CZ291790B6 - Azolová sloučenina, způsob výroby a farmaceutický prostředek - Google Patents

Azolová sloučenina, způsob výroby a farmaceutický prostředek Download PDF

Info

Publication number
CZ291790B6
CZ291790B6 CZ19982748A CZ274898A CZ291790B6 CZ 291790 B6 CZ291790 B6 CZ 291790B6 CZ 19982748 A CZ19982748 A CZ 19982748A CZ 274898 A CZ274898 A CZ 274898A CZ 291790 B6 CZ291790 B6 CZ 291790B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
chloro
methyl
hydrogen
compounds
Prior art date
Application number
CZ19982748A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ274898A3 (cs
Inventor
Mauro Napoletano
Cristina Fraire
Enrico Albini
Giovanna Schioppacassi
Original Assignee
Zambon Group S. P. A.
Isagro S. P. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zambon Group S. P. A., Isagro S. P. A. filed Critical Zambon Group S. P. A.
Publication of CZ274898A3 publication Critical patent/CZ274898A3/cs
Publication of CZ291790B6 publication Critical patent/CZ291790B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Devices For Medical Bathing And Washing (AREA)

Abstract

Azolov slou eniny vzorce II-A, kde R.sub.1.n. znamen chlor, fluor, brom nebo trifluormethyl; R.sub.2.n. znamen atom vod ku, chlor, fluor, brom nebo trifluormethyl; Z znamen CH nebo N; R.sub.3.n., R.sub.4.n. a R.sub.5.n., kter jsou stejn nebo r zn , znamenaj atom vod ku nebo C.sub.1.n.-C.sub.4.n. alkyl, s podm nkou, e jestli e jedna ze skupin R.sub.3.n. nebo R.sub.4.n. je atom vod ku, druh z t chto skupin je r zn od R.sub.5.n.; X znamen SO nebo SO.sub.2.n.; R.sub.6.n. znamen C.sub.1.n.-C.sub.5.n. polyfluoralkylovou skupinu obsahuj c alespo dva atomy fluoru a pop° pad dalÜ atomy halogenu, zvolen z chloru a bromu; jejich farmaceuticky p°ijateln soli, zp sob jejich v²roby a farmaceutick prost°edky s jejich obsahem pro pou it jako l ivo s Üirok²m spektrem antimykotick · innosti.\

