotlenku (8 ml) w toluenie (60 ml), mieszanego w -5°C, dodano sproszkowany wodorotlenek potasu (5,33 mg, 9,50 mmoli).
Atmosferę reakcji zastąpiono tetrafluoroetylenem i mieszano mieszaninę w -5°C przez 90 minut.
Po dodaniu wody (120 ml) fazę organiczną przemyto 5% kwasem chlorowodorowym (80 ml) i zadano bezwodnym wodorowęglanem sodu (6,5 g), po czym mieszano przez 30 minut. Fazę ciekłą odsączono i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując oleistą pozostałość, którą oczyszczono przez błyskawiczną chromatografię (eluent heksan:octan etylu = 6:4).
Otrzymano związek 5 w postaci białego osadu (5,7 g; wydajność 85%). T.t. 81-82°C.
Ή-NMR (CDClj): 8,01 (d, 1H, CH-tetr.), 7,69 (s, 1H, CH-kat.), 7,63-6,56 (m, 3H, Ar), 5,70 (tt, 1H, JHF = 53,4 Hz, CHF2), 5,33 (bs, 1H, OH), 5,29-4,41 (m, 2H, CH 2-triazol), układ AB: VA = 4,19, VB = 3,75, JAB = 9,8 Hz, CH2 O; 1,06 (d, 3H, JHF = 2,4 Hz, CH3), 0,98 (s, 3H, CH3).
Postępując w podobny sposób otrzymano następujące związki.
(±)-1-(1H-1,2,4-triazoli-lo)-2-hydroksy-2-(2,4-di nuorofenylo)-3-mety lo-4-( 1,1,2,2-telrafluoroetoksy)butan (związek 6) wydajność 88 %. T.t. 112-114°C 'H-NMR (CDCl 3): 7,81 i 7,74 (2s, 2H, tetr.); 7,36-6,64 (m, 3H, Ar), 5,73 (tt, 1H, JHF = = 52,9 Hz, CHF2), 4,99 (bs, 1H, OH), 4,95-4,53 (m, 2H, CH2-triazol), część AB układu ABX: VA = 4,46, VB = 3,94, JAB = 10,2 Hz, JAX = 7,3 Hz, JBX = 4,9 Hz, CH^O; 2,63-2,45 (m, 1H, CHCH3), 0,75 (d, 3H, CH3CH).
(±)-1 -(1H-1,2,4-triazolilo)-2-hydroksy-2-(2,4-difłuorofenylo)-3-etylo-4-( 1,1,2,2-tetrafluoroetoksy)butan (związek 7) wydajność 80%
T.t. 144-145°C (acetonitryl-eter izopropylowy) 'H-NMR (CDCl3): 9,58 (s, 1H, CH-triazol), 8,05 (s, 1H, CH-triazol), 7,37-6,67 (m, 3H, Ar), 6,08 (bs, H+), 5,80 (tt, 1H, JHF = 52,6 Hz, CHF2), układ AB: VA = 5,11, VB = 4,87, JAB = = 14,2 Hz, CH2-triazol; część AB układu ABX: VA = 4,42, VB = 4,21, JAB = 11,1 Hz, JAX = = 7,7 Hz, JBX = 2,6 Hz, CH^O; 2,41-2,30 (m, 1H, CHCH2), 1,32-1,18 (m, 2H, 0^0^); 0,83 (t, 3H, JHH-7,1 Hz, CH3).
(±)-1-(1H-1,2,4-triazolilo)-2-hydroksy-2-(2,4-dichlorofenylo)-3,3-dimetylo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoksy)butan (związek 8), wydajność 67%
T.t. 102,5-104,5°C (heksan-eter izopropylowy) 'H-NMR (CDCI3): 8,23 i 7,71 (2s, 2H, triazol), 7,86-7,12 (m, 3H, Ar), 5,57 (tt, 1H, JHF = 53Hz, CHFJ, 5,86 (s, 1H, OH); układ AB: VA = 5,86, VB-4,45, JAB = 14,3 Hz,
186 247
CH2-triazol; układ AB: VA = 4,23, VB = 4,23, VB = 3,80, JAB = 9,8 Hz, CH2O; 1,13 i 1,02 (2s, 6 H, 2CH3).
(±)-1-(1H-1,2,4-triazolilo)-2-hydroksy-2-(2,4-difluorofenylo)-3,3-dimetylo-4-(1,1,2,3,3,3-heksafluoro-1-propylo)butan (związek 9), wydajność 18%, zastępując tetrafluoroetylen 1,1,2,3,3,3-heksafluoropropenem.
T.t. 84-85°C (heksan) 'H-NMR (CDCI3): 8,00 (d, 1H, CH-tetr.); 7,69 (s, 1H, CH-kat), 7,63-6,56 (m, 3H, Ar), 5,84 (bs, 1H, OH), 5,78-4,38 (m, 2H, CH2-triazol), 5,00-4,60 (m, 1H, CHF), 4,35-3,73 (m, 2H, OCH2), 1,07-1,00 (m, 6 H, 2CH3).