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká antimykotických sloučenin pro humánní a veterinární použití a zvláště azolových sloučenin s antimykotickými účinky pro léčení a prevenci infekcí lidí a zvířat způsobených houbami a kvasinkami.
Dosavadní stav techniky
Mezi v literatuře známými antimykotickými sloučeninami tvoří důležitou třídu tzv. azolové deriváty, které zahrnují některé sloučeniny používané v terapii jako jsou fluconazol (The Měrek Index, XI vyd., No. 4054, str. 645), intraconazol (The Měrek Index, XI ed, No. 5131, str. 825) a koteconazol (The měrek Index, XI ed, No. 5181, str. 835).
Pokud je však známo, žádná z těchto sloučenin nemá vyznačený antimykotický účinek proti některým příležitostně patogenním kmenům hub, které u někteiých pacientů se níženou imunitou způsobují dokonce smrtelné infekce.
Mezi azolové deriváty známé jako antimykotika pro humánní nebo veterinární použití patří velký počet sloučenin charakterizovaných přítomností skupiny terciárního alkoholu ve svém vzorci I:
kde Az znamená triazolovou nebo imidazolovou skupin, X' je výhodou chlor, fluor nebo trifluormethyl, R je s výhodou atom vodíku, chlor nebo fluor, R', R, které jsou stejné nebo různé, znamenají atom vodíku nebo alkylové skupiny, Y je S, SO, SO2 nebo O a A je alkyl; které budou dále označovány jako azoly terciárních alkoholů.
Mezi těmito azoly terciárních alkoholů uvádí jako příklad sloučeniny popisované v evropských patentových přihláškách 54974 (Sumitomo Chemical Company Limited), 61835 (Imperiál Chemical Industries PLC), 107392 (Pfizer Limited), 140154 (Sumitomo Chemical Company Limited), 178533 (Sumitomo Pharmaceutical Company Limited), 435081 (SS Pharmaceutical Co. Ltd.) a 473387 (Sankyo Company Limited).
U některých z těchto sloučenin se popisuje významný antimykotický účinek, i když někdy jen obecně, a to jak místní tak systémový. Pokud je však autorům vynálezu známo, jediná sloučenina, na jejímž vývoji se pracuje, je sloučenina známá jako genaconazol (2R,3R)a-(2,4-difluorfenyl-a-[l-(methylsulfonyl)ethyl]-lH-l,2,4-triazol-l-ethanol, popisovaná v evropské patentové přihlášce 178533.
V poslední době byly v evropské patentové přihlášce 679647 (Nihon Nohyaku Co. Ltd.) popisovány vyšší homology azolů terciárních alkoholů vzorce I jako sloučeniny s dobrými antimykotickými účinky proti Candida albicans, a charakterizované tím, že skupina A je popřípadě substituovaný fenyl nebo heterocykl.
(O)f
Nyní bylo zjištěno, že jednotliví enantiomery azolových derivátů vzorce II
OH R3 Rj
C---c---CH--χ-CHj Ř4 kde
Ri znamená chlor, fluor, brom nebo trifluormethyl;
R2 znamená atom vodíku, chlor, fluor, brom nebo trifluormethyl;
Z znamená CH nebo N;
R3, R4 a R5, které jsou stejné nebo různé, znamenají atom vodíku nebo C1-C4 alkyl, s podmínkou, že R4 je různé od R5 jestliže R3 znamená atom vodíku;
X znamená O, S, SO nebo SO2;
R$ znamená C1-C5 polyfluoralkylovou skupinu obsahující alespoň dva atomy fluoru a popřípadě další atomy halogenu, zvolené z chloru a bromu;
mají vyznačený široký antimykotický účinek proti houbám patogenním pro lidi i zvířata, zvláště také proti houbovým kmenům rezistentním k antimykotikům používaným při léčení, a zvláště proti příležitostně patogenním houbovým kmenům způsobujícím infekce u pacientů s oslabenou imunitou, a jsou účinné jak místně tak i systémově.
Některé ze sloučenin vzorce II, zvláště sloučeniny kde X znamená O nebo S, jsou obsaženy v evropské patentové přihlášce 315946 (Presidenza del Consiglio die Ministři - Uffcio del Ministero per il Coordinamento delle Iniziative per la Ricerca Scientifíca e Technologica) a udává se o nich, že jsou použitelné v zemědělství jako imunizační prostředky proti patologickým stavům způsobeným houbami a jako fytoregulátory pro dosažení výhodného růstu.
-2CZ 291790 B6
Podstata vynálezu
Předmětem předkládaného vynálezu jsou proto sloučeniny vzorce II-A
(II-A), kde
Ri znamená chlor, fluor, brom nebo trifluormethyl;
R2 znamená atom vodíku, chlor, fluor, brom nebo trifluormethyl;
Z znamená CH nebo N;
R3, R4 a R5, které jsou stejné nebo různé, znamenají atom vodíku nebo C1-C4 alkyl, s podmínkou, že jestliže jedna ze skupin R3 nebo R4 je atom vodíku, druhá z těchto skupin je různá od R5;
X znamená SO nebo SO2;
Rs znamená C1-C5 polyfluoralkylovou skupinu obsahující alespoň dva atomy fluoru a popřípadě další atomy halogenu, zvolené ze skupiny chloru a bromu;
a její farmaceuticky přijatelné soli.
Podmínka ve vzorci II-A má za cíl vyloučit sloučeniny nárokované v evropské patentové přihlášce 272679.
Dalším předmětem předkládaného vynálezu jsou sloučeniny vzorce II—a a jejich farmaceuticky přijatelné soli pro použití jako léčiva.
Atom uhlíku označený hvězdičkou má absolutní konfiguraci definovanou ve vzorci. Podle konvence Cahna, Ingolda a Preloga je konfigurace tohoto atomu uhlíku R nebo S v závislosti na uspořádání priority dalších substituentů.
Sloučeniny vzorce II-A mohou také obsahovat druhé centrum chirality, jestliže R3 a R4 jsou od sebe odlišné a mohou tedy tvořit diastereoizomery. Diastereoizomery vzorce II-A podle předkládaného vynálezu jsou diastereoizomery threo.
Sloučeniny vzorce II-A mají silné antimykotické účinky s širokým spektrem, zvláště proti kmenům Candida spp a Cryptococcus neoformans rezistentním a fluconazol a intraconazol, proti Candida glagrata, Candida krusei, Aspargillus spp a Fusarium spp rezistentním na intraconazol a stejně jako předchozí sloučeniny proti patogenním kmenům odpovědným za houbové infekce
-3CZ 291790 B6 u pacientů s oslabenou imunitou, a jsou použitelné pro léčení a prevenci houbových a kvasinkových infekcí u lidí a zvířat.
Termín Ci-C4 alkyl pro R3, R a Rs znamená methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sek.-butyl, a t.-butyl, kde skupiny methyl a ethyl jsou výhodné.
Termín Ci-C5 polyfluoralkylová skupina obsahující alespoň dva atomy fluoru s výhodou znamená difluormethyl, trifluormethyl, l,l,2-trifluor-2-chlorethyl, 1,1-difluorethyl, 2,2,2-trifluorethyl, 1,1,2-trifluorethyl, 1,1,2,2-tetrafluorethyl, 1,1,2,3,3,3-hexafluorpropyl, 2,2,3,3-tetrafluorpropyl a jejich izomery, přičemž nejvýhodnější je skupina 1,1,2,2-tetrafluorethylová.
Soli sloučenin vzorce II-A jsou soli s farmaceuticky přijatelnými organickými a anorganickými kyselinami jako kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, dusičná, fosforečná, octová, šťavelová, jablečná, benzoová, benzensulfonová, methansulfonová, 4-methylbenzensulfonová, fumarová, mléčná, vinná, citrónová a glukonová.
Výhodné sloučeniny vzorce II-A jsou sloučeniny, kde Ri je chlor nebo fluor, R2 je atom vodíku, chlor a fluor, R3 je methyl nebo ethyl, R4 a R5, které jsou stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, ethyl nebo ethyl, Z je N a R je 1,1,2,2-tetrafluorethylová skupina.
Výhodnější sloučeniny vzorce II—a jsou sloučeniny, kde Ri je chlor nebo fluor, R2 je atom vodíku, chlor nebo fluor, R3 je methyl nebo ethyl, R4 a R5, které jsou stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, methyl nebo ethyl, Z znamená N, R je 1,1,2,2-tetrafluorethylová skupina a X je SO2.
Specifický příklad výhodných sloučenin vzorce II-A je následující sloučenina:
(2R,3R}-1 (1 H-l ,2,4-triazolyl)-2-(2,4-dichlorfenyl)-3-methyI-4-{ 1,1,2,2-tetrafluorethylsulfonyl)-2-butanol
Sloučeniny vzorce II-A kde X je S, je možno vyrobit podle syntetického schématu popsaného v již citované evropské patentové přihlášce No. 315946 vycházeje z vhodných meziproduktů v opticky aktivní formě.
Sloučeniny vzorce II—a kde X je SO2, je možno získat zodpovídajících sloučenin vzorce II-A, kde X je S běžnými způsoby oxidace. Jako oxidační činidla se s výhodou používají peroxidy vodíku halogenanů nebo peroxokyselin popřípadě v přítomnosti katalyzátoru. S výhodou se příprava sloučenin vzorce II-A kde X je S, provádí přídavkem polyfluoroleflnu vzorce III
CF2=C-X 1 x2 (lil), kde Xi a X2, které jsou stejné nebo různé, znamenají F, Cl nebo CF3;
nebo reakcí polyfluorováného alkoholu vzorce IV
Rt-CHt-OH (IV), kde R7 je C]-C4 polyfluoralkylová skupina obsahující alespoň dva atomy fluoru, popřípadě další atomy halogenu zvolené ze skupiny chloru a bromu;
-4CZ 291790 B6 s opticky aktivním meziproduktem vzorce V
kde R], R2, R3, Rj, Rs a Z jsou jak definováno výše a X znamená S;
nebo s jejich reaktivními deriváty, jako je například mesylát, tosylát nebo trifluormethansulfonát.
Opticky aktivní meziprodukty vzorce V mohou být připraveny následujícími známými způsoby.
Například sloučeninu vzorce V je možno připravit rozštěpením odpovídajících racemických směsí jako jsou směsi popisované ve výše citované evropské patentové přihlášce 315946 nebo v US patentu 5134152.
Alternativně mohou být sloučeniny vzorce V kde X je S, připraveny z odpovídajících sloučenin vzorce V kde X je O známými způsoby.
Sloučeniny vzorce VI jsou známé a mohou být snadno připraveny známými způsoby (Bartroli J. a další, J. Org. Chem. 1995, 60, 3000-3012).
Soli sloučenin vzorce II-A mohou být vyrobeny běžnými způsoby, například míšením ekvimolámích množství sloučeniny II—a a zvolené kyseliny v roztoku a oddělením soli srážením a filtrací nebo odpařením rozpouštědla.
Sloučeniny vzorce ΙΙ-a a jejich soli jsou antimykotické sloučeniny použitelné při léčení a prevenci houbových infekcí u lidí a zvířat. Sloučeniny vzorce II-A podle předkládaného vynálezu mají antimykotický účinek proti kvasinkám, vláknitým houbám, dermatofytům a dimorfním houbám.
Antimykotický účinek byl vyhodnocován in vitro jako hodnota IC5o a jako hodnota MIC (minimální inhibiční koncentrace) pro velký počet kmenů, jako např. Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Trichophyton mentagrophytes, Aspargillus fumigatus, Candida parapsilosis, Candida lusitaniae, Candida kefyr, Candida tropicalis, Candida krusei, Candida glabrata, Aspargillus niger a Fusarium spp.
Je důležité zdůraznit, že sloučeniny vzorce II-A podle předkládaného vynálezu se ukázaly jako účinné proti všem kmenům Candida spp. a Cryptocossus neoformans, které byly brány v úvahu včetně kmenů rezistentních na fluconazol, intraconazol a genaconazol.
Zvláště významný antimykotický účinek byl zjištěn také proti kmenům Candidaglabrata a Fusarium spp, rezistentním na intraconazol a genaconazol, a proti Candida krusei a Aspargillus fumigatus, rezistentním a fluconazol a genaconazol, přičemž všechny tyto kmeny jsou patogeny odpovědné za infekce u pacientů s oslabenou imunitou.
-5CZ 291790 B6
Antimykotický účinek sloučenin vzorce II-A podle předkládaného vynálezu byl hodnocen také ve srovnání s účinkem odpovídajících enantiomerů.
V některých případech byl účinek těchto enantiomerů srovnatelný s účinkem referenčních sloučenin, nicméně byl ve všech případech výrazně nižší než účinek sloučenin vzorce II—a podle předkládaného vynálezu.
Antimykotický účinek in vivo byl určován jak intraperitoneálně tak i orálně na modelu Candida experimentálně indukovaném u myši proti kmenům Candida albicans citlivým na fluconazol a intraconazol.
Ochranná dávka 50 % (PD50) sloučenin vzorce Π-A byla určována v testech in vivo a bylo zjištěno, že je alespoň srovnatelná s jednou z referenčních sloučenin.
Sloučeniny vzorce II-A podle předkládaného vynálezu jsou proto účinné na široké rozmezí hlubokých mykóz, zvláště proti příležitostným patogenním činitelům odpovědným za infekce u pacientů se sníženou imunitou, je možno je podávat místně, orálně a parenterálně a mají dobrý terapeutický index.
Sloučeniny vzorce II-A jsou tedy použitelné u lidí i zvířat pro léčení a prevenci systémových a mykózních infekcí způsobených houbami a kvasinkami.
Jak bylo zdůrazněno, silný farmakologický účinek sloučenin vzorce II-A, který se ukázal také proti kmenům rezistentním na antimykotika používaná při léčení a proti izolovaným kmenům odpovědným za infekce u pacientů se sníženou imunitou je zvláště překvapující vezmenie-li v úvahu, že u sloučenin popisovaných v evropské patentové přihlášce 315946 se udávalo, že jde o imunizační činidla pro patologické stavy způsobené houbami a fytoregulátory pro zlepšení růstu a oba tyto účinky jsou omezeny pro zemědělské použití.
Farmakologický účinek sloučenin vzorce II-A je ještě více překvapující vezmeme-li v úvahu, že sloučeniny, které mají některé strukturní skupiny společné s azoly terciárních alkoholů popisovanými v literatuře, jsou současně charakterizovány přítomností řetězce obsahujícího dva atomy uhlíku mezi atomem uhlíku nesoucím hydroxylovou skupinu a atom kyslíku nebo síry a jednoduše polyfluorovaným alkylem ve skupině obsahující ether nebo síru.
Pokud je nám známo, kombinace těchto strukturních rysů dosud nebyla v literatuře mezi sloučeninami třídy azolových terciárních alkoholů s antimykotickým účinkem pro použití pro léčení lidí a zvířat popsána.
Pro použití při léčení lidí a zvířat mohou být sloučeniny vzorce II-A podávány ve směsi s vhodným nosičem zvoleným podle cesty podání. Proto další předmět předkládaného vynálezu zahrnuje farmaceutické prostředky obsahující terapeuticky účinné množství jedné ze sloučenin vzorce II-A ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Například sloučeniny vzorce II-A nebo jejich soli mohou být orálně podávány ve formě tablet, kapslí, roztoků nebo suspenzí. Co se týče parenterálního podávání, například intravenózně, intramuskulámí nebo subkutánní cestou, sloučeniny vzorce II-A nebo jejich soli jsou ve formě sterilního vodného roztoku. Alternativně mohou být sloučeniny vzorce ΙΙ-a nebo jejich soli podávány ve formě čípků nebo pesarů. Pokud se týká místního podávání, sloučeniny vzorce II-A nebo jejich soli jsou s výhodou formulovány jako krémy nebo prášky. Pro orální nebo parenterální podávání je denní dávka sloučeniny vzorce II-A obecně v rozmezí 0,1 až 50 mg/kg, s výhodou mezi 1 a 20 mg/kg, která může být rozdělena do jedné nebo více rozdělených dávek.
Pro lepší ilustraci vynálezu se uvádějí následující příklad.
-6CZ 291790 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Výroba (-) (2S,3R)-3-(2,4-difluorfenyl)-2-methyl-4-( 1 H-l .2,4—triazol—1 —y 1)— 1,3-butandiolu
K roztoku kyseliny (2R,3R-3-(2,4-difluorfenyl-3-hydroxy-2-methyl-4-(lH-l,2,4-triazol-lyl)butanové (0,88 g; 2,97 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (6,5 ml) byl po kapkách přidáván trifluoretherát boru (0,365 ml; 2,97 mmol) a směs byla vařena pod zpětným chladičem 30 min.