Przykład 3
Wytwarzanie estru etylowego kwasu 3-(2,4-difluorofenylo)-3,4-epoksy-2,2-dimetylobutanowego
Do roztworu diizopropyloamidku litowego (otrzymanego z n-butylolitu, 6,8 ml, 2,5M roztwór w heksanie i diizopropyloaminy, (2,38 ml, 1,72 g, 17 mmoli) w tetrahydrofuranie (10 ml) w -78°C wkroplono roztwór estru etylowego kwasu izomasłowego (1,88 g, 16 mmoli) w tetrahydrofuranie (10 ml).
Po 30 minutach wkroplono roztwór 1-(2,4-difluorofenylo)-2-bromoetanonu (4,0 g, 17 mmoli) w tetrahydrofuranie (10 ml), utrzymując temperaturę poniżej -70°C.
Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 90 minut a następnie pozwolono na wzrost temperatury do -30°C.
Dodano nasycony wodny roztwór chlorku amonu, rozdzielono fazy i ekstrahowano fazę wodną octanem etylu (2 x 25 ml).
Połączone fazy organiczne przemyto 5% wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i wodą (25 ml), wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując ester etylowy kwasu 3-(2,4-difluorofenylo)-3,4-epoksy-2,2-dimetylobutanowego (4,2 g, wydajność 96%) w postaci jasno-żółtego oleju.
'H-NMR (CDCl3): 7,41-6,67 (m, 3H, Ar), 4,11 (q, 2H, COOCH2), 3,26-2,71 (m, 2H, CH 2 O), 1,22 (t, 3H, CH3 CH2), 1,20 (s, 6 H, 2CH3).
Przykład 4
Wytwarzanie 3-(2,4-difluorofenylo)-3,4-epoksy-2,2-dimetylo-1-butanolu
Do roztworu estru etylowego kwasu 3-(2,4-difluoro-fenylo)-3,4-epoksy-2,2-dimetylobutanowego (1 g, 3,7 mmoli), otrzymanego w sposób opisany w przykładzie 3, w eterze etylowym (10 ml) dodano borowodorek litu (120 mg, 5,5 mmoli).
Ochłodzono do +10°C, po czym mieszając wkroplono metanol (0,22 ml, 3,5 mmoli) i utrzymywano mieszaninę reakcyjną w +10°C przez 2 godziny.
Następnie wkroplono 5% roztwór kwasu chlorowodorowego (15 ml), rozdzielono fazy i przemyto fazę wodną octanem etylu (2x15 ml).
Połączone fazy organiczne przemyto 5% wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (20 ml) i solanką (20 ml), wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując oleistą pozostałość (0,8 g), którą oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z silikażelem (eluent heksan: octan etylu = 8:2), otrzymując 3-(2,4-difluorofenyIo)-3.4-cpoksy-2.2-dimetyIo-1-butanol (823 mg, wydajność 65%) w postaci jasno-żółtego oleju).
'H-NMR (CDO3): 7,47-6,70 (m, 3H, Ar), 3,50-3,29 (m, 2H, CH2OH), 3,31-2,72 (m, 2H, CH2O), 1,00 (s, 3H, CH3 C), 0,93 (s, 3H, CH 3 C).
Przykład 5
Wytwarzanie estru tri fl uorometanosulfonylowego 3-(2,4-difluorofenylo)-3,4-epoksy-2,2-dimetylo-1 -butanolu
Do roztworu 3-(2,4-difluorofenylo)-3,4-epoksy-2,2-dimetylo-1-butanolu (10 g, 44 mmole), otrzymanego w sposób opisany w przykładzie 4, i pirydyny (20,1 g, 263 mmole) w chlorku metylenu (70 ml) o temperaturze -20°C, wkroplono bezwodnik kwasu trifluorometanosulfonowego (22 ml, 131 mmoli), utrzymując temperaturę poniżej -10°C.
Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 30 minut, a następnie dodano 50 ml 10% wodnego roztworu kwasu cytrynowego.
186 247
Fazy rozdzielono, fazę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu (50 ml), połączone fazy organiczne przemyto wodą (50 ml), wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem w 15°C.
Otrzymano ester trifluorometanosulfonylowy 3-(2,4-difluoro-fenylo)-3,4-epoksy-2,2-dimetylo-1-butanolu (13 g, wydajność 81%) w postaci czerwonawego oleju, który użyto jako taki w następnych etapach.
Ή-NMR (CDCl3): 7,41-6,75 (m, 3H, Ar), 4,25 (s, 2H, CH2OSO2), 3,19-2,71 (m, 2H, CH2O), 1,07 (s, 6H, 2CH3 C).