K výslednému roztoku byl po kapkách přidán při 55 °C 10M roztok borandimethylsulfidu v tetrahydrofuranu (0,356 ml; 3,56 mmol) a var pod zpětným chladičem byl udržován 6 hod.
Po ochlazení na 4 °C, byl přidán roztok voda:tetrahydrofuran =1:1 (3 ml) a potom 5M soda (8 ml) a směs byla vařena pod zpětným chladičem 12 hod.
Tetrahydrofuran byl odpařen za sníženého tlaku, směs byla extrahována chloroformem (5x10 ml), z organické fáze byla odstraněna voda a odpařením byl získán pevný zbytek, který byl krystalizován ze směsi benzen:hexan = 1:1 (20 ml) za získání (-)-(2S,3R)-3-(2,4—difluorfenyl)2-methyl-4-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-l,3-butandiolu (0,76 g; výtěžek 90 %).
Teplota tání 93 až 95 °C [a]D 20 = -59,6 °C (c = 1 %, methanol) 'H-NMR (CDC13): 7,93 (s, 1H); 7,74 (s, 1H); 7,48-7,33 (m, 1H); 6,83-6,68 (m, 2H); 5,40 (sširoký, 1H); 4,78 (d, 1H); 4,00 (dd, 1H); 3,80 (dd, 1H): 3,10 (s-široký, 1H); 2,45-2,25 (m, 1H); 0,85 (d, 3H).
Podobným postupem byly připraveny následující sloučeniny:
(-) (2S,3R)-3-(2,4-dichlorfenyl)-2-methyl-4-( 1 H-l ,2,4—tr iazol— 1 —y 1)— 1,3-butandiol
Výtěžek 87 %
Teplota tání 108 až 110 °C [a]D 20 = -90,7 °C (c = 1 %, methanol) (+) (2R,3S)-3-(2,4-dichlorfenyl)-2-methyl-4-( 1 H-l, 2,4—triazol— 1 —yl)— 1,3-butandiol
Výtěžek 91 %
Teplota 110 až 111 °C [a]D 20 = +87,0 °C (c = 1 % methanol) (-) (2S,3R)-2-ethyl-3-(2,4-difluorfenyl}-4-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-l,3-butandiol
Výtěžek 90 %
Teplota tání 75 až 77 °C [a]D 20 = -41,1 °C (c = 1 %, methanol)
-7CZ 291790 B6
Chirální HPLC (hexan :izopropanol = 70:30) = e.e. 92 % ’Η-NMR (CDCIj): 7,89 a 7,71 (2s, 2H, 2CH-triaz.); 7,40-6,62 (m, 3H, Ar); 5,30 (s-široký, 1H, OH); 4,98-4,70 (m, 2H, CH2-triaz.); 4,12-3,87 (m, 2H, CH2-OH; 2,80 (s-široký, 1H, CH2-OH); 2,05-1,93 (m, 2- CH-CH2-CH3); 1,60-0,98 (m, 2H, CH-*CH2-CH3); 0,81 (t, 3H, CH-CH,*CH3).
Příklad 2
Výroba (-) 2-(2,4-difluorfenyl)-4-( 1,1,2,2-tetrafluorethoxy)-3,3-dimethyl-( 1 H-l ,2,4-triazoll-yl)-2-butanolu (sloučenina IA)
Roztok (-) 3-(2,4-difluorfenyl)-2,2-dimethyl-4-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-l,3-butandiol (5 g; 16,8 mmol), připravená podle popisu v příkladu 1, a dimethylsulfoxid (8 ml) v toluenu (60 ml) byl za míchání smísen při -5 °C s práškovým hydroxidem draselným (533 mg; 9,5 mmol).
Reakční atmosféra byla nahrazena tetrafluorethylenem a směs byla za míchání udržována při -5 °C 90 min.
Po přidání vody (120 ml) byla organická fáze promyta 5 % kyselinou chlorovodíkovou (80 ml) a potom smísena s bezvodým hydrogenuhličitanem sodným (6,5 g) a míchána 30 min.
Kapalná fáze byla odfiltrována a rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku za získání olejovitého zbytku, který byl čištěn bleskovou chromatografií (eluent hexan:ethylacetát = 6:4) za získání sloučeniny 1A (5,2 g; výtěžek 79 %) jako bílé pevné látky.
[a]D 20 = -48,5 °C (c = 1 %, methanol)
Chirální HPLC = e.e. >99,8 %
Teplota tání 46 až 47 °C ’Η-NMR (CDC13): 8,01 (d, 1H, CH-Tetr.); 7,69 (s, 1H, CH-Cat); 7,63-6,56 (m, 3H, Ar); 5,70 (tt, 1H, JHF=53,4 Hz, CHF2); 5,33 (s-široký, 1H, OH); 5,29-4,41 (m, 2H, CH2-triaz.); systém AB: VA=4,19, VB=3,75, JAB=9,8 Hz, CH2-O; 1,06 (d, 3-JHF=2,4 Hz, CH3); 0,98 (s, 3H, CH3).
Podobným způsobem byly připraveny následující sloučeniny.
(+) 2-(2,4-difluorfenyl)-4-( 1,1,2,2-tetrafluorethoxy)-3,3-dimethyl-l-2,4-triazol-l-yl-)-2butanol (sloučenina IB)
Výtěžek 74 % [a]D 20 = +45,9 °C (c = 1 %, methanol)
Chirální HPLC (hexan:izopropanol = 85:15) = e.e. 99,2 %
Teplota tání 47,1 až 49,1 °C ’Η-NMR byla identická se sloučeninou 1A
-8CZ 291790 B6 (-) (2R,3S)-2-(2,4-difluorfenyl)-4-( 1,1,2,2-tetrafluorethoxy)-3-methyl-l-( 1 H-2,2,4-triazoll-yl)-2-butanol (sloučenina 2A)
Bezbarvý olej - výtěžek 72 % [a]D 20 = -54,7 °C (c = 1 %, methanol)
Chirální HPLC (hexan:izopropanol = 80:20) = e.e. 99 % nitrát (krystalizovaný z izopropyletheru)
Teplota tání 147,5 až 148,5 °C 'H-NMR (CDC13): 9,77 a 8,09 (2s, 2H, triaz.); 7,39-6,69 (mm 5H, OH e HNO3); 5,76 (tt, 1H, JHF=53,1 Hz, CHF2); sytém AB: Va=5,12, Vb=4,95, Jab=14,4 Hz, *CH2-triaz.; část AB systému ABX: Va=4,37, Vb=3,96, Jab=10,5 Hz, Jax=7,4 Hz, Jbx=4,8Hz; CH2-O; 2,72-2,55 (m, 1H, *CH-CH3); 0,86-0,81 (s, 3H, *CH3-CH).
(-) (2R,3S)-2-(2,4-dichlorfenyl)-4-( 1,1,2,2-tetrafluorethoxy)-3-methyl-l-l H-l ,2,4-triazoll-yl)-2-butanol (sloučenina 3A)
Bezbarvý olej - výtěžek 73 % [a]D 20 = -77,7 °C (c = 1 %, methanol)
Chirální HPLC (hexan:izopropanol = 90:10) = e.e. > 99,8 % nitrát (krystalizovaný z izopropyletheru)
Teplota tání 120,3 až 121,3 °C ’Η-NMR (CDC13): 9,74 a 8,07 (2s, 2H, triaz.); 7,44 (d, 1H, JHH=8,6 Hz, C*-CH-CH-C-C1); 7,35 (d, 1H, JHH = 2,2 HZ, C-C1-CH-C-C1); 7,08 (dd, 1H, C-CH*-CH-C-C1); 5,82 (tt, 1H, JHF=53,2 Hz, CHF2); systém AB: Va=5,67, Vb= 4,89, Jab=14,3 Hz, *CH2-triaz; část AB systému ABX: Va=4,44, Vb=4,09, Jab=10,8 Hz, Jax=8,4 Hz, Jbx=4 Hz; CH2-O; 3,33-3,16 (m, 1H, *CH-CH3); 0,72 (d, 3H, JHH=7 Hz, *CH3-CH).
(+) (2S,3R)-2-(2,4-dichlorfenyl)-4-( 1,1,2,2-tetrafluorethoxy)-3-methyl-l-( 1 H-l ,2,4-triazoll-yl)-2-butanol (sloučenina 3B)
Bezbarvý olej - výtěžek 63 % [a]D 20 = +76,5 °C (c = 1 %, methanol)
Chirální HPLC (hexan.izopropanol = 90:10) = e.e. 99,8 % nitrát (krystalizovaný z izopropyletheru)
Teplota tání 120,9 až 121,9 °C ’H NMR (CDCIj), 9,67 a 8,05 (2s, 2H-triaz.); 8,21 (s-široký, 2H, OH e HNO3); 7,44 (d, 1H, JHH=8,6 Hz, C-*CH-CH-C-C1); 7,35 (d, 1H, JHH=2,2 Hz, C-C1-CH-CC1); 7,09 (dd, 1H, CCH-*CH-C-C1); 5,82 (tt, 1H, JHF=52,8 Hz, CHF2); systém AB: Va=5,67, Vb=4,89, Jab=14,3 Hz, *CH2-triaz; část AB systému ABX: Va=4,44, Vb=4,09, Jab=10,8 Hz, Jax=8,4 Hz, Jbx=4,0 Hz; CH2-O; 3,32-3,16 (m, 1H, *CHCH3; 0,71 (d, 3H, JHH=7,0 Hz, *CH3-CH).
-9CZ 291790 B6 (-) (2R,3 S)-3-ethyl-2-(2,4-difluórfenyl)-4-( 1,1,2,2-tetrafluorethoxy)-( 1 H-l ,2,4-triazol-lyl)-2-butanol (sloučenina 4A)
Výtěžek 87 % [a]D 20 = 56,1 °C (c = 1 %, methanol)
Chirální HPLC (hexan:izopropanol = 90:10) - e.e. 99 % nitrát (krystalizovaný ze směsi izopropylether/acetonitril)
Teplota tání 89 až 91 °C ’Η-NMR (CDC13): 9,70 (s, 1H, CH-triaz); 8,05 (s, 1H, CH-triaz.); 7,37-6,67 (m, 3H, Ar); 6,77 (s-široký, H+); 5,80 (tt, 1H, JHF=52,6 Hz, CHF2); systém AB: Va=5,l 1, Vb=4,87, Jab=14,2 Hz, CHr-triaz.; část systému ABX: Va=4,42, Vb=4,21, Jab=lll,l Hz, Jax=7,7 Hz, Jbx=2,6Hz; CH2-O; 2,41-2,30 (m, 1H, CHCH2); 1,32-1,18 (m, 2H, CH-*CH2); 0,83 (d, 3H, JHH=7,1, CH3).
Příklad 3
Výroby butylesteru kyseliny 3-(2,4-dichlorfenyl}-3-hydroxy-2-methyl-4-(lH,l,2,4-triazol-lyl)-methansulfonové
K roztoku (+) (2R,3S}-3-(2,4-dichlorfenyl)-2-methyl-4-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-l,3-butandiolu (2,95 g; 9,31 mmol), vyrobený podle popisu v příkladu 1, v methylenchloridu (90 ml) byl přidán v atmosféře dusíku triethylaminu (1,94 ml; 13,9 mmol), potom mesylchlorid (0,735 ml; 9,46 mmol) při 0 °C. Reakce byla prováděna 20 min při udržování teploty na 0 °C, a potom byla reakční směs vlita do vody (60 ml).
Fáze byly odděleny a vodná fáze byla dvakrát extrahována methylenchloridem.
Spojené organické fáze byly promyty 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a voda byla odstraněna nad síranem sodným.
Odstraněním rozpouštědla bylo získáno 3,64 g (100%) butylesteru kyseliny 3-(2,4-dichlorfenyl)-3-hydroxy-2-methyl-4-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)methansulfonové jako bílé pevné látky, která byla použita v dalším kroku.
’Η-NMR (CDC13): 7,84 a 7,79 (2s, 2H, H-triaz); 7,50-7,00 (m, 3H, H-fenyl); 5,56 a 4,56 (2d, 2H, CH2-triaz.); 4,77 a 4,28 (2dd, 2H, CH2-OMs); 3,20-3,10 (m, 1H, CH); 3,10 (s, 3H, CH3 mesylát); 0,70 (d, 3H, CH3).
Příklad 4
Výroba S-[3-(2,4-dichlorfenyl)-3-hydroxy-2-methyl-4-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)butylesteru] kyseliny thiooctové
Butylester kyselin 3-(2,4-dichlorfenyl)-3-hydroxy-2-methyl-4-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)methansulfonové (9,3 mmol) připravený podle popisu v příkladu 3 byl rozpuštěn v ethanolu (95 ml) a byl přidán thiooctan draselný (2,12 g). Směs byla 2 hod vařena pod zpětným chladičem, potom ochlazena v ledu a vzniklá sraženina byla zfiltrována a promyta ledovým methylenchloridem. Filtrát byl koncentrován za sníženého tlaku, byla přidána voda (60 ml) a směs byla
- 10CZ 291790 B6 vícekrát extrahována methylenchloridem. Organické fáze byly spojeny a voda byla odstraněna nad síranem sodným za získání 3,5 g červené surové látky, která byla čištěna bleskovou chromatografií na silikagelu (eluent ethyiacetát:hexan = 1:1) za získání 1,72 g (49 %) S-[3-(2,4-dichlorfenyl)-3-hydroxy-2-methyM-( 1 H-l ,2;4-triazol-l-yl)butylesteru] kyseliny thiooctové.
'H-NMR (CDClj): 7,85 a 7,76 (2s, 2H, H-triaz); 7,50-7,00 (m, 3H, H-fenyl); 5,62 a 4,75 (2d, 2H, Ch2triaz.); 3,60-3,45 a 2,80-2,65 (2m, 2H, CH2SCOCH3); 2,75 (m, 1H. CH); 2,39 (s, 3H, CH3 thioacetát); 0,70 (d, 3H, CH3).
Příklad 5
Výroba (2R,3R)-3-(2,4-dichlorfenyl)-3-hydroxy-2-methyl-4-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-lbutanthiolu
V atmosféře dusíku byl roztok hydroxidu draselného (0,266 g; 4,74 mmol) v methanolu (40 ml) při pokojové teplotě přikapáván do roztoku S-[3-(2,4-dichlorfenyl-3-hydroxy-2-methyl-4(lH-l,2,4-triazol-l-yl)butylesteru] kyseliny thiooctové připraveného podle popisu v příkladu 4 (1,72 g; 4,6 mmol) v methanolu (40 ml). Po 10 min reakce byla reakce přerušena 5 % HCI (4 ml) zředěnou vodou (20 ml), a reakční směs byla koncentrována za sníženého tlaku, potom dále zředěna vodou a vícekrát extrahována methylenchloridem. Odstraněním vody a odpařením spojených organických fází bylo získáno 1,6 g surové látky, která byla čištěna bleskovou chromatografií na silikagelu (eluent ethylacetát:hexan = 1:1). Tak bylo získáno 1,2 g (80%) (2R,3R)-3-(2,4-dichlorfenyl)-3-hydroxy-2-methyl-4-( 1 H-l ,2,4-triazol-l -yl)-l-butanthiolu jako světlého oleje.
'H-NMR (CDC13): 7,85 a 7,79 (2Ss, 2H. H-triaz.); 7,50-7,00 (m, 3H, H-fenyl); 5,55 a 4,60 (2d, 2H, CH2-triaz.); 3,10-2,90 a 2,80-2,60 (2m, 2H, CH2SH); 2,75 (m, 1H, CH); 1,58 (t, 1H, SH); 0,78 (d, 3H, CH3).
Příklad 6
Výroba (-) (2R,3R)-2-(2,4-dichlorfenyl)-4-methyl-4-( 1,1,2,2-tetrafluorethylthio)-l-( 1H-
1,2,4-triazol-l -yl)-2-butanolu
Vycházeje z (2R,3R)-3-(2,4-dichIorfenyl)-3-hydroxy-2-methyl-4-( 1 H-l ,2,4—triazol—1 —y 1—)— 1-butanthiolu (1,85 g; 5,57 mmol) připraveného podle popisu v příkladu 5, a postupem podle příkladu 2, byla získána surová látka, která byla čištěna bleskovou chromatografií (eluent petrolether:ethylacetát (6:4) za získání 2,15 g (-) (2R,3R)-2-(2,4-dichlorfenyl)-3-methyl-4-(l,l,2,2tetrafluorethylthio)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-2-butanolu jako bílé pevné látky.
[a]D 20 = - 105,7 °C (c = 1 %, methanol)
Chirální HPLC (hexan:izopropanol = 90:10) = e.e. 99,78 %
Teplota tání 61 až 63 °C 'H-NMR (CDC13): 7,84 (s, 1H, CH-triaz.); 7,75 (s, 1H, CH-triaz.); 7,43 (d, 1H. JHH=8,6 Hz, CH-CH-CC1); 7,265 (d, 1H, JHH=2 Hz, C1-C-CH-C-C1); 7,08 (dd, 1H, CH-*CH-CC1); 5,83 (tt, 1H, JHF=53,8 Hz, CHF2); systém AB= Va=5,50, Vb=4,57, JAB=14,0 HZ, CH2-triaz.); 5,06 (široký signál, 1H, OH); 3,47-3,35 (m, 1H *CH-CH3); 3,07-2,90 (m, 2H, CHz-S); 0,77 (d, 3H, JHH=6,3 Hz, *CH3-CH).
-11 CZ 291790 B6
Příklad 7
Výroba (-) (3R,3R)-2-(2,4-dichlorfenyl)-3-methyl-4-( 1,1,2,2-tetrafluorethylsulfinyl-l-( 1H- l,2,4-triazol-l-yl-2-butanolu (sloučenina 1)
Roztok (-) (2R,3R)-2-(2,4-dichlorfenyl-3-methyl-4-( 1,1,2,2-tetrafluorethylthio)-l-( 1H- l,2,4-triazol-l-yl-2-butanolu (0,48 g; 1,11 mmol) připraveného podle popisu v příkladu 6 v methanolu (2,5 ml) byl smísen s 40 % peroxidem vodíku (0,073 ml; 0,89 mmol) v přítomnosti katalytického množství Na2WO4.2H2O a ponechán za míchání při pokojové teplotě 3 dny, potom byl k reakční směsi přidán disíran sodný (Na2S2O5) ve vodě, a roztok byl zalkalizován 10% hydroxidem sodným.
Směs byla extrahována etherem, sušena a koncentrována ve vakuu za získání 0,41 g oleje, který byl čištěn bleskovou chromatografií (eluent ethylacetát:petrolether 4:6).
Získaný olej (0,35 g) byl rozpuštěn v ethanolu a byla přidána 70 % kyselina dusičná. Směs byla koncentrována ve vakuu za poskytnutí tuhé látky, která byla rozdrcena s horkým izopropyletherem za získání 0,32 g (-) (2R,3R)-2-(2,4-dichlorfenyl)-3-methyl-4-( 1,1,2,2-tetrafluorethylsulfinyl)-l-(l H-l,2,4-triazol-l-yl)-2-butanolu (sloučenina 1) jako bílé pevné látky.
Teplota tání 153 až 155 °C.
'H-NMR (CDC13): 9,56 a 9,51 (2s, 1H, CH-triaz.); 8,13 a 8,10 (2s, 1H, CH-triaz.); 7,58 (sširoký, H+); 7,50-7,08 (m, 3H, Ar); 6,57-5,98 (m, 1H, CHF2); 5,66-4,87 (m, 2H, CH2-triaz; 3,57-2,79 (m, 3H, *CH-CH3); 3,07-2,90 (m, 2H, CH2-S); 0,77 (d, 3H, JHH=6,3 Hz, *CH3-CH).
Příklad 8
Výroba (-) (2R,3R)-2-(2,4-dichlorfenyl)-3-methyl-4-( 1,1,2,2-tetrafluorethylsulfonyl)-l-( 1H-
1.2.4- triazol-l-yl-2-butanolu (sloučenina 2)
Roztok (-) (2R,3R)-2-(2,4-dichlorfenyl)-3-methyl-4-( 1,1,2,2-tetrafluorethylthio)-l-( 1H-
1.2.4- triazol-l-yl)-2-butanolu (0,5 g; 1,15 mmol), připraveného podle postupu v příkladu 6, v methanolu (2,5 ml), v přítomnosti katalytického množství Na2WO4.2H2O a byla přidána koncentrovaná HC1 (0,19 ml; 2,3 mmol) s 40 % peroxidu vodík (0,9 ml; 10,35 mmol) a směs byla zahřívána na 60 °C 14 hod, a potom ponechána při pokojové teplotě přes noc.
K reakční směsi byl přidán roztok disíranu sodného (Na2S2O5), směs byla zalkalizována 10% hydroxidem sodným a extrahována etherem, sušena a koncentrována ve vakuu za získání 0,49 g oleje, který byl dále čištěn bleskovou chromatografií (eluent ethylacetát:petrolether 1:1).
Získaný olej (0,45 g) byl rozpuštěn v ethanolu a byla přidána 70 % kyselina dusičná. Směs byla koncentrována ve vakuu za získání 0,42 g (-) (2R,3R)-2-(2,4-dichlorfenyl)-3-methyl--4(l,l,2,2-tetrafluorethylsulfonyl)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-2-butanolu (sloučenina 2) jako bílé pevné látky.
[oc]d22 = -63,4° (c = 1 %, methanol)
Chirální HPLC (hexan: izopropanol = 90 : 10) = e.e. 99,7 %
Teplota tání 192 až 194 °C
- 12CZ 291790 B6 'H-NMR (CDC13): 8,52 (s, 1H, CH-triza.); 7,84 (s, 1H, CH-triaz.); 7,58-7,25 (m, 3H, Ar); 7,19 (dt, 1H, JHF=51 Hz, CHF2); 6,51-6,30 (široký signál H+); 5,10-4,74 (m, 2H, *CH2-triaz-AB systém); 4,10-3,39 (m, 1H, CH2-*CH3); 0,84 (2d, 3H, JHH=6,1 Hz, CH3).