Przykład 6
Wytwarzanie 2-(2,4-difluorofenylo)-2-[2-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksy)-1,1-dimetyloetylojoksiranu
Do zawiesiny wodorku sodu (625 mg, 80%, 21 mmoli) w dimetyloformamidzie (5 ml) wkroplono w 0°C 2,2,3,3-tetrafhioropropanol (2,25 ml, 25 mmoli).
Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę.
Po ochłodzeniu do -8°C dodano roztwór estru tniluorometanosulfonykwego 3-(2,4-difluorofenylo)-3,4-epoksy-2,2-dimetylo-l-butanolu, otrzymanego w przykładzie 5 (3 g, 8,3 mmoli) w dimetyloformamidzie (5 ml).
Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 6 godzin w 0°C, następnie wylano do wody (200 ml) i ekstrahowano eterem etylowym (4 x 25 ml).
Fazy organiczne wysuszono nad siarczanem sodu, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując oleistą pozostałość (1,58 g), którą oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z silikażelem (eluent heksan:octan etylu = 99:1), otrzymując 2-(2,4-difluorofenylo)-2-[2-(2,2,3,3-tetranuoropropoksy)-1,1-dimetyloetylo]oksiran (1,2 g, wydajność 42%) w postaci bezbarwnego oleju.
'H-NMR (CDClj): 7,42-6,70 (m, 3H, Ar), 5,88 (m, 2H, OCHF), 3,72 (m, 2H, OCH2CF2), 3,32-3,20 (m, 2H, CH2OCH2CF2), 3,12-2,64 (m, 2H, CH2O), 0,98 i 0,97 (2s, 6H, 2CH3C).
Postępując w podobny sposób otrzymano następujący związek: 2-(2,4-difluorofenylo)-2-[2-(2,2,2-trifluoroetoksy)-1,1-dimetyloetylo]oksiran w postaci bezbarwnego oleju (wydajność 44%).
Ή-NMR (CDCL,): 7,42-6,70 (m, 3H, Ar), 3,82-3,69 (m, 2H, OCH2CF3), 3,41-3,25 (m, 2H, CH2OCH2CF3), 3,19-2,64 (m, 2H, CH2O), 0,98 i 0,97 (2s, 6H, 2CH3C).
Przykład 7
Wytwarzanie (±)-1-(1H-1,2,4-triazolilo)-2-hydroksy-2-(2,4-difluorofenylo)-3,3-dimetyk)-4-(2.2,3.3-tetrafluoropropoksy)-butanu (związek 10)
Mieszaninę 2-(2,4-difluorofenylo)-2-[2-(2,2,3,3-tetra-fluoropropoksy)-1,1-dimetyloetylo]oksiranu (1,2 g, 3,5 mmoli), 1,2,4-triazolu (480 mg, 7 mmoli) i węglanu potasu (970 mg, 7 mmoli) w dimetyloformamidzie (12 ml) mieszano w 105°C przez 8 godzin.
Mieszaninę ochłodzono, osad przesączono i roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem.
Oleistą pozostałość (1,5 g) oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z silikaż.elem (eluent heksan:octan etylu = 8:2), otrzymując związek 10 (1,1 g, wydajność 76%) w postaci białego osadu. T.t. 84-86°C
Ή-NMR (CDCh): 8,01 (bs, 1H, triazol), 7,69 (s, 1H, triazol), 7,62-7,65 (m, 3H, Ar), 5,87 (tt, 1H, JHF = 53,5 Hz, CHF2), 5,38-4,42 (m, 2H, C^-triazol), 5,22 (s, 1H, OH); 3,88-3,75 (m, 2H, CH,CF?), układ AB: VA = 3,63, VB = 3,28, JAB-9,3 Hz, CH2-O; 1,01-0,96 (m, 6H, CH3 CCH 3).
W podobny sposób otrzymano następujący związek:
(±)-1-(1H-1,2,4-triazolilo)-2-hydroksy-2-(2,4-difluoro-fenylo)-3,3-dimetylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)butan (związek 11) - wydajność 55%. T.t. 71-72°C 'H-NMR (CDCh): 8,01-8,00 (m, 1H, CH-triazol), 7,68 (s, 1H, CH-triazol), 7,62-6,55 (m, 3H, Ar), 5,39-4,45 (m, 2H, CH2-triazol), 5,23 (s, 1H, OH); układ AB: VA=3,84, VB = = 3,77, JAB-8,7Hz, CCH2-O; układ AB: VA = 3,70, VB = 3,30, JAB = 8,8Hz, CH2CF3; 1,00-0,96 (m, 6 H, CH 3 CCH,).
186 247
Przykład 8
Wytwarzanie S-metyloditiowęglanu O-[3-(2,4-difluorofenylo)-3-hydroksy-2,2-dimetylo-4-(1H-1,2,4-tria<ol ilo) 1 butylu
Do roztworu (±)-3-(2,4-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-4-(1H-1,2,4-triazolilo)-1,3-butanodiolu (818 mg, 2,75 mmoli) w disiarczku węgla (10 ml) i chlorku metylenu (15 ml) dodano 50% wodny roztwór wodorotlenku sodu (25 ml) i wodorosiarczanu tetrabutylo;nnoniowego (8 mg). Mieszając w 10°C dodano jodek metylu (430 mg, 3,02 mmoli) i kontynuowano mieszanie przez 1 godzinę w 10°C.
Fazy rozdzielono, fazę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu (25 ml), połączone fazy organiczne przemyto wodą (25 ml), wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano, otrzymując stałą żółtą pozostałość (1,35 g), którą oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z silikażelem (eluent heksan:octan etylu = 7:3), otrzymując S-metyloditiowęglan 0-[3-(2.4-difluorofenylo)-3-hydroksy-2,2-dimetylo-4-(1H-1,2,4-tri&zolilo)]butylu (950 mg, wydajność 89%) w postaci jasno-żółtego osadu. T.t. 113-115°C.
‘H-NMR (CDCl3): 8,01 (d, 1H, CH-tetr.), 7,70 (s, 1H, CH-tetr.), 7,66-6,52 (m, 3H, Ar), 5,25-4,41 (m, 2H, CH,-triazol), 4,71-4,40 (m, 2H, CH2-O), 2,55 (s, 3H, CH3S), 1,11 i 1,09 (2s, 6 H, 2CH3 C).
Przykład 9
Wytwarzanie (±)- 1-(1H-1,2,4-triazolilo)-2-hydroksy-2-(2,4-difluorofenylo)-3,3-dimetylo-4-trifluorometoksybutanu (związek 12).
Kompleks kwas fluorowodorow-y-pirydyna [(HF)9/pirydyna, 2,67 ml, 11,79 mmoli] a następnie S-metyloditiowęglan O-[3-(2.4-difluorofenylo)-3-hydroksy-2,2-dimetylo-4-(1H-1,2,4-triazolilo)]-butylu (520 mg, 1,34 mmoli), otrzymany w sposób opisany w przykładzie 8, rozpuszczono w chlorku metylenu (2 ml), wkroplono do roztworu 1,3-dibromo-5,5-dimetylohydantoiny (1,14 g, 4,02 mmoli) w chlorku metylenu (10 ml) w -70°C.
Pozwolono na wzrost temperatury do -20°C i mieszano mieszaninę reakcyjną przez 2 godziny.
Mieszaninę wylano do 5% wodnego roztworu wodorosiarczynu sodu (25 ml) i doprowadzono pH do 14 33% roztworem wodorotlenku sodu.
Fazy rozdzielono, fazę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu (25 ml), wysuszono fazy organiczne nad siarczanem sodu, odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem a oleistą pozostałość (480 mg) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na silikażelu (eluent octan etylu:heksan = 6:4), otrzymując związek 12 (120 mg, wydajność 25%) w postaci białego osadu.
T.t. 96-98°C
Ή-NMR (CDCh): 8,02 (d, m, JHH = 2,9 Hz, CH-triazol), 7,70 (s, 1H, CH-triazol), 7,63-7,57 (m, 3H, Ar), 5,37 (s, 1H, OH), część AB układu ABX: VA = 5,26, VB = 4,46, JAB = = 13,96 Hz, JAX = 3,0 Hz, JBX = 2,2Hz, C^-triazol; układ AB: VA = 4,20, VB = 3,71, JAB = = 9,5 Hz, CH2OCF3; 1,09 (d, 3H, JHF = 2,4 Hz, CH3), 0,98 (s, 3H, CH3).
Przykład porównawczy A
Wytwarzanie (±)-1-(1H-1,2,4-tria:^olilo)-2-hydr(^1^5^;^-;^-^(/2,-4-difluonafeiT^,lo)-3,3-dimetylo-4-etoksybutanu (związek R1).
Postępując w podobny sposób jak opisano w przykładzie 6, ale stosując etanol zamiast
2,2,3,3-tetrafluo(opropanolu, otrzymano następujący związek:
2-(2,4-difluorofenylo)-2-(2-etoksy-1,1-dimetylo)etylooksiran (wydajność 20%) w postaci bezbarwnego oleju.
‘H-NMR (CDO3): 7,45-6,70 (m, 3H, Ar), 3,38 (q, 2H, CHCH3), 3,20-2,60 (m, 2H, CH, epoksyd), 3,17-3,02 (m, 2H, CHOCH2CH3), 0,98 (s, 3H, CH3C), 0,97 (s, 3H, CH3C).