Claims (6)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Azolová sloučenina obecného vzorce II-A kde
    Ri znamená chlor, fluor, brom nebo trifluormethyl;
    R2 znamená atom vodíku, chlor, fluor, brom nebo trifluormethyl;
    Z znamená CH nebo N;
    R3, R4 a R5, které jsou stejné nebo různé, znamenají atom vodíku nebo C1-C4 alkyl, s podmínkou, že jestliže jedna ze skupin R3 nebo R4 je atom vodíku, druhá z těchto skupin je různá od R5;
    X znamená SO nebo SO2;
    Ré znamená C1-C5 polyfluoralkylovou skupinu obsahující alespoň dva atomy fluoru a popřípadě další atomy halogenu, zvolené ze skupiny chloru a bromu;
    a její farmaceuticky přijatelné soli.
  2. 2. Azolová sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce Π-A, kde R] je chlor nebo fluor, R2 je atom vodíku, chlor nebo fluor, R3 je methyl nebo ethyl, R4 a R5, které jsou stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, methyl nebo ethyl, Z znamená N a Ré je 1,1,2,2-tetrafluorethylová skupina.
  3. 3. Azolová sloučenina podle nároku 2, obecného vzorce II-A, kde R] je chlor nebo fluor, R2 je atom vodíku, chlor nebo fluor, R3 je methyl nebo ethyl, R4 a R5, které jsou stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, methyl nebo ethyl, Z znamená N, R^ je 1,1,2,2-tetrafluorethylová skupina a X je SO2.
  4. 4. Způsob výroby azolové sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce II-A, vyznačující se t í m , že se provede reakce polyfluorolefínu vzorce
    -13CZ 291790 B6
    CF2=C-X i.
    I' x2 kde Xi a X2, které jsou stejné nebo různé, znamenají F, Cl nebo CF3;
    nebo reakce polyfluorovaného alkoholu vzorce IV
    Rt-CH2-OH(IV), kde R7 je C1-C4 polyfluoralkylová skupina obsahující alespoň dva atomy fluoru, popřípadě další atomy halogenu zvolené ze skupiny chloru a bromu;
    s opticky aktivním meziproduktem vzorce V kde Ri, R2, R3, R4, R5 a Z jsou jak definováno v nároku 1 a X znamená S;
    nebo jeho reaktivním derivátem a potom se provede oxidace.
  5. 5. Azolová sloučenina obecného vzorce II-A (II-A), kde
    Ri znamená chlor, fluor, brom nebo trifluormethyl;
    R2 znamená atom vodíku, chlor, fluor, brom nebo trifluormethyl;
    -14CZ 291790 B6
    Z znamená CH nebo N;
    R3, Rj a R5, které jsou stejné nebo různé, znamenají atom vodíku nebo Ci-C4 alkyl, s podmínkou, že Rj je různé od R5, jestliže R3 je atom vodíku;
    X znamená SO nebo SO2;
    Ró znamená Ci-C3 polyfluoralkylovou skupinu obsahující alespoň dva atomy fluoru a popřípadě další atomy halogenu, zvolené ze skupiny chloru a bromu;
    a jejich farmaceuticky přijatelné soli pro použití jako léčivo.
  6. 6. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství azolové sloučeniny podle nároku 1 spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
CZ19982748A 1996-02-28 1997-02-25 Azolová sloučenina, způsob výroby a farmaceutický prostředek CZ291790B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT96MI000371A IT1283038B1 (it) 1996-02-28 1996-02-28 Composti azolici ad attivita' antimicotica per uso umano e veterinario