W sposób podobny jak w przykładzie 7 na 2-(2,4-difluorofenylo)-2-(2-etoksy-1,1-dimetylo^tylooksiran podziałano 1,2,4-triazolem, otrzymując związek R1 w postaci białego osadu.
Wydajność 35%. T. t. 57-58°C .
‘H-NMR (CDCb): 8,07 (bs, 1H, CH-triazol), 7,68 (s, 1H, CH-triazol), 7,60-6,57 (m, 3H, Ar), 5,47 (bs, 1H, OH), 5,32-4,48 (m, 2H, CH-triazol), 3,45 (q, 2H, JHH-6,9 Hz, CH,CH),
186 247 układ AB: VA = 3,30, VB = 3,22, JAB = 9,5 Hz, CH2 OCH2 CH,), 1,21 (t, 3H, CH3 CH), 1,02 (d, 3H, J = 2,3 Hz, CH 3 C), 0,94 (d, 3H, J = 1,5 Hz, CH 3 C).
Przykład porównawczyB
Wytwarzanie (±)- 1-(1H-1,2,4-t^^^^^^o)-2-hydr<^^£^^^^^^^,-4-^^^^<^j^r^^s^i^^l<^;^^:3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksy)butanu (związek R2).
Do zawiesiny wodorku sodu (625 mg, 80%, 21 mmoli) w dimetyloformamidzie (5 ml) wkroplono w 0°C 2,2,3,3-tetrafluoropropanol (2,25 ml, 25 mmoli).
Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, następnie dodano
3-(2,4-difluorofenylo)-4-(1H-1,2,4-triazolilo)-2,3-epoksybutan (1,25 g, 5 mmoli), otrzymamy w sposób opisany w Buli. Chem. Soc. Jap., 67 (1994), 1427-1433, rozpuszczony w dimetyloformamidzie (1 ml) i utrzymywano mieszaninę reakcyjną w 105°C przez 3 godziny. Mieszaninę wylano do wody (50 ml) i ekstrahowano eterem etylowym (4x15 ml).
Fazy organiczne wysuszono nad siarczanem sodu, odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując oleistą pozostałość (1,40 g), którą oczyszczono przez chromatografię na silikażelu (eluent octan etylu:heksan = 6:4), otrzymując związek R2 (385 mg, wydajność 20 %) w postaci białego osadu.
T.t. 77,0-78,5°C 'H-NMR (CDC1,): 7,85 i 7,72 (2s, 2H, 2CH-triazol), 7,48-6,66 (m, 3H, Ar), 5,91 (tt, 1H, JHF = 54,0 Hz, CHF2), 4,93-4,63 (m, 2H, CH2-triazol), 4,31 (bs, 1H, OH), 4,17-3,75 (m, 3H, CHOCH2), 1,05 (d, 3H, JHH = 8,2 Hz, CH3 CH).
Przykład 10
Czynność przeciwgrzybicza in vitro
Czynność hamowania wzrostu grzybów badano metodą skalarnych rozcieńczeń brzeczki w postępie geometrycznym (M. R. McGinnis i M.G. Rinaldi, „Antifungal drugs; mechanism off action, drug resistance, susceptibility testing and assay of activity in biological fluids”, w Antibiotic in Laboratory Medicine, Ed. V. Lorina, Baltimore 1991).
Jako pożywkę hodowlaną dla drożdży i pleśni stosowano odpowiednio brzeczkę Yeast Nitrogen Base (YNB) i brzeczkę Saboraud Dextrose (SDB).
Wyniki otrzymane w SDB (po inkubacji w 28°C przez 7 dni) wyrażono jako minimalne stężenia hamujące (MIC) wzrost grzybów, natomiast rezultaty otrzymane w YNb (po inkubacji w 35°C) przez 48 godzin) wyrażono jako stężenia zdolne do hamowania w 50% wzrostu drożdży (IC50).
Jako związki odniesienia użyto flukonazol, itrakonazol i gekonazol.
W poniższych tabelach podano wyniki czynności przeciwgrzybiczej in vitro przeciwko różnym szczepom Candida spp., Aspergillus spp., Fusarium spp., Cryptococcus neoformans i Trychophyton mentagrophytes dla reprezentatywnych związków o wzorze (II).
Tabela 1
Czynność przeciwgrzybiczą in vitro związków 1-10, 12 i związku odniesienia flukonazolu przeciwko C. albicans, C. neoformans, T. mentagrophytes iA.fumigatus.