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ274898A3 CZ274898A3 (cs) 1999-01-13
CZ291790B6 true CZ291790B6 (cs) 2003-05-14

Family

ID=11373418

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19982748A CZ291790B6 (cs) 1996-02-28 1997-02-25 Azolová sloučenina, způsob výroby a farmaceutický prostředek

Country Status (32)

Country Link
US (2) US5869512A (cs)
EP (1) EP0877739B1 (cs)
JP (1) JP2000505466A (cs)
KR (1) KR19990087363A (cs)
CN (1) CN1082050C (cs)
AP (1) AP9801328A0 (cs)
AT (1) ATE219066T1 (cs)
AU (1) AU713049B2 (cs)
BG (1) BG102711A (cs)
BR (1) BR9707773A (cs)
CA (1) CA2247390A1 (cs)
CZ (1) CZ291790B6 (cs)
DE (1) DE69713276T2 (cs)
DK (1) DK0877739T3 (cs)
EA (1) EA003189B1 (cs)
EE (1) EE03684B1 (cs)
ES (1) ES2176689T3 (cs)
GE (1) GEP20002091B (cs)
HU (1) HUP9900569A3 (cs)
IL (1) IL125701A (cs)
IT (1) IT1283038B1 (cs)
NO (1) NO983953L (cs)
NZ (1) NZ331919A (cs)
OA (1) OA10847A (cs)
PL (1) PL328582A1 (cs)
PT (1) PT877739E (cs)
SI (1) SI0877739T1 (cs)
SK (1) SK283391B6 (cs)
TR (1) TR199801688T2 (cs)
UA (1) UA55405C2 (cs)
WO (1) WO1997031903A1 (cs)
ZA (1) ZA971665B (cs)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1296925B1 (it) 1997-12-05 1999-08-03 Zambon Spa Procedimento per la preparazione di composti ad attivita' antimicotica
US6297115B1 (en) * 1998-11-06 2001-10-02 Advanced Micro Devices, Inc. Cmos processs with low thermal budget
AU2003211498A1 (en) 2002-02-15 2003-09-04 Mitsui Chemicals, Inc. Optically active azole derivative and process for producing the same
GB0222964D0 (en) 2002-10-03 2002-11-13 Unilever Plc Polymeric film for water soluble package