Związek IC50 (pg/ml) MIC (pg/ml)
C. albie ans 1040 C. neoformans T. mentagrophytes A. fumigans
1 2 3 4 5
1 0,0156 0,004 0,125 8
2 0,0312 0,25 2 4
3 0,0625 0,0625 1 > 128
4 0,0312 0,5 4 > 128
5 0,0156 0,0156 0,25 8
6 0,0312 0,0625 0,5 16
186 247
c.d. tabeli 1
1 2 3 4 5
7 0,0312 0,125 0,5 16
8 0,0312 0,0156 0,25 > 4
9 0,0156 0,125 2 > 128
10 0,0156 0,0625 0,5 8
12 0,0156 0,0156 0,125 4
Flukonazol 0,5 2 16 > 128
Tabela 2
Czynność przeciwgrzybiczą in vitro związków 1, 3 i 5 oraz związków odniesienia flukonazolu, itrakonazolu i gekonazolu przeciwko Candida spp., Cryptococcus neoformans i innym ostatnio wyizolowanym szczepom (Trichosporon sp,, B. capitatus, Fusarium sp.).
Szczep (liczba) Związek 1 Związek 3 Związek 5 Flukonazol Itrakonazol Gekonazol
mic50 MIC90 mic5o MIC9, MIC50 MIC9 MIC50 MIC,o mic5o MIC9, mic5o MIC90
C. albicans (7) <0,03 0,06 <0,03 2 <0,03 0,5 4 32 0,06 0,12 2 32
C. spp* (5) <0,03 <0,03 <0,03 <0,03 <0,03 <0,03 1 2 <0,03 0,06 0,5 1
C. tropicalis (2) 0,12 0,5 0,12 4-16 0,1 >64
C. krusei (2) <0,03-0,12 < 0,03-0,5 <0,03 0,12 16 -> 64 <0,03-0,12 16-32
C. glabrata (2) 0,12 0,5-2 0,12 32 - > 64 2-16 32-> 64
C. neoformans (4) <0,03 <0,03 <0,03 0,5 <0,03 <0,03 1 32 <0,03 0,1 8 16
Trichosporon sp. (1) <0,03 0,12 <0,03 32 - 32
B. capitatus (1) <0,03 0,06 0,06 4 - 16
Fusarium sp (1) 0,25 16-64 0,25 - - 64
* C. parapsilosis, lusitaniae, kefyr
MIC wyrażone w pg/ml (w nawiasach liczba testowanych szczepów)
186 247
Tabela 3
Czynność przeciwgrzybicza in vitro związku 1 i związków odniesienia itrakonazolu i gekonazolu w stosunku do ostatnio wyizolowanych szczepów Aspergillus niger i Fusarium spp.
Gatunek Szczep Związek 1 Itrakonazol Gekonazol
A. niger 94-6222 <0,03 <0,03 32
Fusarium sp. 81-256 0,25 2 64
Fusarium sp. 86-3369 0,5 2-16 -
Fusarium sp. 88-2116 0,5 2-8 -
Fusarium sp. 946301 0,5 2-16 -
Z danych podanych w tabeli wynika, że związki będące przedmiotem wynalazku mają szeroki zakres czynności in vitro. W szczególności związki według wynalazku są obdarzone znaczną czynnością również przeciwko szczepom opornym na flukonazol i itrakonazol (Candida spp. i Cryptococcus neoformans) i przeciwko innym szczepom patogennym odpowiedzialnym za infekcje u pacjentów z obniżoną pornością (C. glabrata, C. krusei, Aspergillus spp. i Fusarium spp.).
Przykład 11
Czynność przeciwgrzybicza in vivo
Użyto białych myszy Charles River (szczep CD1), ważących od 23 do 25 g, karmionych normalnie standartową dietą i wodą ad libitum.
Zawiesinę (0,2 ml zawierającą 2,5 x 107 komórek/ml) Candida albicans 1040 w roztworze fizjologicznym wstrzykiwano każdemu zwierzęciu drogą dożylną. Bezpośrednio po zakażeniu i po 4, 24 i 48 godzinach zwierzęta otrzymywały drogą doustną (w postaci 2% roztworu w gumie arabskiej) dawki testowanego związku rosnące w postępie geometrycznym. Grupę zainfekowaną użyto jako kontrolę.
Obserwację umieralności myszy prowadzono przez 14 dni. Z liczby zwierząt które przeżyły dla każdego ze stężeń obliczono za pomocą analizy probitów średnią dawkę ochronną (L. Lison : Statistica apllicata alla biologia sperimentale. La programazione dell'esperim to e l'analisi dei risultati”- Casa Editrice Ambrosiana, 1961).
Jako związki porównawcze użyto związki R1 i R2.
Jako związki odniesienia użyto flukonazol i itrakonazol.
Dane o czynności przeciwgrzybiczej in vivo dla reprezentatywnych związków o wzorze II po podaniu in vivo podano w poniższych tabelach.
Tabela 4
Czynność przeciwgrzybiczą in vivo związków 1-3 i związku odniesienia itrakonazolu u myszy zakażonych eksperymentalnie C. albicans, wyrażony jako procent przeżyć.
Związek Dawka mg/kg/os % przeżyć po dniu
3 6
1 25 100 100
2 25 100 100
3 25 100 100
Itrakonazol 25 100 100
Kontrola - 50 0
186 247
Tabela 5
Efektywność przeciwgrzybicza drogą doustną związków 1, 3-7, 9, 12, R1, R2 oraz związków odniesienia flukonazolu i itrakonazolu, wyrażona jako średnia dawka ochronna (PD5o) po 8 i 14 dniach od zakażenia.
Związek PD5o (mg/kg/os) po 8 dniach PD50 (mg/kg/os) po 14 dniach
1 0,120 0,74
3 0,49 1,3
4 0,31 1,29
5 0,50 1,14
6 0,42 1,10
7 1,5 2,19
9 0,89 1,57
12 1,09 1,39
R1 >4 > 4
R2 >4 >4
Itrakonazol 2,31 >8
Flukonazol 0,125 0,61
Z podanych danych wynika, że związki o wzorze II według wynalazku są czynne przy podawaniu doustnym przy średniej dawce ochronnej niższej niż itrakonazol i co najmniej równoważnej dawce flukonazolu.
Ponadto dane podane w tabeli 5 sugerują, zwłaszcza dla związku 1, charakterystykę podobnąjak dla flukonazolu.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz.
Cena 4,00 zł.

Claims (6)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Związki azolowe do zastosowania jako leki, o wzorze:
    ffs (p—C^-CH-O—Rg (pH2R4
    R (II) w którym:
    R, oznacza chlor lub fluor;
    R, oznacza wodór, chlor lub fluor;
    R3, R4 i R5, które są takie same lub różne, oznaczają, wodór albo C,-C4 alkil, pod warunkiem że R4 jest inny niż R5 gdy R3 oznacza wodór;
    R6 oznacza grupę C,-C5 polifluoroalkilową zawierającą co najmniej dwa atomy fluoru i ewentualnie inne atomy chlorowca wybrane z chloru i bromu;
    oraz ich sole z dopuszczalnymi farmaceutycznie kwasami.
  2. 2. Związki według zastrz. 1, w którym R3, R4 i R5 są takie same lub różne i oznaczają, wodór, metyl lub etyl.
  3. 3. Związki według zastrz. 1 albo 2, w którym R6 jest wybrany spośród grup difluorometylowej, trifluorometylowej, 1,1,2-trifluoro-2-chloroetylowej, 1,1-difluoroetylowej, 2,2,2-trifluoroetylowej, 1,1,2-trifluoroetylowej, 1,1,2,3,3,3-heksafluoropropylowej, 2,2,3,3-tetrafluoropropylowej, 1,1,2,2-tetrafluoroetylowej i ich izomerów.
  4. 4. Związki według zastrz. 3, w którym R6 oznacza grupę 1,1,2,2-tetrafluoroetylową.
  5. 5. Związki według zastrz. 1, w którym R3 oznacza metyl, R4 i R5 są takie same lub różne i oznaczają wodór, metyl lub etyl, a R(, oznacza grupę 1,1,2,2-tetrafluoroetylową.
  6. 6. Związki według zastrz. 1, którymi są
    1-(1H-1,2,4-triazol.i lo)-2-hydroksy-2-(2,4-dichlorofenylo)-3-metylo-4-(1,1,2,2-tetra.nuoroetoksy)butan,
    1-(1Hd,2,4-triazolilo)-2-hy'droksy-2-(2,4-dichloIΌfenylo)-3-metylo-4-(1,1,2,2-tetraΠuoroetoksy)heksan,
    1-(1.H-1,2,4-triaxoli lo)-2-hydrcd^:^s^^^^-^(^4-chllDirjfc^in^yl^)-3 ,;^^(^ir^wutt^dl^^^-(1,1,2,2-tetrafluoroetoksy)butan, lub
    1-(1H-1,2,4-triazolilo)-2-hydroksy-2-(4-chlorofenylo)-3-metylo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoksy)butan.