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU187399B (en) * 1980-12-24 1985-12-28 Sumitomo Chemical Co Process for preparing imidazolyl-propanol derivatives
EP0061835B1 (en) * 1981-03-18 1989-02-01 Imperial Chemical Industries Plc Triazole compounds, a process for preparing them, their use as plant fungicides and fungicidal compositions containing them
DE3271901D1 (en) * 1982-02-03 1986-08-07 Ici Plc Heterocyclic compounds useful as pesticides and processes for making them
US4505919A (en) * 1982-10-09 1985-03-19 Pfizer Inc. Antifungal S-arylmethyl- and S-heterocyclylmethyl ethers of 2-aryl-3-mercapto-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl) propan-2-ols
AU572889B2 (en) * 1983-09-26 1988-05-19 Sumitomo Chemical Company, Limited 1,2,4 - triazolyl propanols
KR930004193B1 (ko) * 1984-10-02 1993-05-21 스미또모 세이야꾸 가부시끼가이샤 N-치환된 트리아졸 유도체의 제조방법
US5081138A (en) * 1986-12-17 1992-01-14 Merck Frosst Canada, Inc. 3-hetero-substituted-n-benzyl-indoles and prevention of leucotriene synthesis therewith
IT1198240B (it) * 1986-12-23 1988-12-21 Agrimont Spa Azolilderivati fungicidi
IT1232943B (it) * 1987-11-09 1992-03-10 Mini Ricerca Scient Tecnolog Azolilderivati fungicidi.
US5134152A (en) * 1989-12-07 1992-07-28 Sankyo Company, Limited Oxetane derivatives and their use as anti-fungal or fungicidal agents
CA2031892C (en) * 1989-12-25 2000-08-01 Minoru Tokizawa Triazole derivatives
CA2049802A1 (en) * 1990-08-26 1992-02-27 Sadao Oida Anti-fungal triazole derivatives, their preparation and uses
GB9307924D0 (en) * 1993-04-16 1993-06-02 Zeneca Ltd Chrial synthesis
CA2145458A1 (en) * 1994-03-28 1995-09-29 Hiroki Kodama Triazole compound and production process and use thereof
IT1273509B (it) * 1995-04-07 1997-07-08 Zambon Spa Composti azolici ad attivita' antimicotica per uso umano e veterinario

Also Published As

Publication number Publication date
OA10847A (en) 2003-02-05
AU713049B2 (en) 1999-11-25
HUP9900569A1 (hu) 1999-06-28
EP0877739B1 (en) 2002-06-12
ES2176689T3 (es) 2002-12-01
SK116198A3 (en) 1999-02-11
IL125701A (en) 2003-11-23
HUP9900569A3 (en) 2001-07-30
EA199800693A1 (ru) 1999-06-24
DE69713276D1 (de) 2002-07-18
CZ274898A3 (cs) 1999-01-13
UA55405C2 (uk) 2003-04-15
EE9800261A (et) 1999-02-15
CN1082050C (zh) 2002-04-03
DK0877739T3 (da) 2002-10-07
NO983953D0 (no) 1998-08-27
PT877739E (pt) 2002-11-29
KR19990087363A (ko) 1999-12-27
EE03684B1 (et) 2002-04-15
ATE219066T1 (de) 2002-06-15
AU2092997A (en) 1997-09-16
EP0877739A1 (en) 1998-11-18
NZ331919A (en) 1999-04-29
DE69713276T2 (de) 2003-03-06
EA003189B1 (ru) 2003-02-27
ZA971665B (en) 1997-08-29
IL125701A0 (en) 1999-04-11
US5869512A (en) 1999-02-09
PL328582A1 (en) 1999-02-01
WO1997031903A1 (en) 1997-09-04
ITMI960371A1 (it) 1997-08-28
JP2000505466A (ja) 2000-05-09
CN1212685A (zh) 1999-03-31
ITMI960371A0 (cs) 1996-02-28
BR9707773A (pt) 2000-01-04
IT1283038B1 (it) 1998-04-07
SI0877739T1 (en) 2002-12-31
BG102711A (bg) 1999-04-30
GEP20002091B (en) 2000-05-10
US6103909A (en) 2000-08-15
AP9801328A0 (en) 1998-09-30
NO983953L (no) 1998-10-26
SK283391B6 (sk) 2003-07-01
TR199801688T2 (xx) 1998-11-23
CA2247390A1 (en) 1997-09-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU189143B (en) Process for preparing 2-/2,4-difluoro-phenyl/-1,3-bis/1h-1,2,4-triazol-1-yl/-propan-2-ol derivatives
EP0548553A1 (en) Optically active azole compounds, their production and use
JP2003513090A (ja) Ｎ置換カルバモイルオキシアルキルアゾリウム誘導体
FI82933B (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-aryl-1-fluoralkyl-2-(1h-1,2,4-triazol-1 -yl) etanoler.
SK16822000A3 (sk) Vodou rozpustné azoly ako širokospektrálne fungicídy
HU195647B (en) Fungicide composition containing triazol derivatives and process for producing the active agents
AU2012269895B2 (en) Hybrid molecules containing pharmacophores of fluconazole as antifungal agents and their preparation
KR100413219B1 (ko) 아포리포프로테인-b합성억제제인신규한트리아졸론
CZ291790B6 (cs) Azolová sloučenina, způsob výroby a farmaceutický prostředek
CZ283599A3 (cs) Azolové fungicidy obsahující ester aminokyseliny
EP0140154B1 (en) 1,2,4-triazolylpropanols, and their production and use
EP0819124B1 (en) Azole compounds with antimycotic activity for human and veterinary use
FI83777B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-aryl-1-(fluorhydroxialkyl eller perfluoralkanoyl)-2-(1h-1,2,4-triazol-1-yl) etanoler.
EP0613890A1 (en) Novel triazole compound, process for preparing the same and antifungal agent containing the same
KR960000853B1 (ko) 신규 아졸 유도체
GB2161483A (en) New antifungal 1,2,4-triazole derivative, production and use
MXPA00011152A (en) Water soluble azoles as broad-spectrum antifungals

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20040225