PL96322612A 1995-04-07 1996-04-02 Związki azolowe do zastosowania jako leki PL186247B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI950707A IT1273509B (it) 1995-04-07 1995-04-07 Composti azolici ad attivita' antimicotica per uso umano e veterinario
PCT/EP1996/001443 WO1996031490A1 (en) 1995-04-07 1996-04-02 Azole compounds with antimycotic activity for human and veterinary use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL322612A1 PL322612A1 (en) 1998-02-02
PL186247B1 true PL186247B1 (pl) 2003-12-31

Family

ID=11371242

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96322612A PL186247B1 (pl) 1995-04-07 1996-04-02 Związki azolowe do zastosowania jako leki

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP0819124B1 (pl)
JP (1) JPH11503141A (pl)
KR (1) KR100418128B1 (pl)
AP (1) AP875A (pl)
AT (1) ATE207909T1 (pl)
AU (1) AU704289B2 (pl)
CA (1) CA2217695A1 (pl)
CZ (1) CZ289586B6 (pl)
DE (1) DE69616531T2 (pl)
DK (1) DK0819124T3 (pl)
EA (1) EA002142B1 (pl)
ES (1) ES2164882T3 (pl)
HU (1) HUP9801596A3 (pl)
IT (1) IT1273509B (pl)
MX (1) MX9707672A (pl)
NO (1) NO974609L (pl)
NZ (1) NZ306439A (pl)
OA (1) OA10522A (pl)
PL (1) PL186247B1 (pl)
PT (1) PT819124E (pl)
SK (1) SK282902B6 (pl)
UA (1) UA49830C2 (pl)
WO (1) WO1996031490A1 (pl)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1283038B1 (it) * 1996-02-28 1998-04-07 Zambon Spa Composti azolici ad attivita' antimicotica per uso umano e veterinario
IT1296925B1 (it) * 1997-12-05 1999-08-03 Zambon Spa Procedimento per la preparazione di composti ad attivita' antimicotica

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5998073A (ja) * 1982-11-02 1984-06-06 フアイザ−・コ−ポレ−シヨン トリアゾ−ル系抗真菌剤
IT1204773B (it) * 1986-01-23 1989-03-10 Montedison Spa Azolilderivati fungicidi
IT1198240B (it) * 1986-12-23 1988-12-21 Agrimont Spa Azolilderivati fungicidi
DE3644615A1 (de) * 1986-12-29 1988-07-07 Lentia Gmbh Imidazol- und triazolderivate zur verwendung als antimykotische mittel
IT1232943B (it) * 1987-11-09 1992-03-10 Mini Ricerca Scient Tecnolog Azolilderivati fungicidi.
JPH0770087A (ja) * 1993-08-26 1995-03-14 Taisho Pharmaceut Co Ltd 新規なトリアゾール誘導体およびその塩

Also Published As

Publication number Publication date
EP0819124B1 (en) 2001-10-31
AU704289B2 (en) 1999-04-15
SK135197A3 (en) 1998-02-04
DE69616531T2 (de) 2002-07-11
ATE207909T1 (de) 2001-11-15
NZ306439A (en) 1999-02-25
ITMI950707A1 (it) 1996-10-07
DK0819124T3 (da) 2002-02-18
EP0819124A1 (en) 1998-01-21
HUP9801596A1 (hu) 1998-11-30
UA49830C2 (uk) 2002-10-15
DE69616531D1 (de) 2001-12-06
CA2217695A1 (en) 1996-10-10
PT819124E (pt) 2002-04-29
MX9707672A (es) 1997-11-29
JPH11503141A (ja) 1999-03-23
KR19980703669A (ko) 1998-12-05
ITMI950707A0 (it) 1995-04-07
AU5499496A (en) 1996-10-23
EA002142B1 (ru) 2001-12-24
AP9701100A0 (en) 1997-10-31
NO974609L (no) 1997-12-04
AP875A (en) 2000-09-27
PL322612A1 (en) 1998-02-02
HUP9801596A3 (en) 2000-07-28
KR100418128B1 (ko) 2004-04-28
EA199700299A1 (ru) 1998-04-30
WO1996031490A1 (en) 1996-10-10
ES2164882T3 (es) 2002-03-01
CZ316997A3 (cs) 1998-03-18
IT1273509B (it) 1997-07-08
OA10522A (en) 2002-04-29
CZ289586B6 (cs) 2002-02-13
NO974609D0 (no) 1997-10-06
SK282902B6 (sk) 2003-01-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4079062A (en) Triazole derivatives
US4160838A (en) Antimicrobial and plant-growth-regulating triazole derivatives
EP0096569A2 (en) Triazole antifungal agents
KR870001829B1 (ko) 비스-트리아졸 유도체의 제조방법
EP0122056B1 (en) Triazole antifungal agents
EP0195557B1 (en) Triazole antifungal agents
KR870001381B1 (ko) 트리아졸유도체의 제조방법
US4554286A (en) Antifungal 1-triazolyl-2-aryl-3-(5-trifluoromethylimidazol-1-yl)propan-2-ol derivatives
HU193278B (en) Process for production of derivatives of triasole with antifungicide effect and medical preparatives containing thereof
PL186247B1 (pl) Związki azolowe do zastosowania jako leki
US4992454A (en) Antifungal 1,3-bis (1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-aryl butan-2-ols and derivatives thereof
EP0100193A1 (en) Triazole anti-fungal agents
EP0140154A2 (en) 1,2,4-Triazolylpropanols, and their production and use
CZ291790B6 (cs) Azolová sloučenina, způsob výroby a farmaceutický prostředek
NZ209144A (en) Triazole derivatives and fungicidal compositions
IE55698B1 (en) Chloropyridyl antifungal agents
JPS6345676B2 (pl)
EP0153803A2 (en) Triazole antifungal agents